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No obstante&#44; existe un subgrupo de CEC con un comportamiento biol&#243;gico m&#225;s agresivo&#44; que muestran gran tendencia a la recidiva local&#44; a la diseminaci&#243;n linf&#225;tica y en ocasiones&#44; a la invasi&#243;n de &#243;rganos distantes&#46; El porcentaje de CEC primarios que metastatizar&#225;n es variable seg&#250;n las distintas series&#44; habitualmente inferior al 5&#37;&#46; &#201;ste ser&#225; mayor en los CEC de alto riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; que seg&#250;n los autores puede oscilar entre el 15<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> y el 38&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Debido al aumento de la incidencia de este tipo de c&#225;ncer y el mal pron&#243;stico en un subgrupo de pacientes&#44; es importante el conocimiento de los factores de riesgo de los CEC para el desarrollo de recidivas locales y met&#225;stasis&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se define como CEC de alto riesgo aquellos CEC que tienen un riesgo de recidiva&#44; met&#225;stasis ganglionares y&#47;o a distancia mayor del 5&#37;&#44; en base a las caracter&#237;sticas del tumor y factores del propio paciente<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Recientemente se ha publicado la s&#233;ptima edici&#243;n de la clasificaci&#243;n TNM de la <span class="elsevierStyleItalic">American Joint Committe on Cancer</span> &#40;AJCC&#41; de los carcinomas cut&#225;neos no melanomas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;10</span></a>&#46; Las clasificaciones previas no eran adecuadas para estadificar a los pacientes con CEC&#46; Actualmente&#44; adem&#225;s del tama&#241;o tumoral &#40;mayor de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#41; se consideran otros datos importantes como la profundidad de invasi&#243;n &#40;superior a 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#41;&#44; el nivel de Clark &#40;IV o superior&#41;&#44; la localizaci&#243;n &#40;pabell&#243;n auricular&#44; mucosa labial&#41; o el grado de diferenciaci&#243;n &#40;tumores pobremente diferenciados&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;10</span></a>&#46; Si un tumor cumple dos o m&#225;s de los criterios de &#171;alto riesgo&#187; pasar&#237;a a formar parte de una T superior del que le corresponder&#237;a por el tama&#241;o y como consecuencia tendr&#237;a peor pron&#243;stico &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0005">tablas 1 y 2</a>&#41;&#46; Otras modificaciones importantes de esta edici&#243;n es que separa el CEC del resto de carcinomas cut&#225;neos no melanoma&#44; ya que el comportamiento de este tipo de tumor es distinto del carcinoma basocelular o del tumor de Merkel&#59; lo que se pretende con esta separaci&#243;n es proporcionar una mejor aproximaci&#243;n pron&#243;stica y por lo tanto&#44; terap&#233;utica&#46; Tambi&#233;n se excluyen ciertas localizaciones espec&#237;ficas como los CEC de p&#225;rpado&#44; pene y vulva&#46; Los autores argumentan que la mayor&#237;a de los CEC aparecen en la cabeza y el cuello<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; El de p&#225;rpado se engloba dentro de los tumores oftalmol&#243;gicos y el de pene y vulva se separa de la clasificaci&#243;n por su &#237;ntima asociaci&#243;n con el virus del papiloma humano &#40;VPH&#41; y distinto comportamiento biol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Con la s&#233;ptima edici&#243;n TNM de la AJCC se logra una mejor predicci&#243;n del pron&#243;stico del CEC&#44; sin embargo&#44; hay otros factores de alto riesgo no incluidos en esta clasificaci&#243;n y que conllevan una mayor tasa de recidiva y met&#225;stasis&#46; El objetivo de este trabajo es revisar los factores relacionados con el CEC de alto riesgo y cu&#225;l es la influencia en el pron&#243;stico y en el manejo terap&#233;utico&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Factores pron&#243;sticos del carcinoma epidermoide cut&#225;neo de alto riesgo</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tama&#241;o</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cl&#225;sicamente el tama&#241;o del tumor&#44; entendido como di&#225;metro horizontal mayor&#44; se ha correlacionado con mayor tasa de recurrencias locales&#44; de met&#225;stasis regionales y con una menor superviviencia&#46; De hecho&#44; era la &#250;nica variable que se ten&#237;a en cuenta para determinar la T hasta la &#250;ltima clasificaci&#243;n de la AJCC &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Esta importancia del tama&#241;o tumoral se confirma tanto en estudios con an&#225;lisis univariantes como multivariantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; El l&#237;mite del tama&#241;o tumoral a partir del cual los tumores tienen mayor tendencia a metastatizar se ha establecido en varios trabajos en 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#46; As&#237;&#44; tumores mayores de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm tienen el doble de probabilidad de recurrir y tres veces m&#225;s de metastatizar que aquellos menores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;6&#44;10&#8211;13</span></a>&#46; No obstante&#44; no debemos ignorar la posibilidad de que tumores menores de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm puedan metastatizar&#44; como se ha observado en un estudio prospectivo con 266 pacientes con CEC de cabeza y cuello metast&#225;sico donde la mayor&#237;a de los pacientes ten&#237;an tumores con tama&#241;o inferior a 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Por ello es necesario valorar otros factores para determinar el riesgo de metastatizar del CEC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Profundidad</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La profundidad o el grosor tumoral se define como la zona de mayor invasi&#243;n por el tumor medida en mil&#237;metros y ser&#237;a el equivalente al Breslow en el melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Un aspecto importante es c&#243;mo se mide la profundidad del CEC&#44; que no es tarea sencilla&#44; debido a que en muchas ocasiones se presenta como una lesi&#243;n ulcerada en el centro o de aspecto crateriforme&#46; Adem&#225;s&#44; los criterios entre pat&#243;logos pueden ser variables&#46; En 2008 Branscht et al&#46; estudiaron en 615 pacientes con CEC una serie de variables&#44; entre ellas la profundidad del tumor&#44; y el riesgo de met&#225;stasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Concluyeron que los CEC menores de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm presentaban un riesgo de recidiva o met&#225;stasis pr&#225;cticamente nulo&#46; En los tumores de entre 2&#44;1 y 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm el riesgo aumentaba hasta el 4&#37;&#44; y si el tumor era mayor de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm de profundidad hasta un 16&#37; presentaban met&#225;stasis&#46; Veness et al&#46; no observaron met&#225;stasis en los CEC menores de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#46; Sin embargo&#44; el 17&#37; de los tumores de entre 2 y 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm y el 83&#37; de los tumores mayores de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm desarrollaron met&#225;stasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; la invasi&#243;n de estructuras en profundidad o el nivel de Clark es importante en aquellas localizaciones donde la dermis y el tejido celular es m&#225;s fino&#46; Por ejemplo&#44; un CEC en el pabell&#243;n auricular con el mismo grosor que uno en la espalda ser&#225; m&#225;s agresivo&#46; Clayman et al&#46; observaron que los CEC con nivel de Clark superior a IV ten&#237;an peor pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El grosor del tumor y el nivel de invasi&#243;n en profundidad son factores pron&#243;sticos importantes del CEC&#46; Ambas variables han sido incluidas en la &#250;ltima edici&#243;n de la AJCC como factores de alto riesgo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1&#46;1</a>&#41;&#46; En la &#250;ltima clasificaci&#243;n de la AJCC tambi&#233;n se ha incluido la infiltraci&#243;n &#243;sea del maxilar&#44; mand&#237;bula&#44; &#243;rbita o hueso temporal&#44; como T3 y la invasi&#243;n de la base del cr&#225;neo como T4 &#40;&#233;sta &#250;ltima tiene peor pron&#243;stico pues implica invasi&#243;n &#243;sea y perineural&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Invasi&#243;n perineural</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se define como la situaci&#243;n en la que las c&#233;lulas del tumor se disponen alrededor de una vaina nerviosa y se diseminan a trav&#233;s del nervio&#44; ya sea hacia la zona superficial o profunda<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; Se produce en el 5-10&#37; de los CEC&#46; La invasi&#243;n perineural del tumor puede ser cl&#237;nica o anatomopatol&#243;gica y se ha asociado a una mayor tasa de recidivas y&#47;o de invasi&#243;n de ganglios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> incluso a una disminuci&#243;n de la supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46; Cuando la invasi&#243;n es cl&#237;nica los s&#237;ntomas pueden ser paresias&#44; parestesias&#44; dolor o disestesias&#59; la invasi&#243;n histol&#243;gica se aprecia en el estudio de la muestra una vez extirpada&#59; ambos factores se asocian a una peor evoluci&#243;n&#46; La explicaci&#243;n a este fen&#243;meno es la diseminaci&#243;n del tumor a trav&#233;s de los nervios que se observa de forma parcheada&#46; La invasi&#243;n perineural se ha relacionado con una menor diferenciaci&#243;n del CEC&#44; mayores tama&#241;os tumorales y mayores tasas de recurrencia&#46; Todos los estudios coinciden en que la invasi&#243;n perineural es un factor de mal pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#58; los CEC con invasi&#243;n perineural tienen un riesgo significativo superior de recidiva local&#44; met&#225;stasis a distancia y muerte espec&#237;fica asociada a la enfermedad que los CEC sin invasi&#243;n perineural<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Recientemente&#44; Ross et al&#46; han demostrado que la invasi&#243;n perineural de nervios con un di&#225;metro mayor de 0&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm se asociaba a met&#225;stasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Por ello&#44; la invasi&#243;n perineural de nervios con un di&#225;metro menor de 0&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm no lo considerar&#237;an factor de riesgo&#44; aunque se precisan m&#225;s estudios sobre este aspecto&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Invasi&#243;n linfovascular</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los CEC con invasi&#243;n linfovascular tienen un mayor riesgo de met&#225;stasis regionales&#46; En un estudio se observ&#243; que el 40&#37; de los pacientes con met&#225;stasis linf&#225;ticas ten&#237;an invasi&#243;n linfovascular frente al 8&#37; de los pacientes sin enfermedad metast&#225;sica y que adem&#225;s era un factor predictivo de met&#225;stasis en el an&#225;lisis multivariante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; La invasi&#243;n vascular produce una diseminaci&#243;n a trav&#233;s de la v&#237;a hemat&#243;gena&#46; Las zonas de met&#225;stasis m&#225;s frecuentes son los pulmones&#44; el h&#237;gado&#44; el hueso&#44; el cerebro o la piel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Sin embargo&#44; a diferencia de la invasi&#243;n perineural&#44; la invasi&#243;n linfovascular no se considera en la mayor&#237;a de los trabajos&#44; y por ello no se incluye en la &#250;ltima clasificaci&#243;n de la AJCC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tipo histol&#243;gico</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen diversos tipos histol&#243;gicos del CEC y no todos presentan el mismo comportamiento&#46; Cassarino et al&#46; realizaron una revisi&#243;n de los distintos tipos histol&#243;gicos y la mayor o menor tendencia a metastatizar de los mismos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a>&#46; Consideran de mayor agresividad el desmopl&#225;sico&#44; el adenoescamoso&#44; la enfermedad de Bowen invasiva y el que denominan <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#44; que es el que aparece sin lesi&#243;n precursora previa tipo queratosis act&#237;nica&#44; sino sobre una cicatriz o inflamaci&#243;n cr&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente Yanofsky et al&#46; realizan una nueva revisi&#243;n de los tipos histol&#243;gicos y coinciden en considerar el CEC <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> y el desmopl&#225;sico como lesiones tumorales de alto riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Tambi&#233;n mencionan el CEC de c&#233;lulas claras&#46; Esta variante histol&#243;gica es poco frecuente&#44; por lo que resulta dif&#237;cil determinar estad&#237;sticamente su potencial metast&#225;sico&#46; Sin embargo&#44; estos autores observan que tiende a presentar invasi&#243;n perineural y perivascular&#59; y definen aquellos CEC que presentan &#171;c&#233;lulas tumorales aisladas infiltrando&#187; como tumores con comportamiento m&#225;s agresivo&#46; Otros tipos de CEC&#44; sobre todo el m&#225;s frecuente&#44; que es el que aparece sobre queratosis act&#237;nica &#40;97&#37;&#41;&#44; tienen un comportamiento m&#225;s benigno&#46; Dentro de &#233;stos&#44; dividen los que se originan de una queratosis act&#237;nica hipertr&#243;fica o proliferativa que son los que pueden presentar un comportamiento m&#225;s agresivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay que destacar&#44; que sea del tipo histol&#243;gico que sea el CEC&#44; se debe tambi&#233;n determinar el grado de diferenciaci&#243;n del tumor&#46; Seg&#250;n la clasificaci&#243;n de Broders&#44; los CEC se pueden dividir en grado I cuando el tumor tiene m&#225;s del 75&#37; de sus c&#233;lulas diferenciadas&#59; grado II ser&#237;a cuando &#233;stas comprenden entre el 50 y 75&#37; del tumor&#44; grado III cuando las c&#233;lulas diferenciadas est&#225;n entre el 25 y 50&#37; y grado IV cuando son menos del 25&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; En la pr&#225;ctica habitual dividimos los CEC en bien diferenciados&#44; moderadamente diferenciados o pobremente diferenciados&#46; L&#243;gicamente&#44; son estos &#250;ltimos los que presentan un comportamiento m&#225;s agresivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;6&#44;10&#44;22</span></a>&#46; Seg&#250;n la AJCC se considera un CEC pobremente diferenciado cuando presenta necrosis&#44; invasi&#243;n profunda&#44; alta actividad mit&#243;tica y pobre diferenciaci&#243;n con c&#233;lulas de morfolog&#237;a espiculada&#46; Son varios los estudios que han probado una mayor tendencia a metastatizar de los CEC pobremente diferenciados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;13</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a>&#41;&#46; Por lo tanto&#44; se debe realizar una adecuada clasificaci&#243;n histol&#243;gica del tumor para determinar el riesgo asociado al mismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; La s&#233;ptima clasificaci&#243;n de la AJCC incluye el que el tumor sea pobremente diferenciado como un factor de mal pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inmunosupresi&#243;n</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes inmunosuprimidos&#44; especialmente los receptores de trasplante de &#243;rgano s&#243;lido como ri&#241;&#243;n o coraz&#243;n presentan con mayor frecuencia CEC y adem&#225;s con un comportamiento mucho m&#225;s agresivo que el de la poblaci&#243;n general<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;17</span></a>&#46; Farasat et al&#46;&#44; en la &#250;ltima clasificaci&#243;n de la AJCC recomiendan tener en cuenta esta variable&#44; aunque no se haya incluido&#44; pudiendo expresarse como una &#171;I&#187; al lado del estadiaje<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Si la proporci&#243;n de carcinomas basocelulares frente a CEC en la poblaci&#243;n general es de 4&#58;1 esta tendencia se invierte en los pacientes trasplantados de &#243;rgano s&#243;lido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; siendo de 1&#58;1&#44;8 a 1&#58;15&#44; seg&#250;n las series<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;17</span></a>&#46; El hecho de que presenten menos carcinomas basocelulares puede estar explicado porque los pacientes que presentan CEC y basocelulares se ha demostrado que presentan una menor probabilidad de desarrollar carcinomas basocelulares&#46; Aunque este hecho ocurre cuando se comparan pacientes con CEC y carcinoma basocelular con pacientes que presentan solo carcinomas basocelulares&#44; sin considerarse la inmunosupresi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La probabilidad de desarrollar un CEC depende tambi&#233;n del tipo de trasplante&#46; Los trasplantados de coraz&#243;n tienen mayor probabilidad de presentar CEC que los de ri&#241;&#243;n y &#233;stos&#44; m&#225;s que los de h&#237;gado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Parece que esta tendencia est&#225; en relaci&#243;n con la mayor inmunosupresi&#243;n que se utiliza en los trasplantados de coraz&#243;n&#44; con respecto a los de ri&#241;&#243;n y por &#250;ltimo&#44; los menos inmunosuprimidos ser&#237;an los trasplantados de h&#237;gado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;12</span></a>&#46; Posiblemente el estado de inmunosupresi&#243;n permite un mayor avance del tumor&#46; Sin embargo&#44; recientemente se ha postulado que el VPH pueda jugar un papel en la oncog&#233;nesis de los CEC en estos pacientes&#44; precipitando su desarrollo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pero los pacientes inmunosuprimidos no solo van a presentar una mayor tasa de CEC&#44; sino que estos van a ser m&#225;s agresivos y con tendencia a metastatizar&#46; Se han descrito porcentajes de met&#225;stasis de aproximadamente un 12&#44;9&#37; en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inmunosupresi&#243;n asociada a la infecci&#243;n por el VIH no se relaciona con el desarrollo de CEC de alto riesgo&#44; a excepci&#243;n del CEC perianal&#44; donde la infecci&#243;n por VPH juega un papel oncog&#233;nico crucial&#46; Los pacientes con leucemia linf&#225;tica cr&#243;nica desarrollan CEC m&#225;s agresivos y recurrentes&#46; Generalmente tienen factores de alto riesgo como di&#225;metros mayores de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#44; invasi&#243;n perineural o tumores pobremente diferenciados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Infecci&#243;n por el VPH</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A diferencia que en el CEC de mucosas&#44; en el que el VPH ha demostrado una relaci&#243;n causal clara&#44; dicha relaci&#243;n no se ha probado claramente en el CEC&#46; Hay diversos tipos de VPH&#44; el alfa es el que se encuentra en mucosas y el que se relaciona con el carcinoma de c&#233;rvix&#44; entre otros&#46; El betaVPH es el relacionado con el CEC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;29</span></a>&#46; Se ha observado en diversos estudios que los pacientes inmunosuprimidos presentan m&#225;s genotipos de VPH que los pacientes inmunocompetentes&#44; aunque la incidencia es alta tambi&#233;n en estos &#250;ltimos&#46; Se estima que el 90&#37; de los CEC de inmunosuprimidos y el 50&#37; de los pacientes inmunocompetentes est&#225;n infectados por betaVPH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;29</span></a>&#46; En pacientes ancianos tambi&#233;n se ha observado infecci&#243;n por un mayor n&#250;mero de serotipos de VPH&#44; probablemente por la inmunosupresi&#243;n relativa asociada a la edad o la llamada inmunosenescencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Seg&#250;n las series de pacientes&#44; el serotipo m&#225;s frecuente fue el 23&#44; en otras series el 8 y el 5<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; aunque se pueden asociar otros serotipos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Dependiendo de la zona geogr&#225;fica los serotipos pueden variar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; La relaci&#243;n del VPH y la mayor agresividad del CEC no ha sido probada&#46; Las mutaciones en el gen EVER1 y EVER2 se asocian con mayor riesgo de presentar VPH y m&#225;s probabilidad de desarrollar CEC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Zonas de alto riesgo y zonas de drenaje</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; en la s&#233;ptima clasificaci&#243;n de la AJCC se han especificado dos localizaciones anat&#243;micas de alto riesgo&#58; el labio y el pabell&#243;n auricular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Si la proporci&#243;n de CEC que metastatizan suele ser del 2-6&#37; en estas localizaciones aumenta hasta el 14-16&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#44; por lo que empeora el estadio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Cl&#225;sicamente se atribu&#237;a a que son zonas ricamente inervadas y vascularizadas&#44; con poco tejido subcut&#225;neo&#44; lo que facilitar&#237;a la invasi&#243;n de estructuras profundas y la r&#225;pida diseminaci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 6</a>&#41;&#46; Sin embargo&#44; en un estudio prospectivo Branscht et al&#46; no observaron mayor porcentaje de met&#225;stasis ni recidivas de CEC en labio respecto de otras localizaciones&#44; lo que s&#237; acontec&#237;a con el CEC en el pabell&#243;n auricular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Otros autores a&#241;aden el cuero cabelludo&#44; sobre todo en los pacientes con alopecia androgen&#233;tica&#44; como una zona de alto riesgo por tratarse de una localizaci&#243;n con da&#241;o act&#237;nico cr&#243;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Los CEC que asientan sobre procesos inflamatorios cr&#243;nicos&#44; lo que algunos autores denominan CEC <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> tienen un comportamiento m&#225;s agresivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Se han definido sobre multitud de procesos cr&#243;nicos&#58; cicatrices de quemaduras&#44; &#250;lceras cr&#243;nicas&#44; lupus eritematoso&#44; f&#237;stulas de osteomielitis cr&#243;nica&#44; lepra&#44; hidradenitis supurativa&#44; granulomas inguinales&#44; eritema <span class="elsevierStyleItalic">ab igne</span>&#44; poiquilodermia cong&#233;nita&#44; epiderm&#243;lisis ampollosa distr&#243;fica&#44; poroqueratosis de Mibelli&#44; necrobiosis lipoidica&#44; liquen escleroatr&#243;fico&#44; lupus vulgar incluso sobre quistes epid&#233;rmicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;34</span></a>&#46; La tasa de met&#225;stasis de estos CEC es de hasta el 38&#37; seg&#250;n algunos autores&#44; y adem&#225;s&#44; en muchas ocasiones se retrasa el diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Los CEC de zonas que drenan a la par&#243;tida&#44; que por orden de frecuencia son&#58; mejilla&#44; pabell&#243;n auricular&#44; sien&#44; frente y cuero cabelludo&#44; son de peor pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">fig&#46; 7</a>&#41;&#46; Diversos autores han demostrado que las met&#225;stasis parot&#237;deas se relacionan con un peor control de la afecci&#243;n y que la presencia de adenopat&#237;as metast&#225;sicas cervicales empeora el pron&#243;stico m&#225;s que las adenopat&#237;as parot&#237;deas aisladas&#46; Por ello&#44; propusieron una clasificaci&#243;n que diferenciase entre met&#225;stasis parot&#237;deas &#40;P&#41; y met&#225;stasis cervicales &#40;N&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;36</span></a>&#46; Las met&#225;stasis parot&#237;deas son predictores de una mala evoluci&#243;n&#44; pero si tambi&#233;n hay afectaci&#243;n cervical&#44; el pron&#243;stico empeora&#46; En la pr&#225;ctica habitual esta clasificaci&#243;n no se utiliza y no ha sido incluida en la &#250;ltima actualizaci&#243;n de la AJCC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0035"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Lesiones inadecuadamente extirpadas o con tendencia a la recurrencia</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los CEC que han sido inadecuadamente extirpados&#44; con m&#225;rgenes histol&#243;gicos afectados por el tumor o muy ajustados&#59; o aquellos que pese a tener m&#225;rgenes libres en el estudio histol&#243;gico tienden a recidivar&#44; se asocian a un peor control de la patolog&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;4&#44;17</span></a>&#46; Un tumor con m&#225;rgenes afectos puede recidivar en un 50&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> y por lo tanto&#44; tambi&#233;n metastatizar&#46; Los m&#225;rgenes predeterminados de extirpaci&#243;n del CEC no est&#225;n bien establecidos&#46; Al menos deben ser de 2-4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#44; y mayor en tumores m&#225;s profundos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Oddonne et al&#46; reportaron que un 57&#37; de los pacientes con met&#225;stasis ganglionares de su estudio ten&#237;an CEC con m&#225;rgenes afectados por el tumor o muy ajustados &#40;menos de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; En otro estudio&#44; el 51&#37; de los pacientes que desarrollaban met&#225;stasis ganglionares ten&#237;an una lesi&#243;n primaria recurrente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; un tumor inadecuadamente extirpado&#44; ya sea con m&#225;rgenes afectos o muy pr&#243;ximos al borde debe considerarse como un tumor con elevado riesgo de recidiva&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Expresi&#243;n de genes tumorales y marcadores gen&#233;ticos</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversos marcadores histol&#243;gicos y gen&#233;ticos se asocian con un comportamiento m&#225;s agresivo del CEC&#46; El receptor del factor de crecimiento epid&#233;rmico &#40;EGFR&#41;&#44; supone un factor de mal pron&#243;stico&#44; y los tumores que lo expresan son m&#225;s agresivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;37</span></a>&#59; sin embargo&#44; representa una posible diana terap&#233;utica&#44; ya que el bloqueo de esta v&#237;a ha demostrado aumentar la supervivencia&#46; Existen otras prote&#237;nas que&#44; expresadas en el CEC se asocian a mal pron&#243;stico&#58; el STAT 3 se ha asociado a una pobre diferenciaci&#243;n&#59; la E-caderina&#44; a met&#225;stasis linf&#225;tica&#44; el CD44 se asocia con el CEC recurrente y el Ets-1 parece que est&#225; implicado en la patogenia del CEC invasivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Manejo del carcinoma epidermoide de alto riesgo</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El primer paso en el tratamiento de los CEC de alto riesgo es identificarlos empleando los factores descritos previamente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46; Sin embargo&#44; no existe ning&#250;n modelo pron&#243;stico para el CEC en el que podamos determinar el riesgo individual de met&#225;stasis y muerte con seguridad y confianza&#44; lo que complica las decisiones a tomar y justifica la falta de uniformidad en el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El n&#250;mero de factores que determinan si un CEC es de alto riesgo es motivo de debate&#46; Para la mayor&#237;a de los autores&#44; la presencia de uno solo de todos ellos ya es suficiente&#46; Sin embargo&#44; hay autores que abogan por dos o m&#225;s factores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Aun as&#237;&#44; la mayor parte de los pacientes se presentan con CEC que tienen varios factores de alto riesgo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0040">fig&#46; 8</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0040"></elsevierMultimedia><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de las met&#225;stasis de CEC aparecen entre el primer y segundo a&#241;o del diagn&#243;stico inicial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; No obstante&#44; algunos estudios describen presentaci&#243;n de las met&#225;stasis m&#225;s tard&#237;a &#40;hasta en los primeros 5-10 a&#241;os&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;12</span></a>&#46; Habitualmente se detectan las met&#225;stasis linf&#225;ticas regionales despu&#233;s de haber recibido tratamiento para el tumor primario y no de forma concomitante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; La diseminaci&#243;n a ganglios linf&#225;ticos locorregionales constituye el 80&#37; de las met&#225;stasis&#46; La diseminaci&#243;n a &#243;rganos s&#243;lidos a distancia se realiza de forma preferente a pulm&#243;n&#44; h&#237;gado&#44; cerebro&#44; piel o hueso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los CEC son m&#225;s frecuentes en cabeza y cuello&#44; por lo que habitualmente las met&#225;stasis regionales se desarrollar&#225;n en la par&#243;tida y&#47;o ganglios cervicales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;32</span></a>&#46; La distribuci&#243;n de las adenopat&#237;as en tumores en otras localizaciones depender&#225; de la localizaci&#243;n del tumor&#59; as&#237;&#44; en extremidades superiores e inferiores se localizar&#225;n en axilas e ingles&#44; respectivamente&#59; y en los localizados en el tronco es variable&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de elecci&#243;n de los CEC con factores de alto riesgo es la cirug&#237;a microgr&#225;fica de Mohs<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> o la cirug&#237;a est&#225;ndar con m&#225;rgenes suficientes para que los bordes quir&#250;rgicos est&#233;n libres de infiltraci&#243;n neopl&#225;sica&#46; Una vez intervenido&#44; el paciente debe seguir revisiones peri&#243;dicas para descartar recurrencias locales o a distancia&#46; Se ha propuesto realizar t&#233;cnicas de imagen peri&#243;dicas y revisiones cl&#237;nicas cada 4-6 meses a los pacientes con CEC de alto riesgo&#46; No existe consenso ni estudios suficientes que confirmen la necesidad de realizar radioterapia adyuvante&#44; biopsia del ganglio centinela o linfadenectom&#237;a profil&#225;ctica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;39&#44;40</span></a>&#46;</p><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estadiaje del tumor</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antes de realizar cualquier tratamiento&#44; debe hacerse un examen riguroso para descartar adenopat&#237;as regionales&#46; En caso de existir&#44; hay que confirmar que se trata de met&#225;stasis mediante una punci&#243;n aspiraci&#243;n con aguja fina o biopsia excisional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la detecci&#243;n de la extensi&#243;n tumoral subcl&#237;nica los estudios de imagen radiol&#243;gicos constituyen el m&#233;todo de elecci&#243;n&#59; sin embargo&#44; no se ha establecido cu&#225;l es la prueba de imagen m&#225;s adecuada ni qu&#233; subgrupo de pacientes requerir&#237;an dichos estudios&#46; La ecograf&#237;a de los ganglios cervicales es una t&#233;cnica barata y de alta sensibilidad&#44; recomendada por diversos autores para el seguimiento de los CEC&#44; sobre todo los de alto riesgo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;41</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; puede ser una herramienta &#250;til en el despistaje y seguimiento de los pacientes con CEC de alto riesgo de cabeza y cuello ya que los ganglios son habitualmente superficiales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; En general&#44; la tomograf&#237;a axial computarizadaes m&#225;s &#250;til para detectar la existencia de necrosis ganglionar central&#44; extensi&#243;n extracapsular&#44; invasi&#243;n de la base del cr&#225;neo o afectaci&#243;n del cart&#237;lago<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Por el contrario&#44; la resonancia magn&#233;tica es m&#225;s sensible en los tumores neurotr&#243;picos&#44; definici&#243;n de planos tisulares y en la diferenciaci&#243;n de tejidos conectivos densos del m&#250;sculo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; La tomograf&#237;a por emisi&#243;n de positrones es recomendable emplearla en la detecci&#243;n de met&#225;stasis en &#225;reas necrosadas&#44; fibrosas o postradioterapia por lo que se emplea despu&#233;s de la cirug&#237;a o la radioterapia&#44; para determinar enfermedad persistente o recurrente y el grado de &#233;sta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Valoraci&#243;n del estado inmune</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro aspecto importante a tener en cuenta es la evaluaci&#243;n del estado inmune del paciente&#44; especialmente en receptores de trasplantes de &#243;rganos s&#243;lidos que tienen un elevado riesgo de desarrollar CEC recurrentes y metast&#225;ticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;13&#44;15&#44;45</span></a>&#46; La disminuci&#243;n de la inmunosupresi&#243;n se ha asociado con un descenso en la formaci&#243;n de nuevos CEC y mejor&#237;a de la evoluci&#243;n del CEC agresivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Por ello&#44; en pacientes inmunosuprimidos que presenten CEC&#44; se recomienda valorar disminuir la inmunosupresi&#243;n&#59; esto debe llevarse a cabo de forma multidisciplinar&#44; entre el equipo de trasplante u oncol&#243;gico y el dermat&#243;logo&#46; Hay que tener en cuenta&#44; que la inmunosupresi&#243;n en monoterapia conlleva menor riesgo que los pacientes multitratados&#46; Por otra parte&#44; los nuevos agentes inmunosupresores&#44; como el sirolimus&#44; se asocian con menor incidencia de desarrollo de CEC cuando se compara con los inhibidores de la calcineurina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro factor claramente relacionado es la exposici&#243;n solar&#44; ya que estos pacientes poseen menos mecanismos reparadores ante un da&#241;o act&#237;nico tanto agudo como cr&#243;nico&#44; por lo que la alta fotoprotecci&#243;n debe ser una medida obligada en estos pacientes&#46; Incluso una revisi&#243;n dermatol&#243;gica peri&#243;dica dada la mayor tendencia a desarrollar tumores cut&#225;neos y el diagn&#243;stico precoz son la herramienta m&#225;s eficaz para tratarles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Cirug&#237;a est&#225;ndar y cirug&#237;a microgr&#225;fica de Mohs</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que existen diversas opciones terap&#233;uticas de los CEC de alto riesgo&#44; la extirpaci&#243;n quir&#250;rgica completa&#44; con m&#225;rgenes histol&#243;gicos libres de neoplasia&#44; contin&#250;a siendo el mejor tratamiento&#46; Otras alternativas como la crioterapia&#44; electrocoagulaci&#243;n&#44; tratamientos t&#243;picos &#40;imiquimod&#44; 5-fluoruracilo&#44; retinoides t&#243;picos&#41; o terapia fotodin&#225;mica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;46</span></a> no se recomiendan para el CEC que tenga factores de alto riesgo&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debemos realizar una adecuada extirpaci&#243;n quir&#250;rgica de la lesi&#243;n tumoral&#44; con m&#225;rgenes&#44; entre 4 y 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#44; dependiendo del tama&#241;o del tumor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;11</span></a>&#46; En lesiones tumorales menores de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm de di&#225;metro&#44; el 95&#37; se resuelven con un margen de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#59; sin embargo&#44; los tumores mayores requieren al menos 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm o m&#225;s de margen para alcanzar bordes libres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en estos casos es preferible realizar cirug&#237;a microgr&#225;fica de Mohs&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cirug&#237;a microgr&#225;fica de Mohs es el tratamiento de elecci&#243;n de los CEC de alto riesgo&#46; Aunque las tasas de curaci&#243;n son m&#225;s altas que con la cirug&#237;a est&#225;ndar&#44; &#233;stas decrecen en los tumores mayores de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm en di&#225;metro&#44; pobremente diferenciados o recurrentes&#46; No existen estudios comparativos entre la cirug&#237;a de Mohs y la cirug&#237;a est&#225;ndar en el tratamiento de los CEC de alto riesgo&#46; Otra indicaci&#243;n de esta cirug&#237;a ser&#237;a los CEC con infiltraci&#243;n perineural&#46; En los CEC con invasi&#243;n &#243;sea&#44; afectaci&#243;n por contig&#252;idad de la gl&#225;ndula par&#243;tida&#44; met&#225;stasis en tr&#225;nsito o extensi&#243;n a lo largo de ramas nerviosas mayores&#44; la cirug&#237;a de Mohs no es &#250;til para obtener una extirpaci&#243;n completa del tumor y se requiere un abordaje multidisciplinar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Biopsia del ganglio centinela</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existe consenso sobre la realizaci&#243;n de la biopsia selectiva del ganglio centinela &#40;BGC&#41; a los pacientes con CEC de alto riesgo&#46; Con esta t&#233;cnica podemos evitar linfadenectom&#237;as profil&#225;cticas innecesarias y detectar micromet&#225;stasis&#44; con lo que el paciente se beneficiar&#237;a de un tratamiento precoz&#44; es decir&#44; de una linfadenectom&#237;a cuando cl&#237;nica o radiol&#243;gicamente todav&#237;a no se habr&#237;a detectado enfermedad metast&#225;sica ganglionar&#46; La BGC presenta mucha menor morbilidad que la linfadenectom&#237;a&#44; sin embargo hasta la fecha no existen estudios prospectivos comparativos entre la realizaci&#243;n de BGC y linfadenectom&#237;a profil&#225;ctica&#44; que ser&#237;an necesarios para determinar si esta nueva t&#233;cnica aumenta la supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; Diversos autores recomiendan realizar este procedimiento a pacientes con CEC pobremente diferenciados&#44; mayores de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#44; recurrentes&#44; CEC sobre lesiones inflamatorias cr&#243;nicas o cicatrices&#44; originados en el labio o pabell&#243;n auricular y en pacientes inmunodeprimidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Pero otros autores lo ampl&#237;an a cualquier paciente con CEC que presente factores de alto riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Linfadenectom&#237;a profil&#225;ctica</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La linfadenectom&#237;a profil&#225;ctica consiste en extirpar las adenopat&#237;as cervicales ipsilaterales cuando el tumor es N0&#44; definido cl&#237;nicamente o por t&#233;cnicas de imagen&#46; Algunos autores la recomiendan en presencia de factores de alto riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; En un estudio realizado por Veness se observ&#243; que hasta en un 24&#37; de pacientes sin evidencia de adenopat&#237;as cl&#237;nicamente en los que se realiz&#243; linfadenectom&#237;a profil&#225;ctica presentaban met&#225;stasis locales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Pero determinar cu&#225;ndo realizar la intervenci&#243;n &#250;nicamente por presentar factores de alto riesgo es controvertido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> ya que es una intervenci&#243;n quir&#250;rgica agresiva&#44; con una importante morbilidad asociada y los pacientes que presentan CEC de alto riesgo suelen tener una edad avanzada y comorbilidades&#44; lo que limita a&#250;n m&#225;s su indicaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Radioterapia</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La radioterapia es una opci&#243;n de tratamiento para el CEC de alto riesgo&#46; En estos tumores los resultados suelen ser inferiores a la cirug&#237;a y su empleo se limita por la imposibilidad de confirmar los m&#225;rgenes&#44; especialmente en tumores de gran tama&#241;o o que invaden en profundidad&#46; Se reserva para pacientes de edad avanzada con tumores inoperables&#46; Sin embargo&#44; en algunas localizaciones&#44; como el labio inferior&#44; la respuesta es similar al tratamiento quir&#250;rgico y los resultados funcionales y cosm&#233;ticos pueden ser superiores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Radioterapia adyuvante</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento adyuvante con radioterapia se ha empleado en algunos pacientes con carcinomas epidermoides de alto riesgo&#44; especialmente en aquellos con invasi&#243;n perineural&#44; m&#225;rgenes quir&#250;rgicos positivos &#40;o no determinados&#41; o met&#225;stasis en tr&#225;nsito&#46; No existen estudios randomizados comparando el beneficio de la adyuvancia de la radioterapia a la cirug&#237;a frente al tratamiento quir&#250;rgico en monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#44; por lo que es controvertido el beneficio de esta t&#233;cnica aunque son diversos autores los que la recomiendan<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18&#44;35</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los CEC con invasi&#243;n perineural significativa &#40;di&#225;metro de los nervios superiores a 0&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#41; tienen unos porcentajes m&#225;s altos de recurrencia&#44; incluso cuando han sido extirpados con m&#225;rgenes quir&#250;rgicos libres&#46; En estos casos la radioterapia adyuvante estar&#237;a indicada&#44; aunque su utilidad no ha sido claramente establecida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; En aquellos casos con invasi&#243;n perineural cuya resecci&#243;n quir&#250;rgica completa no sea posible se deber&#225; tratar con radioterapia aunque el pron&#243;stico es desfavorable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha empleado radioterapia adyuvante en CEC con m&#225;rgenes quir&#250;rgicos afectos o no determinados&#44; pero el riesgo de recurrencia local&#44; regional o a distancia es superior que cuando los m&#225;rgenes est&#225;n libres de infiltraci&#243;n neopl&#225;sica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Quimioterapia</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hoy en d&#237;a disponemos de quimioter&#225;picos que han demostrado un aumento de la supervivencia en pacientes con CEC de alto riesgo o localmente avanzados&#46; En pacientes inmunosuprimidos los retinoides orales disminuyen el n&#250;mero de CEC y recidivas&#44; por lo que su uso en peque&#241;as dosis est&#225; indicado en aquellos pacientes que presenten varios CEC de alto riesgo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45&#44;46</span></a>&#46; La capecitabina oral&#44; o su forma activa&#44; el 5 fluoruracilo oral&#44; han demostrado ser efectivos para el tratamiento del CEC localmente avanzado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#59; la asociaci&#243;n de este f&#225;rmaco con interfer&#243;n alfa subcut&#225;neo durante 2-3 semanas se ha utilizado tambi&#233;n con buenos resultados&#59; incluso la combinaci&#243;n de retinoides orales con interfer&#243;n alfa subcut&#225;neo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;46</span></a>&#46; Otros f&#225;rmacos que presentan buenos datos preliminares son los que act&#250;an por la v&#237;a del bloqueo del EGFR&#44; un receptor expresado en los CEC m&#225;s agresivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a> como gefitinib&#44; que se ha utilizado en algunos ensayos&#44; demostrando una mayor supervivencia en CEC&#46; Dichos f&#225;rmacos se utilizan en otros carcinomas como el de pulm&#243;n o el colorrectal demostrando aumentar la supervivencia&#46; Cetuximab&#44; act&#250;a tambi&#233;n por esta v&#237;a y se han observado resultados positivos con su utilizaci&#243;n solo o en asociaci&#243;n a 5 fluoruracilo y cisplatino&#44; y ha demostrado mejorar el pron&#243;stico en pacientes con CEC localmente avanzado&#44; asociado o no a radioterapia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46&#44;48&#8211;50</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La definici&#243;n de CEC de alto riesgo no est&#225; bien establecida&#46; Se define como CEC que tiene un riesgo de recidiva&#44; met&#225;stasis ganglionares y&#47;o a distancia mayor del 5&#37;&#46; Esto va a estar determinado por la presencia de unos factores denominados de alto riesgo&#46; Recientemente se ha modificado la s&#233;ptima y &#250;ltima clasificaci&#243;n para el CEC de la AJCC&#44; se han a&#241;adido factores que influyen en una peor evoluci&#243;n con lo que se logra un mejor estadiaje y pron&#243;stico de los pacientes&#46; Pero existen otras variables que han demostrado estar asociados a peor evoluci&#243;n y que no se han incluido&#46; Hemos resumido los factores asociados al CEC de alto riesgo&#44; que son tama&#241;o tumoral &#40;mayor de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#41;&#44; profundidad de invasi&#243;n &#40;superior a 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#41;&#44; nivel de Clark &#40;IV o superior&#41;&#44; invasi&#243;n perineural&#44; invasi&#243;n linfovascular&#44; el grado de diferenciaci&#243;n &#40;tumores pobremente diferenciados&#41;&#44; tipo histol&#243;gico &#40;desmopl&#225;sico&#44; adenoescamoso&#44; enfermedad de Bowen invasiva o el CEC que aparece sobre un proceso inflamatorio cr&#243;nico&#41;&#44; inmunosupresi&#243;n&#44; infecci&#243;n por VPH&#44; localizaci&#243;n en zonas de alto riesgo &#40;pabell&#243;n auricular&#44; mucosa labial&#41;&#44; expresi&#243;n de ciertos genes tumorales&#44; o una inadecuada resecci&#243;n del tumor&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto al manejo terap&#233;utico del CEC de alto riesgo debemos detectar los factores asociados&#44; realizar un adecuado estadiaje y valorar el grado de inmunosupresi&#243;n&#46; Tratar quir&#250;rgicamente el tumor&#44; ya sea con m&#225;rgenes suficientes o preferiblemente con cirug&#237;a de Mohs&#46; Se debe considerar la realizaci&#243;n de biopsia de ganglio centinela o linfadenectom&#237;a en determinados casos&#44; aunque no existe consenso sobre si la realizaci&#243;n de biopsia de ganglio centinela aumenta la supervivencia&#46; Diversos autores recomiendan realizar este procedimiento a pacientes con CEC pobremente diferenciados&#44; mayores de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#44; recurrentes&#44; CEC sobre lesiones inflamatorias cr&#243;nicas o cicatrices&#44; originados en el labio o pabell&#243;n auricular y en pacientes inmunodeprimidos&#44; pero otros autores lo ampl&#237;an a cualquier paciente con CEC que presente factores de alto riesgo&#46; La radioterapia o radioterapia adyuvante tambi&#233;n puede ser &#250;til en determinadas ocasiones y la quimioterapia&#44; que se utiliza en algunos casos de CEC con diseminaci&#243;n a distancia presenta buenos resultados&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo tanto&#44; es muy importante identificar a los pacientes que presenten CEC de alto riesgo para realizar un seguimiento m&#225;s estrecho&#44; una detecci&#243;n precoz de recidivas y met&#225;stasis y un tratamiento m&#225;s agresivo para disminuir la morbimortalidad asociada a esta enfermedad&#46;</p></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tx&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">El tumor primario no se puede localizar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No existe evidencia del tumor primario&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Carcinoma in situ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Carcinoma de menos de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm en su di&#225;metro mayor de extensi&#243;n con menos de dos factores de riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Carcinoma de m&#225;s de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm en su di&#225;metro mayor o tumor de cualquier tama&#241;o con m&#225;s de dos factores de riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Invasi&#243;n tumoral del maxilar&#44; mand&#237;bula&#44; &#243;rbita o hueso temporal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Invasi&#243;n tumoral &#243;sea o extensi&#243;n perineural en la base craneal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">1&#46;2 N&#58; afectaci&#243;n de ganglios linf&#225;ticos</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Nx&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Los ganglios linf&#225;ticos regionales no pueden ser valorados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No existen met&#225;stasis en los ganglios linf&#225;ticos regionales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Met&#225;stasis en un &#250;nico ganglio linf&#225;tico ipsilateral al tumor de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm o menos en su mayor dimensi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Met&#225;stasis en un ganglio linf&#225;tico ipsilateral al tumor&#44; mayor de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm en su di&#225;metro mayor pero menor de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#46; o m&#250;ltiples ganglios ipsilaterales que no excedan los 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm o m&#250;ltiples ganglios bilaterales o contralaterales no mayores de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N2a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Met&#225;stasis en un ganglio linf&#225;tico ipsilateral al tumor&#44; mayor de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm en su di&#225;metro mayor&#44; pero menor de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N2b&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#250;ltiples ganglios ipsilaterales que no excedan los 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N2c&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#250;ltiples ganglios bilaterales o contralaterales no mayores de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Met&#225;stasis en un ganglio linf&#225;tico mayor de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm en su di&#225;metro mayor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">1&#46;3 M&#58; met&#225;stasis a distancia</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No met&#225;stasis a distancia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Met&#225;stasis a distancia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Estadio 0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">N0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">M0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Estadio I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">T1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Estadio II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">M0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estadio III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">T1-3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estadio IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">T1-T3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cualquier T&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">N3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">M0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">T4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cualquier N&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cualquier T&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cualquier M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t">- Profundidad &#40;mayor de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">- Invasi&#243;n perineural&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">- Invasi&#243;n linfovascular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">- Tipo histol&#243;gico &#40;desmopl&#225;sico&#44; adenoescamoso&#44; enfermedad de Bowen invasiva o el CEC que aparece sobre un proceso inflamatorio cr&#243;nico&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">- Grado de diferenciaci&#243;n &#40;tumores pobremente diferenciados&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">- Inmunosupresi&#243;n del paciente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">- Infecci&#243;n por VPH&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">- Zonas de alto riesgo &#40;pabell&#243;n auricular&#44; mucosa labial&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">- Zonas de drenaje&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">- Lesiones inadecuadamente extirpadas o con tendencia a la recurrencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">- Expresi&#243;n de genes tumorales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Revisión
Carcinoma epidermoide cutáneo de alto riesgo
High-Risk Cutaneous Squamous Cell Carcinoma
A. Nuño-Gonzáleza,
Autor para correspondencia
almudenanuno@hotmail.com

Autor para correspondencia.
, F.J. Vicente-Martína, F. Pinedo-Moraledab, J.L. López-Estebaranza
a Unidad de Dermatología, Hospital Universitario Fundación de Alcorcón, Alcorcón, Madrid, España
b Unidad de Anatomía Patológica, Hospital Universitario Fundación de Alcorcón, Alcorcón, Madrid, España
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No obstante&#44; existe un subgrupo de CEC con un comportamiento biol&#243;gico m&#225;s agresivo&#44; que muestran gran tendencia a la recidiva local&#44; a la diseminaci&#243;n linf&#225;tica y en ocasiones&#44; a la invasi&#243;n de &#243;rganos distantes&#46; El porcentaje de CEC primarios que metastatizar&#225;n es variable seg&#250;n las distintas series&#44; habitualmente inferior al 5&#37;&#46; &#201;ste ser&#225; mayor en los CEC de alto riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; que seg&#250;n los autores puede oscilar entre el 15<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> y el 38&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Debido al aumento de la incidencia de este tipo de c&#225;ncer y el mal pron&#243;stico en un subgrupo de pacientes&#44; es importante el conocimiento de los factores de riesgo de los CEC para el desarrollo de recidivas locales y met&#225;stasis&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se define como CEC de alto riesgo aquellos CEC que tienen un riesgo de recidiva&#44; met&#225;stasis ganglionares y&#47;o a distancia mayor del 5&#37;&#44; en base a las caracter&#237;sticas del tumor y factores del propio paciente<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#46; Recientemente se ha publicado la s&#233;ptima edici&#243;n de la clasificaci&#243;n TNM de la <span class="elsevierStyleItalic">American Joint Committe on Cancer</span> &#40;AJCC&#41; de los carcinomas cut&#225;neos no melanomas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;10</span></a>&#46; Las clasificaciones previas no eran adecuadas para estadificar a los pacientes con CEC&#46; Actualmente&#44; adem&#225;s del tama&#241;o tumoral &#40;mayor de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#41; se consideran otros datos importantes como la profundidad de invasi&#243;n &#40;superior a 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#41;&#44; el nivel de Clark &#40;IV o superior&#41;&#44; la localizaci&#243;n &#40;pabell&#243;n auricular&#44; mucosa labial&#41; o el grado de diferenciaci&#243;n &#40;tumores pobremente diferenciados&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;10</span></a>&#46; Si un tumor cumple dos o m&#225;s de los criterios de &#171;alto riesgo&#187; pasar&#237;a a formar parte de una T superior del que le corresponder&#237;a por el tama&#241;o y como consecuencia tendr&#237;a peor pron&#243;stico &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#tbl0005">tablas 1 y 2</a>&#41;&#46; Otras modificaciones importantes de esta edici&#243;n es que separa el CEC del resto de carcinomas cut&#225;neos no melanoma&#44; ya que el comportamiento de este tipo de tumor es distinto del carcinoma basocelular o del tumor de Merkel&#59; lo que se pretende con esta separaci&#243;n es proporcionar una mejor aproximaci&#243;n pron&#243;stica y por lo tanto&#44; terap&#233;utica&#46; Tambi&#233;n se excluyen ciertas localizaciones espec&#237;ficas como los CEC de p&#225;rpado&#44; pene y vulva&#46; Los autores argumentan que la mayor&#237;a de los CEC aparecen en la cabeza y el cuello<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; El de p&#225;rpado se engloba dentro de los tumores oftalmol&#243;gicos y el de pene y vulva se separa de la clasificaci&#243;n por su &#237;ntima asociaci&#243;n con el virus del papiloma humano &#40;VPH&#41; y distinto comportamiento biol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Con la s&#233;ptima edici&#243;n TNM de la AJCC se logra una mejor predicci&#243;n del pron&#243;stico del CEC&#44; sin embargo&#44; hay otros factores de alto riesgo no incluidos en esta clasificaci&#243;n y que conllevan una mayor tasa de recidiva y met&#225;stasis&#46; El objetivo de este trabajo es revisar los factores relacionados con el CEC de alto riesgo y cu&#225;l es la influencia en el pron&#243;stico y en el manejo terap&#233;utico&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Factores pron&#243;sticos del carcinoma epidermoide cut&#225;neo de alto riesgo</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tama&#241;o</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cl&#225;sicamente el tama&#241;o del tumor&#44; entendido como di&#225;metro horizontal mayor&#44; se ha correlacionado con mayor tasa de recurrencias locales&#44; de met&#225;stasis regionales y con una menor superviviencia&#46; De hecho&#44; era la &#250;nica variable que se ten&#237;a en cuenta para determinar la T hasta la &#250;ltima clasificaci&#243;n de la AJCC &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Esta importancia del tama&#241;o tumoral se confirma tanto en estudios con an&#225;lisis univariantes como multivariantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; El l&#237;mite del tama&#241;o tumoral a partir del cual los tumores tienen mayor tendencia a metastatizar se ha establecido en varios trabajos en 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#46; As&#237;&#44; tumores mayores de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm tienen el doble de probabilidad de recurrir y tres veces m&#225;s de metastatizar que aquellos menores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;6&#44;10&#8211;13</span></a>&#46; No obstante&#44; no debemos ignorar la posibilidad de que tumores menores de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm puedan metastatizar&#44; como se ha observado en un estudio prospectivo con 266 pacientes con CEC de cabeza y cuello metast&#225;sico donde la mayor&#237;a de los pacientes ten&#237;an tumores con tama&#241;o inferior a 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Por ello es necesario valorar otros factores para determinar el riesgo de metastatizar del CEC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Profundidad</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La profundidad o el grosor tumoral se define como la zona de mayor invasi&#243;n por el tumor medida en mil&#237;metros y ser&#237;a el equivalente al Breslow en el melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Un aspecto importante es c&#243;mo se mide la profundidad del CEC&#44; que no es tarea sencilla&#44; debido a que en muchas ocasiones se presenta como una lesi&#243;n ulcerada en el centro o de aspecto crateriforme&#46; Adem&#225;s&#44; los criterios entre pat&#243;logos pueden ser variables&#46; En 2008 Branscht et al&#46; estudiaron en 615 pacientes con CEC una serie de variables&#44; entre ellas la profundidad del tumor&#44; y el riesgo de met&#225;stasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Concluyeron que los CEC menores de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm presentaban un riesgo de recidiva o met&#225;stasis pr&#225;cticamente nulo&#46; En los tumores de entre 2&#44;1 y 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm el riesgo aumentaba hasta el 4&#37;&#44; y si el tumor era mayor de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm de profundidad hasta un 16&#37; presentaban met&#225;stasis&#46; Veness et al&#46; no observaron met&#225;stasis en los CEC menores de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#46; Sin embargo&#44; el 17&#37; de los tumores de entre 2 y 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm y el 83&#37; de los tumores mayores de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm desarrollaron met&#225;stasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; la invasi&#243;n de estructuras en profundidad o el nivel de Clark es importante en aquellas localizaciones donde la dermis y el tejido celular es m&#225;s fino&#46; Por ejemplo&#44; un CEC en el pabell&#243;n auricular con el mismo grosor que uno en la espalda ser&#225; m&#225;s agresivo&#46; Clayman et al&#46; observaron que los CEC con nivel de Clark superior a IV ten&#237;an peor pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El grosor del tumor y el nivel de invasi&#243;n en profundidad son factores pron&#243;sticos importantes del CEC&#46; Ambas variables han sido incluidas en la &#250;ltima edici&#243;n de la AJCC como factores de alto riesgo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1&#46;1</a>&#41;&#46; En la &#250;ltima clasificaci&#243;n de la AJCC tambi&#233;n se ha incluido la infiltraci&#243;n &#243;sea del maxilar&#44; mand&#237;bula&#44; &#243;rbita o hueso temporal&#44; como T3 y la invasi&#243;n de la base del cr&#225;neo como T4 &#40;&#233;sta &#250;ltima tiene peor pron&#243;stico pues implica invasi&#243;n &#243;sea y perineural&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Invasi&#243;n perineural</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se define como la situaci&#243;n en la que las c&#233;lulas del tumor se disponen alrededor de una vaina nerviosa y se diseminan a trav&#233;s del nervio&#44; ya sea hacia la zona superficial o profunda<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; Se produce en el 5-10&#37; de los CEC&#46; La invasi&#243;n perineural del tumor puede ser cl&#237;nica o anatomopatol&#243;gica y se ha asociado a una mayor tasa de recidivas y&#47;o de invasi&#243;n de ganglios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> incluso a una disminuci&#243;n de la supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46; Cuando la invasi&#243;n es cl&#237;nica los s&#237;ntomas pueden ser paresias&#44; parestesias&#44; dolor o disestesias&#59; la invasi&#243;n histol&#243;gica se aprecia en el estudio de la muestra una vez extirpada&#59; ambos factores se asocian a una peor evoluci&#243;n&#46; La explicaci&#243;n a este fen&#243;meno es la diseminaci&#243;n del tumor a trav&#233;s de los nervios que se observa de forma parcheada&#46; La invasi&#243;n perineural se ha relacionado con una menor diferenciaci&#243;n del CEC&#44; mayores tama&#241;os tumorales y mayores tasas de recurrencia&#46; Todos los estudios coinciden en que la invasi&#243;n perineural es un factor de mal pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#58; los CEC con invasi&#243;n perineural tienen un riesgo significativo superior de recidiva local&#44; met&#225;stasis a distancia y muerte espec&#237;fica asociada a la enfermedad que los CEC sin invasi&#243;n perineural<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Recientemente&#44; Ross et al&#46; han demostrado que la invasi&#243;n perineural de nervios con un di&#225;metro mayor de 0&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm se asociaba a met&#225;stasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Por ello&#44; la invasi&#243;n perineural de nervios con un di&#225;metro menor de 0&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm no lo considerar&#237;an factor de riesgo&#44; aunque se precisan m&#225;s estudios sobre este aspecto&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Invasi&#243;n linfovascular</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los CEC con invasi&#243;n linfovascular tienen un mayor riesgo de met&#225;stasis regionales&#46; En un estudio se observ&#243; que el 40&#37; de los pacientes con met&#225;stasis linf&#225;ticas ten&#237;an invasi&#243;n linfovascular frente al 8&#37; de los pacientes sin enfermedad metast&#225;sica y que adem&#225;s era un factor predictivo de met&#225;stasis en el an&#225;lisis multivariante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; La invasi&#243;n vascular produce una diseminaci&#243;n a trav&#233;s de la v&#237;a hemat&#243;gena&#46; Las zonas de met&#225;stasis m&#225;s frecuentes son los pulmones&#44; el h&#237;gado&#44; el hueso&#44; el cerebro o la piel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Sin embargo&#44; a diferencia de la invasi&#243;n perineural&#44; la invasi&#243;n linfovascular no se considera en la mayor&#237;a de los trabajos&#44; y por ello no se incluye en la &#250;ltima clasificaci&#243;n de la AJCC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tipo histol&#243;gico</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen diversos tipos histol&#243;gicos del CEC y no todos presentan el mismo comportamiento&#46; Cassarino et al&#46; realizaron una revisi&#243;n de los distintos tipos histol&#243;gicos y la mayor o menor tendencia a metastatizar de los mismos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a>&#46; Consideran de mayor agresividad el desmopl&#225;sico&#44; el adenoescamoso&#44; la enfermedad de Bowen invasiva y el que denominan <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#44; que es el que aparece sin lesi&#243;n precursora previa tipo queratosis act&#237;nica&#44; sino sobre una cicatriz o inflamaci&#243;n cr&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente Yanofsky et al&#46; realizan una nueva revisi&#243;n de los tipos histol&#243;gicos y coinciden en considerar el CEC <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> y el desmopl&#225;sico como lesiones tumorales de alto riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Tambi&#233;n mencionan el CEC de c&#233;lulas claras&#46; Esta variante histol&#243;gica es poco frecuente&#44; por lo que resulta dif&#237;cil determinar estad&#237;sticamente su potencial metast&#225;sico&#46; Sin embargo&#44; estos autores observan que tiende a presentar invasi&#243;n perineural y perivascular&#59; y definen aquellos CEC que presentan &#171;c&#233;lulas tumorales aisladas infiltrando&#187; como tumores con comportamiento m&#225;s agresivo&#46; Otros tipos de CEC&#44; sobre todo el m&#225;s frecuente&#44; que es el que aparece sobre queratosis act&#237;nica &#40;97&#37;&#41;&#44; tienen un comportamiento m&#225;s benigno&#46; Dentro de &#233;stos&#44; dividen los que se originan de una queratosis act&#237;nica hipertr&#243;fica o proliferativa que son los que pueden presentar un comportamiento m&#225;s agresivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay que destacar&#44; que sea del tipo histol&#243;gico que sea el CEC&#44; se debe tambi&#233;n determinar el grado de diferenciaci&#243;n del tumor&#46; Seg&#250;n la clasificaci&#243;n de Broders&#44; los CEC se pueden dividir en grado I cuando el tumor tiene m&#225;s del 75&#37; de sus c&#233;lulas diferenciadas&#59; grado II ser&#237;a cuando &#233;stas comprenden entre el 50 y 75&#37; del tumor&#44; grado III cuando las c&#233;lulas diferenciadas est&#225;n entre el 25 y 50&#37; y grado IV cuando son menos del 25&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; En la pr&#225;ctica habitual dividimos los CEC en bien diferenciados&#44; moderadamente diferenciados o pobremente diferenciados&#46; L&#243;gicamente&#44; son estos &#250;ltimos los que presentan un comportamiento m&#225;s agresivo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;6&#44;10&#44;22</span></a>&#46; Seg&#250;n la AJCC se considera un CEC pobremente diferenciado cuando presenta necrosis&#44; invasi&#243;n profunda&#44; alta actividad mit&#243;tica y pobre diferenciaci&#243;n con c&#233;lulas de morfolog&#237;a espiculada&#46; Son varios los estudios que han probado una mayor tendencia a metastatizar de los CEC pobremente diferenciados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;13</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a>&#41;&#46; Por lo tanto&#44; se debe realizar una adecuada clasificaci&#243;n histol&#243;gica del tumor para determinar el riesgo asociado al mismo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; La s&#233;ptima clasificaci&#243;n de la AJCC incluye el que el tumor sea pobremente diferenciado como un factor de mal pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Inmunosupresi&#243;n</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes inmunosuprimidos&#44; especialmente los receptores de trasplante de &#243;rgano s&#243;lido como ri&#241;&#243;n o coraz&#243;n presentan con mayor frecuencia CEC y adem&#225;s con un comportamiento mucho m&#225;s agresivo que el de la poblaci&#243;n general<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;17</span></a>&#46; Farasat et al&#46;&#44; en la &#250;ltima clasificaci&#243;n de la AJCC recomiendan tener en cuenta esta variable&#44; aunque no se haya incluido&#44; pudiendo expresarse como una &#171;I&#187; al lado del estadiaje<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Si la proporci&#243;n de carcinomas basocelulares frente a CEC en la poblaci&#243;n general es de 4&#58;1 esta tendencia se invierte en los pacientes trasplantados de &#243;rgano s&#243;lido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#44; siendo de 1&#58;1&#44;8 a 1&#58;15&#44; seg&#250;n las series<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;17</span></a>&#46; El hecho de que presenten menos carcinomas basocelulares puede estar explicado porque los pacientes que presentan CEC y basocelulares se ha demostrado que presentan una menor probabilidad de desarrollar carcinomas basocelulares&#46; Aunque este hecho ocurre cuando se comparan pacientes con CEC y carcinoma basocelular con pacientes que presentan solo carcinomas basocelulares&#44; sin considerarse la inmunosupresi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La probabilidad de desarrollar un CEC depende tambi&#233;n del tipo de trasplante&#46; Los trasplantados de coraz&#243;n tienen mayor probabilidad de presentar CEC que los de ri&#241;&#243;n y &#233;stos&#44; m&#225;s que los de h&#237;gado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Parece que esta tendencia est&#225; en relaci&#243;n con la mayor inmunosupresi&#243;n que se utiliza en los trasplantados de coraz&#243;n&#44; con respecto a los de ri&#241;&#243;n y por &#250;ltimo&#44; los menos inmunosuprimidos ser&#237;an los trasplantados de h&#237;gado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;12</span></a>&#46; Posiblemente el estado de inmunosupresi&#243;n permite un mayor avance del tumor&#46; Sin embargo&#44; recientemente se ha postulado que el VPH pueda jugar un papel en la oncog&#233;nesis de los CEC en estos pacientes&#44; precipitando su desarrollo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;27</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pero los pacientes inmunosuprimidos no solo van a presentar una mayor tasa de CEC&#44; sino que estos van a ser m&#225;s agresivos y con tendencia a metastatizar&#46; Se han descrito porcentajes de met&#225;stasis de aproximadamente un 12&#44;9&#37; en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inmunosupresi&#243;n asociada a la infecci&#243;n por el VIH no se relaciona con el desarrollo de CEC de alto riesgo&#44; a excepci&#243;n del CEC perianal&#44; donde la infecci&#243;n por VPH juega un papel oncog&#233;nico crucial&#46; Los pacientes con leucemia linf&#225;tica cr&#243;nica desarrollan CEC m&#225;s agresivos y recurrentes&#46; Generalmente tienen factores de alto riesgo como di&#225;metros mayores de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#44; invasi&#243;n perineural o tumores pobremente diferenciados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Infecci&#243;n por el VPH</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A diferencia que en el CEC de mucosas&#44; en el que el VPH ha demostrado una relaci&#243;n causal clara&#44; dicha relaci&#243;n no se ha probado claramente en el CEC&#46; Hay diversos tipos de VPH&#44; el alfa es el que se encuentra en mucosas y el que se relaciona con el carcinoma de c&#233;rvix&#44; entre otros&#46; El betaVPH es el relacionado con el CEC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;29</span></a>&#46; Se ha observado en diversos estudios que los pacientes inmunosuprimidos presentan m&#225;s genotipos de VPH que los pacientes inmunocompetentes&#44; aunque la incidencia es alta tambi&#233;n en estos &#250;ltimos&#46; Se estima que el 90&#37; de los CEC de inmunosuprimidos y el 50&#37; de los pacientes inmunocompetentes est&#225;n infectados por betaVPH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26&#44;29</span></a>&#46; En pacientes ancianos tambi&#233;n se ha observado infecci&#243;n por un mayor n&#250;mero de serotipos de VPH&#44; probablemente por la inmunosupresi&#243;n relativa asociada a la edad o la llamada inmunosenescencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Seg&#250;n las series de pacientes&#44; el serotipo m&#225;s frecuente fue el 23&#44; en otras series el 8 y el 5<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#44; aunque se pueden asociar otros serotipos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Dependiendo de la zona geogr&#225;fica los serotipos pueden variar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; La relaci&#243;n del VPH y la mayor agresividad del CEC no ha sido probada&#46; Las mutaciones en el gen EVER1 y EVER2 se asocian con mayor riesgo de presentar VPH y m&#225;s probabilidad de desarrollar CEC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Zonas de alto riesgo y zonas de drenaje</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente&#44; en la s&#233;ptima clasificaci&#243;n de la AJCC se han especificado dos localizaciones anat&#243;micas de alto riesgo&#58; el labio y el pabell&#243;n auricular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Si la proporci&#243;n de CEC que metastatizan suele ser del 2-6&#37; en estas localizaciones aumenta hasta el 14-16&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#44; por lo que empeora el estadio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Cl&#225;sicamente se atribu&#237;a a que son zonas ricamente inervadas y vascularizadas&#44; con poco tejido subcut&#225;neo&#44; lo que facilitar&#237;a la invasi&#243;n de estructuras profundas y la r&#225;pida diseminaci&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 6</a>&#41;&#46; Sin embargo&#44; en un estudio prospectivo Branscht et al&#46; no observaron mayor porcentaje de met&#225;stasis ni recidivas de CEC en labio respecto de otras localizaciones&#44; lo que s&#237; acontec&#237;a con el CEC en el pabell&#243;n auricular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Otros autores a&#241;aden el cuero cabelludo&#44; sobre todo en los pacientes con alopecia androgen&#233;tica&#44; como una zona de alto riesgo por tratarse de una localizaci&#243;n con da&#241;o act&#237;nico cr&#243;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Los CEC que asientan sobre procesos inflamatorios cr&#243;nicos&#44; lo que algunos autores denominan CEC <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> tienen un comportamiento m&#225;s agresivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Se han definido sobre multitud de procesos cr&#243;nicos&#58; cicatrices de quemaduras&#44; &#250;lceras cr&#243;nicas&#44; lupus eritematoso&#44; f&#237;stulas de osteomielitis cr&#243;nica&#44; lepra&#44; hidradenitis supurativa&#44; granulomas inguinales&#44; eritema <span class="elsevierStyleItalic">ab igne</span>&#44; poiquilodermia cong&#233;nita&#44; epiderm&#243;lisis ampollosa distr&#243;fica&#44; poroqueratosis de Mibelli&#44; necrobiosis lipoidica&#44; liquen escleroatr&#243;fico&#44; lupus vulgar incluso sobre quistes epid&#233;rmicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;34</span></a>&#46; La tasa de met&#225;stasis de estos CEC es de hasta el 38&#37; seg&#250;n algunos autores&#44; y adem&#225;s&#44; en muchas ocasiones se retrasa el diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Los CEC de zonas que drenan a la par&#243;tida&#44; que por orden de frecuencia son&#58; mejilla&#44; pabell&#243;n auricular&#44; sien&#44; frente y cuero cabelludo&#44; son de peor pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">fig&#46; 7</a>&#41;&#46; Diversos autores han demostrado que las met&#225;stasis parot&#237;deas se relacionan con un peor control de la afecci&#243;n y que la presencia de adenopat&#237;as metast&#225;sicas cervicales empeora el pron&#243;stico m&#225;s que las adenopat&#237;as parot&#237;deas aisladas&#46; Por ello&#44; propusieron una clasificaci&#243;n que diferenciase entre met&#225;stasis parot&#237;deas &#40;P&#41; y met&#225;stasis cervicales &#40;N&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;36</span></a>&#46; Las met&#225;stasis parot&#237;deas son predictores de una mala evoluci&#243;n&#44; pero si tambi&#233;n hay afectaci&#243;n cervical&#44; el pron&#243;stico empeora&#46; En la pr&#225;ctica habitual esta clasificaci&#243;n no se utiliza y no ha sido incluida en la &#250;ltima actualizaci&#243;n de la AJCC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0035"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Lesiones inadecuadamente extirpadas o con tendencia a la recurrencia</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los CEC que han sido inadecuadamente extirpados&#44; con m&#225;rgenes histol&#243;gicos afectados por el tumor o muy ajustados&#59; o aquellos que pese a tener m&#225;rgenes libres en el estudio histol&#243;gico tienden a recidivar&#44; se asocian a un peor control de la patolog&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;4&#44;17</span></a>&#46; Un tumor con m&#225;rgenes afectos puede recidivar en un 50&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> y por lo tanto&#44; tambi&#233;n metastatizar&#46; Los m&#225;rgenes predeterminados de extirpaci&#243;n del CEC no est&#225;n bien establecidos&#46; Al menos deben ser de 2-4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#44; y mayor en tumores m&#225;s profundos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Oddonne et al&#46; reportaron que un 57&#37; de los pacientes con met&#225;stasis ganglionares de su estudio ten&#237;an CEC con m&#225;rgenes afectados por el tumor o muy ajustados &#40;menos de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; En otro estudio&#44; el 51&#37; de los pacientes que desarrollaban met&#225;stasis ganglionares ten&#237;an una lesi&#243;n primaria recurrente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; un tumor inadecuadamente extirpado&#44; ya sea con m&#225;rgenes afectos o muy pr&#243;ximos al borde debe considerarse como un tumor con elevado riesgo de recidiva&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Expresi&#243;n de genes tumorales y marcadores gen&#233;ticos</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversos marcadores histol&#243;gicos y gen&#233;ticos se asocian con un comportamiento m&#225;s agresivo del CEC&#46; El receptor del factor de crecimiento epid&#233;rmico &#40;EGFR&#41;&#44; supone un factor de mal pron&#243;stico&#44; y los tumores que lo expresan son m&#225;s agresivos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;37</span></a>&#59; sin embargo&#44; representa una posible diana terap&#233;utica&#44; ya que el bloqueo de esta v&#237;a ha demostrado aumentar la supervivencia&#46; Existen otras prote&#237;nas que&#44; expresadas en el CEC se asocian a mal pron&#243;stico&#58; el STAT 3 se ha asociado a una pobre diferenciaci&#243;n&#59; la E-caderina&#44; a met&#225;stasis linf&#225;tica&#44; el CD44 se asocia con el CEC recurrente y el Ets-1 parece que est&#225; implicado en la patogenia del CEC invasivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Manejo del carcinoma epidermoide de alto riesgo</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El primer paso en el tratamiento de los CEC de alto riesgo es identificarlos empleando los factores descritos previamente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46; Sin embargo&#44; no existe ning&#250;n modelo pron&#243;stico para el CEC en el que podamos determinar el riesgo individual de met&#225;stasis y muerte con seguridad y confianza&#44; lo que complica las decisiones a tomar y justifica la falta de uniformidad en el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El n&#250;mero de factores que determinan si un CEC es de alto riesgo es motivo de debate&#46; Para la mayor&#237;a de los autores&#44; la presencia de uno solo de todos ellos ya es suficiente&#46; Sin embargo&#44; hay autores que abogan por dos o m&#225;s factores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Aun as&#237;&#44; la mayor parte de los pacientes se presentan con CEC que tienen varios factores de alto riesgo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0040">fig&#46; 8</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0040"></elsevierMultimedia><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de las met&#225;stasis de CEC aparecen entre el primer y segundo a&#241;o del diagn&#243;stico inicial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; No obstante&#44; algunos estudios describen presentaci&#243;n de las met&#225;stasis m&#225;s tard&#237;a &#40;hasta en los primeros 5-10 a&#241;os&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;12</span></a>&#46; Habitualmente se detectan las met&#225;stasis linf&#225;ticas regionales despu&#233;s de haber recibido tratamiento para el tumor primario y no de forma concomitante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; La diseminaci&#243;n a ganglios linf&#225;ticos locorregionales constituye el 80&#37; de las met&#225;stasis&#46; La diseminaci&#243;n a &#243;rganos s&#243;lidos a distancia se realiza de forma preferente a pulm&#243;n&#44; h&#237;gado&#44; cerebro&#44; piel o hueso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los CEC son m&#225;s frecuentes en cabeza y cuello&#44; por lo que habitualmente las met&#225;stasis regionales se desarrollar&#225;n en la par&#243;tida y&#47;o ganglios cervicales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;32</span></a>&#46; La distribuci&#243;n de las adenopat&#237;as en tumores en otras localizaciones depender&#225; de la localizaci&#243;n del tumor&#59; as&#237;&#44; en extremidades superiores e inferiores se localizar&#225;n en axilas e ingles&#44; respectivamente&#59; y en los localizados en el tronco es variable&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de elecci&#243;n de los CEC con factores de alto riesgo es la cirug&#237;a microgr&#225;fica de Mohs<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> o la cirug&#237;a est&#225;ndar con m&#225;rgenes suficientes para que los bordes quir&#250;rgicos est&#233;n libres de infiltraci&#243;n neopl&#225;sica&#46; Una vez intervenido&#44; el paciente debe seguir revisiones peri&#243;dicas para descartar recurrencias locales o a distancia&#46; Se ha propuesto realizar t&#233;cnicas de imagen peri&#243;dicas y revisiones cl&#237;nicas cada 4-6 meses a los pacientes con CEC de alto riesgo&#46; No existe consenso ni estudios suficientes que confirmen la necesidad de realizar radioterapia adyuvante&#44; biopsia del ganglio centinela o linfadenectom&#237;a profil&#225;ctica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;39&#44;40</span></a>&#46;</p><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Estadiaje del tumor</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antes de realizar cualquier tratamiento&#44; debe hacerse un examen riguroso para descartar adenopat&#237;as regionales&#46; En caso de existir&#44; hay que confirmar que se trata de met&#225;stasis mediante una punci&#243;n aspiraci&#243;n con aguja fina o biopsia excisional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la detecci&#243;n de la extensi&#243;n tumoral subcl&#237;nica los estudios de imagen radiol&#243;gicos constituyen el m&#233;todo de elecci&#243;n&#59; sin embargo&#44; no se ha establecido cu&#225;l es la prueba de imagen m&#225;s adecuada ni qu&#233; subgrupo de pacientes requerir&#237;an dichos estudios&#46; La ecograf&#237;a de los ganglios cervicales es una t&#233;cnica barata y de alta sensibilidad&#44; recomendada por diversos autores para el seguimiento de los CEC&#44; sobre todo los de alto riesgo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;41</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; puede ser una herramienta &#250;til en el despistaje y seguimiento de los pacientes con CEC de alto riesgo de cabeza y cuello ya que los ganglios son habitualmente superficiales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; En general&#44; la tomograf&#237;a axial computarizadaes m&#225;s &#250;til para detectar la existencia de necrosis ganglionar central&#44; extensi&#243;n extracapsular&#44; invasi&#243;n de la base del cr&#225;neo o afectaci&#243;n del cart&#237;lago<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Por el contrario&#44; la resonancia magn&#233;tica es m&#225;s sensible en los tumores neurotr&#243;picos&#44; definici&#243;n de planos tisulares y en la diferenciaci&#243;n de tejidos conectivos densos del m&#250;sculo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; La tomograf&#237;a por emisi&#243;n de positrones es recomendable emplearla en la detecci&#243;n de met&#225;stasis en &#225;reas necrosadas&#44; fibrosas o postradioterapia por lo que se emplea despu&#233;s de la cirug&#237;a o la radioterapia&#44; para determinar enfermedad persistente o recurrente y el grado de &#233;sta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Valoraci&#243;n del estado inmune</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro aspecto importante a tener en cuenta es la evaluaci&#243;n del estado inmune del paciente&#44; especialmente en receptores de trasplantes de &#243;rganos s&#243;lidos que tienen un elevado riesgo de desarrollar CEC recurrentes y metast&#225;ticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;13&#44;15&#44;45</span></a>&#46; La disminuci&#243;n de la inmunosupresi&#243;n se ha asociado con un descenso en la formaci&#243;n de nuevos CEC y mejor&#237;a de la evoluci&#243;n del CEC agresivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Por ello&#44; en pacientes inmunosuprimidos que presenten CEC&#44; se recomienda valorar disminuir la inmunosupresi&#243;n&#59; esto debe llevarse a cabo de forma multidisciplinar&#44; entre el equipo de trasplante u oncol&#243;gico y el dermat&#243;logo&#46; Hay que tener en cuenta&#44; que la inmunosupresi&#243;n en monoterapia conlleva menor riesgo que los pacientes multitratados&#46; Por otra parte&#44; los nuevos agentes inmunosupresores&#44; como el sirolimus&#44; se asocian con menor incidencia de desarrollo de CEC cuando se compara con los inhibidores de la calcineurina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro factor claramente relacionado es la exposici&#243;n solar&#44; ya que estos pacientes poseen menos mecanismos reparadores ante un da&#241;o act&#237;nico tanto agudo como cr&#243;nico&#44; por lo que la alta fotoprotecci&#243;n debe ser una medida obligada en estos pacientes&#46; Incluso una revisi&#243;n dermatol&#243;gica peri&#243;dica dada la mayor tendencia a desarrollar tumores cut&#225;neos y el diagn&#243;stico precoz son la herramienta m&#225;s eficaz para tratarles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Cirug&#237;a est&#225;ndar y cirug&#237;a microgr&#225;fica de Mohs</span><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que existen diversas opciones terap&#233;uticas de los CEC de alto riesgo&#44; la extirpaci&#243;n quir&#250;rgica completa&#44; con m&#225;rgenes histol&#243;gicos libres de neoplasia&#44; contin&#250;a siendo el mejor tratamiento&#46; Otras alternativas como la crioterapia&#44; electrocoagulaci&#243;n&#44; tratamientos t&#243;picos &#40;imiquimod&#44; 5-fluoruracilo&#44; retinoides t&#243;picos&#41; o terapia fotodin&#225;mica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;46</span></a> no se recomiendan para el CEC que tenga factores de alto riesgo&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debemos realizar una adecuada extirpaci&#243;n quir&#250;rgica de la lesi&#243;n tumoral&#44; con m&#225;rgenes&#44; entre 4 y 10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#44; dependiendo del tama&#241;o del tumor<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;11</span></a>&#46; En lesiones tumorales menores de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm de di&#225;metro&#44; el 95&#37; se resuelven con un margen de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#59; sin embargo&#44; los tumores mayores requieren al menos 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm o m&#225;s de margen para alcanzar bordes libres<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en estos casos es preferible realizar cirug&#237;a microgr&#225;fica de Mohs&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La cirug&#237;a microgr&#225;fica de Mohs es el tratamiento de elecci&#243;n de los CEC de alto riesgo&#46; Aunque las tasas de curaci&#243;n son m&#225;s altas que con la cirug&#237;a est&#225;ndar&#44; &#233;stas decrecen en los tumores mayores de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm en di&#225;metro&#44; pobremente diferenciados o recurrentes&#46; No existen estudios comparativos entre la cirug&#237;a de Mohs y la cirug&#237;a est&#225;ndar en el tratamiento de los CEC de alto riesgo&#46; Otra indicaci&#243;n de esta cirug&#237;a ser&#237;a los CEC con infiltraci&#243;n perineural&#46; En los CEC con invasi&#243;n &#243;sea&#44; afectaci&#243;n por contig&#252;idad de la gl&#225;ndula par&#243;tida&#44; met&#225;stasis en tr&#225;nsito o extensi&#243;n a lo largo de ramas nerviosas mayores&#44; la cirug&#237;a de Mohs no es &#250;til para obtener una extirpaci&#243;n completa del tumor y se requiere un abordaje multidisciplinar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Biopsia del ganglio centinela</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existe consenso sobre la realizaci&#243;n de la biopsia selectiva del ganglio centinela &#40;BGC&#41; a los pacientes con CEC de alto riesgo&#46; Con esta t&#233;cnica podemos evitar linfadenectom&#237;as profil&#225;cticas innecesarias y detectar micromet&#225;stasis&#44; con lo que el paciente se beneficiar&#237;a de un tratamiento precoz&#44; es decir&#44; de una linfadenectom&#237;a cuando cl&#237;nica o radiol&#243;gicamente todav&#237;a no se habr&#237;a detectado enfermedad metast&#225;sica ganglionar&#46; La BGC presenta mucha menor morbilidad que la linfadenectom&#237;a&#44; sin embargo hasta la fecha no existen estudios prospectivos comparativos entre la realizaci&#243;n de BGC y linfadenectom&#237;a profil&#225;ctica&#44; que ser&#237;an necesarios para determinar si esta nueva t&#233;cnica aumenta la supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; Diversos autores recomiendan realizar este procedimiento a pacientes con CEC pobremente diferenciados&#44; mayores de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#44; recurrentes&#44; CEC sobre lesiones inflamatorias cr&#243;nicas o cicatrices&#44; originados en el labio o pabell&#243;n auricular y en pacientes inmunodeprimidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Pero otros autores lo ampl&#237;an a cualquier paciente con CEC que presente factores de alto riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Linfadenectom&#237;a profil&#225;ctica</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La linfadenectom&#237;a profil&#225;ctica consiste en extirpar las adenopat&#237;as cervicales ipsilaterales cuando el tumor es N0&#44; definido cl&#237;nicamente o por t&#233;cnicas de imagen&#46; Algunos autores la recomiendan en presencia de factores de alto riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; En un estudio realizado por Veness se observ&#243; que hasta en un 24&#37; de pacientes sin evidencia de adenopat&#237;as cl&#237;nicamente en los que se realiz&#243; linfadenectom&#237;a profil&#225;ctica presentaban met&#225;stasis locales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Pero determinar cu&#225;ndo realizar la intervenci&#243;n &#250;nicamente por presentar factores de alto riesgo es controvertido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> ya que es una intervenci&#243;n quir&#250;rgica agresiva&#44; con una importante morbilidad asociada y los pacientes que presentan CEC de alto riesgo suelen tener una edad avanzada y comorbilidades&#44; lo que limita a&#250;n m&#225;s su indicaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Radioterapia</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La radioterapia es una opci&#243;n de tratamiento para el CEC de alto riesgo&#46; En estos tumores los resultados suelen ser inferiores a la cirug&#237;a y su empleo se limita por la imposibilidad de confirmar los m&#225;rgenes&#44; especialmente en tumores de gran tama&#241;o o que invaden en profundidad&#46; Se reserva para pacientes de edad avanzada con tumores inoperables&#46; Sin embargo&#44; en algunas localizaciones&#44; como el labio inferior&#44; la respuesta es similar al tratamiento quir&#250;rgico y los resultados funcionales y cosm&#233;ticos pueden ser superiores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Radioterapia adyuvante</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento adyuvante con radioterapia se ha empleado en algunos pacientes con carcinomas epidermoides de alto riesgo&#44; especialmente en aquellos con invasi&#243;n perineural&#44; m&#225;rgenes quir&#250;rgicos positivos &#40;o no determinados&#41; o met&#225;stasis en tr&#225;nsito&#46; No existen estudios randomizados comparando el beneficio de la adyuvancia de la radioterapia a la cirug&#237;a frente al tratamiento quir&#250;rgico en monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#44; por lo que es controvertido el beneficio de esta t&#233;cnica aunque son diversos autores los que la recomiendan<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18&#44;35</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los CEC con invasi&#243;n perineural significativa &#40;di&#225;metro de los nervios superiores a 0&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#41; tienen unos porcentajes m&#225;s altos de recurrencia&#44; incluso cuando han sido extirpados con m&#225;rgenes quir&#250;rgicos libres&#46; En estos casos la radioterapia adyuvante estar&#237;a indicada&#44; aunque su utilidad no ha sido claramente establecida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; En aquellos casos con invasi&#243;n perineural cuya resecci&#243;n quir&#250;rgica completa no sea posible se deber&#225; tratar con radioterapia aunque el pron&#243;stico es desfavorable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha empleado radioterapia adyuvante en CEC con m&#225;rgenes quir&#250;rgicos afectos o no determinados&#44; pero el riesgo de recurrencia local&#44; regional o a distancia es superior que cuando los m&#225;rgenes est&#225;n libres de infiltraci&#243;n neopl&#225;sica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Quimioterapia</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hoy en d&#237;a disponemos de quimioter&#225;picos que han demostrado un aumento de la supervivencia en pacientes con CEC de alto riesgo o localmente avanzados&#46; En pacientes inmunosuprimidos los retinoides orales disminuyen el n&#250;mero de CEC y recidivas&#44; por lo que su uso en peque&#241;as dosis est&#225; indicado en aquellos pacientes que presenten varios CEC de alto riesgo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45&#44;46</span></a>&#46; La capecitabina oral&#44; o su forma activa&#44; el 5 fluoruracilo oral&#44; han demostrado ser efectivos para el tratamiento del CEC localmente avanzado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#59; la asociaci&#243;n de este f&#225;rmaco con interfer&#243;n alfa subcut&#225;neo durante 2-3 semanas se ha utilizado tambi&#233;n con buenos resultados&#59; incluso la combinaci&#243;n de retinoides orales con interfer&#243;n alfa subcut&#225;neo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;46</span></a>&#46; Otros f&#225;rmacos que presentan buenos datos preliminares son los que act&#250;an por la v&#237;a del bloqueo del EGFR&#44; un receptor expresado en los CEC m&#225;s agresivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a> como gefitinib&#44; que se ha utilizado en algunos ensayos&#44; demostrando una mayor supervivencia en CEC&#46; Dichos f&#225;rmacos se utilizan en otros carcinomas como el de pulm&#243;n o el colorrectal demostrando aumentar la supervivencia&#46; Cetuximab&#44; act&#250;a tambi&#233;n por esta v&#237;a y se han observado resultados positivos con su utilizaci&#243;n solo o en asociaci&#243;n a 5 fluoruracilo y cisplatino&#44; y ha demostrado mejorar el pron&#243;stico en pacientes con CEC localmente avanzado&#44; asociado o no a radioterapia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46&#44;48&#8211;50</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conclusiones</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La definici&#243;n de CEC de alto riesgo no est&#225; bien establecida&#46; Se define como CEC que tiene un riesgo de recidiva&#44; met&#225;stasis ganglionares y&#47;o a distancia mayor del 5&#37;&#46; Esto va a estar determinado por la presencia de unos factores denominados de alto riesgo&#46; Recientemente se ha modificado la s&#233;ptima y &#250;ltima clasificaci&#243;n para el CEC de la AJCC&#44; se han a&#241;adido factores que influyen en una peor evoluci&#243;n con lo que se logra un mejor estadiaje y pron&#243;stico de los pacientes&#46; Pero existen otras variables que han demostrado estar asociados a peor evoluci&#243;n y que no se han incluido&#46; Hemos resumido los factores asociados al CEC de alto riesgo&#44; que son tama&#241;o tumoral &#40;mayor de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#41;&#44; profundidad de invasi&#243;n &#40;superior a 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#41;&#44; nivel de Clark &#40;IV o superior&#41;&#44; invasi&#243;n perineural&#44; invasi&#243;n linfovascular&#44; el grado de diferenciaci&#243;n &#40;tumores pobremente diferenciados&#41;&#44; tipo histol&#243;gico &#40;desmopl&#225;sico&#44; adenoescamoso&#44; enfermedad de Bowen invasiva o el CEC que aparece sobre un proceso inflamatorio cr&#243;nico&#41;&#44; inmunosupresi&#243;n&#44; infecci&#243;n por VPH&#44; localizaci&#243;n en zonas de alto riesgo &#40;pabell&#243;n auricular&#44; mucosa labial&#41;&#44; expresi&#243;n de ciertos genes tumorales&#44; o una inadecuada resecci&#243;n del tumor&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto al manejo terap&#233;utico del CEC de alto riesgo debemos detectar los factores asociados&#44; realizar un adecuado estadiaje y valorar el grado de inmunosupresi&#243;n&#46; Tratar quir&#250;rgicamente el tumor&#44; ya sea con m&#225;rgenes suficientes o preferiblemente con cirug&#237;a de Mohs&#46; Se debe considerar la realizaci&#243;n de biopsia de ganglio centinela o linfadenectom&#237;a en determinados casos&#44; aunque no existe consenso sobre si la realizaci&#243;n de biopsia de ganglio centinela aumenta la supervivencia&#46; Diversos autores recomiendan realizar este procedimiento a pacientes con CEC pobremente diferenciados&#44; mayores de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#44; recurrentes&#44; CEC sobre lesiones inflamatorias cr&#243;nicas o cicatrices&#44; originados en el labio o pabell&#243;n auricular y en pacientes inmunodeprimidos&#44; pero otros autores lo ampl&#237;an a cualquier paciente con CEC que presente factores de alto riesgo&#46; La radioterapia o radioterapia adyuvante tambi&#233;n puede ser &#250;til en determinadas ocasiones y la quimioterapia&#44; que se utiliza en algunos casos de CEC con diseminaci&#243;n a distancia presenta buenos resultados&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo tanto&#44; es muy importante identificar a los pacientes que presenten CEC de alto riesgo para realizar un seguimiento m&#225;s estrecho&#44; una detecci&#243;n precoz de recidivas y met&#225;stasis y un tratamiento m&#225;s agresivo para disminuir la morbimortalidad asociada a esta enfermedad&#46;</p></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">1&#46;1 Tama&#241;o del tumor</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">El tumor primario no se puede localizar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No existe evidencia del tumor primario&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Carcinoma in situ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Carcinoma de menos de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm en su di&#225;metro mayor de extensi&#243;n con menos de dos factores de riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Carcinoma de m&#225;s de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm en su di&#225;metro mayor o tumor de cualquier tama&#241;o con m&#225;s de dos factores de riesgo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Invasi&#243;n tumoral del maxilar&#44; mand&#237;bula&#44; &#243;rbita o hueso temporal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Invasi&#243;n tumoral &#243;sea o extensi&#243;n perineural en la base craneal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">1&#46;2 N&#58; afectaci&#243;n de ganglios linf&#225;ticos</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Nx&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Los ganglios linf&#225;ticos regionales no pueden ser valorados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No existen met&#225;stasis en los ganglios linf&#225;ticos regionales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Met&#225;stasis en un &#250;nico ganglio linf&#225;tico ipsilateral al tumor de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm o menos en su mayor dimensi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Met&#225;stasis en un ganglio linf&#225;tico ipsilateral al tumor&#44; mayor de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm en su di&#225;metro mayor pero menor de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#46; o m&#250;ltiples ganglios ipsilaterales que no excedan los 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm o m&#250;ltiples ganglios bilaterales o contralaterales no mayores de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N2a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Met&#225;stasis en un ganglio linf&#225;tico ipsilateral al tumor&#44; mayor de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm en su di&#225;metro mayor&#44; pero menor de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N2b&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#250;ltiples ganglios ipsilaterales que no excedan los 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N2c&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#250;ltiples ganglios bilaterales o contralaterales no mayores de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>N3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Met&#225;stasis en un ganglio linf&#225;tico mayor de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm en su di&#225;metro mayor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">1&#46;3 M&#58; met&#225;stasis a distancia</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No met&#225;stasis a distancia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>M1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Met&#225;stasis a distancia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t">Estadio 0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">N0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">M0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estadio I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">T1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">N0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estadio II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">T2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estadio III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">T3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">N0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">T1-3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">N1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">M0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estadio IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">T1-T3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">N2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">M0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cualquier T&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">N3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">M0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">T4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cualquier N&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cualquier T&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cualquier M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">- Tama&#241;o &#40;di&#225;metro mayor de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">- Profundidad &#40;mayor de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">- Invasi&#243;n perineural&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">- Invasi&#243;n linfovascular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">- Tipo histol&#243;gico &#40;desmopl&#225;sico&#44; adenoescamoso&#44; enfermedad de Bowen invasiva o el CEC que aparece sobre un proceso inflamatorio cr&#243;nico&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">- Grado de diferenciaci&#243;n &#40;tumores pobremente diferenciados&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">- Inmunosupresi&#243;n del paciente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">- Infecci&#243;n por VPH&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">- Zonas de alto riesgo &#40;pabell&#243;n auricular&#44; mucosa labial&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">- Zonas de drenaje&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">- Lesiones inadecuadamente extirpadas o con tendencia a la recurrencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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Información del artículo
ISSN: 00017310
Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
año/Mes Html Pdf Total
2024 Noviembre 185 8 193
2024 Octubre 1840 120 1960
2024 Septiembre 1774 70 1844
2024 Agosto 1722 137 1859
2024 Julio 1415 88 1503
2024 Junio 1783 95 1878
2024 Mayo 1679 101 1780
2024 Abril 1629 128 1757
2024 Marzo 1627 80 1707
2024 Febrero 2680 98 2778
2024 Enero 3162 124 3286
2023 Diciembre 1903 82 1985
2023 Noviembre 2620 134 2754
2023 Octubre 2853 119 2972
2023 Septiembre 2568 106 2674
2023 Agosto 2292 98 2390
2023 Julio 2642 96 2738
2023 Junio 1683 73 1756
2023 Mayo 126 23 149
2023 Abril 884 55 939
2023 Marzo 1362 101 1463
2023 Febrero 1333 100 1433
2023 Enero 1177 84 1261
2022 Diciembre 935 97 1032
2022 Noviembre 1733 154 1887
2022 Octubre 1449 114 1563
2022 Septiembre 1223 140 1363
2022 Agosto 1197 133 1330
2022 Julio 1067 106 1173
2022 Junio 1415 102 1517
2022 Mayo 1329 139 1468
2022 Abril 1085 120 1205
2022 Marzo 1224 125 1349
2022 Febrero 972 99 1071
2022 Enero 1070 126 1196
2021 Diciembre 893 92 985
2021 Noviembre 1010 121 1131
2021 Octubre 845 155 1000
2021 Septiembre 749 107 856
2021 Agosto 811 100 911
2021 Julio 755 172 927
2021 Junio 829 97 926
2021 Mayo 839 92 931
2021 Abril 1458 201 1659
2021 Marzo 805 112 917
2021 Febrero 655 116 771
2021 Enero 658 102 760
2020 Diciembre 590 60 650
2020 Noviembre 510 71 581
2020 Octubre 378 67 445
2020 Septiembre 490 79 569
2020 Agosto 489 89 578
2020 Julio 475 61 536
2020 Junio 1388 68 1456
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2020 Marzo 327 50 377
2020 Febrero 72 27 99
2020 Enero 7 20 27
2019 Diciembre 35 27 62
2019 Noviembre 15 19 34
2019 Octubre 42 14 56
2019 Septiembre 21 31 52
2019 Agosto 8 26 34
2019 Julio 27 28 55
2019 Junio 9 71 80
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2019 Abril 26 186 212
2019 Marzo 33 100 133
2019 Febrero 32 91 123
2019 Enero 24 110 134
2018 Diciembre 17 76 93
2018 Noviembre 15 70 85
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2018 Junio 10 268 278
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2017 Diciembre 1274 215 1489
2017 Noviembre 1930 290 2220
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2017 Septiembre 1564 259 1823
2017 Agosto 1523 247 1770
2017 Julio 1572 397 1969
2017 Junio 1699 493 2192
2017 Mayo 1833 509 2342
2017 Abril 1614 349 1963
2017 Marzo 1844 412 2256
2017 Febrero 1541 298 1839
2017 Enero 1776 200 1976
2016 Diciembre 1915 53 1968
2016 Noviembre 2714 315 3029
2016 Octubre 2679 434 3113
2016 Septiembre 2524 455 2979
2016 Agosto 2362 391 2753
2016 Julio 1275 195 1470
2016 Junio 16 96 112
2016 Mayo 11 74 85
2016 Abril 9 12 21
2016 Marzo 14 9 23
2016 Febrero 12 14 26
2016 Enero 11 65 76
2015 Diciembre 12 43 55
2015 Noviembre 8 63 71
2015 Octubre 11 74 85
2015 Septiembre 19 45 64
2015 Agosto 21 44 65
2015 Julio 1381 11 1392
2015 Junio 1296 95 1391
2015 Mayo 1522 107 1629
2015 Abril 1718 71 1789
2015 Marzo 1866 55 1921
2015 Febrero 1446 29 1475
2015 Enero 1190 34 1224
2014 Diciembre 1214 24 1238
2014 Noviembre 1318 27 1345
2014 Octubre 1161 39 1200
2014 Septiembre 468 36 504
2014 Agosto 342 7 349
2014 Julio 233 9 242
2014 Junio 237 9 246
2014 Mayo 218 20 238
2014 Abril 133 9 142
2014 Marzo 139 106 245
2014 Febrero 101 105 206
2014 Enero 93 94 187
2013 Diciembre 98 54 152
2013 Noviembre 108 71 179
2013 Octubre 91 66 157
2013 Septiembre 40 48 88
2013 Agosto 30 93 123
2013 Julio 38 86 124
2013 Junio 24 107 131
2013 Mayo 40 80 120
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2013 Marzo 43 33 76
2013 Febrero 64 17 81
2013 Enero 170 21 191
2012 Diciembre 94 13 107
2012 Noviembre 21 17 38
2012 Octubre 13 15 28
2012 Septiembre 27 54 81
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