Revisión
Efectos adversos cutáneos del imatinib (inhibidor de la tirosín cinasa)
Adverse Skin Effects of Imatinib, a Tyrosine Kinase Inhibitor
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Violaceous lichenoid lesions on the wrists and whitish plaques on the jugal mucosa, with histopathological diagnosis of mucosal lichen.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "M. Pretel-Irazabal, A. Tuneu-Valls, N. Ormaechea-Pérez" "autores" => array:3 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "M." "apellidos" => "Pretel-Irazabal" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "A." "apellidos" => "Tuneu-Valls" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "N." 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(Hospital San Jorge).</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "L. Pérez-Pérez, J. García-Gavín, Y. Gilaberte" "autores" => array:3 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "L." "apellidos" => "Pérez-Pérez" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "J." "apellidos" => "García-Gavín" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Y." 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Exantema máculo-papuloso descamativo pruriginoso en el tronco y las extremidades.</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El imatinib mesilato (Glivec<span class="elsevierStyleSup">®</span>, Novartis, anteriormente llamado STI 571) es un inhibidor de la tirosín cinasa de administración oral que inhibe Bcr-abl (proteína de fusión resultado del cromosoma Philadelphia, anomalía citogenética de la leucemia mieloide crónica [LMC]), c-KIT y el <span class="elsevierStyleItalic">platelet-derived growth factor receptor</span> (PDGFR). En 2001 su aprobación por la FDA revolucionó el tratamiento de los pacientes con LMC y aumentó de manera significativa la superviviencia global de estos enfermos.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente, el nilotinib (Tasigna<span class="elsevierStyleSup">®</span>, Novartis) desde 2007 y el dasatinib (Sprycel<span class="elsevierStyleSup">®</span>; Bristol -Myers Squibb) desde 2006, inhibidores de la tirosín cinasa de segunda generación, han completado las opciones terapéuticas en los casos de LMC intolerantes o resistentes a imatinib.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de imatinib está aprobado también para el tratamiento de otras enfermedades como los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) malignos c-Kit<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleBold">+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span></span>no resecables o metastásicos, la leucemia linfoblástica aguda cromosoma Filadelphia<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>+<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span> síndromes mielodisplásicos con reordenación del gen PDGFR, síndrome hipereosinofílico y leucemia eosinofílica crónica. En cuanto a su uso en Dermatología se ha demostrado que es eficaz en ciertas enfermedades como el dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) inoperable o metastásico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>, enfermedad injerto contra huésped esclerodermiforme<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>, esclerosis sistémica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>, mastocitosis sistémica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> y melanomas con mutaciones c-Kit +<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se muestran las distintas dianas terapéuticas en las diferentes enfermedades en las que se usa imatinib.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a las dosis utilizadas, en la LMC en fase crónica y en los tumores GIST se usa a dosis de 400-600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/d. En la LMC en fase acelerada y en el DFSP se indica a dosis de hasta 800<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/d.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Efectos adversos secundarios a imatinib</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque es un fármaco generalmente bien tolerado, hasta un 5,4% de los pacientes tiene que suspenderlo por sus efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Los efectos adversos suelen clasificarse mediante la escala del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos, que clasifica la severidad en 4 grados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. La mayoría de los efectos adversos observados tras la administración de imatinib son leves o moderados en gravedad (grado 1 o 2)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos secundarios de grado 1 y 2 más frecuentemente observados tras un seguimiento de 5 años en pacientes diagnosticados por primera vez de LMC y tratados con imatinib fueron edema, calambres musculares, diarrea, náuseas, dolor musculoesquelético, erupción cutánea u otras alteraciones en la piel, dolor abdominal, fatiga, dolor articular y cefalea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. En cuanto a los efectos adversos graves o de grado 3 y 4 se incluyeron neutropenia, trombocitopenia, anemia y elevación de las enzimas hepáticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a otros inhibidores de la tirosín cinasa, como el nilotinib, el imatinib parece causar una mayor tasa de náuseas, diarrea, vómitos, calambres musculares y edema<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Sin embargo, el imatinib se asocia a una menor incidencia de erupción cutánea, cefalea, prurito, aumento de las transaminasas y alopecia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Respecto a los efectos adversos hematológicos como la neutropenia, en los pacientes tratados con imatinib se observó en el 20% de los casos, mientras que con el nilotinib en el 12%. Los 2 fármacos causaron tasas similares de trombocitopenia de grados 3 y 4 y anemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto al dasatinib parece que causa menos náuseas, vómitos, inflamación muscular, erupciones cutáneas, retención hidroelectrolítica y cefaleas que el imatinib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. También se observaron porcentajes similares de neutropenia grados 3 y 4 y anemia, y una mayor tasa de trombocitopenia con el dasatinib respecto a imatinib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> se muestra una comparativa del porcentaje de efectos adversos cutáneos causados por cada fármaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por regla general, cualquier efecto adverso de grado 3 y 4 se trata interrumpiendo el tratamiento y reintroduciéndolo una vez resuelta la toxicidad a una dosis menor.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante una cuidadosa valoración de los efectos adversos que experimentan estos pacientes, ya que esto influye de manera importante en la adherencia de los pacientes al tratamiento, y por lo tanto en su eficacia. Ayudar al paciente a identificar y manejar los efectos secundarios es esencial para mejorar la adherencia al tratamiento.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Efectos adversos cutáneos secundarios a imatinib</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las erupciones cutáneas son uno de los efectos adversos más frecuentes del imatinib, y según algunas series ocurren de un 7 a un 88,9% de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14,15</span></a>. La mayoría son leves, autolimitadas y aparecen poco tiempo después de empezar a tomar el fármaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a> se muestra la clasificación de los efectos adversos cutáneos más frecuentes en función de su gravedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Según un estudio son graves en el 2,3% de los pacientes tratados a dosis de 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/d y en un 5,3% de los tratados con 800<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/d<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se cree que son dosis dependientes. Un estudio señala que ocurren en el 7% de los pacientes tratados con una dosis infraterapéutica de 25-140<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/d y en el 21-88% de los pacientes tratados con una dosis de 400-800<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/d<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Este hecho, junto con el relativo bajo peso molecular del fármaco, sugiere que la toxicidad cutánea del imatinib no es mediada por un efecto inmunogénico, sino por un efecto farmacológico tóxico del fármaco.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito distintos tipos de reacciones cutáneas tras el uso de imatinib. Pueden ser no específicas, como el exantema máculo-papuloso, edema superficial o prurito, o más raramente erupciones con características clínicas distintivas (liquenoides, psoriasiformes, pustulosis exantemática aguda generalizada [PEAG], síndrome de Stevens-Johnson [SSJ], etc.).</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A continuación se describirán los efectos adversos cutáneos más frecuentes causados por imatinib.</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Exantema máculo-papuloso</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El exantema secundario a imatinib aparece normalmente pocos días después de iniciar el tratamiento, aunque puede ocurrir meses después del inicio del mismo. Según algunos estudios es muy frecuente y aparece hasta en el 66,7% de los pacientes unos 2 meses después de iniciar el fármaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta erupción suele ser eritematosa, máculo-papulosa, a veces descamativa y pruriginosa (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Se localiza en los antebrazos, el tronco, las piernas y la cara con menor frecuencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>. Ocurre más frecuentemente en pacientes que toman dosis altas (><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/d) del fármaco, por lo que se piensa que pueda ser una toxicidad farmacológica más que una reacción de hipersensibilidad.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayoría de estas erupciones cutáneas son autolimitadas y fácilmente tratables con emolientes, corticoides tópicos y antihistamínicos, por lo que el paciente puede seguir con la misma dosis del fármaco. Cuando la erupción cutánea progresa hasta hacerse eritrodérmica se considera toxicidad grado 4, y estaría indicado suspender el fármaco. En general, los casos graves suelen requerir tratamiento con corticoides orales y una interrupción del imatinib hasta que la erupción haya mejorado alcanzando el grado 1. Posteriormente se puede intentar introducir el imatinib a una dosis menor (50-100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/d) junto con el uso de corticoides orales concomitantemente y aumentando gradualmente la dosis del fármaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La dosis de corticosteroide oral recomendada suele ser inicialmente de 0,5-1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg al día de prednisona o equivalente. En pacientes concretos se ha probado con éxito la desensibilización, lo que sugiere que podrían estar implicados también mecanismos de hipersensibilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los casos muy graves no se recomienda la reintroducción del fármaco, y se indica su sustitución por nilotinib o dasatinib.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Edema superficial</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los efectos adversos cutáneos más frecuentes es el edema superficial. Según varios estudios entre el 48 y el 65% de los pacientes tratados con este fármaco desarrollan esta complicación unas 6 semanas después de iniciar el mismo, frecuentemente asociado a ganancia de peso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. El edema es normalmente leve-moderado y se localiza en la cara, sobre todo en los párpados, acentuándose por las mañanas. El desarrollo de edema en las extremidades es mucho más raro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. Por otra parte, se ha observado retención hídrica central (derrame pleural, insuficiencia cardiaca congestiva…) en un 1-3% de los pacientes tratados con imatinib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a la etiopatogénesis del edema superficial se piensa que es dosis dependiente y que ocurre debido a un aumento de la presión del líquido intersticial dérmico provocada por la inhibición del PDGFR, que regula la homeostasis del líquido intersticial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto al tratamiento la mayoría de los casos de edema superficial no requieren la suspensión del fármaco, y no es necesario ningún tratamiento específico. En algunos casos puede ser beneficiosa la limitación de la sal en la dieta y la aplicación tópica de fenilefrina al 0,25%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. En los casos de edema central está indicado el uso de diuréticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Erupciones liquenoides</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito unos 15 casos de erupción liquenoide en pacientes tratados con imatinib<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26–29</span></a>. Las lesiones afectaban la piel y/o las mucosas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Estas erupciones parecen ser dosis dependientes por el hecho de que todos los pacientes estaban siendo tratados con dosis altas (><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/d) del fármaco. En la mayoría de los casos descritos las lesiones empezaron de uno a 3 meses después de comenzar el fármaco, aunque algunos de los enfermos las desarrollaron hasta un año después del inicio de imatinib. En la mayoría de los pacientes no fue necesario suspender el fármaco, y estas reacciones se manejaron adecuadamente con el uso de corticoides orales o acitretino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Trastornos pigmentarios</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito varios casos de alteraciones pigmentarias debidas al uso de imatinib. Normalmente las hipopigmentaciones se manifiestan como zonas hipocrómicas o acrómicas difusas o localizadas, que normalmente remiten con una disminución o cese del fármaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31,32</span></a>.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Parece ser que los pacientes con fototipos oscuros son más proclives a desarrollar este efecto adverso. Algunos estudios han mostrado una incidencia de hipopigmentación del 41% en los pacientes tratados de LMC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Asimismo, se han descrito casos de despigmentación del pelo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte, se han publicado casos de pacientes tratados con imatinib que han desarrollado hiperpigmentación cutánea, mucosa (paladar duro) y ungueal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34–37</span></a>. Un estudio realizado en 118 pacientes con LMC tratados con imatinib mostró que solo en 4% desarrollaron hiperpigmentación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la patogenia de estas reacciones se sabe que el imatinib inhibe el c-kit en los melanocitos, reduciendo su actividad, lo que produciría hipopigmentación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>. Por otra parte, el imatinib puede causar también hiperpigmentación a través de la quelación de uno de sus metabolitos con el hierro y la melanina, mecanismo similar a la hiperpigmentación secundaria a minociclina y antipalúdicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Psoriasis o erupción psoriasiforme</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio realizado en 54 pacientes tratados con imatinib se han descrito 4 casos que desarrollaron una erupción psoriasiforme entre uno y 7 meses después de comenzar el fármaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. La mitad de ellos tenían antecedentes previos de psoriasis. También se han descrito casos de psoriasis exarcebada por el fármaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39,40</span></a>. Deguchi et al. describieron 3 casos de hiperqueratosis palmoplantar psoriasiforme y distrofia ungueal después del tratamiento con imatinib en pacientes sin antecedentes de psoriasis. Todos los casos mejoraron tras la suspensión o disminución de dosis del fármaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo, existe un caso publicado en el que se describe la mejoría de la psoriasis de un paciente con un tumor GIST que empezó el tratamiento con 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/d de imatinib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la etiopatogenia, es conocido que la psoriasis es una enfermedad en la que los linfocitos T desempeñan un importante papel patogénico. Se sabe que el imatinib es un fármaco que puede modular las señales de los linfocitos T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>. Se cree que dependiendo de las circunstancias esta modulación puede ser hacia la estimulación o hacia la inhibición de los linfocitos T, provocando exacerbaciones o remisiones de la psoriasis respectivamente.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Erupción pitiriasis rosada-<span class="elsevierStyleItalic">like</span></span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito varios casos de erupciones similares a la pitiriasis rosada en pacientes en tratamiento con imatinib. En la mayoría de los casos la erupción apareció uno y 2 meses después de comenzar el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>.</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En alguno de los casos la relación con el imatinib parece bastante probable, ya que las lesiones cutáneas (clínica e histopatológicamente compatibles) desaparecieron tras la retirada del medicamento y reaparecieron tras su reintroducción<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45,46</span></a>.</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La etiopatogenia de este efecto adverso es desconocida.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Pustulosis exantemática aguda generalizada</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha descrito un caso típico de pustulosis exantemática aguda generalizada causada por imatinib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>.</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente se han descrito otros 3 casos atípicos, en los cuales se observaba una erupción de localización atípica entre uno y 4 años después de comenzar el fármaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48–50</span></a>.</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se han descrito casos de PEAG en pacientes que recibían menos de 600<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/d de imatinib, por lo que se piensa que este efecto adverso es dosis dependiente. Su etiopatogenia no es del todo conocida.</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Síndrome Stevens-Johnson</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito varios casos de SSJ en pacientes en tratamiento con imatinib<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51–55</span></a>. Hsiao et al. describieron el caso de un paciente con LMC que desarrolló un cuadro compatible con SSJ una semana después de comenzar con el fármaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>. El cuadro se resolvió tras su retirada, pero reapareció tras la reintroducción del fármaco, por lo que el papel como causante de la erupción parece relevante.</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En otros casos, sin embargo, no se observó la aparición de la erupción tras la reintroducción del fármaco a dosis menores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>.</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En otro de los casos publicados de SSJ en un paciente tratado con 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/d de imatinib, se intentó la reintroducción del fármaco a dosis de 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/d con reaparición de las lesiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>. En un segundo intento, con dosis de 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/d y 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/d de prednisona, las lesiones no reaparecieron. Tras suspender la prednisona a las 6 semanas pudieron subir el imatinib a 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/d sin efectos adversos.</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto al manejo de estas erupciones mucocutáneas severas, en las que las lesiones reaparecen incluso con el uso concomitante de prednisona, algunos autores abogan por la desensibilización<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. Pensamos que habiendo hoy en día alternativas terapéuticas como el dasatinib y nilotinib, nos parece más adecuada la suspensión del imatinib y su sustitución por uno de estos fármacos en estos casos.</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Dermatosis neutrofílicas</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito 2 casos de síndrome de Sweet en pacientes tratados con imatinib, en uno de ellos al menos con asociación temporal clara<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56,57</span></a>. También se ha descrito el caso de un paciente con una hidradenitis neutrofílica ecrina secundaria a imatinib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>, 2 casos de eritema nodoso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>, 3 casos de paniculitis neutrofílica recurrente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59–61</span></a> y un caso de foliculitis neutrofílica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>.</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Necrólisis epidérmica tóxica</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe publicado un caso de una paciente con LMC que desarrolló una erupción ampollosa cutánea y mucosa muy severa después de un trasplante alogénico de médula ósea (con acondicionamiento con fludarabina y busulfán) y del tratamiento con imatinib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>. La relación con imatinib es algo dudosa, ya que estaba tomando también otros fármacos y la erupción apareció tras meses en tratamiento con imatinib.</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Fotosensibilidad</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han publicado 2 estudios que describen varios casos de fotosensibilidad en pacientes en tratamiento de larga duración con imatinib<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15,64</span></a>, así como un caso de dermatitis fotoinducida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>.</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Otras reacciones cutáneas</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito casos de erupción cutánea micosis fungoide-<span class="elsevierStyleItalic">like</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>, porfiria cutánea tarda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>, pseudoporfiria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a> y fragilidad cutánea con formación de ampollas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69,70</span></a> en pacientes tratados con imatinib.</p></span></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Conclusión</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El imatinib es un fármaco bien tolerado, aunque no exento de efectos adversos, alguno de ellos graves. Las reacciones adversas cutáneas son uno de los más frecuentes. En este artículo hemos realizado una revisión exhaustiva de los efectos secundarios causados por este fármaco, haciendo hincapié en los cutáneos, y exponemos las recomendaciones para su manejo. Al ser un fármaco con numerosas indicaciones, alguna de ellas dermatológicas, cada vez va a ser más frecuente observar en nuestra consulta pacientes con efectos adversos derivados de su uso. Un correcto conocimiento de estas reacciones y su manejo es de gran importancia, ya que la adherencia al tratamiento es fundamental para su eficacia en enfermedades potencialmente mortales como la LMC.</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Responsabilidades éticas</span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Protección de personas y animales</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes y que todos los pacientes incluidos en el estudio han recibido información suficiente y han dado su consentimiento informado por escrito para participar en dicho estudio.</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.</p></span></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Conflicto de intereses</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que no tienen conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres370816" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => 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Sus indicaciones fundamentales son la leucemia mieloide crónica y los tumores del estroma gastrointestinal. En Dermatología se emplea en enfermedades como el dermatofibrosarcoma protuberans, esclerosis sistémica y mastocitosis sistémica, entre otras. Es un fármaco en general bien tolerado, con la mayoría de efectos adversos leves o moderados. Los efectos secundarios dermatológicos son muy frecuentes e incluyen erupciones cutáneas inespecíficas como edema o erupciones maculopapulosas o con características clínicas distintivas (liquenoides, psoriasiformes, pustulosis exantemática aguda generalizada, síndrome de Stevens- Johnson…). 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Despigmentación de los folículosos pilosos del cuero cabelludo, las cejas y las pestañas.</p>" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Leucemia mieloide crónica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Bcr-abl \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tumor del estroma gastrointestinal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">c-kit \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Síndrome hipereosinofílico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FIP1L1-PDGFRα \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mastocitosis sistémica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FIP1L1-PDGFRα \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Leucemia mielomonocítica crónica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TEL-PDGFRβ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dermatofibrosarcoma protuberans \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">COL1A1-PDGFβ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanoma \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">c-Kit \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab559658.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Dianas terapéuticas en las diferentes enfermedades en las que se usa imatinib</p>" ] ] 4 => array:7 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">CA: casos aislados. Modificada de Amitay-Laish et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Fármaco \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Efectos secundarios cutáneos (% de casos de los tratados) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Imatinib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Edema superficial (48-65)Erupción máculo-papulosa (∼67)<span class="elsevierStyleItalic">Cambios pigmentarios</span>Hipo/despigmentación (41)Hiperpigmentación (∼4)Erupciones liquenoides (CA)Erupción psoriasiforme/psoriasis (CA)Erupción pitiriasis rosada-<span class="elsevierStyleItalic">like</span> (CA)Pustulosis exantemática aguda generalizada (CA)Síndrome Stevens-Johnson (CA)UrticariaDermatosis neutrofílica (CA)Fotosensibilidad (CA)Porfiria (CA)Pseudoporfiria (CA) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dasatinib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Erupción cutánea (maculosa, papulosa, exfoliativa) (11-27)Mucositis/estomatitis (16)Prurito (11)Paniculitis (CA) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nilotinib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Erupción cutánea (10-28)Prurito (17-24)Xerosis cutánea (13-17)Alopecia (6) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab559659.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Efectos secundarios de los distintos inhibidores de la tirosín cinasa</p>" ] ] 5 => array:7 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="4" align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Efecto adverso</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Grado</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleBold">Rash</span></span><span class="elsevierStyleBold">máculo-papular</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Edema periorbitario</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Hiperpigmentación cutánea</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleBold">Hipopigmentación cutánea</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Máculas/pápulas <<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10% de la superficie corporal con/sin síntomas (prurito, escozor…) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Suave y no piqueteado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hiperpigmentación <<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10% de la superficie corporal; no impacto psicosocial \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hipopigmentación o despigmentación <<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10% de la superficie corporal; no impacto psicosocial \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Máculas/pápulas <<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30% de la superficie corporal con/sin síntomas (prurito, escozor…) que limitan las actividades de la vida diaria \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Edema indurado o piqueteado; indicada intervención tópica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hiperpigmentación ><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10% de la superficie corporal; impacto psicosocial \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hipopigmentación o despigmentación ><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10% de la superficie corporal; impacto psicosocial \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Máculas/pápulas ><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30% de la superficie corporal con/sin síntomas (prurito, escozor…) que limitan las actividades de la vida diaria respecto al cuidado personal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Edema asociado con alteraciones visuales; aumento de la presión intraocular, glaucoma o hemorragia retiniana; neuritis óptica; indicados diuréticos o intervención quirúrgica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">--- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">--- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">--- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">--- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">--- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">--- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab559660.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Clasificación de la severidad de las reacciones adversas cutáneas más frecuentes asociadas al uso de imatinib. Escala del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos <span class="elsevierStyleSmallCaps">V</span>. 4 que clasifica la severidad en 4 grados</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:70 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Molecularly targeted treatment for dermatofibrosarcoma protuberans" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "G. McArthur" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Semin Oncol" "fecha" => "2004" "volumen" => "3" "paginaInicial" => "30" "paginaFinal" => "36" ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0010" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Imatinib for refractory chronic graft-versus-host disease with fibrotic features" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "A. Olivieri" 1 => "F. Locatelli" 2 => "M. Zecca" 3 => "A. Sanna" 4 => "M. Cimminiello" 5 => "R. Raimondi" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1182/blood-2009-02-204156" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Blood" "fecha" => "2009" "volumen" => "114" "paginaInicial" => "709" "paginaFinal" => "718" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19403889" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib0015" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Therapeutic inhibition of tyrosine kinases in systemic sclerosis: A review of published experience on the first 108 patients treated with imatinib" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "V.K. Bournia" 1 => "K. Evangelou" 2 => "P.P. Sfikakis" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.semarthrit.2012.06.001" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Semin Arthritis Rheum" "fecha" => "2013" "volumen" => "42" "paginaInicial" => "377" "paginaFinal" => "390" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22789835" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib0020" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Tyrosine kinase inhibitors in the treatment of systemic mastocytosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "C. Ustun" 1 => "D.L. DeRemer" 2 => "C. 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| 2024 Octubre | 612 | 90 | 702 |
| 2024 Septiembre | 575 | 83 | 658 |
| 2024 Agosto | 596 | 105 | 701 |
| 2024 Julio | 604 | 91 | 695 |
| 2024 Junio | 548 | 80 | 628 |
| 2024 Mayo | 609 | 89 | 698 |
| 2024 Abril | 616 | 68 | 684 |
| 2024 Marzo | 599 | 64 | 663 |
| 2024 Febrero | 666 | 69 | 735 |
| 2024 Enero | 621 | 69 | 690 |
| 2023 Diciembre | 630 | 45 | 675 |
| 2023 Noviembre | 469 | 63 | 532 |
| 2023 Octubre | 496 | 59 | 555 |
| 2023 Septiembre | 487 | 60 | 547 |
| 2023 Agosto | 495 | 49 | 544 |
| 2023 Julio | 407 | 64 | 471 |
| 2023 Junio | 353 | 46 | 399 |
| 2023 Mayo | 321 | 73 | 394 |
| 2023 Abril | 365 | 58 | 423 |
| 2023 Marzo | 353 | 76 | 429 |
| 2023 Febrero | 236 | 40 | 276 |
| 2023 Enero | 303 | 54 | 357 |
| 2022 Diciembre | 243 | 55 | 298 |
| 2022 Noviembre | 274 | 78 | 352 |
| 2022 Octubre | 284 | 66 | 350 |
| 2022 Septiembre | 224 | 106 | 330 |
| 2022 Agosto | 250 | 93 | 343 |
| 2022 Julio | 266 | 103 | 369 |
| 2022 Junio | 222 | 119 | 341 |
| 2022 Mayo | 217 | 58 | 275 |
| 2022 Abril | 215 | 72 | 287 |
| 2022 Marzo | 210 | 122 | 332 |
| 2022 Febrero | 174 | 67 | 241 |
| 2022 Enero | 241 | 82 | 323 |
| 2021 Diciembre | 176 | 92 | 268 |
| 2021 Noviembre | 182 | 87 | 269 |
| 2021 Octubre | 218 | 101 | 319 |
| 2021 Septiembre | 196 | 83 | 279 |
| 2021 Agosto | 226 | 91 | 317 |
| 2021 Julio | 210 | 114 | 324 |
| 2021 Junio | 284 | 62 | 346 |
| 2021 Mayo | 180 | 78 | 258 |
| 2021 Abril | 565 | 135 | 700 |
| 2021 Marzo | 322 | 70 | 392 |
| 2021 Febrero | 265 | 60 | 325 |
| 2021 Enero | 238 | 75 | 313 |
| 2020 Diciembre | 131 | 50 | 181 |
| 2020 Noviembre | 124 | 38 | 162 |
| 2020 Octubre | 86 | 58 | 144 |
| 2020 Septiembre | 73 | 29 | 102 |
| 2020 Agosto | 90 | 39 | 129 |
| 2020 Julio | 138 | 32 | 170 |
| 2020 Junio | 95 | 30 | 125 |
| 2020 Mayo | 75 | 30 | 105 |
| 2020 Abril | 100 | 18 | 118 |
| 2020 Marzo | 72 | 34 | 106 |
| 2020 Febrero | 5 | 20 | 25 |
| 2020 Enero | 4 | 22 | 26 |
| 2019 Diciembre | 9 | 21 | 30 |
| 2019 Noviembre | 7 | 21 | 28 |
| 2019 Octubre | 0 | 94 | 94 |
| 2019 Septiembre | 10 | 41 | 51 |
| 2019 Agosto | 22 | 24 | 46 |
| 2019 Julio | 5 | 33 | 38 |
| 2019 Junio | 4 | 25 | 29 |
| 2019 Mayo | 7 | 40 | 47 |
| 2019 Abril | 2 | 35 | 37 |
| 2019 Marzo | 11 | 24 | 35 |
| 2019 Febrero | 11 | 15 | 26 |
| 2019 Enero | 1 | 11 | 12 |
| 2018 Diciembre | 3 | 5 | 8 |
| 2018 Noviembre | 4 | 13 | 17 |
| 2018 Octubre | 10 | 6 | 16 |
| 2018 Septiembre | 8 | 24 | 32 |
| 2018 Agosto | 1 | 86 | 87 |
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| 2018 Junio | 0 | 52 | 52 |
| 2018 Mayo | 1 | 43 | 44 |
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| 2018 Marzo | 11 | 38 | 49 |
| 2018 Febrero | 146 | 44 | 190 |
| 2018 Enero | 148 | 27 | 175 |
| 2017 Diciembre | 89 | 26 | 115 |
| 2017 Noviembre | 86 | 58 | 144 |
| 2017 Octubre | 123 | 34 | 157 |
| 2017 Septiembre | 72 | 63 | 135 |
| 2017 Agosto | 68 | 44 | 112 |
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| 2016 Diciembre | 65 | 25 | 90 |
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| 2016 Agosto | 6 | 39 | 45 |
| 2016 Julio | 11 | 31 | 42 |
| 2016 Junio | 6 | 47 | 53 |
| 2016 Mayo | 4 | 3 | 7 |
| 2016 Abril | 4 | 3 | 7 |
| 2016 Marzo | 5 | 2 | 7 |
| 2016 Febrero | 12 | 30 | 42 |
| 2016 Enero | 12 | 1 | 13 |
| 2015 Diciembre | 15 | 2 | 17 |
| 2015 Noviembre | 10 | 4 | 14 |
| 2015 Octubre | 11 | 2 | 13 |
| 2015 Septiembre | 3 | 29 | 32 |
| 2015 Agosto | 6 | 19 | 25 |
| 2015 Julio | 126 | 18 | 144 |
| 2015 Junio | 69 | 18 | 87 |
| 2015 Mayo | 56 | 10 | 66 |
| 2015 Abril | 39 | 12 | 51 |
| 2015 Marzo | 79 | 7 | 86 |
| 2015 Febrero | 81 | 17 | 98 |
| 2015 Enero | 52 | 15 | 67 |
| 2014 Diciembre | 66 | 27 | 93 |
| 2014 Noviembre | 49 | 10 | 59 |
| 2014 Octubre | 50 | 20 | 70 |
| 2014 Septiembre | 39 | 32 | 71 |
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