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la ulceraci&#243;n y el n&#250;mero de mitosis &#40;este &#250;ltimo&#44; s&#243;lo incluido para los melanomas finos &#91;T1&#93;&#41; como los factores pron&#243;sticos que mejor discriminan las curvas de supervivencia de esta gran base de datos&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; se hace necesario seguir investigando otros factores pron&#243;sticos que expliquen mejor el comportamiento de los melanomas y&#44; por tanto&#44; las curvas de supervivencia de estos&#46; En el siguiente texto se revisan los distintos factores pron&#243;sticos que pueden ser recogidos en un informe dermatopatol&#243;gico de un melanoma&#44; as&#237; como diversos factores cl&#237;nicos que han demostrado significaci&#243;n estad&#237;stica como determinantes pron&#243;sticos en estudios previos&#46;</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">G&#233;nero</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la mayor&#237;a de las series sobre poblaci&#243;n cauc&#225;sica la incidencia de melanoma es superior en las mujeres&#46; Sin embargo&#44; en las &#250;ltimas d&#233;cadas la incidencia en hombres ha experimentado un gran aumento&#44; relativamente superior al de las mujeres<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen m&#250;ltiples estudios epidemiol&#243;gicos que demuestran una clara ventaja en la supervivencia de las mujeres con un melanoma primario<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#8211;6</span></a>&#46; Por este motivo&#44; en un primer momento&#44; se sugiri&#243; que el melanoma pudiera tener una relaci&#243;n estr&#243;geno dependiente&#46; Sin embargo&#44; la evidencia actual basada en la ausencia de receptores estrog&#233;nicos o la falta de respuesta a antiestr&#243;genos permite descartar esta posibilidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46; Este efecto positivo sobre la supervivencia del g&#233;nero femenino se observa en otras neoplasias internas&#44; como el carcinoma de pulm&#243;n&#44; colorrectal&#44; g&#225;strico&#44; esof&#225;gico y los sarcomas de tejidos blandos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; En el caso del melanoma hay que a&#241;adir que otros factores&#44; como el grosor o la localizaci&#243;n&#44; pudieran ser los responsables de esta diferencia en la supervivencia&#46; De esta forma&#44; las mujeres tienden a presentar melanomas m&#225;s finos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a> y con m&#225;s frecuencia localizados en las extremidades&#44; mientras que&#44; por el contrario&#44; son m&#225;s frecuentes en el tronco en los hombres&#44; localizaci&#243;n que tiene un peor pron&#243;stico&#46; El g&#233;nero muestra en general un beneficio en la supervivencia a los 5 y 10 a&#241;os entre un 10-20&#37; m&#225;s para las mujeres en la mayor&#237;a de los estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#46; Esta ventaja podr&#237;a desaparecer despu&#233;s de los 65 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Localizaci&#243;n</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La localizaci&#243;n del melanoma primario ha demostrado ser un factor pron&#243;stico independiente de la supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; En general&#44; los pacientes con melanomas ubicados en las extremidades&#44; salvo la localizaci&#243;n en manos y pies&#44; han demostrado tener una mayor supervivencia que la de los de localizaci&#243;n axial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; En el caso del melanoma localizado se observ&#243; un 90&#37; de supervivencia a los 10 a&#241;os en los casos de melanomas en las extremidades&#44; frente a un 70&#37; de supervivencia en los de localizaci&#243;n axial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Cl&#225;sicamente se identificaban las denominadas &#225;reas BANS &#40;espalda &#91;<span class="elsevierStyleItalic">back</span>&#93;&#44; cara posterior del brazo &#91;<span class="elsevierStyleItalic">arm</span>&#93;&#44; cara posterior del cuello &#91;<span class="elsevierStyleItalic">neck</span>&#93;&#44; cuero cabelludo &#91;<span class="elsevierStyleItalic">scalp</span>&#93;&#41; que implican un peor pron&#243;stico para los melanomas ubicados en estas &#225;reas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Dentro de estas 4 &#225;reas los pacientes que muestran una menor supervivencia son aquellos en los que su melanoma se ubica en el cuero cabelludo seguido del cuello&#44; la espalda y los brazos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios de &#225;reas m&#225;s concretas ponen de manifiesto que los pacientes con melanomas localizados en el antebrazo y en la zona anterior del brazo tienen mejor pron&#243;stico que los localizados en las manos o la zona posterior del brazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#44; o bien que existe un peor pron&#243;stico para los pacientes con melanomas localizados en la zona media e inferior de la espalda y la zona mamaria y supramamaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una explicaci&#243;n del peor pron&#243;stico que tienen los pacientes con melanomas ubicados en el tronco con respecto a las extremidades puede deberse a las diferencias en el drenaje linf&#225;tico entre estas &#225;reas&#46; Para el tronco no s&#243;lo existe la posibilidad de drenaje a las &#225;reas axilares o inguinales&#44; sino tambi&#233;n la posibilidad de drenaje hacia el mediastino y a los ganglios de localizaci&#243;n para&#243;rtica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; lo que justificar&#237;a la existencia de un patr&#243;n de diseminaci&#243;n diferente entre estas &#225;reas con respecto a los localizados en las extremidades con un menor porcentaje de diseminaci&#243;n sist&#233;mica y&#44; por tanto&#44; unas mejores curvas de supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Edad</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La edad avanzada se ha relacionado con el diagn&#243;stico de melanomas con un fenotipo m&#225;s agresivo&#44; principalmente un mayor grosor y la presencia de ulceraci&#243;n&#44; hecho constatado en m&#250;ltiples estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24&#8211;27</span></a>&#46; Algunos estudios han evidenciado que la edad avanzada es un factor pron&#243;stico independiente de la supervivencia global<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este fenotipo m&#225;s agresivo en este grupo de edad tiene varias justificaciones&#46; Por un lado&#44; estos pacientes le dan menos importancia a los cambios cut&#225;neos que se observan&#46; Adem&#225;s&#44; realizan menos autoexploraciones que las personas m&#225;s j&#243;venes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Por &#250;ltimo&#44; es m&#225;s frecuente la aparici&#243;n de melanomas nodulares &#40;MN&#41;&#44; que a diferencia del melanoma de extensi&#243;n superficial &#40;MES&#41; o el melanoma lentigo maligno &#40;MLM&#41; no se relaciona con los signos y s&#237;ntomas precoces del melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el mayor estudio que hace referencia a la supervivencia por grupos de edad&#44; tomando como datos censurados los pacientes perdidos o los fallecidos por otra causa&#44; se observ&#243; que por debajo de los 40 a&#241;os los pacientes presentan una supervivencia a los 10 a&#241;os superior al 77&#37;&#44; mientras que esta va disminuyendo con cada d&#233;cada&#46; De esta forma presentan un 69&#44; 63 y 56&#37; de supervivencia a los 10 a&#241;os los pacientes de la sexta&#44; s&#233;ptima y octava d&#233;cadas de la vida&#46; Los ancianos mayores de 80 a&#241;os presentan un 43&#37; de supervivencia en el mismo periodo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este peor pron&#243;stico se ha explicado tambi&#233;n a trav&#233;s de mecanismos de inmunosenescencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#44; que resulta en una alteraci&#243;n de la reparaci&#243;n del da&#241;o en el ADN o una disminuci&#243;n en la capacidad de responder a estos tumores&#46; Es un fen&#243;meno poco conocido a&#250;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso del melanoma pedi&#225;trico parece que la edad de aparici&#243;n es un factor importante&#59; en una serie publicada los pacientes menores de 10 a&#241;os de edad tienen una supervivencia libre de enfermedad a los 5 a&#241;os superior a los mayores de 10 a&#241;os &#40;90 vs 47&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Esta diferencia no puede atribuirse al grosor tumoral&#44; por lo que los melanomas en los ni&#241;os m&#225;s j&#243;venes podr&#237;an tener un comportamiento biol&#243;gico diferente a los melanomas del adulto&#46; El hecho de que la muestra en este estudio conste tan s&#243;lo de 33 pacientes condiciona que estos hallazgos deban valorarse con cautela&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tipo histol&#243;gico</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde hace 40 a&#241;os se describen 4 tipos clinicopatol&#243;gicos principales&#58; tres descritos inicialmente que corresponden al MES&#44; el MLM y el MN<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#44; a los que se uni&#243; a&#241;os m&#225;s tarde el melanoma lentiginoso acral &#40;MLA&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span></a>&#46; Estos subtipos pueden clasificarse en funci&#243;n de la presencia o no de fase previa de crecimiento radial &#40;el MN carece de ella&#41;&#44; y en caso de tenerla se diferencian en funci&#243;n del componente intraepid&#233;rmico&#46; Este puede ser pagetoide &#40;MES&#41; o lentiginoso &#40;MLM y MLA&#41;&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estas diferentes variantes se han relacionado con el tipo de exposici&#243;n solar&#44; circunstancia apoyada por la expresi&#243;n de BRAF o N-RAS en melanomas de zonas con exposici&#243;n solar intermitente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Por otro lado&#44; los MLA se han relacionado con una mayor expresi&#243;n de c-Kit<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha planteado la hip&#243;tesis de que estas formas histol&#243;gicas tuvieran su origen en las c&#233;lulas madre del fol&#237;culo &#40;en el caso del LMM&#41;&#44; de la dermis &#40;el MN&#41; o de la capa basal de la epidermis &#40;MES&#41; en funci&#243;n de los hallazgos dermatosc&#243;picos de cada uno<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; hoy en d&#237;a algunos autores son muy cr&#237;ticos con esta clasificaci&#243;n&#46; Para ello se basan en que no son pocos los casos en los que se observa un solapamiento de los hallazgos histopatol&#243;gicos cl&#225;sicos&#44; y adem&#225;s no tiene utilidad pron&#243;stica m&#225;s all&#225; de la que se produce por la propia localizaci&#243;n del melanoma&#44; por lo que ven poco &#250;til el seguir empleando estos t&#233;rminos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">41&#44;42</span></a>&#46; Por el contrario&#44; parece m&#225;s probable que en el futuro se acaben estableciendo clasificaciones que permitan clasificar el melanoma a partir de alteraciones moleculares de mayor trascendencia pron&#243;stica y terap&#233;utica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen otras variantes menos frecuentes de melanoma&#59; cabe destacar el melanoma desmopl&#225;sico constituido por c&#233;lulas fusiformes en un estroma fibr&#243;tico&#46; En algunos estudios se han considerado dos subvariantes&#58; la forma de presentaci&#243;n &#8220;pura&#8221;&#44; cuando la lesi&#243;n es completamente desmopl&#225;sica&#44; y &#8220;combinada&#8221; cuando existen en la misma lesi&#243;n otras &#225;reas en las que se observan otras estructuras de melanoma convencional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; La evidencia disponible permite sugerir que los melanomas desmopl&#225;sicos &#8220;puros&#8221; tendr&#237;an un mejor pron&#243;stico que los de la variante combinada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; El melanoma desmopl&#225;sico suele iniciarse con un grosor tres veces superior a cualquier otro&#46; La implicaci&#243;n que esto tiene en la supervivencia es contradictoria&#59; mientras que en algunos estudios se concluye que los pacientes con estos melanomas muestran una supervivencia bastante mayor que los melanomas convencionales de grosor equiparable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#44; en otros se ha demostrado que cuando se ajustan por el grosor tumoral la supervivencia es similar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen otras series cortas de tipos histol&#243;gicos muy poco frecuentes&#44; como es el caso del melanoma tipo animal&#44; una variante que se caracteriza por una intensa pigmentaci&#243;n marr&#243;n o negra y que puede aparecer en cualquier localizaci&#243;n&#44; incluidas las mucosas&#46; El melanoma animal tiene una mayor propensi&#243;n a las met&#225;stasis regionales&#46; Sin embargo&#44; parece que presenta una menor capacidad para el desarrollo de met&#225;stasis sist&#233;micas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; En otras variantes de melanoma&#44; como los nevoides&#44; spitzoides&#44; angiotr&#243;picos o el nevus azul maligno su baja frecuencia impide conocer su impacto pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Fase de progresi&#243;n tumoral</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se consideran dos fases de progresi&#243;n o de crecimiento&#44; la fase radial y la vertical&#46; Se habla de fase radial cuando los melanomas s&#243;lo muestran un componente intraepid&#233;rmico&#44; es decir&#44; un melanoma <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span>&#44; o aquellos que tambi&#233;n presentan c&#233;lulas en la dermis papilar&#44; pero que bien son c&#233;lulas aisladas&#44; bien son tecas que tienen un menor tama&#241;o que las que se encuentran en la epidermis y siempre en ausencia de mitosis &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; La fase de crecimiento vertical&#44; por el contrario&#44; muestra la presencia de mitosis o de nidos de c&#233;lulas de mayor tama&#241;o que en la epidermis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46; Clark et al sugirieron por primera vez que aquellos melanomas que estaban en fase de crecimiento vertical presentaban un peor pron&#243;stico&#44; mientras que los que presentaban una fase de crecimiento radial ten&#237;an una supervivencia cercana al 100&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; En estudios de supervivencia multivariantes posteriores no se ha demostrado que la fase de progresi&#243;n tumoral sea un factor pron&#243;stico independiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; los melanomas en fase radial no presentan met&#225;stasis en el ganglio centinela&#44; por lo que este factor podr&#237;a considerarse como criterio de exclusi&#243;n para la realizaci&#243;n de la biopsia selectiva del ganglio centinela<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; Por el contrario&#44; la presencia de fase vertical en los melanomas es un factor de riesgo para la diseminaci&#243;n en el ganglio centinela&#44; incluso en los melanomas finos menores de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#46; Este aumento del riesgo est&#225; condicionado por la presencia de mitosis y en menor medida por el g&#233;nero masculino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Regresi&#243;n histol&#243;gica</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pese a que est&#225; presente entre un 10 y un 35&#37; de los casos de melanoma&#44; probablemente sea&#44; entre los factores pron&#243;sticos cl&#225;sicos&#44; el que adolece de una mayor falta de consenso a todos los niveles&#44; tanto en su descripci&#243;n como en su utilidad pron&#243;stica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la regresi&#243;n histol&#243;gica existe una disminuci&#243;n o desaparici&#243;n de la porci&#243;n d&#233;rmica del melanoma que es sustituido por fibrosis&#44; apareciendo melanofagia y vasos neoformados que suelen disponerse perpendiculares a la epidermis &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de regresi&#243;n se ha considerado cl&#225;sicamente como un factor de mal pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; especialmente para los tumores delgados en los que se evidenciaba una extensi&#243;n de la regresi&#243;n mayor del 75&#37; del tumor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; En un estudio sobre m&#225;s de 9&#46;500 pacientes la presencia de regresi&#243;n mayor del 75&#37; estaba presente en todos los casos es melanoma finos &#40;&#60; 0&#44;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#41; que presentaban met&#225;stasis linf&#225;ticas regionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; Se ha demostrado su mal pron&#243;stico tambi&#233;n cuando se ha considerado una extensi&#243;n mayor o igual al 50&#37; del tumor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; Sin embargo&#44; otros autores no han podido demostrar este peor pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">59&#44;60</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Infiltrado inflamatorio</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se piensa que el sistema inmune desempe&#241;a un importante papel en el control del crecimiento del melanoma&#46; Por este motivo el infiltrado inflamatorio asociado al tumor &#40;<span class="elsevierStyleItalic">tumor infiltrating lymphocytes</span> &#91;TIL&#93;&#41; se ha considerado una respuesta inmune del hu&#233;sped hacia el melanoma&#46; Sin embargo&#44; su papel inmunol&#243;gico&#44; as&#237; como su implicaci&#243;n pron&#243;stica a&#250;n son controvertidos&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acuerdo con la descripci&#243;n de Clark et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> se debe considerar como TIL los linfocitos que bordean la fase de crecimiento vertical del melanoma o que la infiltran&#46; Se considera que este infiltrado es intenso si infiltra todo el componente invasivo del tumor&#44; o si rodea el margen profundo de la fase vertical &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; Se define como no intenso si el infiltrado es focal&#46; Por &#250;ltimo&#44; se define como ausente si no existe&#44; o si est&#225; presente pero no infiltra el tumor&#46; En este estudio inicial la supervivencia global a los 8 a&#241;os para los pacientes con melanoma en fase vertical fue del 88&#37; para los pacientes con melanomas con TIL intensos&#44; 75&#37; para los pacientes con TIL no intenso y 59&#37; para los pacientes con TIL ausentes&#46; Con posterioridad se han publicado trabajos con resultados similares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#44; e incluso en un estudio la supervivencia fue del 100&#37; a los 5 a&#241;os &#40;93&#37; a los 10 a&#241;os&#41; en los pacientes con TIL intenso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; Por el contrario&#44; otros autores no encontraron un beneficio en la supervivencia en cuanto al infiltrado&#46; En el estudio de Barnhill et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a> sobre 548 pacientes la supervivencia a los 5 a&#241;os fue de 86&#37; para el grupo de TIL presente vs del 91&#37; para los del grupo de TIL ausentes&#46; Sin embargo&#44; en este estudio se incluyeron los melanomas con fase radial y vertical&#44; y adem&#225;s s&#243;lo un 25&#37; de los casos ten&#237;a m&#225;s de 1&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm de espesor&#46; Estas discrepancias podr&#237;an atribuirse en parte a las diferencias poblacionales de los diversos estudios&#46; Por ejemplo&#44; el ya comentado 25&#37; de melanomas mayores de 1&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm de Barnhill et al contrasta con el 82&#37; en el de Clemente et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a> o el 74&#37; en el trabajo de Turthill et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSmallCaps">L</span>a ausencia de TIL ha demostrado ser un factor pron&#243;stico independiente predictivo de met&#225;stasis en el ganglio centinela&#44; as&#237; como de recidivas regionales&#46; Sin embargo&#44; no se ha evidenciado que la supervivencia sea peor que en presencia de TIL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Satelitosis microsc&#243;pica &#40;microsat&#233;lites&#41;</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es un t&#233;rmino empleado por primera vez por Day et al en 1981<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; Se refiere a la existencia de nidos de c&#233;lulas de melanoma de un tama&#241;o mayor de 0&#44;05<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm separados claramente de la masa tumoral por una capa de col&#225;geno o grasa subcut&#225;nea de al menos 0&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la AJCC incluye la presencia de microsatelitosis en la categor&#237;a N2c de la clasificaci&#243;n TNM&#44; lo que implica un estadio III<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> y por tanto no deber&#237;a ser objeto de revisi&#243;n en este trabajo&#44; los propios autores admiten que esta decisi&#243;n se ha basado en los resultados de m&#250;ltiples estudios de supervivencia que han demostrado una supervivencia similar a los pacientes con satelitosis macrosc&#243;picas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">65&#8211;67</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la inclusi&#243;n en esta categor&#237;a se debe en parte a que se asume que las microsatelitosis representan una etapa previa en el desarrollo de las met&#225;stasis linf&#225;ticas&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Linfangiog&#233;nesis tumoral</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hoy en d&#237;a existe evidencia de que el melanoma puede inducir la formaci&#243;n de nuevos vasos linf&#225;ticos y de que esta linfangiog&#233;nesis est&#225; relacionada con una mayor incidencia de met&#225;stasis en el ganglio centinela y con una menor supervivencia libre de enfermedad&#46; Por tanto&#44; la linfangiog&#233;nesis en el melanoma podr&#237;a ser en el futuro un nuevo factor pron&#243;stico&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El factor de crecimiento vascular endotelial-C &#40;VEGF&#44; por <span class="elsevierStyleItalic">Vascular Endotelial Growth Factor-C</span>&#41;&#44; liberado por las c&#233;lulas del melanoma y por los macr&#243;fagos asociados al tumor&#44; probablemente representa el mayor factor linfangiog&#233;nico no s&#243;lo en el melanoma&#44; sino tambi&#233;n en muchos otros tumores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a> conjuntamente con otros factores de crecimiento como el VEGF-D y el VEGF-A<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69&#44;70</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de los melanomas cut&#225;neos metastatizan a trav&#233;s de los ganglios linf&#225;ticos regionales como primera localizaci&#243;n metast&#225;sica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#46; Se sabe que la linfangiog&#233;nesis inducida por el tumor desempe&#241;a un papel activo en la g&#233;nesis de las met&#225;stasis linf&#225;ticas regionales&#46; El proceso se produce a trav&#233;s de la formaci&#243;n de un &#8220;nicho premetast&#225;sico&#8221; inducido por la expresi&#243;n de VEGF en el melanoma primario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46; Se ha correlacionado la extensi&#243;n de la linfangiog&#233;nesis en el melanoma primario con la presencia de met&#225;stasis en el ganglio centinela en el momento de la cirug&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; De hecho&#44; en un an&#225;lisis multivariante la linfangiog&#233;nesis tumoral fue el factor pron&#243;stico independiente con una mayor capacidad para predecir la positividad del ganglio centinela&#44; incluso por delante del grosor tumoral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46; Tambi&#233;n se ha correlacionado inversamente la linfangiog&#233;nesis con la supervivencia libre de enfermedad y con la supervivencia global<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Invasi&#243;n vascular</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se considera que existe invasi&#243;n vascular en el melanoma cuando se observan inequ&#237;vocamente c&#233;lulas de melanoma en la luz vascular&#44; siendo un factor pron&#243;stico independiente de mal pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">74&#44;75</span></a>&#46; La presencia de invasi&#243;n vascular es infrecuente para melanomas menores de 1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#44; aumentando su frecuencia con el grosor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha descrito tambi&#233;n el concepto de &#8220;invasi&#243;n vascular incierta&#8221;&#44; en el que se observan c&#233;lulas de melanoma adyacentes al endotelio vascular sin invadir la luz vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46; El pron&#243;stico para este grupo de pacientes es similar al del grupo con una &#8220;invasi&#243;n vascular inequ&#237;voca&#8221;<span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> El hecho de que la media de aparici&#243;n de las recidivas sea algo superior en el patr&#243;n de invasi&#243;n incierta lleva a pensar que este patr&#243;n es&#44; en definitiva&#44; un paso previo en la progresi&#243;n del melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de marcadores inmunohistoqu&#237;micos vasculares no parece que aumente el diagn&#243;stico de casos con invasi&#243;n vascular comparado con la tinci&#243;n de hematoxilina-eosina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">75&#44;76</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro concepto descrito ha sido el de &#8220;angiotropismo&#8221;&#46; Al igual que las c&#233;lulas del melanoma pueden migrar por la periferia de estructuras&#44; como los nervios o los anejos&#44; tambi&#233;n es posible que puedan migrar a trav&#233;s de la superficie externa de los vasos sangu&#237;neos&#46; El angiotropismo se observa principalmente en los peque&#241;os vasos de los extremos del melanoma&#44; y se ha propuesto como un nuevo mecanismo de metastatizaci&#243;n extravascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#44; siendo su observaci&#243;n m&#225;s frecuente que la invasi&#243;n vascular&#46; Se ha relacionado con una mayor frecuencia de recidivas locales y de met&#225;stasis en tr&#225;nsito<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46;</p><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Neurotropismo</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se define como la infiltraci&#243;n neopl&#225;sica de las fibras nerviosas con la subsecuente extensi&#243;n del tumor a trav&#233;s de estos nervios &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a>&#41;&#46; La presencia de neurotropismo determina la variante de melanoma desmopl&#225;sico neurotr&#243;pico &#40;MND&#41; dentro de los melanomas desmopl&#225;sicos &#40;MD&#41;&#44; ya que el melanoma neurotr&#243;pico sin desmoplasia es una entidad muy poco frecuente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto al pron&#243;stico&#44; en un estudio que cont&#243; con 190 pacientes con MD y 90 pacientes con MND no se encontraron diferencias significativas en lo que respecta a la supervivencia de ambos grupos comparadas con otras formas anatomocl&#237;nicas&#46; La variante de MND se relacion&#243; con una mayor frecuencia de recurrencias locales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46; En un estudio m&#225;s reciente se han publicado unas tasas de recurrencias locales m&#225;s bajas&#46; Es posible que esta diferencia se deba a la aplicaci&#243;n de unos m&#225;rgenes de resecci&#243;n m&#225;s adecuados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Atipia celular</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen escasos estudios que han evaluado la atipia celular como factor pron&#243;stico &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 6</a>&#41;&#46; En un estudio sobre 669 pacientes se encontr&#243; que los pacientes con melanoma con una marcada atipia presentaban una supervivencia del 40&#37; a los 10 a&#241;os&#44; comparada con el 60&#37; para los melanomas con una atipia moderada y del 80&#37; para el grupo con una atipia ligera<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a>&#46; En una serie de casos 11 de 12 casos que presentaron una atipia celular severa evolucionaron a enfermedad metast&#225;sica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Asociaci&#243;n con un nevus melanoc&#237;tico previo</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de un nevus en el estudio histol&#243;gico de un melanoma ocurre en el 25&#37; de los casos aproximadamente&#46; En un estudio cl&#225;sico de hace casi tres d&#233;cadas Friedman et al determinaron sobre 557 pacientes un beneficio en la supervivencia libre de enfermedad a los 5 a&#241;os en aquellos melanomas con presencia de nevus asociado &#40;91 vs 78&#37;&#41;&#46; En un estudio m&#225;s reciente tambi&#233;n se evidenci&#243; que la presencia de nevus previo se relacionaba con una menor proporci&#243;n de met&#225;stasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#44; aunque no es un hecho que se haya podido corroborar en otros estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">85&#8211;87</span></a>&#46; Sin embargo&#44; una historia previa de melanoma sobre nevus aporta 9 veces m&#225;s riesgo para un segundo melanoma sobre nevus en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">88</span></a>&#46;</p><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Tipo celular</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El melanoma se presenta con una variedad celular amplia&#46; No existen estudios que se hayan ocupado del valor pron&#243;stico del tipo celular de una forma sistem&#225;tica&#46; En general&#44; los melanomas con un tipo celular epitelioide son m&#225;s susceptibles de desarrollar met&#225;stasis&#46; Por el contrario&#44; el tipo celular fusiforme le confiere un mejor pron&#243;stico&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un estudio la variedad de c&#233;lulas peque&#241;as &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">fig&#46; 7</a>&#41; se ha descrito como un factor pron&#243;stico independiente&#44; junto con la ulceraci&#243;n en el hallazgo de met&#225;stasis en el ganglio centinela<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">89</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0035"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Hiperplasia epid&#233;rmica paratumoral</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hiperplasia epid&#233;rmica paratumoral hace referencia a los cambios que se producen en la epidermis adyacente al melanoma&#46; Se define como la diferencia entre la penetraci&#243;n epid&#233;rmica paratumoral m&#225;s profunda y el grosor de la epidermis normal&#46; Se ha puesto de manifiesto que la presencia de hiperplasia epid&#233;rmica paratumoral&#44; en especial si es mayor de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#44; tiene un efecto protector en los melanomas gruesos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">&#205;ndice de crecimiento del melanoma</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este &#237;ndice hace referencia a la velocidad con la que est&#225; creciendo un melanoma&#46; La velocidad con la que crece un melanoma ser&#237;a su volumen por unidad de tiempo&#46; Sin embargo&#44; no es posible en la mayor&#237;a de las ocasiones conocer el volumen real de un melanoma&#46; Por este motivo&#44; Grob et al en 2002 crearon este &#237;ndice tomando el grosor tumoral &#40;&#237;ndice de Breslow&#41; como valor subrogado del volumen y como medida de tiempo&#44; el tiempo de evoluci&#243;n que los pacientes refer&#237;an tener la lesi&#243;n en los casos <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#44; o bien el tiempo de evoluci&#243;n desde que se notaban cambios sobre una lesi&#243;n melanoc&#237;tica previa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">90</span></a>&#44; midiendo este &#237;ndice en mil&#237;metros por mes&#46; Posteriormente&#44; se ha publicado que este &#237;ndice se relaciona con un fenotipo de melanoma m&#225;s agresivo&#44; como el MN&#44; un mayor &#237;ndice mit&#243;sico&#44; la presencia de ulceraci&#243;n y la amelanosis&#44; as&#237; como una edad m&#225;s elevada y el sexo masculino<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">91</span></a>&#46; Recientemente se ha evidenciado que los melanomas que presentan un &#237;ndice de crecimiento mayor de 0&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#47;mes tienen un peor pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">92</span></a>&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; los diferentes grupos de riesgo de los pacientes con melanoma que determinan los distintos estadios recogidos en la nueva versi&#243;n de la AJCC se basan en tan s&#243;lo tres factores&#44; que son el grosor tumoral&#44; la ulceraci&#243;n y el n&#250;mero de mitosis&#46; Sin embargo&#44; son muchos m&#225;s datos los que se pueden obtener del estudio histol&#243;gico del tumor primario&#44; que junto con diversas caracter&#237;sticas cl&#237;nicas ayudan a explicar las diferencias pron&#243;sticas que tienen los pacientes con id&#233;ntica estadificaci&#243;n&#46; Por tanto&#44; es recomendable reflejar en los informes dermatopatol&#243;gicos la mayor cantidad posible de informaci&#243;n en relaci&#243;n con estos factores pron&#243;sticos&#44; ya que en el futuro pudieran ser de ayuda en el manejo y seguimiento de estos pacientes&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle">Conflicto de intereses</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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