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        "titulo" => "Advances in the Diagnosis of Drug Eruptions"
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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las reacciones adversas a medicamentos son relativamente frecuentes&#44; siendo las manifestaciones cut&#225;neas las m&#225;s com&#250;nmente observadas&#44; y aunque generalmente son de evoluci&#243;n benigna y autolimitadas&#44; en algunos casos pueden ser graves e incluso fatales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#8211;3</span></a>&#46; Lo prioritario en la evaluaci&#243;n de las toxicodermias queda establecido en la identificaci&#243;n y distinci&#243;n de las reacciones adversas cut&#225;neas graves&#44; las denominadas SCAR&#44; que incluyen el s&#237;ndrome de Stevens Johnson &#40;SJS&#41;&#44; la necr&#243;lisis epid&#233;rmica t&#243;xica &#40;TEN&#41; y el s&#237;ndrome de hipersensibilidad inducida por medicamentos&#47;reacci&#243;n medicamentosa con eosinofilia y s&#237;ntomas sist&#233;micos &#40;DISH-DRESS&#41;&#44; a las que debe a&#241;adirse la pustulosis aguda generalizada exantem&#225;tica &#40;AGEP&#41;&#46; Sin embargo&#44; desafortunadamente nuestro conocimiento actual no permite determinar la verdadera incidencia de estas reacciones&#44; establecer el diagn&#243;stico y su relaci&#243;n causal con seguridad o anticipar su aparici&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#8211;5</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Avances en la patogenia</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Mecanismos de hipersensibilidad a f&#225;rmacos y modelos de estimulaci&#243;n de las c&#233;lulas T&#46; El concepto p-i</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de las reacciones adversas a medicamentos son de tipo A&#44; es decir&#44; predecibles y relacionadas con la actividad farmacol&#243;gica del medicamento&#44; mientras que en el tipo B se incluyen las llamadas idiosincr&#225;ticas&#44; las reacciones de intolerancia y las reacciones inmunol&#243;gicas a las que con frecuencia se etiqueta de reacciones al&#233;rgicas o de hipersensibilidad&#46; Estas reacciones de hipersensibilidad son mediadas por diversos mecanismos inmunol&#243;gicos&#44; los cuales condicionan las manifestaciones cl&#237;nicas y que a menudo son clasificadas siguiendo el esquema cl&#225;sico de Gell y Coombs&#44; encuadr&#225;ndose la mayor&#237;a en los tipos <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> &#40;reacciones de tipo inmediato&#41; y <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span> &#40;reacciones de tipo retardado&#41;&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las reacciones de hipersensibilidad requieren la participaci&#243;n de las c&#233;lulas T que organizan las distintas formas de inflamaci&#243;n&#44; y que a su vez se subclasifican en 4 tipos&#44; <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span>a a <span class="elsevierStyleSmallCaps">iv</span>d&#46; Para ser inmunog&#233;nicos&#44; y por tanto reconocidos por las c&#233;lulas T&#44; los medicamentos deben ser qu&#237;micamente reactivos &#40;haptenos&#41; o mol&#233;culas metabolizadas a compuestos reactivos &#40;pro-haptenos&#41;&#46; La reacci&#243;n inmune comienza con la estimulaci&#243;n del sistema inmune innato mediante su uni&#243;n covalente a receptores de reconocimiento como los <span class="elsevierStyleItalic">toll-like</span>&#59; el complejo hapteno-prote&#237;na transportadora representa un neoant&#237;geno capaz de ser procesado y presentado a las c&#233;lulas T y de unirse tanto a c&#233;lulas T como B&#44; desencadenando una respuesta inmune mediada por c&#233;lulas o humoral&#46; Una estimulaci&#243;n en exclusiva de las c&#233;lulas T requiere interacci&#243;n con una mol&#233;cula del complejo mayor de histocompatiblidad &#40;MHC&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este mecanismo de hapteno&#47;pro-hapteno sin embargo no explica la capacidad&#44; observada cl&#237;nicamente&#44; de algunos medicamentos&#44; que incapaces de ser conjugados y transformados en neo-ant&#237;genos pueden desencadenar reacciones de hipersensibilidad&#46; Esta posibilidad&#44; que no precisa de sensibilizaci&#243;n previa&#44; ha sido explicada mediante la formulaci&#243;n de una nueva hip&#243;tesis de reacci&#243;n inmunol&#243;gica&#58; el concepto de interacci&#243;n farmacol&#243;gica de los medicamentos con los receptores inmunes o concepto p-i &#40;<span class="elsevierStyleItalic">p</span>harmacological interaction of drugs with <span class="elsevierStyleItalic">i</span>mmune receptors&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#8211;10</span></a>&#46; Seg&#250;n el concepto p-i algunos medicamentos pueden unirse directamente a determinados receptores inmunol&#243;gicos&#44; y bajo determinadas circunstancias desencadenar una respuesta inmune&#46; Argumentos cl&#237;nicos como que algunos medicamentos son capaces de estimular una respuesta inmune espec&#237;fica al ser administrados por primera vez&#44; o en un intervalo demasiado breve para soportar la transformaci&#243;n metab&#243;lica a un compuesto qu&#237;micamente reactivo&#44; o que ciertas sustancias inertes&#44; incapaces de formar complejos hapteno-prote&#237;na transportadora&#44; muestren positividad en pruebas del parche con infiltraci&#243;n linfocitaria espec&#237;fica&#44; apoyar&#237;an este mecanismo&#44; que se explicar&#237;a m&#225;s como una interacci&#243;n farmacol&#243;gica que inmunol&#243;gica&#46; Tambi&#233;n existen argumentos de tipo inmunol&#243;gico y farmacol&#243;gico en su favor&#44; basados sobre todo en estudios sobre clones f&#225;rmaco-espec&#237;ficos de c&#233;lulas T &#40;CCT&#41;&#44; que excluyen el procesado o uni&#243;n covalente a los receptores&#44; como tambi&#233;n que estos CCT pueden reaccionar incluso si las c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;genos han sido fijadas con glutaraldeh&#237;do&#44; estudios cin&#233;ticos de activaci&#243;n de las c&#233;lulas T&#44; ausencia de restricci&#243;n MCH de los CCT&#44; etc&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;8</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presentaci&#243;n de un medicamento a las c&#233;lulas T a trav&#233;s de la v&#237;a no hapt&#233;nica &#40;concepto p-i&#41; no requiere una uni&#243;n covalente del complejo p&#233;ptido-medicamento presentado por mol&#233;culas del MHC&#44; y queda restringida a ciertos f&#225;rmacos que se unen de forma espec&#237;fica y l&#225;bil a receptores de las c&#233;lulas T &#40;TCR&#41;&#44; precisando de forma adicional una interacci&#243;n del MHC para la completa activaci&#243;n de las c&#233;lulas T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n Posadas y Pichler<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> el concepto p-i permitir&#237;a explicar la afectaci&#243;n preferente de la piel&#44; as&#237; como la dosis-dependencia de muchas de estas reacciones o la observaci&#243;n de que algunas enfermedades virales constituyan un factor de riesgo por activaci&#243;n linfocitaria&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Concepto p-i y la localizaci&#243;n cut&#225;nea de las reacciones de hipersensibilidad</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El potencial estimulador de la interacci&#243;n f&#225;rmaco-TCR depender&#237;a de forma decisiva de la facultad de las c&#233;lulas T de reaccionar a una se&#241;al m&#237;nima&#44; como un medicamento&#44; sobre todo por c&#233;lulas T de memoria que poseen un bajo umbral de activaci&#243;n comparado con las c&#233;lulas <span class="elsevierStyleItalic">na&#239;ve</span>&#46; La absorci&#243;n y distribuci&#243;n cut&#225;nea del medicamento&#44; la falta de una metabolizaci&#243;n potente del mismo en la piel y la funci&#243;n centinela de algunas de las c&#233;lulas T residentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> podr&#237;an justificar los s&#237;ntomas cut&#225;neos de las reacciones de hipersensibilidad a medicamentos sist&#233;micos&#46; La facilidad de las c&#233;lulas T residentes &#40;CCR8&#43;&#47;CD4&#43;&#47;TCR&#945;&#946;&#41; a ser estimuladas mediante mecanismo p-i&#44; suplementada por una apropiada co-estimulaci&#243;n de la red cut&#225;nea de c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;genos &#40;c&#233;lulas dendr&#237;ticas&#44; c&#233;lulas de Langerhans&#41;&#44; pondr&#237;an en marcha los mecanismos de defensa&#46; La estimulaci&#243;n inicial proveer&#237;a se&#241;ales a los queratinocitos y c&#233;lulas endoteliales locales que dirigir&#237;an la reacci&#243;n inmune a la piel&#59; al mismo tiempo se producir&#237;a activaci&#243;n de c&#233;lulas T en ganglios linf&#225;ticos&#44; las cuales expresar&#237;an CCR6&#43; y otros marcadores de &#171;homing cut&#225;neo&#187;&#46; Las c&#233;lulas T locales CCR8&#43; y las CCR6&#43; reclutadas evocar&#237;an la respuesta inflamatoria predominantemente cut&#225;nea que estar&#237;a condicionada por el perfil de citoquinas producido por las CCR6&#43;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Interacci&#243;n medicamento-virus y riesgo de alergia cut&#225;nea</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las erupciones cut&#225;neas por interacci&#243;n medicamento-virus son ya conocidas desde hace a&#241;os&#44; sobre todo por las erupciones observadas en adolescentes en tratamiento con aminopenicilinas en el curso de evoluci&#243;n de la mononucleosis infecciosa&#46; Estas erupciones fueron inicialmente consideradas como un fen&#243;meno no-al&#233;rgico&#44; dado que no recurr&#237;an despu&#233;s de la remisi&#243;n de la fase aguda de la infecci&#243;n por el VEB&#44; sin embargo posteriormente pudo comprobarse una sensibilizaci&#243;n real a la amoxicilina y ampicilina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Asimismo se ha identificado un mayor riesgo de reacci&#243;n medicamentosa cut&#225;nea en pacientes con el VIH&#44; en los que se observ&#243; adem&#225;s reactivaci&#243;n de otros virus &#40;CMV&#44; VEB&#44; HHV6&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Diversos estudios han evidenciado una &#237;ntima relaci&#243;n entre herpesvirus y el s&#237;ndrome de hipersensibilidad inducido por medicamentos o el DRESS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han propuesto diversas hip&#243;tesis para explicar esta interacci&#243;n&#44; como una alteraci&#243;n por los virus del metabolismo del medicamento&#44; que el propio f&#225;rmaco induzca una reactivaci&#243;n viral que ser&#237;a la responsable de la erupci&#243;n&#44; que el virus desencadene el reconocimiento del f&#225;rmaco como un ant&#237;geno o que la infecci&#243;n viral altere la represi&#243;n normal de la respuesta inmune y favorezca la aparici&#243;n de la erupci&#243;n&#46; Seg&#250;n el concepto p-i algunos medicamentos puentean el sistema inmune innato y estimulan c&#233;lulas T de memoria debido a reactividad cruzada con ant&#237;genos pept&#237;dicos&#44; y esto puede explicar la alta incidencia de reacciones asociadas a algunas infecciones o enfermedades autoinmunes&#46; Seg&#250;n este argumento CCT f&#225;rmaco-espec&#237;ficos albergan receptores que reconocen p&#233;ptidos y un est&#237;mulo general de las c&#233;lulas T&#44; como en casos de infecci&#243;n por herpesvirus supondr&#237;a un riesgo de reacci&#243;n medicamentosa por hipersensibilidad&#46; Picard et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> han demostrado reactivaci&#243;n de virus de la familia de herpesvirus &#40;VEB&#44; VHH-6 o VHH-7&#41; en el 76&#37; de una serie de 40 pacientes con DRESS secundario a carbamacepina&#44; alopurinol o sulfametoxazol&#46; En todos los pacientes se encontraron linfocitos T CD8&#43; circulantes activados con marcadores de &#171;homing cut&#225;neo&#187; y productores de TNF alfa e INF gamma&#44; siendo mayor la producci&#243;n de citocinas en los pacientes con mayor afectaci&#243;n visceral&#59; al mismo tiempo se identificaron&#44; tanto en la sangre como en la piel&#44; el h&#237;gado y los pulmones&#44; poblaciones expandidas de linfocitos T CD8&#43; compartiendo un mismo perfil de receptores&#44; por lo que seg&#250;n estos autores los s&#237;ntomas del DRESS estar&#237;an mediados por linfocitos dirigidos contra herpes virus&#44; sobre todo el VEB&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un aspecto llamativo es la publicaci&#243;n reciente de una serie de casos de DRESS agrupados de forma epid&#233;mica&#44; sin que los autores hayan podido identificar un factor com&#250;n en cuanto a la clase de f&#225;rmaco o tipo de virus reactivado&#44; por lo que plantean la posibilidad de un fen&#243;meno ambiental inicial com&#250;n que pueda favorecer la reactivaci&#243;n de un virus de la familia de los herpesvirus y el subsiguiente desarrollo de la erupci&#243;n medicamentosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Gen&#233;tica de las reacciones medicamentosas&#46; Restricci&#243;n MHC y asociaci&#243;n con alelos HLA espec&#237;ficos en hipersensibildad mediacmentosa</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio de diferentes variables gen&#233;ticas que pueden influir en la respuesta individual a los f&#225;rmacos mediante la farmacogen&#233;tica ha experimentado un importante desarrollo en los &#250;ltimos a&#241;os&#46; Las reacciones adversas son imposibles de predecir de forma individual&#44; sin embargo estudios recientes de farmacogen&#243;mica y la demostraci&#243;n de una estrecha relaci&#243;n entre el MHC clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y algunas reacciones de hipersensibilidad cut&#225;nea a determinados f&#225;rmacos supone en la actualidad un formidable avance de cara a la medicina personalizada&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios se han centrado sobre todo en el &#225;rea de los genotipos HLA y su posible asociaci&#243;n con reacciones cut&#225;neas graves &#40;SCAR&#41;&#46; En la actualidad se han descrito asociaciones de alelos HLA espec&#237;ficos y algunas reacciones graves a algunos medicamentos en determinados grupos poblacionales&#44; como&#58; HLA-B&#42;1502 y el SJS&#47;NET inducido por carbamacepina o fenito&#237;na&#44; HLA-B&#42;5801 y SJS&#47;NET inducido por alopurinol o HLA-B&#42;5701 e hipersensibilidad por abacavir&#46; La relaci&#243;n entre el alelo HA-B&#42;5701 y el abacavir es tan fuerte que algunos estudios han demostrado que permiten reducir la incidencia de las reacciones de hipersensibilidad y la FDA ha recomendado el <span class="elsevierStyleItalic">screening</span> previo a la prescripci&#243;n&#46; Otros estudios tambi&#233;n han sido de ayuda por ejemplo con las reacciones a carbamacepina&#46; Adem&#225;s tambi&#233;n se ha sugerido un efecto protector del HLA&#44; como en la presencia de HLA-B&#42;0702 contra las reacciones adversas graves por carbamacepina en raza cauc&#225;sica&#46; En la actualidad se plantea si el <span class="elsevierStyleItalic">screening</span> farmacogen&#233;tico puede predecir el riesgo de reacciones de hipersensibilidad&#44; aunque existen dificultades adicionales como la prevalencia variable de un alelo espec&#237;fico en una poblaci&#243;n determinada o la falta de disponibilidad de m&#233;todos r&#225;pidos de detecci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#8211;22</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La asociaci&#243;n con el HLA se explicar&#237;a por la presentaci&#243;n de determinados p&#233;ptidos por un alelo determinado&#59; seg&#250;n el concepto p-i el medicamento se unir&#237;a a determinados TCR que precisar&#237;an una interacci&#243;n suplementaria con la mol&#233;cula HLA&#44; que &#250;nicamente podr&#237;a ser facilitada por un alelo HLA espec&#237;fico&#44; y en cuya ausencia el f&#225;rmaco no ser&#237;a suficiente para provocar el est&#237;mulo inmune<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#8211;9</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio reciente de Ko et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> investiga el papel espec&#237;fico de las c&#233;lulas T y demuestra&#44; en casos de SJS inducido por carbamacepina&#44; que se requiere adem&#225;s de un alelo HLA relevante&#44; una secuencia &#250;nica y tambi&#233;n relevante del receptor de las c&#233;lulas T&#44; de forma que un n&#250;mero limitado de clones de c&#233;lulas T &#40;CCT&#41; interact&#250;an con el complejo MCH&#47;p&#233;ptido&#47;medicamento&#46; Estas c&#233;lulas T CD8&#43; oligoclonales f&#225;rmaco-espec&#237;ficas se expanden produciendo mol&#233;culas citot&#243;xicas como la granulisina&#46; Este estudio supone un importante avance&#44; pero queda por resolver si es aplicable a otros medicamentos y a otras poblaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todav&#237;a son muchos los interrogantes&#44; como las diferencias en la presentaci&#243;n cl&#237;nica de las reacciones adversas&#44; la evoluci&#243;n con afectaci&#243;n cut&#225;nea o sist&#233;mica&#44; etc&#46; Dado que estas asociaciones gen&#233;ticas no son necesarias ni suficientes para explicar todas las reacciones&#44; esta aproximaci&#243;n gen&#243;mica precisa de estudios funcionales adicionales para su total comprensi&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Diagn&#243;stico de las reacciones adversas a medicamentos</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">B&#225;sicamente el diagn&#243;stico de las toxicodermias consiste en la evaluaci&#243;n de la historia&#44; la relaci&#243;n temporal &#40;<span class="elsevierStyleItalic">timing</span>&#41; con la administraci&#243;n del f&#225;rmaco&#44; el conocimiento de las erupciones m&#225;s frecuentes relacionadas con determinados f&#225;rmacos&#44; la utilizaci&#243;n de fuentes de referencia ante un caso concreto &#40;bases de datos&#44; descripci&#243;n de casos&#46;&#46;&#46;&#41;&#44; etc&#46; La biopsia solo es de utilidad en algunos casos y en relaci&#243;n con algunos medicamentos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; El est&#225;ndar de oro&#44; que ser&#237;a la reintroducci&#243;n o la prueba de provocaci&#243;n con el medicamento&#44; no siempre es factible&#44; adecuada o &#233;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; La prevenci&#243;n&#44; a pesar de los avances en farmacogen&#233;tica comentados&#44; b&#225;sicamente consiste en la obtenci&#243;n de informaci&#243;n sobre efectos adversos previos documentados en la historia cl&#237;nica y en la utilizaci&#243;n&#44; si es posible&#44; de alternativas de menor riesgo al prescribir una medicaci&#243;n&#44; dado que no existe forma de predecir una reacci&#243;n adversa en un paciente concreto&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sabemos que en la actualidad y para las mayor&#237;a de las reacciones a medicamentos no existen pruebas validadas ni <span class="elsevierStyleItalic">in vivo</span> ni <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#46; Los mayores esfuerzos se orientan a establecer medios de diagn&#243;stico y prevenci&#243;n de las reacciones adversas cut&#225;neas graves&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los test cut&#225;neos para alergia a medicamentos han sido bien estudiados&#44; por ejemplo en relaci&#243;n con la penicilina o los anest&#233;sicos&#44; pero su utilidad es limitada&#46; Una de las exploraciones m&#225;s accesibles para confirmar la imputabilidad de un f&#225;rmaco en las reacciones cut&#225;neas adversas por hipersensibilidad de tipo retardado es la prueba del parche&#46; A pesar de su positividad tanto en reacciones exantem&#225;ticas maculopapulosas leves como en algunas de las reacciones adversas graves&#44; las pruebas epicut&#225;neas no siempre est&#225;n estandarizadas para el estudio de las reacciones adversas cut&#225;neas&#46; La ventaja de los <span class="elsevierStyleItalic">patch-tests</span> es que podr&#237;an ser realizados con cualquier medicamento y de forma ambulatoria&#44; dado el bajo riesgo de reca&#237;da de la toxicodermia&#44; sin embargo tienen el inconveniente de que los resultados son muy variables dependiendo del tipo de medicamento y del tipo de reacci&#243;n observada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los test de activaci&#243;n y transformaci&#243;n linfocitaria son complejos&#44; solo est&#225;n estandarizados para algunos f&#225;rmacos y no siempre poseen suficiente especificidad&#44; y los estudios de aislamiento de clones celulares espec&#237;ficos &#40;CCT&#41; frente a f&#225;rmacos o el perfil de los mediadores implicados est&#225;n reservados a laboratorios de investigaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los posibles marcadores de reacci&#243;n adversa grave de tipo SJS&#47;TEN es la granulisina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; La granulisina muestra acci&#243;n citot&#243;xica y desempe&#241;a un importante papel en la defensa contra distintos pat&#243;genos&#44; induciendo apoptosis de las c&#233;lulas diana mediante un mecanismo que implica entre otros a las caspasas&#44; siendo las c&#233;lulas NK uno de sus principales or&#237;genes&#46; La granulisina ha sido identificada como la mol&#233;cula citot&#243;xica m&#225;s potente en el fluido de las ampollas y en el suero de los pacientes del SJS&#47;TEN&#44; siendo valorada incluso como un posible marcador precoz de la enfermedad&#46; Recientemente Fujita et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> han desarrollado mediante inmunocromatograf&#237;a un m&#233;todo para la detecci&#243;n r&#225;pida mediante tira de la granulisina&#59; este test&#44; pendiente de validaci&#243;n&#44; permitir&#237;a distinguir el SJS&#47;TEN de otras toxicodermias ordinarias&#44; incluso antes de que se generalice la formaci&#243;n de ampollas&#46; Sin embargo&#44; Schlapbach et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> han estudiado la expresi&#243;n de la granulisina por las c&#233;lulas NKp46&#43;&#44; el marcador m&#225;s selectivo de las c&#233;lulas NK&#44; en otras reacciones como el exantema fijo medicamentoso&#44; los exantemas maculopapulosos leves y la AGEP&#44; concluyendo que la extensi&#243;n del da&#241;o epid&#233;rmico no puede ser &#250;nicamente atribuido a la granulisina y que la activaci&#243;n y reclutamiento epid&#233;rmico de las NKp46&#43; probablemente ejerza tambi&#233;n un papel en determinar la gravedad de las reacciones adversas&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Nuevas manifestaciones cl&#237;nicas asociadas a f&#225;rmacos</span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Manifestaciones cut&#225;neas de los nuevos tratamientos de la hepatitis C</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las manifestaciones dermatol&#243;gicas de la infecci&#243;n por el virus de la hepatitis C son bien conocidas y discutidas en la literatura&#44; como tambi&#233;n los son las manifestaciones adversas de su tratamiento basadas en la utilizaci&#243;n de la combinaci&#243;n de interfer&#243;n&#47;peginterfer&#243;n&#47;ribavirina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a>&#46; Recientemente han sido aprobados nuevos agentes antivirales contra el VHC como el boceprevir y el telaprevir&#44; como parte de una triple terapia combinada con peginterfer&#243;n y ribavirina&#44; que ha demostrado mayor respuesta virol&#243;gica&#44; con reducci&#243;n del tiempo de tratamiento tanto en pacientes <span class="elsevierStyleItalic">na&#239;ve</span> como en pacientes previamente tratados&#44; aunque tambi&#233;n se ha comprobado una mayor frecuencia de efectos adversos dermatol&#243;gicos&#44; seg&#250;n recogen Cacoub et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> en su reciente revisi&#243;n&#59; estos autores refieren que seg&#250;n los estudios en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii&#47;iii</span> con telaprevir&#44; en la mitad de los pacientes se observa erupci&#243;n cut&#225;nea similar a la observada con peginterfer&#243;n&#47;ribavirina&#44; que en m&#225;s del 90&#37; de los pacientes es calificada de leve o moderada &#40;grados 1 y 2&#41; y no progresiva&#44; y que solo en algunos pacientes precis&#243; la retirada del tratamiento con resoluci&#243;n de los s&#237;ntomas&#46; En el plan de manejo de estos pacientes se considera oportuna la retirada de la medicaci&#243;n en casos de erupci&#243;n severa &#40;grado 3&#41; y alerta en casos de erupci&#243;n progresiva no encuadrable en dermatitis asociada a tratamiento de VHC&#44; en los que se deben valorar los criterios que permiten descartar una reacci&#243;n cut&#225;nea grave &#40;SCAR&#41; y en este caso supresi&#243;n inmediata del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Exantema medicamentoso sim&#233;trico intertriginoso y flexural</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Individuos previamente sensibilizados a un al&#233;rgeno por contacto pueden&#44; tras exposici&#243;n sist&#233;mica al mismo&#44; desarrollar un cuadro cl&#225;sicamente denominado como dermatitis sist&#233;mica de contacto&#44; una de cuyas presentaciones m&#225;s conocidas es el denominado s&#237;ndrome del babuino &#40;SB&#41;&#44; t&#233;rmino acu&#241;ado por Andersen et al&#46; en 1984<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Posteriormente Hausermann et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#44; examinando una serie de 100 casos de SB&#44; encontraron que aproximadamente en la mitad de los mismos no se pod&#237;a demostrar sensibilizaci&#243;n cut&#225;nea previa&#44; proponiendo para este grupo el t&#233;rmino <span class="elsevierStyleItalic">Symmetric drug-related intetriginous and flexural exantema</span> &#40;SDRIFE&#41; como una forma peculiar de erupci&#243;n medicamentosa con cl&#237;nica parecida al aut&#233;ntico SB&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente Miyahara et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a> realizan una revisi&#243;n del SB&#44; refieren los posibles mecanismos que han sido implicados en este tipo de erupciones&#44; desde reacciones de hipersensibilidad retardada a fen&#243;meno de <span class="elsevierStyleItalic">recall</span> o reacciones de tipo p-i &#40;interacci&#243;n farmacol&#243;gica con inmunorreceptores&#41; y proponen una nueva clasificaci&#243;n que incluir&#237;a el SB cl&#225;sico&#44; hist&#243;ricamente equivalente al exantema mercurial&#44; el SB inducido por medicamentos t&#243;picos&#44; el SB inducido por medicamentos sist&#233;micos &#40;SDRIFE&#41;&#44; as&#237; como patrones de tipo SB inducidos por infecciones y otros cuadros de patr&#243;n SB&#46; Dado el amplio abanico de dermatosis que se pueden presentar como una erupci&#243;n intertriginosa sim&#233;trica&#44; y el n&#250;mero creciente de medicaciones implicadas en la dermatitis sist&#233;mica de contacto y el SB de origen medicamentoso &#40;SDRIFE&#41;&#44; esta posibilidad debe ser tenida en cuenta en la evaluaci&#243;n de pacientes con dicha manifestaci&#243;n cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Fotosensibilidad por voriconazol</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El voriconazol es un antif&#250;ngico triaz&#243;lico de amplio espectro ampliamente utilizado en pacientes inmunodeprimidos con frecuentes reacciones adversas&#44; incluyendo una fotosensibilidad peculiar dado que presenta tanto manifestaciones de tipo agudo como cr&#243;nico&#44; cuyo mecanismo no es del todo conocido&#46; Pueden observarse cuadros reversibles de tipo eritema solar e incluso seudoporfiria cut&#225;nea tarda&#44; y recientemente se han descrito casos de lesiones pigmentarias fotoexpuestas&#44; incluso en pacientes en edad pedi&#225;trica&#44; que sugieren fotoenvejecimiento con da&#241;o solar cr&#243;nico&#44; as&#237; como posible asociaci&#243;n con c&#225;ncer cut&#225;neo e incluso melanoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41&#8211;44</span></a>&#46; Cowen et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a> revisan el posible papel de la fotosensibilizaci&#243;n del voriconazol y sugieren que&#44; dado que con frecuencia se utiliza de forma prolongada&#44; sobre todo en una poblaci&#243;n inmunodeprimida de alto riesgo y en pacientes ambulatorios&#44; debieran implementarse medidas estrictas de prolifaxis y fotoprotecci&#243;n&#44; m&#225;xime en aquellos pacientes con signos de da&#241;o solar o historia previa de c&#225;ncer cut&#225;neo&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Vasculopat&#237;a inducida por levamisol</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los cuadros m&#225;s llamativos de reciente descripci&#243;n es el de la vasculopat&#237;a inducida por coca&#237;na adulterada con levamisol&#44; inicialmente descrita en 2010<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45&#44;46</span></a>&#44; que se presenta con un patr&#243;n caracter&#237;stico de p&#250;rpura retiforme y equimosis con necrosis&#44; afectando de forma preferente a los pabellones auriculares&#44; la nariz&#44; las mejillas y menos frecuentemente al tronco y a las extremidades&#44; con un sustrato histopatol&#243;gico de trombosis microvascular con o sin vasculitis leucocitocl&#225;stica y asociando neutropenia&#46; Dada la amplia utilizaci&#243;n del levamisol como agente de corte en la adulteraci&#243;n de la coca&#237;na&#44; por sus posibles efectos potenciadores y &#171;firma&#187; para su seguimiento y el extenso mercado de distribuci&#243;n de dicha droga&#44; es preciso conocer este cuadro que puede introducirse en nuestro medio y plantea un importante diagn&#243;stico diferencial con otras vasculitis y vasculopat&#237;as&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Efectos secundarios cut&#225;neos de las nuevas terapias oncol&#243;gicas</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los tratamientos antitumorales producen frecuentes efectos secundarios y reacciones adversas cut&#225;neas&#46; Adem&#225;s de los f&#225;rmacos citot&#243;xicos&#44; los avances en el conocimiento de los mecanismos de la oncog&#233;nesis han permitido el desarrollo de nuevas terapias antitumorales espec&#237;ficas contra determinadas mol&#233;culas &#40;terapias dirigidas&#41; y nuevos agentes terap&#233;uticos inmunol&#243;gicos&#46; Con su introducci&#243;n se han descrito distintos efectos adversos cut&#225;neos m&#225;s o menos espec&#237;ficos y relativamente frecuentes&#44; que a veces se correlacionan con la respuesta tumoral&#44; y que aunque ocasionalmente graves&#44; no suelen limitar la continuidad del tratamiento&#46; De estas reacciones las m&#225;s frecuentes se observan con los inhibidores del receptor de crecimiento epid&#233;rmico &#40;EGF-R&#41; y los estabilizadores del uso mit&#243;tico &#40;taxanos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47&#44;48</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los aspectos m&#225;s llamativos de las terapias oncol&#243;gicas dirigidas es el desarrollo de neoplasias cut&#225;neas observadas en pacientes tratados con inhibidores de las cinasas como el sorafenib&#46; Estos tumores est&#225;n en el espectro de neoplasias queratinoc&#237;ticas&#44; como queratosis act&#237;nicas&#44; queratoacantomas&#44; carcinomas espinocelulares y aun carcinoma basocelular&#44; y se caracterizan por su buen pron&#243;stico e incluso la regresi&#243;n al suspender el tratamiento con sorafenib&#46; Recientemente se ha autorizado el uso del vemurafenib&#44; un inhibidor de BRAF&#44; para el tratamiento del melanoma no operable o metast&#225;sico que presente una mutaci&#243;n BRAF V600E&#44; observ&#225;ndose tambi&#233;n y de forma frecuente el desarrollo tanto de queratoacantomas como carcinoma espinocelular&#46; La hip&#243;tesis manejada b&#225;sicamente ser&#237;a que en las c&#233;lulas que no portan la mutaci&#243;n BRAF&#44; como los queratinocitos&#44; los inhibidores RAF podr&#237;an inducir una activaci&#243;n de la v&#237;a MAPK &#40;prote&#237;nas cinasas activadas por mit&#243;genos&#41; que conducir&#237;a a la proliferaci&#243;n queratinoc&#237;tica&#59; el perfil mutacional en tumores de pacientes tratados con inhibidores RAF&#44; mutaciones RAS&#44; apoyar&#237;a un mecanismo de inducci&#243;n tumoral con crecimiento acelerado de las lesiones por activaci&#243;n de la v&#237;a MAPK<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49&#8211;53</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro aspecto a destacar dentro de los efectos adversos cut&#225;neos por terapia oncol&#243;gica es la existencia de un grupo de reacciones caracterizadas por la presencia de lesiones eritemato-edematosas&#44; dolorosas&#44; en ocasiones ampollosas y autorresolutivas&#44; localizadas sobre todo en las manos&#44; los pies&#44; los codos&#44; las rodillas&#44; los pabellones auriculares y las &#225;reas intertriginosas&#44; que con frecuencia aparecen solapadas&#46; Estos cuadros descritos en las &#250;ltimas d&#233;cadas han sido etiquetados bajo diferentes ep&#237;grafes &#40;eritrodisestesia&#44; eritrodisestesia acral&#44; eritema acral&#44; s&#237;ndrome mano-pie&#44; eritema acral inducido por quimioterapia&#44; erupci&#243;n intertriginosa de la quimioterapia&#44; hidradenitis ecrina neutrof&#237;lica y siringometaplasia ecrina asociadas a quimioterapia&#44; dismaduraci&#243;n epid&#233;rmica&#44; etc&#46;&#41; basados en su morfolog&#237;a cl&#237;nica&#44; su localizaci&#243;n&#44; su sintomatolog&#237;a o sus caracter&#237;sticas histol&#243;gicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54&#8211;59</span></a>&#46; Para este grupo&#44; aparentemente heterog&#233;neo&#44; dado que se puede demostrar un espectro con superposici&#243;n de manifestaciones tanto cl&#237;nicas como histol&#243;gicas&#44; e incluso en relaci&#243;n con los f&#225;rmacos desencadenantes&#44; Bolognia et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a> han propuesto el t&#233;rmino de eritema t&#243;xico de la quimioterapia&#46; Los autores argumentan el beneficio de la implantaci&#243;n de este t&#233;rmino integrador bas&#225;ndose en que tipifica y caracteriza un tipo de reacci&#243;n identificable&#44; elimina terminolog&#237;as que pueden resultar confusas &#40;siringometaplasia&#44; dismaduraci&#243;n epid&#233;rmica&#44; etc&#46;&#41;&#44; indica su naturaleza&#44; excluyendo procesos infecciosos o al&#233;rgicos y alerta al cl&#237;nico sobre el hecho de que se trata de un cuadro relacionado con el tratamiento quimioter&#225;pico que puede resolverse y recurrir bajo el mismo esquema terap&#233;utico&#44; y adem&#225;s facilita el entendimiento entre los diferentes especialistas implicados en su identificaci&#243;n y manejo&#46;</p></span></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Responsabilidades &#233;ticas</span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Protecci&#243;n de personas y animales</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que para esta investigaci&#243;n no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Confidencialidad de los datos</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicaci&#243;n de datos de pacientes y que todos los pacientes incluidos en el estudio han recibido informaci&#243;n suficiente y han dado su consentimiento informado por escrito para participar en dicho estudio&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Derecho a la privacidad y consentimiento informado</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y&#47;o sujetos referidos en el art&#237;culo&#46; Este documento obra en poder del autor de correspondencia&#46;</p></span></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que no tienen ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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