NOVEDADES EN DERMATOLOGÍA
Metotrexato: novedades terapéuticas
Methotrexate: New Therapeutic Approaches
L. Puig
Servicio de Dermatología, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, España
Leído
18935
Vecesse ha leído el artículo
12196
Total PDF
6739
Total HTML
Compartir estadísticas
array:24 [ "pii" => "S0001731012005765" "issn" => "00017310" "doi" => "10.1016/j.ad.2012.11.017" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2014-07-01" "aid" => "785" "copyright" => "Elsevier España, S.L. and AEDV" "copyrightAnyo" => "2012" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "ssu" "cita" => "Actas Dermosifiliogr. 2014;105:583-9" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 9865 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 2 "HTML" => 1745 "PDF" => 8118 ] ] "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:19 [ "pii" => "S1578219014001462" "issn" => "15782190" "doi" => "10.1016/j.adengl.2014.05.011" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2014-07-01" "aid" => "785" "copyright" => "Elsevier España, S.L. and AEDV" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "ssu" "cita" => "Actas Dermosifiliogr. 2014;105:583-9" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 2126 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 46 "HTML" => 1538 "PDF" => 542 ] ] "en" => array:12 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Novelties in Dermatology</span>" "titulo" => "Methotrexate: New Therapeutic Approaches" "tienePdf" => "en" "tieneTextoCompleto" => "en" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "en" 1 => "es" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "583" "paginaFinal" => "589" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "es" => array:1 [ "titulo" => "Metotrexato: novedades terapéuticas" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "en" => true "es" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "en" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "en" => true ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "L. Puig" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "L." "apellidos" => "Puig" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "en" "Traduccion" => array:1 [ "es" => array:9 [ "pii" => "S0001731012005765" "doi" => "10.1016/j.ad.2012.11.017" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0001731012005765?idApp=UINPBA000044" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1578219014001462?idApp=UINPBA000044" "url" => "/15782190/0000010500000006/v1_201406280124/S1578219014001462/v1_201406280124/en/main.assets" ] ] "itemSiguiente" => array:19 [ "pii" => "S0001731014000040" "issn" => "00017310" "doi" => "10.1016/j.ad.2013.12.003" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2014-07-01" "aid" => "939" "copyright" => "Elsevier España, S.L. and AEDV" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "fla" "cita" => "Actas Dermosifiliogr. 2014;105:590-6" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 3156 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 2 "HTML" => 2103 "PDF" => 1051 ] ] "es" => array:13 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Original</span>" "titulo" => "Dermatitis alérgica de contacto a níquel. Estudio descriptivo en un hospital terciario en la década del 2000 al 2010" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "590" "paginaFinal" => "596" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Allergic Contact Dermatitis due to Nickel: Descriptive Study in a Tertiary Hospital, 2000-2010" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1045 "Ancho" => 1400 "Tamanyo" => 229382 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">A-D. Diferentes objetos metálicos causantes de dermatitis alérgica de contacto por níquel, con test DMGO positivo.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "A.E. García-Rabasco, V. Zaragozá-Ninet, R. García-Ruíz, J. de la Cuadra-Oyanguren" "autores" => array:4 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "A.E." "apellidos" => "García-Rabasco" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "V." "apellidos" => "Zaragozá-Ninet" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "R." "apellidos" => "García-Ruíz" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "J." "apellidos" => "de la Cuadra-Oyanguren" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:9 [ "pii" => "S1578219014001528" "doi" => "10.1016/j.adengl.2014.05.017" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1578219014001528?idApp=UINPBA000044" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0001731014000040?idApp=UINPBA000044" "url" => "/00017310/0000010500000006/v1_201406280127/S0001731014000040/v1_201406280127/es/main.assets" ] "itemAnterior" => array:19 [ "pii" => "S0001731013002627" "issn" => "00017310" "doi" => "10.1016/j.ad.2013.05.011" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2014-07-01" "aid" => "873" "copyright" => "Elsevier España, S.L. y AEDV" "documento" => "article" "crossmark" => 0 "subdocumento" => "ssu" "cita" => "Actas Dermosifiliogr. 2014;105:574-82" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 3346 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 2 "HTML" => 1782 "PDF" => 1562 ] ] "es" => array:13 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">Controversias en Dermatología</span>" "titulo" => "Hipoqueratosis circunscrita palmar o plantar. Conocimientos y controversias tras 10 años de su descripción" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "574" "paginaFinal" => "582" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Circumscribed Palmar or Plantar Hypokeratosis 10 Years After the First Description: What Is Known and the Issues Under Discussion" ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 700 "Ancho" => 950 "Tamanyo" => 67295 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Hipoqueratosis circunscrita de la palma: lesión rojiza, deprimida y bien delimitada, en la eminencia hipotenar.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "F. Urbina, A. Pérez, L. Requena, A. Rütten" "autores" => array:4 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "F." "apellidos" => "Urbina" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "A." "apellidos" => "Pérez" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "L." "apellidos" => "Requena" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "A." "apellidos" => "Rütten" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "Traduccion" => array:1 [ "en" => array:9 [ "pii" => "S1578219014001504" "doi" => "10.1016/j.adengl.2014.05.015" "estado" => "S300" "subdocumento" => "" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:1 [ "total" => 0 ] "idiomaDefecto" => "en" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S1578219014001504?idApp=UINPBA000044" ] ] "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0001731013002627?idApp=UINPBA000044" "url" => "/00017310/0000010500000006/v1_201406280127/S0001731013002627/v1_201406280127/es/main.assets" ] "es" => array:18 [ "idiomaDefecto" => true "cabecera" => "<span class="elsevierStyleTextfn">NOVEDADES EN DERMATOLOGÍA</span>" "titulo" => "Metotrexato: novedades terapéuticas" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "583" "paginaFinal" => "589" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "autoresLista" => "L. Puig" "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "nombre" => "L." "apellidos" => "Puig" "email" => array:1 [ 0 => "lpuig@santpau.cat" ] ] ] "afiliaciones" => array:1 [ 0 => array:2 [ "entidad" => "Servicio de Dermatología, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, España" "identificador" => "aff0005" ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Methotrexate: New Therapeutic Approaches" ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El metotrexato (ácido 4-amino-N10-metilpteroil glutámico) es un análogo de la aminopterina (ácido 4-amino-pteroil glutámico), un antagonista del ácido fólico introducido en 1948 para el tratamiento de la leucemia aguda pediátrica, al que sustituyó por su perfil de toxicidad más favorable. El primer estudio sobre la eficacia de este tratamiento en la psoriasis se remonta a 1958<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>, y en 1972 se publicaron las primeras directrices sobre su empleo en Dermatología<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>, pero hasta no hace mucho ha sido escasa la evidencia científica disponible sobre su uso en el tratamiento de la psoriasis.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los nuevos datos de los que disponemos en cuanto a la eficacia del metotrexato en la psoriasis, que permiten considerarlo como el estándar terapéutico dentro de los tratamientos sistémicos clásicos, y la disponibilidad de presentaciones por vía subcutánea, que mejoran la biodisponibilidad y la conveniencia de la administración de metotrexato, justifican esta revisión.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Farmacocinética</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El metotrexato se puede administrar por vía oral, subcutánea, intramuscular o intravenosa; para el tratamiento de la psoriasis, a la dosis habitual de 7,5 hasta 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/semana, casi siempre se emplea la vía oral o subcutánea. La biodisponibilidad del metotrexato por vía oral a dosis bajas es alta (un 70%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>, aunque variable entre individuos; a dosis superiores a unos 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/semana disminuye hasta un 30%, ya que la absorción del metotrexato por el tracto gastrointestinal viene determinada por un transportador saturable, el <span class="elsevierStyleItalic">reduced folate carrier 1</span> (transportador de folato reducido [RFC])<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Por este motivo, y por su mayor tolerabilidad gastrointestinal, se tiende a preferir la vía parenteral en estos casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, aunque la administración oral en dosis separadas puede mejorar la biodisponibilidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. La absorción oral de metotrexato, que se produce fundamentalmente en el yeyuno proximal, no se ve reducida por la ingesta de alimentos, pero sí en el contexto de malabsorción o enfermedad inflamatoria intestinal. La biodisponibilidad del metotrexato administrado por vía parenteral es similar, independientemente de la vía.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras la absorción un 10% del metotrexato es objeto de conversión hepática en un metabolito parcialmente inactivo, el 7-hidroximetotrexato, lo que reduce las concentraciones plasmáticas de metotrexato. La capacidad de catabolización de metotrexato a 7-hidroximetotrexato a través de la aldehído oxidasa es muy variable (las diferencias interindividuales relativas van de 1 a 14), con una distribución bimodal entre la población. Los catabolizadores rápidos tienen una menor respuesta terapéutica a metotrexato; por otra parte, el ácido fólico (a diferencia del folínico) inhibe esta catabolización, y podría contribuir a aumentar los niveles de metotrexato en los catabolizadores rápidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. El 7-hidroximetotrexato compite por la captación celular del metotrexato a través de RFC, que también internalizan los folatos reducidos y el ácido fólico, aunque con baja afinidad. Las alteraciones cuantitativas o cualitativas de los RFC, al igual que los niveles elevados de folato exógeno compitiendo por el receptor, pueden determinar una resistencia mediada por transporte a la acción terapéutica del metotrexato. Recientemente se ha descrito un polimorfismo del gen del RCF1 que predice la respuesta terapéutica al metotrexato en pacientes japoneses con artritis reumatoide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>, lo que ilustra el potencial futuro de los estudios farmacogenéticos con vistas a mejorar los resultados del tratamiento.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El metotrexato, al igual que el 7-hidroximetotrexato, es objeto de metabolización intracelular a mono y poliglutamatos, que son los principales responsables de la inhibición de diversas enzimas, por lo que sus niveles intracelulares se correlacionan con la actividad terapéutica del metotrexato (que en realidad es un profármaco)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. La vía de administración determina en parte tanto la biodisponibilidad como la conjugación intracelular del metotrexato: la sustitución de la vía oral de administración por la vía parenteral determina un incremento de un 37% en la concentración de poliglutamatos de cadena muy larga y una disminución del 31% en la actividad de la enfermedad en pacientes con artritis reumatoide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Los poliglutamatos se liberan lentamente del interior de la célula por la acción de transportadores de eflujo activos, lo que puede contribuir a prolongar la eliminación del fármaco y determina diferencias farmacogenéticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>: aunque la variabilidad genética en cuanto a las enzimas que intervienen en el metabolismo del metotrexato no se ha demostrado por el momento que tenga relevancia clínica en la psoriasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>, existen diferencias en cuanto a la eficacia y al riesgo de toxicidad asociadas con la variabilidad genética en los transportadores de eflujo de poliglutamatos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo que respecta a la distribución, un 35-50% del metotrexato circulante se une a la albúmina (frente a un 91-95% del 7-OH metotrexato), y alcanza sus máximas concentraciones en el riñón, el hígado, la vesícula biliar, el bazo, la piel y los hematíes; la concentración en estos últimos puede reflejar la posible toxicidad hematológica y la acumulación hepática del fármaco. El metotrexato tiende a acumularse en el compartimiento extravascular, por lo que debe extremarse la precaución cuando se administra a pacientes con derrame pleural, ascitis o edema masivo, por el riesgo de toxicidad al reabsorberse el fluido extravascular.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto al aclaramiento del metotrexato, el 65-80% del fármaco se excreta por los riñones sin metabolizar (en su mayor parte en las primeras 12 horas después de la administración) y un 20-35% es objeto de secreción biliar y se metaboliza o transfiere a otros compartimentos. La filtración glomerular es la principal responsable de la excreción renal, siendo menos importantes la secreción y reabsorción tubulares; por lo que respecta a la secreción biliar adquiere importancia en pacientes con insuficiencia renal, en los que disminuye el aclaramiento del fármaco y aumenta el riesgo de toxicidad. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal determinan disminuciones limitadas y transitorias en las concentraciones séricas del fármaco, debido a su baja-media unión a proteínas y su elevada distribución tisular.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La semivida terminal del metotrexato en suero es aproximadamente de 7-10 h, pero puede prolongarse hasta 26 h en algunos pacientes; las concentraciones intraeritrocitarias permanecen estables durante 9 días, mientras que las séricas se vuelven indetectables al cabo de 52 h<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>. Aunque se puede establecer el aclaramiento individual de metotrexato con solo 2 determinaciones (a los 30 y 120 minutos después de la administración), ello no resulta útil para definir el régimen terapéutico óptimo en la artritis reumatoide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. La lista de interacciones medicamentosas del metotrexato es amplia, pero no se han descrito diferencias en las concentraciones séricas de metotrexato entre grupos de pacientes tratados o no con diversos antiinflamatorios no esteroideos;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> en cualquier caso, es muy importante recordar que se debe disminuir la dosis de metotrexato en los ancianos (><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>65 años) y en pacientes con insuficiencia renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Mecanismos de acción del metotrexato</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han propuesto diversos mecanismos de acción, entre los que destaca por su trascendencia en el tratamiento de enfermedades inflamatorias la promoción de la liberación de adenosina con la consiguiente supresión de la inflamación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El metotrexato inhibe la proliferación de las células neoplásicas impidiendo la síntesis <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> de purinas y pirimidinas como consecuencia de la inhibición irreversible de la dihidrofolato reductasa, responsable de la producción de tetrahidrofolato; aunque la administración de dosis elevadas de ácido fólico o folínico puede revertir este efecto, no es este el mecanismo que justifica la administración de suplementos de folato para prevenir la toxicidad del metotrexato en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, como la artritis reumatoide o la psoriasis, sin que disminuya de forma significativa la eficacia del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Probablemente en estas enfermedades el mecanismo de acción más importante del metotrexato tenga que ver con la actividad antiinflamatoria de la adenosina a través de receptores específicos, recientemente descrita<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. El metotrexato, tanto en modelos animales de inflamación como en pacientes con artritis reumatoide, induce la liberación extracelular de adenosina, que actúa como agente antiinflamatorio a través de receptores específicos, en concreto los de tipo A<span class="elsevierStyleInf">2</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>, que también intervienen en la patogenia de la fibrosis hepática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El metotrexato, especialmente en forma de poliglutamato (la forma en que se acumula en el interior de las células) inhibe la aminoimidazol carboxamida ribonucleótido (AICAR) transformilasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>. En consecuencia se produce una acumulación intracelular de AICAR, que inhibe competitivamente la adenosín monofosfato desaminasa; el aumento de este sustrato determina su liberación al exterior de la célula y su conversión en adenosina por acción de la ecto-5’-nucleotidasa (CD73)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21,22</span></a>. La adenosina tiene una semivida muy corta (segundos) en sangre periférica y fluidos corporales, por lo que es extremadamente difícil determinar sus niveles; la mayoría de los estudios publicados se basan en el bloqueo de sus efectos biológicos mediante inhibidores de su metabolismo o sus receptores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23,24</span></a>, o en el empleo de modelos experimentales en ratones carentes de CD73<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a> y en otras cepas de ratones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cafeína, un antagonista poco selectivo de los receptores de adenosina, bloquea sus efectos antiinflamatorios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> y en modelos animales de artritis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>, por lo que es posible que la ingesta de café y otras bebidas con cafeína pudiera interferir con la actividad terapéutica (¿y tóxica?) del metotrexato. Esta hipótesis se ve apoyada por algunos estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>, aunque no se ha confirmado en un estudio retrospectivo de pacientes con artritis reumatoide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>, ni se ha observado ninguna relación entre la dosis de mantenimiento y el consumo de café en pacientes con psoriasis o artritis psoriásica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la acción antiproliferativa del metotrexato explica la estomatitis, anemia, leucopenia y alopecia, la liberación de adenosina puede contribuir a explicar otros efectos adversos del metotrexato: la acción sobre sus receptores A<span class="elsevierStyleInf">1</span> y A<span class="elsevierStyleInf">2B</span> estimula la esteatosis hepática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>, mientras que la unión a sus receptores A<span class="elsevierStyleInf">2A</span> interviene en el desarrollo de fibrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> y cirrosis hepática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>. Algunos pacientes refieren una marcada astenia el día que toman metotrexato, que podría estar relacionada con la liberación de adenosina en el sistema nervioso central<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> y podría mejorar con la administración de aminofilina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro posible mecanismo de acción del metotrexato podría basarse en su acción inhibitoria sobre la proliferación de los linfocitos T estimulada por antígeno, tanto <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> como en pacientes tratados con el fármaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>, o en la inducción de apoptosis en linfocitos T activados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>, posiblemente también mediada por receptores de adenosina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La acción del metotrexato en la psoriasis podría venir asimismo determinada por la supresión de la activación de los linfocitos T (a través de mecanismos dependientes de folato) y la expresión alterada de moléculas de adhesión; la adenosina también estaría implicada en este mecanismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>.</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Eficacia en la psoriasis</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los últimos años se han publicado ensayos clínicos que han permitido evaluar la eficacia del metotrexato en el tratamiento de la psoriasis, comparándolo con otras opciones. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se muestra un resumen de los datos disponibles<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37–42</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Empleando diversas pautas pueden conseguirse tasas de respuesta PASI 75 de hasta un 40% a la semana 24, si bien en la mayoría de los casos la respuesta a la semana 12 permite determinar la conveniencia de continuar o no el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte, se dispone de experiencia sobre el empleo de metotrexato en combinación con diversos tratamientos biológicos para el tratamiento de la psoriasis moderada a grave, permitiendo en muchos casos mejorar la respuesta del paciente o la adherencia al tratamiento; los posibles mecanismos incluyen una disminución del aclaramiento de diversos biológicos o una disminución en la producción de anticuerpos contra los mismos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se han publicado los resultados de un ensayo clínico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a> (incluyendo a 239 pacientes por brazo) que comparaba la administración de etanercept a la dosis habitual (50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 2 veces por semana durante 12 semanas, seguidos de 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg semanales durante 12 semanas) asociado a metotrexato (7,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg semanales las 2 primeras, 10 las 2 siguientes hasta un máximo de 15 hasta la semana 24). Los resultados de este estudio indican la superioridad del tratamiento combinado, con respuestas PASI 75 de 70% frente a 54% a la semana 12 y de 77% frente a 60% a la semana 24; las correspondientes tasas de respuesta PASI 90 fueron de 34% frente a 23% y de 54% frente a 34%, respectivamente.</p></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Patrón de uso y vías de administración</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los últimos años se han producido algunos cambios en el patrón de uso del metotrexato, tanto por parte de los reumatólogos como de los dermatólogos. Una reciente revisión concluye que la biodisponibilidad del metotrexato por vía oral disminuye a dosis superiores a 17,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>, lo que hace preferible la vía parenteral. Se ha publicado un ensayo clínico en el que se compara la eficacia y seguridad del metotrexato por vía oral y subcutánea en pacientes con artritis reumatoide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>. A las 48 semanas alcanzaron el objetivo terapéutico <span class="elsevierStyleItalic">American College of Rheumatology 20</span> (ACR 20) el 78% de los pacientes tratados por vía subcutánea, frente al 70% de los que recibieron metotrexato oral; por lo que se refiere a la incidencia de efectos adversos también se observó una diferencia (66% frente a 62%), aunque en este caso no fue estadísticamente significativa. En los pacientes que no respondían a la dosis de 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg por vía oral, un 30% consiguió alcanzar la respuesta ACR 20 cuando se cambió la vía de administración. Este estudio representa la primera prueba formal de la mayor eficacia del metotrexato por vía subcutánea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>, y cabe esperar que los resultados puedan extrapolarse al tratamiento de la psoriasis, aunque todavía no existe evidencia científica al respecto. La principal ventaja de la administración subcutánea es la mayor biodisponibilidad; se ha demostrado que cuando se pasa de la vía oral a la administración subcutánea de metotrexato (manteniendo la dosis) el aumento de efectividad en la artritis reumatoide se acompaña de un incremento en los niveles de poliglutamato intraeritrocitario, aunque pueden ser necesarios 6 meses hasta alcanzar el nuevo estado de equilibrio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Basándose en esta respuesta superior en el tratamiento de la artritis reumatoide se ha efectuado un análisis farmacoeconómico en España que indica que los costes adicionales del tratamiento con metotrexato por vía subcutánea se verían compensados por su mejora en efectividad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se incluye un análisis de coste-efectividad incremental (sin análisis de sensibilidad o intervalos de confianza, por razones de espacio), que muestra el predominio del metotrexato subcutáneo sobre diversas alternativas terapéuticas (ciclosporina, adalimumab, infliximab) en el tratamiento de la psoriasis moderada a grave, a partir de los datos de los ensayos clínicos comparativos publicados.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el tratamiento de la psoriasis la mayoría de dermatólogos (97%) y reumatólogos (80%) en Canadá inician el tratamiento por vía oral, pero eventualmente pasan a prescribirlo por vía parenteral un menor porcentaje de dermatólogos (49% frente a 96%) y la preferencia por la vía subcutánea también es menor entre los dermatólogos (63% frente a 98%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Teniendo en cuenta que la utilidad de la dosis de prueba está siendo cuestionada (es una práctica frecuente iniciar el tratamiento con dosis de 10 a 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg, con una adecuada selección de los pacientes)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>, las ventajas en cuanto a eficacia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a> y tolerabilidad gastrointestinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a> de la vía subcutánea en pacientes con artritis reumatoide probablemente puedan extrapolarse a los pacientes con psoriasis, y parece razonable suponer que se ampliará el uso del metotrexato por vía subcutánea en el ámbito dermatológico. A ello contribuirá sin duda la mayor familiarización de los pacientes dermatológicos con el empleo de inyecciones subcutáneas y la introducción de formulaciones con una mayor concentración de metotrexato (50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/ml) en jeringas precargadas, que proporciona una mayor tolerabilidad y conveniencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a> y es preferida a la presentación con 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/ml por la mayoría de los pacientes tratados con dosis de 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg semanales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>. Por otra parte, las presentaciones monodosis permiten eliminar el impacto medioambiental y la exposición del personal sanitario, derivado de la manipulación y eventual desecho del contenido no aprovechado del vial o las jeringas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>, lo que representa una ventaja adicional.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Responsabilidades éticas</span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Protección de personas y animales</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes y que todos los pacientes incluidos en el estudio han recibido información suficiente y han dado su consentimiento informado por escrito para participar en dicho estudio.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.</p></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Conflicto de intereses</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El autor ha recibido honorarios de Gebro Pharma y Pfizer como conferenciante y/o asesor y/o investigador en ensayos clínicos, así como de Marge Medica Books por la coordinación y coautoría de: <span class="elsevierStyleItalic">Metotrexato y psoriasis. Barcelona: Marge Medica Books; 2012</span>, patrocinado por Gebro Pharma.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "xres349129" "titulo" => "Resumen" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec330800" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xres349130" "titulo" => "Abstract" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec330799" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Farmacocinética" ] 6 => array:3 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Mecanismos de acción del metotrexato" "secciones" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Eficacia en la psoriasis" ] ] ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Patrón de uso y vías de administración" ] 8 => array:3 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Responsabilidades éticas" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Protección de personas y animales" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Confidencialidad de los datos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Derecho a la privacidad y consentimiento informado" ] ] ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2012-10-12" "fechaAceptado" => "2012-11-29" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec330800" "palabras" => array:6 [ 0 => "Psoriasis" 1 => "Metotrexato" 2 => "Ensayos clínicos" 3 => "Farmacocinética" 4 => "Mecanismo de acción" 5 => "Coste-eficacia" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec330799" "palabras" => array:6 [ 0 => "Psoriasis" 1 => "Methotrexate" 2 => "Clinical trials" 3 => "Pharmacokinetics" 4 => "Mechanism of action" 5 => "Cost-effectiveness" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Pese a que el primer estudio sobre la eficacia de metotrexato en el tratamiento de la psoriasis se remonta a 1958, hasta no hace mucho ha sido escasa la evidencia científica disponible sobre su uso en esta indicación.</p><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Disponemos de nuevos datos acerca de la farmacocinética y el mecanismo de acción del metotrexato, así como de nuevas presentaciones por vía subcutánea que mejoran la biodisponibilidad, la eficacia y la conveniencia de la administración de este fármaco. La reciente publicación de ensayos clínicos comparativos con diversos biológicos permite considerar al metotrexato como el estándar terapéutico dentro de los tratamientos sistémicos clásicos de la psoriasis, con un cociente coste-eficacia incremental favorable al metotrexato subcutáneo si se compara con ciclosporina, adalimumab o infliximab.</p>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Although the first study on the efficacy of methotrexate in the treatment of psoriasis was reported in 1958, scientific evidence for this indication has been scant until quite recently. We now have new data on the pharmacokinetics and mechanism of action of methotrexate and new subcutaneous formulations that have improved the bioavailability, efficacy, and ease of administration of the drug. The results of recent clinical trials comparing methotrexate with several biologic agents have shown it to be the first-line therapy among the classic systemic treatments for psoriasis. Moreover, the incremental cost-effectiveness ratio for subcutaneous methotrexate has been shown to be superior to that of ciclosporin, adalimumab, and infliximab.</p>" ] ] "multimedia" => array:1 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">MTX: metotrexato; PASI: <span class="elsevierStyleItalic">Psoriasis Area and Severity Index</span>; PASI 50: mejoría del <span class="elsevierStyleItalic">Psoriasis Area and Severity Index</span> superior o igual al 50% con respecto al valor basal; PASI 75: mejoría del <span class="elsevierStyleItalic">Psoriasis Area and Severity Index</span> superior o igual al 75% con respecto al valor basal; PASI 90: mejoría del <span class="elsevierStyleItalic">Psoriasis Area and Severity Index</span> superior o igual al 90% con respecto al valor basal.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Pauta MTX \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Comparador \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">N (MTX) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">PASI 75 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">ICER<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> PASI 75 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">PASI 90 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Observaciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Ref. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15 mg/semana \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ciclosporina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">43 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">60% semana 16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">691,52-390,88/0,71-0,60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2.733,09<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>€ a favor de metotrexato subcutáneo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">40% semana 16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12 pacientes debieron suspender metotrexato por aumento de transaminasas (nivel máximo de ALT 198 U/L) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Heydendael et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7,5 mg/semana con incremento gradual hasta 15 en pacientes sin respuesta PASI 50 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ciclosporina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">41 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">24% semana 12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">518,64-293,16/0,58-0,24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>663,18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>€ a favor de metotrexato subcutáneo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11% semana 12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Flytström et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7,5 mg/semana dosis inicial, 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg a partir de la semana 2, 15 a partir de la semana 4. Incremento a 20 en pacientes sin respuesta PASI 50 a la semana 8; incremento a 25 en pacientes sin respuesta PASI 50 a la semana 12 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Adalimumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">110 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">36% semana 16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6.355,96-390,88/0,80-0,36<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>13.557<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>€ a favor de metotrexato subcutáneo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14% semana 16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Recomienda suspender tratamiento si no hay respuesta a la semana 12<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Saurat et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15 mg/semana las primeras 6 semanas; a partir de entonces se podía incrementar dosis a 20 si la mejoría del PASI era <<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>25%. Los pacientes sin respuesta PASI 50 o con intolerancia al tratamiento podían cambiar de brazo a la semana 16 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Infliximab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">215 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">42% semana1631% semana 26 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8.006,44-390,88/0,78-0,42<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>21.154,33<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>€ a favor de metotrexato subcutáneo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">19% semana 1615% semana 26 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Barker et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 mg/semana dosis inicial, 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg semana 1, 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg hasta la semana 9; 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg a partir de la semana 10 y 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg a partir de la 16 en los pacientes que no alcanzaban respuesta PASI 75 o <span class="elsevierStyleItalic">Physician's Global Assessment</span> de 0 o 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Briakinumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">163 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">36% semana 1240% semana 2424% semana 52 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">≈<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>14% semana 12<span class="elsevierStyleSup">b</span>≈<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>23% semana 24<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>≈<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>17% semana 52<span class="elsevierStyleSup">b</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Reich et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab521052.png" ] ] ] "notaPie" => array:2 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "a" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">ICER: cociente de coste-efectividad incremental (coste alternativo-coste metotrexato subcutáneo)/(eficacia alternativo-eficacia metotrexato subcutáneo). Precio de venta al público, octubre 2012: Metoject<span class="elsevierStyleSup">®</span>: 19,36<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>€/semana (7,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg); 24,43€/semana (15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg) se toma la dosis máxima por aproximación; Sandimmun Neoral<span class="elsevierStyleSup">®</span> suspensión 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/ml, 128,62<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>€/50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml; se toma la dosis inicial de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/d por aproximación, para un paciente de 80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg: 43,22<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>€/semana; Remicade<span class="elsevierStyleSup">®</span> (80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg, 4 viales 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg (615,88<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>€) × 3,25 dosis (16 semanas)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8.006,44<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>€; Humira<span class="elsevierStyleSup">®</span>: 1.127,57<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>€/2 × 9,5 dosis (16 semanas)<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5.355,96<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>€.</p>" ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0010" "etiqueta" => "b" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0010">Por interpolación de la gráfica.</p>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Resumen de los ensayos clínicos comparativos de metotrexato en psoriasis</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:55 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Treatment of psoriasis with folic acid antagonists" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "W.F. Edmundson" 1 => "W.B. Guy" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "AMA Arch Derm" "fecha" => "1958" "volumen" => "78" "paginaInicial" => "200" "paginaFinal" => "203" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/13558707" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib0010" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Use of methotrexate in psoriasis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "H.H. Roenigk Jr." 1 => "H.I. Maibach" 2 => "G.D. Weinstein" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arch Dermatol" "fecha" => "1972" "volumen" => "105" "paginaInicial" => "363" "paginaFinal" => "365" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5012144" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib0015" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Understanding the mechanisms of action of methotrexate: implications for the treatment of rheumatoid arthritis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "H. Tian" 1 => "B.N. Cronstein" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Bull NYU Hosp Jt Dis" "fecha" => "2007" "volumen" => "65" "paginaInicial" => "168" "paginaFinal" => "173" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17922664" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib0020" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Why intramuscular methotrexate works better than oral drug in patients with rheumatoid arthritis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "R.A. Hamilton" 1 => "J.M. Kremer" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Rheumatol" "fecha" => "1997" "volumen" => "36" "paginaInicial" => "86" "paginaFinal" => "90" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9117183" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib0280" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Splitting high-dose oral methotrexate improves bioavailability: a pharmacokinetic study in patients with rheumatoid arthritis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "M. Hoekstra" 1 => "C. Haagsma" 2 => "C. Neef" 3 => "J. Proost" 4 => "A. Knuif" 5 => "M. van de Laar" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Rheumatol" "fecha" => "2006" "volumen" => "33" "paginaInicial" => "481" "paginaFinal" => "485" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16463431" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib0030" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Methotrexate catabolism to 7-hydroxymethotrexate in rheumatoid arthritis alters drug efficacy and retention and is reduced by folic acid supplementation" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "J.E. Baggott" 1 => "S.L. Morgan" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/art.24685" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arthritis Rheum" "fecha" => "2009" "volumen" => "60" "paginaInicial" => "2257" "paginaFinal" => "2261" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19644884" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib0035" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A single nucleotide polymorphism of reduced folate carrier 1 predicts methotrexate efficacy in Japanese patients with rheumatoid arthritis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "H. Hayashi" 1 => "Y. Tazoe" 2 => "S. Tsuboi" 3 => "M. Horino" 4 => "M. Morishita" 5 => "T. Arai" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:3 [ "tituloSerie" => "Drug Metab Pharmacokinet" "fecha" => "2012" "volumen" => "11" ] ] ] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib0040" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Red blood cell methotrexate polyglutamates emerge as a function of dosage intensity and route of administration during pulse methotrexate therapy in rheumatoid arthritis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "T. Dervieux" 1 => "R. Zablocki" 2 => "J. Kremer" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Rheumatology (Oxford)" "fecha" => "2010" "volumen" => "49" "paginaInicial" => "2337" "paginaFinal" => "2345" ] ] ] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib0045" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The pharmacogenetics of methotrexate" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "S.L. Hider" 1 => "I.N. Bruce" 2 => "W. Thomson" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Rheumatology (Oxford)" "fecha" => "2007" "volumen" => "46" "paginaInicial" => "1520" "paginaFinal" => "1524" ] ] ] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib0050" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Outcomes of methotrexate therapy for psoriasis and relationship to genetic polymorphisms" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "R.B. Warren" 1 => "R.L. Smith" 2 => "E. Campalani" 3 => "S. Eyre" 4 => "C.H. Smith" 5 => "J.N. Barker" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/j.1365-2133.2008.08898.x" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Dermatol" "fecha" => "2009" "volumen" => "160" "paginaInicial" => "438" "paginaFinal" => "441" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19016697" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib0055" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Genetic variation in efflux transporters influences outcome to methotrexate therapy in patients with psoriasis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "R.B. Warren" 1 => "R.L. Smith" 2 => "E. Campalani" 3 => "S. Eyre" 4 => "C.H. Smith" 5 => "J.N. Barker" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/jid.2008.16" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Invest Dermatol" "fecha" => "2008" "volumen" => "128" "paginaInicial" => "1925" "paginaFinal" => "1929" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18256692" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib0060" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Methotrexate metabolism analysis in blood and liver of rheumatoid arthritis patients. Association with hepatic folate deficiency and formation of polyglutamates" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "J.M. Kremer" 1 => "J. Galivan" 2 => "A. Streckfuss" 3 => "B. Kamen" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arthritis Rheum" "fecha" => "1986" "volumen" => "29" "paginaInicial" => "832" "paginaFinal" => "835" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2427090" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib0065" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Lack of correlation between pharmacokinetics and efficacy of low dose methotrexate in patients with rheumatoid arthritis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "P. Lafforgue" 1 => "S. Monjanel-Mouterde" 2 => "A. Durand" 3 => "J. Catalin" 4 => "P.C. Acquaviva" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Rheumatol" "fecha" => "1995" "volumen" => "22" "paginaInicial" => "844" "paginaFinal" => "849" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8587070" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib0070" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Monitoring methotrexate therapy in patients with rheumatoid arthritis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "A. Wiela-Hojenska" 1 => "K. Orzechowska-Juzwenko" 2 => "J. Swierkot" 3 => "P. Wiland" 4 => "M. Hurkacz" 5 => "J. Szechinski" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Int J Clin Pharmacol Ther" "fecha" => "2004" "volumen" => "42" "paginaInicial" => "434" "paginaFinal" => "441" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15366323" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 14 => array:3 [ "identificador" => "bib0075" "etiqueta" => "15" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Total and free methotrexate pharmacokinetics in elderly patients with rheumatoid arthritis. A comparison with young patients" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "F. Bressolle" 1 => "C. Bologna" 2 => "J.M. Kinowski" 3 => "B. Arcos" 4 => "J. Sany" 5 => "B. Combe" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Rheumatol" "fecha" => "1997" "volumen" => "24" "paginaInicial" => "1903" "paginaFinal" => "1909" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9330930" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 15 => array:3 [ "identificador" => "bib0080" "etiqueta" => "16" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Effect of folic or folinic acid supplementation on methotrexate-associated safety and efficacy in inflammatory disease: a systematic review" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "S. Prey" 1 => "C. Paul" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/j.1365-2133.2008.08876.x" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Dermatol" "fecha" => "2009" "volumen" => "160" "paginaInicial" => "622" "paginaFinal" => "628" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18945303" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 16 => array:3 [ "identificador" => "bib0085" "etiqueta" => "17" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "How does methotrexate suppress inflammation?" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "B. Cronstein" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Clin Exp Rheumatol" "fecha" => "2010" "volumen" => "28" "numero" => "5 Suppl 61" "paginaInicial" => "S21" "paginaFinal" => "S23" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21044428" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 17 => array:3 [ "identificador" => "bib0090" "etiqueta" => "18" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Adenosine A2A or A3 receptors are required for inhibition of inflammation by methotrexate and its analog MX-68" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "M.C. Montesinos" 1 => "A. Desai" 2 => "D. Delano" 3 => "J.F. Chen" 4 => "J.S. Fink" 5 => "M.A. Jacobson" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/art.10712" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arthritis Rheum" "fecha" => "2003" "volumen" => "48" "paginaInicial" => "240" "paginaFinal" => "247" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12528125" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 18 => array:3 [ "identificador" => "bib0095" "etiqueta" => "19" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Adenosine A(2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A) receptors play a role in the pathogenesis of hepatic cirrhosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "E.S. Chan" 1 => "M.C. Montesinos" 2 => "P. Fernandez" 3 => "A. Desai" 4 => "D.L. Delano" 5 => "H. Yee" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1038/sj.bjp.0706812" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Pharmacol" "fecha" => "2006" "volumen" => "148" "paginaInicial" => "1144" "paginaFinal" => "1155" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16783407" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 19 => array:3 [ "identificador" => "bib0100" "etiqueta" => "20" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Differences in methotrexate and 7-hydroxymethotrexate inhibition of folate-dependent enzymes of purine nucleotide biosynthesis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "J.E. Baggott" 1 => "S.L. Morgan" 2 => "W.H. Vaughn" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Biochem J" "fecha" => "1994" "volumen" => "300" "numero" => "Pt 3" "paginaInicial" => "627" "paginaFinal" => "629" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8010943" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 20 => array:3 [ "identificador" => "bib0105" "etiqueta" => "21" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The antiinflammatory mechanism of methotrexate. Increased adenosine release at inflamed sites diminishes leukocyte accumulation in an in vivo model of inflammation" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "B.N. Cronstein" 1 => "D. Naime" 2 => "E. Ostad" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1172/JCI116884" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Invest" "fecha" => "1993" "volumen" => "92" "paginaInicial" => "2675" "paginaFinal" => "2682" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8254024" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 21 => array:3 [ "identificador" => "bib0110" "etiqueta" => "22" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The antiinflammatory mechanism of methotrexate depends on extracellular conversion of adenine nucleotides to adenosine by ecto-5’-nucleotidase: findings in a study of ecto-5’-nucleotidase gene-deficient mice" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "M.C. Montesinos" 1 => "M. Takedachi" 2 => "L.F. Thompson" 3 => "T.F. Wilder" 4 => "P. Fernández" 5 => "B.N. Cronstein" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/art.22643" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arthritis Rheum" "fecha" => "2007" "volumen" => "56" "paginaInicial" => "1440" "paginaFinal" => "1445" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17469101" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 22 => array:3 [ "identificador" => "bib0115" "etiqueta" => "23" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Methotrexate and sulfasalazine promote adenosine release by a mechanism that requires ecto-5’-nucleotidase-mediated conversion of adenine nucleotides" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "L. Morabito" 1 => "M.C. Montesinos" 2 => "D.M. Schreibman" 3 => "L. Balter" 4 => "L.F. Thompson" 5 => "R. Resta" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1172/JCI1554" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Invest" "fecha" => "1998" "volumen" => "101" "paginaInicial" => "295" "paginaFinal" => "300" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9435300" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 23 => array:3 [ "identificador" => "bib0120" "etiqueta" => "24" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Methotrexate modulates the kinetics of adenosine in humans in vivo" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "N.P. Riksen" 1 => "P. Barrera" 2 => "P.H. van den Broek" 3 => "P.L. van Riel" 4 => "P. Smits" 5 => "G.A. Rongen" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1136/ard.2005.048637" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Ann Rheum Dis" "fecha" => "2006" "volumen" => "65" "paginaInicial" => "465" "paginaFinal" => "470" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16308339" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 24 => array:3 [ "identificador" => "bib0125" "etiqueta" => "25" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Genetically based resistance to the anti-inflammatory effects of methotrexate in the air-pouch model of acute inflammation" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "D.L. Delano" 1 => "M.C. Montesinos" 2 => "A. Desai" 3 => "T. Wilder" 4 => "P. Fernandez" 5 => "P. d’Eustachio" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/art.21208" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arthritis Rheum" "fecha" => "2005" "volumen" => "52" "paginaInicial" => "2567" "paginaFinal" => "2575" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16059892" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 25 => array:3 [ "identificador" => "bib0130" "etiqueta" => "26" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Reversal of the antiinflammatory effects of methotrexate by the nonselective adenosine receptor antagonists theophylline and caffeine: evidence that the antiinflammatory effects of methotrexate are mediated via multiple adenosine receptors in rat adjuvant arthritis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "M.C. Montesinos" 1 => "J.S. Yap" 2 => "A. Desai" 3 => "I. Posadas" 4 => "C.T. McCrary" 5 => "B.N. Cronstein" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/1529-0131(200003)43:3<656::AID-ANR23>3.0.CO;2-H" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arthritis Rheum" "fecha" => "2000" "volumen" => "43" "paginaInicial" => "656" "paginaFinal" => "663" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10728760" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 26 => array:3 [ "identificador" => "bib0135" "etiqueta" => "27" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Effect of caffeine consumption on efficacy of methotrexate in rheumatoid arthritis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "G. Nesher" 1 => "M. Mates" 2 => "S. Zevin" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/art.10766" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arthritis Rheum" "fecha" => "2003" "volumen" => "48" "paginaInicial" => "571" "paginaFinal" => "572" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12571869" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 27 => array:3 [ "identificador" => "bib0140" "etiqueta" => "28" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Dietary caffeine intake does not affect methotrexate efficacy in patients with rheumatoid arthritis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "E. Benito-Garcia" 1 => "J.E. Heller" 2 => "L.B. Chibnik" 3 => "N.E. Maher" 4 => "H.M. Matthews" 5 => "J.A. Bilics" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Rheumatol" "fecha" => "2006" "volumen" => "33" "paginaInicial" => "1275" "paginaFinal" => "1281" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16821266" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 28 => array:3 [ "identificador" => "bib0145" "etiqueta" => "29" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Caffeine consumption and methotrexate dosing requirement in psoriasis and psoriatic arthritis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "D.L. Swanson" 1 => "S.A. Barnes" 2 => "S.J. Mengden Koon" 3 => "R.A. el-Azhary" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/j.1365-4632.2006.02954.x" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Int J Dermatol" "fecha" => "2007" "volumen" => "46" "paginaInicial" => "157" "paginaFinal" => "159" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17269967" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 29 => array:3 [ "identificador" => "bib0150" "etiqueta" => "30" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Adenosine signaling contributes to ethanol-induced fatty liver in mice" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "Z. Peng" 1 => "P.A. Borea" 2 => "K. Varani" 3 => "T. Wilder" 4 => "H. Yee" 5 => "L. Chiriboga" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1172/JCI37409" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Invest" "fecha" => "2009" "volumen" => "119" "paginaInicial" => "582" "paginaFinal" => "594" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19221436" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 30 => array:3 [ "identificador" => "bib0155" "etiqueta" => "31" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Ecto-5’-nucleotidase (CD73) -mediated extracellular adenosine production plays a critical role in hepatic fibrosis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "Z. Peng" 1 => "P. Fernandez" 2 => "T. Wilder" 3 => "H. Yee" 4 => "L. Chiriboga" 5 => "E.S. Chan" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1096/fj.07-100685" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "FASEB J" "fecha" => "2008" "volumen" => "22" "paginaInicial" => "2263" "paginaFinal" => "2272" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18263696" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 31 => array:3 [ "identificador" => "bib0160" "etiqueta" => "32" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Neuroanatomy and neurochemistry of sleep" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "D. Stenberg" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1007/s00018-007-6530-3" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Cell Mol Life Sci" "fecha" => "2007" "volumen" => "64" "paginaInicial" => "1187" "paginaFinal" => "1204" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17364141" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 32 => array:3 [ "identificador" => "bib0165" "etiqueta" => "33" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Aminophylline for methotrexate-induced neurotoxicity" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "J.C. Bernini" 1 => "D.W. Fort" 2 => "J.C. Griener" 3 => "B.J. Kane" 4 => "W.B. Chappell" 5 => "B.A. Kamen" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Lancet" "fecha" => "1995" "volumen" => "345" "paginaInicial" => "544" "paginaFinal" => "547" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7776773" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 33 => array:3 [ "identificador" => "bib0170" "etiqueta" => "34" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Immunosuppressive properties of methotrexate: apoptosis and clonal deletion of activated peripheral T cells" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "L. Genestier" 1 => "R. Paillot" 2 => "S. Fournel" 3 => "C. Ferraro" 4 => "P. Miossec" 5 => "J.P. Revillard" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1172/JCI2676" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Clin Invest" "fecha" => "1998" "volumen" => "102" "paginaInicial" => "322" "paginaFinal" => "328" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9664073" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 34 => array:3 [ "identificador" => "bib0175" "etiqueta" => "35" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Expression of A2B adenosine receptors in human lymphocytes: their role in T cell activation" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "M. Mirabet" 1 => "C. Herrera" 2 => "O.J. Cordero" 3 => "J. Mallol" 4 => "C. Lluis" 5 => "R. Franco" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "J Cell Sci" "fecha" => "1999" "volumen" => "112" "numero" => "Pt 4" "paginaInicial" => "491" "paginaFinal" => "502" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9914161" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 35 => array:3 [ "identificador" => "bib0180" "etiqueta" => "36" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "The effect of methotrexate on the expression of cell adhesion molecules and activation molecule CD69 in psoriasis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "B. Torres-Álvarez" 1 => "J.P. Castanedo-Cazares" 2 => "C. Fuentes-Ahumada" 3 => "B. Moncada" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/j.1468-3083.2006.01916.x" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Eur Acad Dermatol Venereol" "fecha" => "2007" "volumen" => "21" "paginaInicial" => "334" "paginaFinal" => "339" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17309454" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 36 => array:3 [ "identificador" => "bib0185" "etiqueta" => "37" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Methotrexate versus cyclosporine in moderate-to-severe chronic plaque psoriasis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "V.M. Heydendael" 1 => "P.I. Spuls" 2 => "B.C. Opmeer" 3 => "C.A. de Borgie" 4 => "J.B. Reitsma" 5 => "W.F. Goldschmidt" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMoa021359" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "2003" "volumen" => "349" "paginaInicial" => "658" "paginaFinal" => "665" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12917302" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 37 => array:3 [ "identificador" => "bib0190" "etiqueta" => "38" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Methotrexate vs. ciclosporin in psoriasis: effectiveness, quality of life and safety. A randomized controlled trial" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:4 [ 0 => "I. Flytström" 1 => "B. Stenberg" 2 => "A. Svensson" 3 => "I.M. Bergbrant" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/j.1365-2133.2007.08284.x" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Dermatol" "fecha" => "2008" "volumen" => "158" "paginaInicial" => "116" "paginaFinal" => "121" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17986302" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 38 => array:3 [ "identificador" => "bib0195" "etiqueta" => "39" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Relationship between methotrexate dosing and clinical response in patients with moderate to severe psoriasis: subanalysis of the CHAMPION study" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:6 [ 0 => "J.H. Saurat" 1 => "R.G. Langley" 2 => "K. Reich" 3 => "K. Unnebrink" 4 => "E.H. Sasso" 5 => "W. Kampman" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/j.1365-2133.2011.10399.x" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Dermatol" "fecha" => "2011" "volumen" => "165" "paginaInicial" => "399" "paginaFinal" => "406" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21564071" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 39 => array:3 [ "identificador" => "bib0200" "etiqueta" => "40" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "CHAMPION Study Investigators. Efficacy and safety results from the randomized controlled comparative study of adalimumab vs. methotrexate vs. placebo in patients with psoriasis (CHAMPION)" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "J.H. Saurat" 1 => "G. Stingl" 2 => "L. Dubertret" 3 => "K. Papp" 4 => "R.G. Langley" 5 => "J.P. Ortonne" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/j.1365-2133.2007.08315.x" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Dermatol" "fecha" => "2008" "volumen" => "158" "paginaInicial" => "558" "paginaFinal" => "566" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18047523" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 40 => array:3 [ "identificador" => "bib0205" "etiqueta" => "41" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Efficacy and safety of infliximab vs. methotrexate in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis: results of an open-label, active-controlled, randomized trial (RESTORE1)" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "J. Barker" 1 => "M. Hoffmann" 2 => "G. Wozel" 3 => "J.P. Ortonne" 4 => "H. Zheng" 5 => "H. van Hoogstraten" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/j.1365-2133.2011.10615.x" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Dermatol" "fecha" => "2011" "volumen" => "165" "paginaInicial" => "1109" "paginaFinal" => "1117" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21910713" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 41 => array:3 [ "identificador" => "bib0210" "etiqueta" => "42" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A 52-week trial comparing briakinumab with methotrexate in patients with psoriasis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "K. Reich" 1 => "R.G. Langley" 2 => "K.A. Papp" 3 => "J.P. Ortonne" 4 => "K. Unnebrink" 5 => "M. Kaul" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1056/NEJMoa1010858" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "N Engl J Med" "fecha" => "2011" "volumen" => "365" "paginaInicial" => "1586" "paginaFinal" => "1596" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22029980" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 42 => array:3 [ "identificador" => "bib0215" "etiqueta" => "43" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Metotrexato: guía de uso en psoriasis" "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "colaboracion" => "Grupo de Psoriasis de la AEDV" "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "G. Carretero" 1 => "L. Puig" 2 => "L. Dehesa" 3 => "J.M. Carrascosa" 4 => "M. Ribera" 5 => "M. Sánchez-Regaña" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Actas Dermosifiliogr" "fecha" => "2010" "volumen" => "101" "paginaInicial" => "600" "paginaFinal" => "613" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20858386" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 43 => array:3 [ "identificador" => "bib0220" "etiqueta" => "44" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "A randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the addition of methotrexate to etanercept in patients with moderate to severe plaque psoriasis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "A.B. Gottlieb" 1 => "R.G. Langley" 2 => "B.E. Strober" 3 => "K.A. Papp" 4 => "P. Klekotka" 5 => "K. Creamer" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/j.1365-2133.2012.11015.x" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Dermatol" "fecha" => "2012" "volumen" => "167" "paginaInicial" => "649" "paginaFinal" => "657" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22533447" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 44 => array:3 [ "identificador" => "bib0225" "etiqueta" => "45" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Methotrexate bioavailability" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "E.N. Van Roon" 1 => "M.A. van de Laar" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Clin Exp Rheumatol" "fecha" => "2010" "volumen" => "28" "numero" => "5 Suppl 61" "paginaInicial" => "S27" "paginaFinal" => "S32" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20868567" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 45 => array:3 [ "identificador" => "bib0230" "etiqueta" => "46" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Comparison of the clinical efficacy and safety of subcutaneous versus oral administration of methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: results of a six-month, multicenter, randomized, double-blind, controlled, phase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> trial" "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "colaboracion" => "MC-MTX.6/RH Study Group." "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "J. Braun" 1 => "P. Kästner" 2 => "P. Flaxenberg" 3 => "J. Währisch" 4 => "P. Hanke" 5 => "W. Demary" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1002/art.23144" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Arthritis Rheum" "fecha" => "2008" "volumen" => "58" "paginaInicial" => "73" "paginaFinal" => "81" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18163521" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 46 => array:3 [ "identificador" => "bib0235" "etiqueta" => "47" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Optimal administration and dosage of methotrexate" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "J. Braun" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:7 [ "tituloSerie" => "Clin Exp Rheumatol" "fecha" => "2010" "volumen" => "28" "numero" => "5 Suppl 61" "paginaInicial" => "S46" "paginaFinal" => "S51" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21122269" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 47 => array:3 [ "identificador" => "bib0240" "etiqueta" => "48" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Effects of changing from oral to subcutaneous methotrexate on red blood cell methotrexate polyglutamate concentrations and disease activity in patients with rheumatoid arthritis" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "L.K. Stamp" 1 => "M.L. Barclay" 2 => "J.L. O’Donnell" 3 => "M. Zhang" 4 => "J. Drake" 5 => "C. Frampton" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.3899/jrheum.110481" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "J Rheumatol" "fecha" => "2011" "volumen" => "38" "paginaInicial" => "2540" "paginaFinal" => "2547" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21965639" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 48 => array:3 [ "identificador" => "bib0245" "etiqueta" => "49" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Análisis farmacoeconómico de Metoject<span class="elsevierStyleSup">®</span> en el tratamiento de la artritis reumatoide en España" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "C. Crespo" 1 => "M. Brosa" 2 => "J. Galván" 3 => "J. Carbonell" 4 => "J. Maymó" 5 => "J.L. Marenco" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/j.reuma.2009.11.001" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Reumatol Clin" "fecha" => "2010" "volumen" => "6" "paginaInicial" => "203" "paginaFinal" => "211" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21794714" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 49 => array:3 [ "identificador" => "bib0250" "etiqueta" => "50" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Differing patterns of methotrexate use for psoriatic disease amongst dermatologists and rheumatologists" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "E.C. Dupuis" 1 => "V.M. Bhole" 2 => "J.P. DFutz" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1111/j.1365-2133.2012.10880.x" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Br J Dermatol" "fecha" => "2012" "volumen" => "167" "paginaInicial" => "448" "paginaFinal" => "450" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22309601" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 50 => array:3 [ "identificador" => "bib0255" "etiqueta" => "51" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Metotrexato en psoriasis: ¿es necesaria una dosis de prueba?" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "G. Carretero-Hernández" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.1016/S0001-7310(12)70001-7" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Actas Dermosifiliogr" "fecha" => "2012" "volumen" => "103" "paginaInicial" => "1" "paginaFinal" => "4" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22364603" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 51 => array:3 [ "identificador" => "bib0260" "etiqueta" => "52" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Oral vs subcutaneous low-dose methotrexate treatment in reducing gastrointestinal side effects" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "L. Rutkowska-Sak" 1 => "M. Rell-Bakalarska" 2 => "B. Lisowska" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Reumatologia" "fecha" => "2009" "volumen" => "47" "paginaInicial" => "207" "paginaFinal" => "211" ] ] ] ] ] ] 52 => array:3 [ "identificador" => "bib0265" "etiqueta" => "53" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Preference, satisfaction and usability of subcutaneously administered methotrexate for rheumatoid arthritis or psoriatic arthritis: results of a postmarketing surveillance study with a high-concentration formulation" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:2 [ 0 => "F. Striesow" 1 => "A. Brandt" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:1 [ "Revista" => array:5 [ "tituloSerie" => "Ther Adv Musculoeskel Dis" "fecha" => "2011" "volumen" => "4" "paginaInicial" => "3" "paginaFinal" => "9" ] ] ] ] ] ] 53 => array:3 [ "identificador" => "bib0270" "etiqueta" => "54" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Tolerability and patient/physician satisfaction with subcutaneously administered methotrexate provided in two formulations of different drug concentrations in patients with rheumatoid arthritis" "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "colaboracion" => "MC-MTX.10/RH Study Group." "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "U. Müller-Ladner" 1 => "K. Rockwitz" 2 => "J. Brandt-Jürgens" 3 => "R. Haux" 4 => "P. Kästner" 5 => "J. Braun" ] ] ] ] ] "host" => array:1 [ 0 => array:2 [ "doi" => "10.2174/1874312901004010015" "Revista" => array:6 [ "tituloSerie" => "Open Rheumatol J" "fecha" => "2010" "volumen" => "4" "paginaInicial" => "15" "paginaFinal" => "22" "link" => array:1 [ 0 => array:2 [ "url" => "https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20461222" "web" => "Medline" ] ] ] ] ] ] ] ] 54 => array:3 [ "identificador" => "bib0275" "etiqueta" => "55" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "Protocolos de vigilancia sanitaria específica. Agentes citostáticos. Comisión de Salud Pública. Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud [consultado el 24 Feb 2012]. Disponible en: <a id="intr0005" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.msc.es/ciudadanos/saludAmbLaboral/docs/Agentescitostaticos.pdf">http://www.msc.es/ciudadanos/saludAmbLaboral/docs/Agentescitostaticos.pdf</a>" ] ] ] ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/00017310/0000010500000006/v1_201406280127/S0001731012005765/v1_201406280127/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "14158" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Novedades en Dermatología" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/00017310/0000010500000006/v1_201406280127/S0001731012005765/v1_201406280127/es/main.pdf?idApp=UINPBA000044&text.app=https://actasdermo.org/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/S0001731012005765?idApp=UINPBA000044" ]
| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 15 | 21 | 36 |
| 2024 Octubre | 143 | 97 | 240 |
| 2024 Septiembre | 124 | 86 | 210 |
| 2024 Agosto | 129 | 117 | 246 |
| 2024 Julio | 123 | 98 | 221 |
| 2024 Junio | 137 | 101 | 238 |
| 2024 Mayo | 96 | 75 | 171 |
| 2024 Abril | 121 | 57 | 178 |
| 2024 Marzo | 108 | 69 | 177 |
| 2024 Febrero | 63 | 51 | 114 |
| 2024 Enero | 82 | 51 | 133 |
| 2023 Diciembre | 92 | 50 | 142 |
| 2023 Noviembre | 108 | 76 | 184 |
| 2023 Octubre | 118 | 71 | 189 |
| 2023 Septiembre | 127 | 60 | 187 |
| 2023 Agosto | 92 | 30 | 122 |
| 2023 Julio | 123 | 86 | 209 |
| 2023 Junio | 115 | 57 | 172 |
| 2023 Mayo | 114 | 63 | 177 |
| 2023 Abril | 102 | 67 | 169 |
| 2023 Marzo | 151 | 81 | 232 |
| 2023 Febrero | 129 | 56 | 185 |
| 2023 Enero | 80 | 73 | 153 |
| 2022 Diciembre | 112 | 58 | 170 |
| 2022 Noviembre | 178 | 74 | 252 |
| 2022 Octubre | 120 | 71 | 191 |
| 2022 Septiembre | 102 | 86 | 188 |
| 2022 Agosto | 84 | 75 | 159 |
| 2022 Julio | 78 | 93 | 171 |
| 2022 Junio | 77 | 104 | 181 |
| 2022 Mayo | 72 | 122 | 194 |
| 2022 Abril | 86 | 70 | 156 |
| 2022 Marzo | 105 | 116 | 221 |
| 2022 Febrero | 66 | 76 | 142 |
| 2022 Enero | 85 | 118 | 203 |
| 2021 Diciembre | 61 | 88 | 149 |
| 2021 Noviembre | 69 | 76 | 145 |
| 2021 Octubre | 83 | 87 | 170 |
| 2021 Septiembre | 50 | 74 | 124 |
| 2021 Agosto | 65 | 70 | 135 |
| 2021 Julio | 60 | 82 | 142 |
| 2021 Junio | 86 | 67 | 153 |
| 2021 Mayo | 53 | 75 | 128 |
| 2021 Abril | 136 | 154 | 290 |
| 2021 Marzo | 99 | 69 | 168 |
| 2021 Febrero | 96 | 76 | 172 |
| 2021 Enero | 59 | 50 | 109 |
| 2020 Diciembre | 57 | 44 | 101 |
| 2020 Noviembre | 47 | 50 | 97 |
| 2020 Octubre | 43 | 65 | 108 |
| 2020 Septiembre | 38 | 18 | 56 |
| 2020 Agosto | 43 | 33 | 76 |
| 2020 Julio | 35 | 31 | 66 |
| 2020 Junio | 40 | 39 | 79 |
| 2020 Mayo | 29 | 62 | 91 |
| 2020 Abril | 60 | 58 | 118 |
| 2020 Marzo | 25 | 41 | 66 |
| 2020 Febrero | 6 | 27 | 33 |
| 2020 Enero | 5 | 37 | 42 |
| 2019 Diciembre | 8 | 18 | 26 |
| 2019 Noviembre | 4 | 13 | 17 |
| 2019 Octubre | 0 | 38 | 38 |
| 2019 Septiembre | 9 | 91 | 100 |
| 2019 Agosto | 4 | 66 | 70 |
| 2019 Julio | 4 | 64 | 68 |
| 2019 Junio | 8 | 96 | 104 |
| 2019 Mayo | 4 | 222 | 226 |
| 2019 Abril | 4 | 153 | 157 |
| 2019 Marzo | 6 | 63 | 69 |
| 2019 Febrero | 1 | 54 | 55 |
| 2019 Enero | 6 | 80 | 86 |
| 2018 Diciembre | 4 | 70 | 74 |
| 2018 Noviembre | 3 | 163 | 166 |
| 2018 Octubre | 3 | 56 | 59 |
| 2018 Septiembre | 4 | 216 | 220 |
| 2018 Agosto | 0 | 540 | 540 |
| 2018 Julio | 0 | 297 | 297 |
| 2018 Junio | 1 | 349 | 350 |
| 2018 Mayo | 1 | 195 | 196 |
| 2018 Abril | 0 | 7 | 7 |
| 2018 Marzo | 2 | 38 | 40 |
| 2018 Febrero | 29 | 176 | 205 |
| 2018 Enero | 39 | 166 | 205 |
| 2017 Diciembre | 44 | 134 | 178 |
| 2017 Noviembre | 51 | 262 | 313 |
| 2017 Octubre | 56 | 217 | 273 |
| 2017 Septiembre | 60 | 229 | 289 |
| 2017 Agosto | 43 | 231 | 274 |
| 2017 Julio | 46 | 249 | 295 |
| 2017 Junio | 58 | 306 | 364 |
| 2017 Mayo | 68 | 214 | 282 |
| 2017 Abril | 50 | 210 | 260 |
| 2017 Marzo | 42 | 244 | 286 |
| 2017 Febrero | 34 | 198 | 232 |
| 2017 Enero | 31 | 123 | 154 |
| 2016 Diciembre | 45 | 52 | 97 |
| 2016 Noviembre | 63 | 150 | 213 |
| 2016 Octubre | 49 | 336 | 385 |
| 2016 Septiembre | 77 | 466 | 543 |
| 2016 Agosto | 69 | 362 | 431 |
| 2016 Julio | 55 | 182 | 237 |
| 2016 Junio | 16 | 327 | 343 |
| 2016 Mayo | 9 | 1 | 10 |
| 2016 Abril | 4 | 6 | 10 |
| 2016 Marzo | 4 | 2 | 6 |
| 2016 Febrero | 3 | 3 | 6 |
| 2016 Enero | 10 | 141 | 151 |
| 2015 Diciembre | 10 | 1 | 11 |
| 2015 Noviembre | 11 | 2 | 13 |
| 2015 Octubre | 5 | 2 | 7 |
| 2015 Septiembre | 6 | 3 | 9 |
| 2015 Agosto | 10 | 3 | 13 |
| 2015 Julio | 41 | 12 | 53 |
| 2015 Junio | 39 | 15 | 54 |
| 2015 Mayo | 64 | 12 | 76 |
| 2015 Abril | 50 | 8 | 58 |
| 2015 Marzo | 59 | 6 | 65 |
| 2015 Febrero | 47 | 11 | 58 |
| 2015 Enero | 53 | 6 | 59 |
| 2014 Diciembre | 47 | 3 | 50 |
| 2014 Noviembre | 29 | 8 | 37 |
| 2014 Octubre | 47 | 12 | 59 |
| 2014 Septiembre | 33 | 17 | 50 |
| 2014 Agosto | 31 | 21 | 52 |
| 2014 Julio | 24 | 49 | 73 |
Mostrar todo
