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En esta fase de la regresi&#243;n a&#250;n no se aprecia fibrosis&#44; pero s&#237; pueden aparecer ya melan&#243;fagos&#44; y la capa basal de la epidermis suele estar vacuolada&#44; a veces con grietas dermo-epid&#233;rmicas&#44; y no es raro encontrar queratinocitos o melanocitos degenerados que aparecen como peque&#241;os gl&#243;bulos eosin&#243;filos &#40;o cuerpos de Civatte&#41; en la base de las crestas epid&#233;rmicas&#46; Habitualmente&#44; en las fases tard&#237;as&#44; el &#225;rea de regresi&#243;n muestra una epidermis atr&#243;fica suprayacente que ha perdido su red de crestas y que contiene ocasionalmente algunos melanocitos no at&#237;picos supervivientes o incluso una hiperplasia melanoc&#237;tica&#46; Puede apreciarse en ocasiones alg&#250;n melanocito at&#237;pico residual en la uni&#243;n&#46; Raramente la epidermis puede aparecer hiperpl&#225;sica&#44; con hiperqueratosis e hipergranulosis&#46; La dermis papilar en estas fases tard&#237;as se encuentra ocupada por una fibrosis evidente&#44; con distintos grados de edema&#44; neovascularizaci&#243;n o vasos dilatados&#44; melan&#243;fagos y algunos linfocitos acompa&#241;antes&#46;</p><p id="p0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cl&#237;nicamente la regresi&#243;n se aprecia como &#225;reas de despigmentaci&#243;n en el interior o en la periferia del melanoma y se manifiesta con colores que var&#237;an entre blanco&#44; rojizo&#44; azulado y gris&#46; La regresi&#243;n suele afectar a melanomas de pacientes adultos o ancianos y es extremadamente rara en los j&#243;venes&#46;</p><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El significado pron&#243;stico de la presencia de regresi&#243;n histopatol&#243;gica en un melanoma es un tema controvertido&#46; Cl&#225;sicamente se suele considerar que la regresi&#243;n implica un peor pron&#243;stico&#44; ya que no se puede descartar que el grosor inicial del melanoma en el &#225;rea regresada fuera superior al que indica el &#237;ndice de Breslow medible en el melanoma restante <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en la pr&#225;ctica observamos que la regresi&#243;n s&#243;lo afecta a melanomas delgados <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#8211;5</span></a>&#46; Y&#44; aunque se podr&#237;a hipotetizar que &#233;sta es la que los ha hecho adelgazar&#44; parece que es poco probable&#44; ya que es excepcional encontrar regresi&#243;n en un melanoma nodular <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; tambi&#233;n es posible que la regresi&#243;n represente una respuesta inmune del paciente contra el tumor primario&#44; en cuyo caso de este hecho se derivar&#237;a un cierto efecto protector para el paciente <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; En la pr&#225;ctica&#44; la idea m&#225;s aceptada es que la regresi&#243;n histol&#243;gica es un par&#225;metro de mal pron&#243;stico&#46; As&#237;&#44; aunque en la mayor&#237;a de hospitales se indica la realizaci&#243;n de ganglio centinela en melanomas con un &#237;ndice de Breslow de 1 mm o superior&#44; muchos centros extienden este procedimiento a aquellos melanomas con regresi&#243;n histol&#243;gica evidente&#44; aunque su Breslow no alcance 1 mm&#46; Sin embargo&#44; existe una gran controversia en la actualidad sobre la extensi&#243;n y caracter&#237;sticas que deben exigirse a la regresi&#243;n para que &#233;sta se considere relevante &#40;algunos autores mencionan que debe existir una regresi&#243;n completa del componente d&#233;rmico en el 50 &#37;&#44; o incluso en dos tercios de la superficie horizontal del melanoma&#41;&#46;</p></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0010">Significado pron&#243;stico de la regresi&#243;n</span><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad se ha demostrado que el estado del ganglio centinela de un melanoma es el factor pron&#243;stico m&#225;s importante en los melanomas localizados <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46; En un trabajo realizado en nuestro Servicio <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> estudiamos la relaci&#243;n entre la presencia o ausencia de met&#225;stasis en los ganglios centinelas con las caracter&#237;sticas clinicopatol&#243;gicas de los melanomas primarios&#46; De forma inesperada&#44; en nuestra serie la regresi&#243;n y el infiltrado linfocitario denso se encontraban con m&#225;s frecuencia en los melanomas sin met&#225;stasis en el ganglio centinela&#44; de tal manera que ambos par&#225;metros parec&#237;an actuar como factores &#171;protectores&#187;&#46; Aunque estas diferencias eran estad&#237;sticamente significativas en el estudio univariado&#44; la significaci&#243;n se perd&#237;a en el an&#225;lisis multivariado&#44; en donde s&#243;lo el Breslow y el &#237;ndice mit&#243;tico manten&#237;an la significaci&#243;n estad&#237;stica&#46; De todas formas&#44; debemos reconocer que pueden existir factores de confusi&#243;n en relaci&#243;n con este resultado&#44; ya que quiz&#225;s haya m&#225;s ganglios centinelas negativos en el grupo con regresi&#243;n&#44; en parte debido a que se incluyan para el estudio de ganglio centinela melanomas con un Breslow inferior a 1 mm por el hecho de tener regresi&#243;n&#44; es decir&#44; melanomas delgados en los que de otro modo no se realizar&#237;a ganglio centinela&#46; De todos modos&#44; nuestros resultados nos hicieron cuestionarnos los criterios que hab&#237;amos utilizado para definir la regresi&#243;n por un lado&#44; pero por otro nos empujaron a preguntarnos tambi&#233;n sobre la verosimilitud del mal pron&#243;stico asociado a la presencia de regresi&#243;n&#46; Ello nos llev&#243; a revisar la literatura para intentar buscar unos criterios histopatol&#243;gicos fiables de regresi&#243;n en el melanoma&#44; y tambi&#233;n para conocer la implicaci&#243;n de la presencia de regresi&#243;n en cuanto al pron&#243;stico bas&#225;ndonos en estudios reales&#44; y no en intuiciones o especulaciones&#46; Para ello seleccionamos los estudios que inclu&#237;an una clara definici&#243;n histol&#243;gica de la regresi&#243;n&#44; con series de pacientes considerables y en los que se realizara una relaci&#243;n con el pron&#243;stico &#40;ver m&#225;s adelante&#41;&#46;</p><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este sentido&#44; el estudio m&#225;s destacable es el de Morris et al&#44; quienes revisaron una serie de 1&#46;349 melanomas cut&#225;neos localizados&#44; de los cuales 931 fueron sometidos a estudio del ganglio centinela <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; En &#233;ste definieron la regresi&#243;n como la sustituci&#243;n del tumor primario por un estroma fibroso o edematoso&#44; hipervascularizado y con grados variables de inflamaci&#243;n&#44; e incluyeron tanto los casos con regresi&#243;n de menos del 50 &#37; de la anchura total del melanoma&#44; que denominaron regresi&#243;n parcial&#44; como los casos del 50 &#37; o m&#225;s&#44; que denominaron regresi&#243;n extensa&#46; Ellos encontraron que el ganglio centinela era positivo m&#225;s frecuentemente en los casos sin regresi&#243;n &#40;18 &#37;&#41; que en aquellos con regresi&#243;n &#40;10 &#37;&#41;&#46; Incluso cuando estratificaron sus pacientes en funci&#243;n del &#237;ndice de Breslow no hallaron mayor riesgo de encontrar un ganglio centinela positivo en el grupo de los melanomas con regresi&#243;n que en los que no la presentaban&#46; Por otro lado&#44; observaron que el porcentaje de reca&#237;das en los melanomas delgados &#40;de menos de 1 mm de Breslow&#41; fue superior en el grupo sin regresi&#243;n &#40;6 &#37;&#41; que en el que s&#237; la presentaba &#40;1 &#37;&#41;&#46; La &#250;nica limitaci&#243;n en cuanto a la interpretaci&#243;n de los resultados de este estudio es el peque&#241;o n&#250;mero de pacientes &#8212;s&#243;lo 13&#8212; con regresi&#243;n extensa&#44; es decir en m&#225;s del 50 &#37; de la extensi&#243;n horizontal del melanoma&#46; Un estudio previo similar a &#233;ste&#44; aunque con un n&#250;mero menor de pacientes&#44; fue el de Fontaine et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; que estudiaron las caracter&#237;sticas histol&#243;gicas de 97 melanomas de los que ten&#237;an estudio del ganglio centinela&#46; Estos autores tampoco encontraron evidencia de un riesgo incrementado de met&#225;stasis en el ganglio centinela en sus pacientes con regresi&#243;n con respecto a los que no la presentaban &#40;encontraron un 29 &#37; de positividades en el ganglio centinela en ambos grupos&#41;&#46; Otro estudio m&#225;s reciente en la misma l&#237;nea es el de Kaur et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; con una definici&#243;n mucho m&#225;s detallada de los rasgos histol&#243;gicos de la regresi&#243;n que los dos previos&#44; en el que &#233;sta se divide en tres fases &#40;primera&#58; con disminuci&#243;n del melanoma d&#233;rmico&#59; segunda&#58; con desaparici&#243;n del melanoma d&#233;rmico y persistencia del componente juntural&#59; y tercera&#58; con desaparici&#243;n del melanoma d&#233;rmico y epid&#233;rmico&#41;&#46; En este trabajo estudian un grupo de 146 melanomas de los cuales conocen el estado del ganglio centinela&#44; incluyendo aquellos con un grosor de Breslow superior a 1 mm&#44; con un nivel IV de Clark o con presencia de regresi&#243;n&#46; Encuentran 17 ganglios centinelas positivos&#44; de los cuales 13 corresponden a casos sin regresi&#243;n y 4 a casos con regresi&#243;n&#46; Los autores concluyen que la regresi&#243;n es un factor de probable buen pron&#243;stico en el melanoma&#46; Por el contrario&#44; Ol&#225;h et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> recogieron un total de 134 pacientes con melanomas de 2 mm o menos de &#237;ndice Breslow a los que les hab&#237;an realizado estudio del ganglio centinela y observaron un riesgo muy superior de met&#225;stasis en el ganglio centinela en su grupo de melanomas con regresi&#243;n &#40;64 &#37;&#41; que en aquellos sin regresi&#243;n &#40;15 &#37;&#41;&#46; Es decir&#44; encontraron que la presencia de regresi&#243;n se asociaba a un riesgo mucho m&#225;s elevado de desarrollar met&#225;stasis en el ganglio centinela&#44; y concluyeron que los melanomas delgados con presencia de regresi&#243;n histol&#243;gica deber&#237;an considerarse como susceptibles de realizaci&#243;n del ganglio centinela&#44; contradiciendo los resultados de los tres art&#237;culos previamente comentados&#46;</p><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; previamente a la generalizaci&#243;n del estudio del ganglio centinela en el melanoma&#44; se realizaron tambi&#233;n otro tipo de trabajos que estudiaron la posible asociaci&#243;n entre la presencia de regresi&#243;n histol&#243;gica y el potencial metast&#225;tico en general y la supervivencia&#46; Se trata esencialmente de estudios de series de melanomas delgados&#44; pero que incluyen un porcentaje de casos metast&#225;ticos o letales&#46; Los autores en general buscan factores cl&#237;nicos o histopatol&#243;gicos&#44; o ambos&#44; que se asocien a mal pron&#243;stico y que&#44; por tanto&#44; permitan reconocer un subgrupo de pacientes de riesgo elevado dentro de los melanomas delgados&#46; As&#237;&#44; Gromet et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> observaron que el 22 &#37; de sus melanomas delgados &#8212;con &#237;ndice de Breslow menor de 0&#44;76 mm o nivel de Clark II&#8212; con regresi&#243;n &#40;5 de 23&#41; metastatizaron&#44; frente a un 2 &#37; de met&#225;stasis en sus casos sin regresi&#243;n &#40;2 de 98&#41;&#44; de modo que tales diferencias resultaron estad&#237;sticamente significativas&#46; Resultados similares encontraron Guitar et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> en un estudio m&#225;s reciente en el que compararon 43 melanomas delgados con met&#225;stasis con 42 melanomas controles sin met&#225;stasis y de similares caracter&#237;sticas en cuanto a la edad&#44; el sexo&#44; la localizaci&#243;n y el &#237;ndice de Breslow&#46; En este caso el 42 &#37; de los melanomas metast&#225;ticos mostraba regresi&#243;n extensa &#40;&#62; 50 &#37;&#41;&#44; mientras que s&#243;lo un 7 &#37; de los mismos presentaba regresi&#243;n parcial &#40;&#60; 50 &#37;&#41;&#46; S&#243;lo encontraron regresi&#243;n extensa en un 5 &#37; de los melanomas no metast&#225;ticos&#46; Slingluff et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> revisaron una serie de 681 melanomas con &#237;ndice de Breslow menor de 0&#44;76 mm en b&#250;squeda de factores cl&#237;nicos e histopatol&#243;gicos de mal pron&#243;stico&#46; Observaron que el 40 &#37; de los casos que metastatizaron mostraban regresi&#243;n histol&#243;gica &#171;grave&#187; &#40;que definen como presencia de fibrosis marcada con ausencia casi total o total de melanocitos&#41; frente a un 17 &#37; de los casos no metast&#225;sicos&#46; Y por otro lado&#44; en el subgrupo de pacientes que les remit&#237;an sin met&#225;stasis &#40;siempre con &#237;ndice de Breslow menor de 0&#44;76 mm&#41; observaron que el porcentaje de supervivencia libre de enfermedad a 5 a&#241;os era del 72 &#37; en el grupo con regresi&#243;n grave&#44; frente a un 94 &#37; en el grupo sin regresi&#243;n o con regresi&#243;n leve o moderada &#40;que definen como inflamaci&#243;n aislada sin fibrosis o con discreta fibrosis en la dermis papilar&#44; respectivamente&#41;&#46; Tambi&#233;n Ronan et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> encuentran asociaci&#243;n entre regresi&#243;n y mal pron&#243;stico en una serie de 103 melanomas de &#237;ndice de Breslow inferior a 0&#44;76 mm&#46; En este estudio le dan especial importancia al porcentaje que supone el &#225;rea de la regresi&#243;n con respecto al total del melanoma&#44; ya que en su serie&#44; de los 30 pacientes que muestran regresi&#243;n s&#243;lo en 7 &#233;sta afecta a m&#225;s del 77 &#37; del melanoma y 6 de ellos fallecen&#46; Estos autores incluyen como regresi&#243;n tanto formas inflamatorias como cicatriciales y s&#243;lo excluyen los casos con infiltrados linfocitarios sin evidencia de destrucci&#243;n de melanocitos&#46; Clark et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> elaboraron un modelo de predicci&#243;n de supervivencia para melanomas en estadio I y encontraron que la presencia de regresi&#243;n es un factor predictivo de mal pron&#243;stico&#44; de modo que en 90 melanomas con regresi&#243;n la supervivencia a 8 a&#241;os fue del 60 frente a un 77 &#37; en 174 melanomas sin regresi&#243;n&#46; Por &#250;ltimo&#44; Blessing et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> compararon melanomas delgados &#40;&#60; 1&#44;5 mm&#41; de pacientes que hab&#237;an desarrollado met&#225;stasis y&#47;o hab&#237;an fallecido&#44; con melanomas delgados libres de enfermedad a los 6 a&#241;os &#40;controles&#41;&#46; Ellos encontraron que 13 de los 26 casos metast&#225;sicos o fallecidos mostraban regresi&#243;n frente a uno de los 40 controles&#44; de modo que concluyen que la regresi&#243;n es un factor de mal pron&#243;stico en el melanoma&#46;</p><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por el contrario&#44; otros autores no han encontrado una relaci&#243;n estad&#237;sticamente significativa entre la presencia de regresi&#243;n y el pron&#243;stico del melanoma&#46; Kelly et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> estudiaron la supervivencia de un total de 844 pacientes con melanoma que estratificaron en tres grupos seg&#250;n el &#237;ndice de Breslow &#40;menor de 0&#44;76 mm&#44; entre 0&#44;76 y 1&#44;5 mm y mayor de 1&#44;5 mm&#41;&#46; Pese a que la supervivencia a 5 a&#241;os fue discretamente inferior en los casos con regresi&#243;n en los tres grupos&#44; las diferencias no alcanzaron significaci&#243;n estad&#237;stica&#46; Adem&#225;s las diferencias&#44; seg&#250;n ellos&#44; ser&#237;an atribuibles a las divergencias en cuanto al sexo y a la localizaci&#243;n del melanoma&#44; ya que encontraron asociaci&#243;n estad&#237;sticamente significativa entre la presencia de regresi&#243;n y el sexo masculino y la localizaci&#243;n en el tronco&#46; Este estudio&#44; adem&#225;s&#44; puso en duda los resultados del trabajo previo de Gromet et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; ya que reevalu&#243; el mismo grupo de pacientes &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Melanoma Clinic</span> de la Universidad de California&#44; en San Francisco&#41; 7 a&#241;os m&#225;s tarde&#44; y adem&#225;s ampli&#243; el n&#250;mero de sujetos estudiado&#44; as&#237; como el tiempo medio de seguimiento&#44; de modo que el porcentaje de met&#225;stasis en el grupo de melanomas delgados con regresi&#243;n ca&#237;a ahora al 7&#44;2 &#37; &#40;era del 21&#44;7 &#37; en el estudio de Gromet et al&#41; y ascend&#237;a en el grupo sin regresi&#243;n al 3&#44;8 &#37; &#40;era del 2 &#37; en el estudio previo&#41;&#46; Resultados similares obtuvieron McGovern et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#44; que revisaron 353 pacientes con melanomas delgados de hasta 0&#44;7 mm de grosor para conocer la influencia de la presencia o ausencia de regresi&#243;n en el pron&#243;stico de los pacientes&#46; Estos autores incluyeron casos de regresi&#243;n temprana &#40;inflamatoria&#41; y tard&#237;a &#40;o cicatricial&#41;&#44; a diferencia de Kelly et al&#44; que s&#243;lo incluyeron casos de regresi&#243;n tard&#237;a&#46; Encontraron que los melanomas con regresi&#243;n metastatizaron con discreta mayor frecuencia que los que no la ten&#237;an &#40;8 y 5 &#37; respectivamente&#41;&#44; pero la supervivencia a 10 a&#241;os era en ambos grupos pr&#225;cticamente id&#233;ntica&#46; Adem&#225;s&#44; este trabajo ampl&#237;a e invalida los resultados de un estudio previo realizado en el mismo centro&#44; en el que s&#237; que se asociaba la presencia de regresi&#243;n con mal pron&#243;stico&#44; especialmente en varones <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Brogelli et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> estudiaron tambi&#233;n la presencia o ausencia de regresi&#243;n histol&#243;gica en un grupo de 201 melanomas en estadio I y su posible influencia en el pron&#243;stico&#44; y como McGovern et al incluyeron casos con regresi&#243;n temprana y tard&#237;a&#46; Las diferencias encontradas en cuanto a supervivencia libre de enfermedad y global en los melanomas de menos de 0&#44;76 mm de Breslow no alcanzaron significaci&#243;n estad&#237;stica&#44; aunque los resultados fueron de tendencia a mejor pron&#243;stico para los casos con regresi&#243;n&#46; No pudieron evaluar la significaci&#243;n estad&#237;stica en los melanomas de Breslow mayores de 0&#44;76 mm&#44; por tener en este grupo un n&#250;mero insuficiente de casos con regresi&#243;n&#46;</p><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No hemos pretendido realizar una revisi&#243;n sistem&#225;tica de toda la literatura publicada con respecto al melanoma y a la regresi&#243;n&#46; De hecho&#44; si realizamos una b&#250;squeda bibliogr&#225;fica en Pubmed cruzando las palabras &#171;melanoma&#187; y &#171;regresi&#243;n&#187; obtendremos un total de 2&#46;755 referencias bibliogr&#225;ficas &#40;a fecha de enero de 2009&#41;&#46; Hemos seleccionado aquellos trabajos que nos han parecido m&#225;s interesantes por n&#250;mero de pacientes&#44; atenci&#243;n a la regresi&#243;n histol&#243;gica y correlaci&#243;n con el pron&#243;stico&#46; Deliberadamente hemos evitado incluir en esta discusi&#243;n algunos estudios con series cortas cuyos resultados son poco fiables para establecer consideraciones en cuanto al pron&#243;stico <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0110"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#44; aquellos en los que la regresi&#243;n se valor&#243; s&#243;lo cl&#237;nicamente <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0120"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span></a> y otros en los que no se aclar&#243; qu&#233; se consideraba regresi&#243;n histol&#243;gica <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cualquier caso&#44; es evidente que no est&#225; clara la relevancia de la regresi&#243;n en el melanoma en cuanto al pron&#243;stico&#44; al menos con los estudios de los que disponemos hasta la fecha&#46; Incluso&#44; si seleccionamos las series m&#225;s largas&#44; es decir&#44; las que incluyeron un mayor n&#250;mero de pacientes en los que se estudi&#243; la presencia o ausencia de regresi&#243;n <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;19&#44;20</span></a>&#44; &#233;sta no puede ser considerada como un factor predictivo de mal pron&#243;stico en el melanoma&#46; Por otro lado&#44; como muchos autores previamente&#44; nos planteamos si las marcadas diferencias encontradas en los distintos estudios en cuanto a la relevancia pron&#243;stica de la regresi&#243;n pueden ser debidas a las diferencias en cuanto a la definici&#243;n histol&#243;gica de regresi&#243;n&#59; no s&#243;lo en relaci&#243;n con los par&#225;metros histol&#243;gicos exigibles como m&#237;nimos para definir la regresi&#243;n &#8212;que como sabemos es un proceso din&#225;mico y&#44; por tanto&#44; con hallazgos histol&#243;gicos diferentes seg&#250;n la fase en que la estudiemos &#40;ver m&#225;s adelante&#41;&#8212;&#44; sino tambi&#233;n con el porcentaje de afectaci&#243;n del melanoma por la regresi&#243;n medida en su eje horizontal&#46; Cooper et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> enfatizaron la falta de homogeneidad en la definici&#243;n de regresi&#243;n en los distintos estudios&#44; la criticaron y consideraron que existe un grupo de melanomas en los que se puede hablar de regresi&#243;n probable o incluso dudosa&#44; que no se recogen en ning&#250;n trabajo&#46; Ellos mismos realizaron un estudio de regresi&#243;n en melanoma en el que consideraron la regresi&#243;n evidente s&#243;lo si hab&#237;a uno o m&#225;s segmentos bien definidos dentro del melanoma con una reducci&#243;n marcada o una ausencia completa de melanocitos malignos en la dermis&#44; que eran sustituidos por un grado variable de fibrosis e inflamaci&#243;n&#46; No eran esenciales&#44; pero pod&#237;an aparecer tambi&#233;n <span class="elsevierStyleItalic">incontinentia pigmenti&#44;</span> c&#233;lulas malignas degeneradas y telangiectasias&#44; a veces con una marcada reducci&#243;n o ausencia de los cambios junturales de la epidermis suprayacente a la regresi&#243;n&#44; en comparaci&#243;n con la epidermis vecina&#46; Aunque s&#243;lo estudiaron 48 melanomas de Breslow de 1 mm o menor &#8212;por lo que no hemos incluido este estudio en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0005">tabla 1</a>&#8212; concluyeron que la regresi&#243;n no tiene importancia pron&#243;stica en la mayor&#237;a de melanomas delgados&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0005"></elsevierMultimedia></span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0015">Concepto y definici&#243;n de la regresi&#243;n</span><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Kang et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> describen tres fases cronol&#243;gicas sucesivas en la regresi&#243;n&#44; cada una con rasgos histol&#243;gicos distintivos&#46; La regresi&#243;n temprana mostrar&#237;a una zona de melanoma a&#250;n reconocible en la dermis papilar y en la epidermis&#44; con densos infiltrados linfocitarios borrando o sustituyendo algunos nidos de melanocitos&#46; En esta fase&#44; aunque podr&#237;an aparecer ya melanocitos degenerados&#44; a&#250;n no se apreciar&#237;a fibrosis&#46; En la fase de regresi&#243;n intermedia encontrar&#237;amos en una zona de un melanoma a&#250;n reconocible una reducci&#243;n o desaparici&#243;n parcial del tumor en la dermis papilar y&#44; a veces&#44; en la epidermis suprayacente&#44; remplazada por linfocitos y fibrosis&#46; En esta fase ya se pueden encontrar algunas telangiectasias y melan&#243;fagos&#46; Por fin&#44; la fase tard&#237;a de la regresi&#243;n mostrar&#237;a una zona de reducci&#243;n marcada de la masa tumoral en un melanoma a&#250;n reconocible&#44; o una desaparici&#243;n completa del tumor en esa zona&#44; reemplazada por una densa fibrosis y grados variables de telangiectasias&#44; melan&#243;fagos y escasos o ausentes linfocitos&#44; bajo una epidermis adelgazada&#46; Salvo la fibrosis&#44; los autores no consideran imprescindible ninguno de los otros rasgos histopatol&#243;gicos para el diagn&#243;stico de esta tercera fase&#46; En este estudio de Kang et al dos dermatopat&#243;logos revisaron 50 casos de melanomas&#44; 44 de ellos con regresi&#243;n&#44; para evaluar su presencia en un &#225;rea acotada de cada laminilla de 2 mm y en el resto de la lesi&#243;n&#46; Estos autores encontraron una concordancia del 96 &#37; en el &#225;rea acotada y del 90 &#37; en el resto en cuanto a la presencia o ausencia de regresi&#243;n&#46; Sin embargo&#44; la concordancia disminuy&#243; hasta un 86 y un 66 &#37; respectivamente cuando se dividi&#243; la regresi&#243;n en los tres subgrupos cronol&#243;gicos descritos&#46; Parece pues poco pr&#225;ctico para estudios dividir la regresi&#243;n en tantas fases&#46; Para evitar controversias muchos autores s&#243;lo incluyen como regresi&#243;n en sus trabajos la fase m&#225;s tard&#237;a de la misma&#44; y obvian todas las fases inflamatorias previas&#46; Quiz&#225;s lo m&#225;s l&#243;gico sea dividir la regresi&#243;n en s&#243;lo dos fases&#44; tal como reflejan Massi y LeBoit en su libro de diagn&#243;stico histol&#243;gico de nevus y melanoma <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Estos autores reconocen una fase de regresi&#243;n temprana o inflamatoria que denominan &#171;melanoma en regresi&#243;n&#187; y una tard&#237;a o cicatricial a la que llaman &#171;melanoma regresado&#187;&#46; De este modo&#44; se consigue tener en cuenta los melanomas en regresi&#243;n en etapas precoces&#44; y por otro se evitan excesivas subdivisiones que pueden dificultar la concordancia interobservador&#46; Nuestra propuesta de definici&#243;n de la regresi&#243;n se refleja en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0010">tabla 2</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0010"></elsevierMultimedia><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El hecho de considerar la regresi&#243;n en su fase inflamatoria como aut&#233;ntica regresi&#243;n puede ser un factor de confusi&#243;n en algunos estudios&#44; sobre todo si tenemos en cuenta que la inflamaci&#243;n aislada &#8212;sin otros signos histol&#243;gicos&#8212; que acompa&#241;a a muchos melanomas se ha demostrado como un factor de buen pron&#243;stico&#44; especialmente si el infiltrado linfocitario es denso <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Por otro lado&#44; no s&#243;lo es controvertida la definici&#243;n de la regresi&#243;n como ya hemos comentado&#44; sino que adem&#225;s no est&#225; claro qu&#233; porcentaje de la lesi&#243;n debe mostrarla para que deba ser incluido como melanoma con regresi&#243;n&#46; As&#237;&#44; algunos autores defienden que s&#243;lo debe definirse como melanoma en regresi&#243;n aquel que tiene un 75 &#37; o m&#225;s de su extensi&#243;n horizontal afectada por la regresi&#243;n <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; En algunos trabajos se incluyen todos los casos que muestran alg&#250;n grado de regresi&#243;n y simplemente los subdividen en melanomas con regresi&#243;n parcial si &#233;sta es menor del 50 &#37; o extensa si afecta al 50 &#37; o m&#225;s de la extensi&#243;n horizontal del melanoma <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p></span><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0020">Conclusi&#243;n</span><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay muchos puntos oscuros en relaci&#243;n con la regresi&#243;n en el melanoma&#46; Aunque est&#225; claro que la regresi&#243;n en el melanoma debe iniciarse con un infiltrado inflamatorio acompa&#241;ante&#44; la mera presencia de inflamaci&#243;n en un melanoma no es suficiente&#44; a la vista de nuestros conocimientos actuales&#44; para considerar que se est&#225; iniciando un proceso de regresi&#243;n&#46; La existencia de infiltrado inflamatorio en un melanoma s&#243;lo nos informa de que se ha producido una respuesta inmunol&#243;gica por parte del hu&#233;sped frente al tumor&#46; Esta respuesta podr&#225; ser efectiva o no&#44; seg&#250;n sea capaz de frenar el crecimiento del tumor o conseguir su regresi&#243;n parcial o completa&#46; M&#250;ltiples estudios han hallado que la presencia de infiltrados inflamatorios densos en el melanoma&#44; sin otros signos de regresi&#243;n&#44; se asocia claramente con un mejor pron&#243;stico en el melanoma <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Nosotros tambi&#233;n encontramos resultados que corroboran esta asociaci&#243;n entre infiltrados inflamatorios densos y ausencia de met&#225;stasis en los ganglios centinela <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Se podr&#237;a hipotetizar que es diferente la calidad de la inflamaci&#243;n en tales casos que en los que posteriormente regresan&#44; o bien que la destrucci&#243;n inicial del melanoma en regresi&#243;n&#44; inducida por el infiltrado inflamatorio&#44; hace que se seleccionen clones de melanocitos m&#225;s agresivos&#46; En tal caso la regresi&#243;n avanzada s&#237; que implicar&#237;a peor pron&#243;stico y&#44; consecuentemente&#44; &#233;sta podr&#237;a ser la causa de que encontremos resultados tan contradictorios entre los distintos estudios que hemos revisado&#59; es decir&#44; que la regresi&#243;n tendr&#237;a un significado pron&#243;stico diferente dependiendo de la fase cronol&#243;gica en la que fuera valorada&#58; favorable en las iniciales y negativo en las avanzadas&#46; No obstante&#44; todo esto son s&#243;lo especulaciones y se deber&#237;an realizar trabajos que precisaran con exactitud los criterios utilizados para definir la regresi&#243;n&#44; y en el caso de incluir regresi&#243;n temprana y tard&#237;a&#44; valorar la relaci&#243;n con el pron&#243;stico de ambas por separado&#46; Tambi&#233;n ser&#237;a interesante realizar estudios que caracterizaran el fenotipo de los linfocitos infiltrantes tumorales&#44; tanto en la regresi&#243;n temprana como en la avanzada&#44; as&#237; como el microambiente inmunol&#243;gico &#40;perfil de citoquinas&#44; presencia de c&#233;lulas dendr&#237;ticas plasmocitoides y su estado de activaci&#243;n&#41; a medida que evoluciona el proceso de regresi&#243;n&#46; En este sentido&#44; se han elaborado estudios para caracterizar la calidad del infiltrado inflamatorio en el halo nevus&#44; con el objeto de dilucidar por qu&#233; estas lesiones regresan sin fibrosis&#44; a diferencia de lo que ocurre en el melanoma <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Tales investigaciones muestran resultados interesantes&#44; como que en los nevus de Sutton los linfocitos son predominantemente CD8&#44; mientras que en el melanoma son preferentemente CD4&#44; as&#237; como diferencias en el perfil de citoquinas&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0020"></elsevierMultimedia><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Conflicto de intereses</span></p><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Declaramos no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Regresi&#243;n &#61; mal pron&#243;stico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Definici&#243;n de regresi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Kaur et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#59; 146 casos &#40;todos GC&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No &#40;en cuanto a positividad del GC&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 fases de regresi&#243;n &#40;parcial d&#233;rmica&#44; total d&#233;rmica y dermo-epid&#233;rmica&#46; Cualquier extensi&#243;n&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Morris et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#59; 1&#46;349 casos &#40;931 GC&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No &#40;ni en cuanto a positividad del GC ni en cuanto a recurrencias&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Regresi&#243;n tard&#237;a &#40;extensi&#243;n &#62; o &#60; del 50 &#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fontaine et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#59; 97 casos &#40;todos GC&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No &#40;en cuanto a afectaci&#243;n del GC&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Regresi&#243;n tard&#237;a &#40;no cuantificada&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ol&#225;h et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#59; 134 casos &#40;GC&#41;&#46; MM &#60; 2 mm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237; &#40;en cuanto a positividad del GC&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Regresi&#243;n tard&#237;a &#40;sin especificar porcentaje&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Guitar et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#59; 85 casos&#46; MM &#60; 1 mm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237; &#40;en cuanto a la capacidad metast&#225;sica&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Regresi&#243;n tard&#237;a &#40;de mal pron&#243;stico la regresi&#243;n extensa&#58; &#62; 50 &#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Brogelli et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#59; 201 casos&#46; MM estadio I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No &#40;en cuanto a supervivencia libre de enfermedad y a supervivencia global&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Regresi&#243;n precoz o regresi&#243;n tard&#237;a &#40;no cuantificada&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Blessing et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#59; 66 casos&#46; MM &#60; 1&#44;5 mm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237; &#40;capacidad metast&#225;sica y supervivencia&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Regresi&#243;n precoz o tard&#237;a &#40;remiten a la definici&#243;n de McGovern&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Clark et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#59; 386 casos&#46; MM estadio I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237; &#40;en cuanto a supervivencia&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Regresi&#243;n tard&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Slingluff et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#59; 681 casos&#46; MM &#60; 0&#44;76 mm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237; &#40;capacidad metast&#225;sica y supervivencia libre de enfermedad&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Regresi&#243;n precoz&#44; avanzada y tard&#237;a &#40;el mal pron&#243;stico se asocia a la regresi&#243;n tard&#237;a&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ronan et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#59; 103 casos&#46; MM &#60; 0&#44;76 mm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237; &#40;capacidad metast&#225;sica y supervivencia global&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Regresi&#243;n &#171;temprana&#187;&#44; &#171;intermedia&#187; y &#171;tard&#237;a &#40;asocian mal pron&#243;stico a un porcentaje de regresi&#243;n superior al 77 &#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Kelly et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#59; 844 casos&#46; MM &#60; 0&#44;76&#59; 0&#44;76-1&#44;5&#59; &#62; 1&#44;5 mm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No &#40;en cuanto a supervivencia&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Regresi&#243;n tard&#237;a &#40;no especifican porcentaje&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Gromet et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#59; 121 casos&#46; MM &#60; 0&#44;76 mm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">S&#237; &#40;en cuanto a porcentaje de met&#225;stasis&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Regresi&#243;n tard&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">McGovern et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#59; 353 casos&#46; MM &#60; 0&#44;7 mm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">No &#40;en cuanto a supervivencia&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Regresi&#243;n precoz &#40;74 &#37; de sus casos&#41; o regresi&#243;n tard&#237;a &#40;26 &#37;&#41; &#40;no especifican extensi&#243;n&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Disminuci&#243;n o desaparici&#243;n de melanoma en un &#225;rea definida del melanoma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Adelgazamiento epid&#233;rmico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Queratinocitos&#47;melanocitos necr&#243;ticos o apopt&#243;ticos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Disminuci&#243;n focal del melanoma con infiltrado inflamatorio&#44; con o sin queratinocitos&#47;melanocitos necr&#243;ticos o apopt&#243;ticos&#44; y posibilidad del resto de criterios histol&#243;gicos&#44; salvo la fibrosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Franca desaparici&#243;n focal del melanoma o &#225;rea de fibrosis evidente&#44; con o sin melan&#243;fagos&#44; neovascularizaci&#243;n y adelgazamiento epid&#233;rmico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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CONTROVERSIAS EN DERMATOLOGÍA
Regresión en el melanoma: problemas en su definición e implicación pronóstica
Problems in defining melanoma regression and prognostic implication
C. Requenaa,
Autor para correspondencia
celiareq@hotmail.com

Celia Requena. Servicio de Dermatología. Instituto Valenciano de Oncología. C/Profesor Beltrán Báguena, n.° 8. 46009 Valencia. España.
, R. Botella-Estradaa, V. Travesb, E. Nagorea, S. Almenarb, C. Guilléna
a Servicio de Dermatología. Instituto Valenciano de Oncología. Valencia. España
b Servicio de Anatomía Patológica. Instituto Valenciano de Oncología. Valencia. España
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En esta fase de la regresi&#243;n a&#250;n no se aprecia fibrosis&#44; pero s&#237; pueden aparecer ya melan&#243;fagos&#44; y la capa basal de la epidermis suele estar vacuolada&#44; a veces con grietas dermo-epid&#233;rmicas&#44; y no es raro encontrar queratinocitos o melanocitos degenerados que aparecen como peque&#241;os gl&#243;bulos eosin&#243;filos &#40;o cuerpos de Civatte&#41; en la base de las crestas epid&#233;rmicas&#46; Habitualmente&#44; en las fases tard&#237;as&#44; el &#225;rea de regresi&#243;n muestra una epidermis atr&#243;fica suprayacente que ha perdido su red de crestas y que contiene ocasionalmente algunos melanocitos no at&#237;picos supervivientes o incluso una hiperplasia melanoc&#237;tica&#46; Puede apreciarse en ocasiones alg&#250;n melanocito at&#237;pico residual en la uni&#243;n&#46; Raramente la epidermis puede aparecer hiperpl&#225;sica&#44; con hiperqueratosis e hipergranulosis&#46; La dermis papilar en estas fases tard&#237;as se encuentra ocupada por una fibrosis evidente&#44; con distintos grados de edema&#44; neovascularizaci&#243;n o vasos dilatados&#44; melan&#243;fagos y algunos linfocitos acompa&#241;antes&#46;</p><p id="p0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cl&#237;nicamente la regresi&#243;n se aprecia como &#225;reas de despigmentaci&#243;n en el interior o en la periferia del melanoma y se manifiesta con colores que var&#237;an entre blanco&#44; rojizo&#44; azulado y gris&#46; La regresi&#243;n suele afectar a melanomas de pacientes adultos o ancianos y es extremadamente rara en los j&#243;venes&#46;</p><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El significado pron&#243;stico de la presencia de regresi&#243;n histopatol&#243;gica en un melanoma es un tema controvertido&#46; Cl&#225;sicamente se suele considerar que la regresi&#243;n implica un peor pron&#243;stico&#44; ya que no se puede descartar que el grosor inicial del melanoma en el &#225;rea regresada fuera superior al que indica el &#237;ndice de Breslow medible en el melanoma restante <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en la pr&#225;ctica observamos que la regresi&#243;n s&#243;lo afecta a melanomas delgados <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#8211;5</span></a>&#46; Y&#44; aunque se podr&#237;a hipotetizar que &#233;sta es la que los ha hecho adelgazar&#44; parece que es poco probable&#44; ya que es excepcional encontrar regresi&#243;n en un melanoma nodular <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; tambi&#233;n es posible que la regresi&#243;n represente una respuesta inmune del paciente contra el tumor primario&#44; en cuyo caso de este hecho se derivar&#237;a un cierto efecto protector para el paciente <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; En la pr&#225;ctica&#44; la idea m&#225;s aceptada es que la regresi&#243;n histol&#243;gica es un par&#225;metro de mal pron&#243;stico&#46; As&#237;&#44; aunque en la mayor&#237;a de hospitales se indica la realizaci&#243;n de ganglio centinela en melanomas con un &#237;ndice de Breslow de 1 mm o superior&#44; muchos centros extienden este procedimiento a aquellos melanomas con regresi&#243;n histol&#243;gica evidente&#44; aunque su Breslow no alcance 1 mm&#46; Sin embargo&#44; existe una gran controversia en la actualidad sobre la extensi&#243;n y caracter&#237;sticas que deben exigirse a la regresi&#243;n para que &#233;sta se considere relevante &#40;algunos autores mencionan que debe existir una regresi&#243;n completa del componente d&#233;rmico en el 50 &#37;&#44; o incluso en dos tercios de la superficie horizontal del melanoma&#41;&#46;</p></span><span id="s0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0010">Significado pron&#243;stico de la regresi&#243;n</span><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad se ha demostrado que el estado del ganglio centinela de un melanoma es el factor pron&#243;stico m&#225;s importante en los melanomas localizados <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46; En un trabajo realizado en nuestro Servicio <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a> estudiamos la relaci&#243;n entre la presencia o ausencia de met&#225;stasis en los ganglios centinelas con las caracter&#237;sticas clinicopatol&#243;gicas de los melanomas primarios&#46; De forma inesperada&#44; en nuestra serie la regresi&#243;n y el infiltrado linfocitario denso se encontraban con m&#225;s frecuencia en los melanomas sin met&#225;stasis en el ganglio centinela&#44; de tal manera que ambos par&#225;metros parec&#237;an actuar como factores &#171;protectores&#187;&#46; Aunque estas diferencias eran estad&#237;sticamente significativas en el estudio univariado&#44; la significaci&#243;n se perd&#237;a en el an&#225;lisis multivariado&#44; en donde s&#243;lo el Breslow y el &#237;ndice mit&#243;tico manten&#237;an la significaci&#243;n estad&#237;stica&#46; De todas formas&#44; debemos reconocer que pueden existir factores de confusi&#243;n en relaci&#243;n con este resultado&#44; ya que quiz&#225;s haya m&#225;s ganglios centinelas negativos en el grupo con regresi&#243;n&#44; en parte debido a que se incluyan para el estudio de ganglio centinela melanomas con un Breslow inferior a 1 mm por el hecho de tener regresi&#243;n&#44; es decir&#44; melanomas delgados en los que de otro modo no se realizar&#237;a ganglio centinela&#46; De todos modos&#44; nuestros resultados nos hicieron cuestionarnos los criterios que hab&#237;amos utilizado para definir la regresi&#243;n por un lado&#44; pero por otro nos empujaron a preguntarnos tambi&#233;n sobre la verosimilitud del mal pron&#243;stico asociado a la presencia de regresi&#243;n&#46; Ello nos llev&#243; a revisar la literatura para intentar buscar unos criterios histopatol&#243;gicos fiables de regresi&#243;n en el melanoma&#44; y tambi&#233;n para conocer la implicaci&#243;n de la presencia de regresi&#243;n en cuanto al pron&#243;stico bas&#225;ndonos en estudios reales&#44; y no en intuiciones o especulaciones&#46; Para ello seleccionamos los estudios que inclu&#237;an una clara definici&#243;n histol&#243;gica de la regresi&#243;n&#44; con series de pacientes considerables y en los que se realizara una relaci&#243;n con el pron&#243;stico &#40;ver m&#225;s adelante&#41;&#46;</p><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este sentido&#44; el estudio m&#225;s destacable es el de Morris et al&#44; quienes revisaron una serie de 1&#46;349 melanomas cut&#225;neos localizados&#44; de los cuales 931 fueron sometidos a estudio del ganglio centinela <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; En &#233;ste definieron la regresi&#243;n como la sustituci&#243;n del tumor primario por un estroma fibroso o edematoso&#44; hipervascularizado y con grados variables de inflamaci&#243;n&#44; e incluyeron tanto los casos con regresi&#243;n de menos del 50 &#37; de la anchura total del melanoma&#44; que denominaron regresi&#243;n parcial&#44; como los casos del 50 &#37; o m&#225;s&#44; que denominaron regresi&#243;n extensa&#46; Ellos encontraron que el ganglio centinela era positivo m&#225;s frecuentemente en los casos sin regresi&#243;n &#40;18 &#37;&#41; que en aquellos con regresi&#243;n &#40;10 &#37;&#41;&#46; Incluso cuando estratificaron sus pacientes en funci&#243;n del &#237;ndice de Breslow no hallaron mayor riesgo de encontrar un ganglio centinela positivo en el grupo de los melanomas con regresi&#243;n que en los que no la presentaban&#46; Por otro lado&#44; observaron que el porcentaje de reca&#237;das en los melanomas delgados &#40;de menos de 1 mm de Breslow&#41; fue superior en el grupo sin regresi&#243;n &#40;6 &#37;&#41; que en el que s&#237; la presentaba &#40;1 &#37;&#41;&#46; La &#250;nica limitaci&#243;n en cuanto a la interpretaci&#243;n de los resultados de este estudio es el peque&#241;o n&#250;mero de pacientes &#8212;s&#243;lo 13&#8212; con regresi&#243;n extensa&#44; es decir en m&#225;s del 50 &#37; de la extensi&#243;n horizontal del melanoma&#46; Un estudio previo similar a &#233;ste&#44; aunque con un n&#250;mero menor de pacientes&#44; fue el de Fontaine et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; que estudiaron las caracter&#237;sticas histol&#243;gicas de 97 melanomas de los que ten&#237;an estudio del ganglio centinela&#46; Estos autores tampoco encontraron evidencia de un riesgo incrementado de met&#225;stasis en el ganglio centinela en sus pacientes con regresi&#243;n con respecto a los que no la presentaban &#40;encontraron un 29 &#37; de positividades en el ganglio centinela en ambos grupos&#41;&#46; Otro estudio m&#225;s reciente en la misma l&#237;nea es el de Kaur et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; con una definici&#243;n mucho m&#225;s detallada de los rasgos histol&#243;gicos de la regresi&#243;n que los dos previos&#44; en el que &#233;sta se divide en tres fases &#40;primera&#58; con disminuci&#243;n del melanoma d&#233;rmico&#59; segunda&#58; con desaparici&#243;n del melanoma d&#233;rmico y persistencia del componente juntural&#59; y tercera&#58; con desaparici&#243;n del melanoma d&#233;rmico y epid&#233;rmico&#41;&#46; En este trabajo estudian un grupo de 146 melanomas de los cuales conocen el estado del ganglio centinela&#44; incluyendo aquellos con un grosor de Breslow superior a 1 mm&#44; con un nivel IV de Clark o con presencia de regresi&#243;n&#46; Encuentran 17 ganglios centinelas positivos&#44; de los cuales 13 corresponden a casos sin regresi&#243;n y 4 a casos con regresi&#243;n&#46; Los autores concluyen que la regresi&#243;n es un factor de probable buen pron&#243;stico en el melanoma&#46; Por el contrario&#44; Ol&#225;h et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> recogieron un total de 134 pacientes con melanomas de 2 mm o menos de &#237;ndice Breslow a los que les hab&#237;an realizado estudio del ganglio centinela y observaron un riesgo muy superior de met&#225;stasis en el ganglio centinela en su grupo de melanomas con regresi&#243;n &#40;64 &#37;&#41; que en aquellos sin regresi&#243;n &#40;15 &#37;&#41;&#46; Es decir&#44; encontraron que la presencia de regresi&#243;n se asociaba a un riesgo mucho m&#225;s elevado de desarrollar met&#225;stasis en el ganglio centinela&#44; y concluyeron que los melanomas delgados con presencia de regresi&#243;n histol&#243;gica deber&#237;an considerarse como susceptibles de realizaci&#243;n del ganglio centinela&#44; contradiciendo los resultados de los tres art&#237;culos previamente comentados&#46;</p><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; previamente a la generalizaci&#243;n del estudio del ganglio centinela en el melanoma&#44; se realizaron tambi&#233;n otro tipo de trabajos que estudiaron la posible asociaci&#243;n entre la presencia de regresi&#243;n histol&#243;gica y el potencial metast&#225;tico en general y la supervivencia&#46; Se trata esencialmente de estudios de series de melanomas delgados&#44; pero que incluyen un porcentaje de casos metast&#225;ticos o letales&#46; Los autores en general buscan factores cl&#237;nicos o histopatol&#243;gicos&#44; o ambos&#44; que se asocien a mal pron&#243;stico y que&#44; por tanto&#44; permitan reconocer un subgrupo de pacientes de riesgo elevado dentro de los melanomas delgados&#46; As&#237;&#44; Gromet et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> observaron que el 22 &#37; de sus melanomas delgados &#8212;con &#237;ndice de Breslow menor de 0&#44;76 mm o nivel de Clark II&#8212; con regresi&#243;n &#40;5 de 23&#41; metastatizaron&#44; frente a un 2 &#37; de met&#225;stasis en sus casos sin regresi&#243;n &#40;2 de 98&#41;&#44; de modo que tales diferencias resultaron estad&#237;sticamente significativas&#46; Resultados similares encontraron Guitar et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> en un estudio m&#225;s reciente en el que compararon 43 melanomas delgados con met&#225;stasis con 42 melanomas controles sin met&#225;stasis y de similares caracter&#237;sticas en cuanto a la edad&#44; el sexo&#44; la localizaci&#243;n y el &#237;ndice de Breslow&#46; En este caso el 42 &#37; de los melanomas metast&#225;ticos mostraba regresi&#243;n extensa &#40;&#62; 50 &#37;&#41;&#44; mientras que s&#243;lo un 7 &#37; de los mismos presentaba regresi&#243;n parcial &#40;&#60; 50 &#37;&#41;&#46; S&#243;lo encontraron regresi&#243;n extensa en un 5 &#37; de los melanomas no metast&#225;ticos&#46; Slingluff et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> revisaron una serie de 681 melanomas con &#237;ndice de Breslow menor de 0&#44;76 mm en b&#250;squeda de factores cl&#237;nicos e histopatol&#243;gicos de mal pron&#243;stico&#46; Observaron que el 40 &#37; de los casos que metastatizaron mostraban regresi&#243;n histol&#243;gica &#171;grave&#187; &#40;que definen como presencia de fibrosis marcada con ausencia casi total o total de melanocitos&#41; frente a un 17 &#37; de los casos no metast&#225;sicos&#46; Y por otro lado&#44; en el subgrupo de pacientes que les remit&#237;an sin met&#225;stasis &#40;siempre con &#237;ndice de Breslow menor de 0&#44;76 mm&#41; observaron que el porcentaje de supervivencia libre de enfermedad a 5 a&#241;os era del 72 &#37; en el grupo con regresi&#243;n grave&#44; frente a un 94 &#37; en el grupo sin regresi&#243;n o con regresi&#243;n leve o moderada &#40;que definen como inflamaci&#243;n aislada sin fibrosis o con discreta fibrosis en la dermis papilar&#44; respectivamente&#41;&#46; Tambi&#233;n Ronan et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> encuentran asociaci&#243;n entre regresi&#243;n y mal pron&#243;stico en una serie de 103 melanomas de &#237;ndice de Breslow inferior a 0&#44;76 mm&#46; En este estudio le dan especial importancia al porcentaje que supone el &#225;rea de la regresi&#243;n con respecto al total del melanoma&#44; ya que en su serie&#44; de los 30 pacientes que muestran regresi&#243;n s&#243;lo en 7 &#233;sta afecta a m&#225;s del 77 &#37; del melanoma y 6 de ellos fallecen&#46; Estos autores incluyen como regresi&#243;n tanto formas inflamatorias como cicatriciales y s&#243;lo excluyen los casos con infiltrados linfocitarios sin evidencia de destrucci&#243;n de melanocitos&#46; Clark et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> elaboraron un modelo de predicci&#243;n de supervivencia para melanomas en estadio I y encontraron que la presencia de regresi&#243;n es un factor predictivo de mal pron&#243;stico&#44; de modo que en 90 melanomas con regresi&#243;n la supervivencia a 8 a&#241;os fue del 60 frente a un 77 &#37; en 174 melanomas sin regresi&#243;n&#46; Por &#250;ltimo&#44; Blessing et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> compararon melanomas delgados &#40;&#60; 1&#44;5 mm&#41; de pacientes que hab&#237;an desarrollado met&#225;stasis y&#47;o hab&#237;an fallecido&#44; con melanomas delgados libres de enfermedad a los 6 a&#241;os &#40;controles&#41;&#46; Ellos encontraron que 13 de los 26 casos metast&#225;sicos o fallecidos mostraban regresi&#243;n frente a uno de los 40 controles&#44; de modo que concluyen que la regresi&#243;n es un factor de mal pron&#243;stico en el melanoma&#46;</p><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por el contrario&#44; otros autores no han encontrado una relaci&#243;n estad&#237;sticamente significativa entre la presencia de regresi&#243;n y el pron&#243;stico del melanoma&#46; Kelly et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> estudiaron la supervivencia de un total de 844 pacientes con melanoma que estratificaron en tres grupos seg&#250;n el &#237;ndice de Breslow &#40;menor de 0&#44;76 mm&#44; entre 0&#44;76 y 1&#44;5 mm y mayor de 1&#44;5 mm&#41;&#46; Pese a que la supervivencia a 5 a&#241;os fue discretamente inferior en los casos con regresi&#243;n en los tres grupos&#44; las diferencias no alcanzaron significaci&#243;n estad&#237;stica&#46; Adem&#225;s las diferencias&#44; seg&#250;n ellos&#44; ser&#237;an atribuibles a las divergencias en cuanto al sexo y a la localizaci&#243;n del melanoma&#44; ya que encontraron asociaci&#243;n estad&#237;sticamente significativa entre la presencia de regresi&#243;n y el sexo masculino y la localizaci&#243;n en el tronco&#46; Este estudio&#44; adem&#225;s&#44; puso en duda los resultados del trabajo previo de Gromet et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#44; ya que reevalu&#243; el mismo grupo de pacientes &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Melanoma Clinic</span> de la Universidad de California&#44; en San Francisco&#41; 7 a&#241;os m&#225;s tarde&#44; y adem&#225;s ampli&#243; el n&#250;mero de sujetos estudiado&#44; as&#237; como el tiempo medio de seguimiento&#44; de modo que el porcentaje de met&#225;stasis en el grupo de melanomas delgados con regresi&#243;n ca&#237;a ahora al 7&#44;2 &#37; &#40;era del 21&#44;7 &#37; en el estudio de Gromet et al&#41; y ascend&#237;a en el grupo sin regresi&#243;n al 3&#44;8 &#37; &#40;era del 2 &#37; en el estudio previo&#41;&#46; Resultados similares obtuvieron McGovern et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#44; que revisaron 353 pacientes con melanomas delgados de hasta 0&#44;7 mm de grosor para conocer la influencia de la presencia o ausencia de regresi&#243;n en el pron&#243;stico de los pacientes&#46; Estos autores incluyeron casos de regresi&#243;n temprana &#40;inflamatoria&#41; y tard&#237;a &#40;o cicatricial&#41;&#44; a diferencia de Kelly et al&#44; que s&#243;lo incluyeron casos de regresi&#243;n tard&#237;a&#46; Encontraron que los melanomas con regresi&#243;n metastatizaron con discreta mayor frecuencia que los que no la ten&#237;an &#40;8 y 5 &#37; respectivamente&#41;&#44; pero la supervivencia a 10 a&#241;os era en ambos grupos pr&#225;cticamente id&#233;ntica&#46; Adem&#225;s&#44; este trabajo ampl&#237;a e invalida los resultados de un estudio previo realizado en el mismo centro&#44; en el que s&#237; que se asociaba la presencia de regresi&#243;n con mal pron&#243;stico&#44; especialmente en varones <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Brogelli et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> estudiaron tambi&#233;n la presencia o ausencia de regresi&#243;n histol&#243;gica en un grupo de 201 melanomas en estadio I y su posible influencia en el pron&#243;stico&#44; y como McGovern et al incluyeron casos con regresi&#243;n temprana y tard&#237;a&#46; Las diferencias encontradas en cuanto a supervivencia libre de enfermedad y global en los melanomas de menos de 0&#44;76 mm de Breslow no alcanzaron significaci&#243;n estad&#237;stica&#44; aunque los resultados fueron de tendencia a mejor pron&#243;stico para los casos con regresi&#243;n&#46; No pudieron evaluar la significaci&#243;n estad&#237;stica en los melanomas de Breslow mayores de 0&#44;76 mm&#44; por tener en este grupo un n&#250;mero insuficiente de casos con regresi&#243;n&#46;</p><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No hemos pretendido realizar una revisi&#243;n sistem&#225;tica de toda la literatura publicada con respecto al melanoma y a la regresi&#243;n&#46; De hecho&#44; si realizamos una b&#250;squeda bibliogr&#225;fica en Pubmed cruzando las palabras &#171;melanoma&#187; y &#171;regresi&#243;n&#187; obtendremos un total de 2&#46;755 referencias bibliogr&#225;ficas &#40;a fecha de enero de 2009&#41;&#46; Hemos seleccionado aquellos trabajos que nos han parecido m&#225;s interesantes por n&#250;mero de pacientes&#44; atenci&#243;n a la regresi&#243;n histol&#243;gica y correlaci&#243;n con el pron&#243;stico&#46; Deliberadamente hemos evitado incluir en esta discusi&#243;n algunos estudios con series cortas cuyos resultados son poco fiables para establecer consideraciones en cuanto al pron&#243;stico <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0110"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#44; aquellos en los que la regresi&#243;n se valor&#243; s&#243;lo cl&#237;nicamente <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0120"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span></a> y otros en los que no se aclar&#243; qu&#233; se consideraba regresi&#243;n histol&#243;gica <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cualquier caso&#44; es evidente que no est&#225; clara la relevancia de la regresi&#243;n en el melanoma en cuanto al pron&#243;stico&#44; al menos con los estudios de los que disponemos hasta la fecha&#46; Incluso&#44; si seleccionamos las series m&#225;s largas&#44; es decir&#44; las que incluyeron un mayor n&#250;mero de pacientes en los que se estudi&#243; la presencia o ausencia de regresi&#243;n <a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;19&#44;20</span></a>&#44; &#233;sta no puede ser considerada como un factor predictivo de mal pron&#243;stico en el melanoma&#46; Por otro lado&#44; como muchos autores previamente&#44; nos planteamos si las marcadas diferencias encontradas en los distintos estudios en cuanto a la relevancia pron&#243;stica de la regresi&#243;n pueden ser debidas a las diferencias en cuanto a la definici&#243;n histol&#243;gica de regresi&#243;n&#59; no s&#243;lo en relaci&#243;n con los par&#225;metros histol&#243;gicos exigibles como m&#237;nimos para definir la regresi&#243;n &#8212;que como sabemos es un proceso din&#225;mico y&#44; por tanto&#44; con hallazgos histol&#243;gicos diferentes seg&#250;n la fase en que la estudiemos &#40;ver m&#225;s adelante&#41;&#8212;&#44; sino tambi&#233;n con el porcentaje de afectaci&#243;n del melanoma por la regresi&#243;n medida en su eje horizontal&#46; Cooper et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> enfatizaron la falta de homogeneidad en la definici&#243;n de regresi&#243;n en los distintos estudios&#44; la criticaron y consideraron que existe un grupo de melanomas en los que se puede hablar de regresi&#243;n probable o incluso dudosa&#44; que no se recogen en ning&#250;n trabajo&#46; Ellos mismos realizaron un estudio de regresi&#243;n en melanoma en el que consideraron la regresi&#243;n evidente s&#243;lo si hab&#237;a uno o m&#225;s segmentos bien definidos dentro del melanoma con una reducci&#243;n marcada o una ausencia completa de melanocitos malignos en la dermis&#44; que eran sustituidos por un grado variable de fibrosis e inflamaci&#243;n&#46; No eran esenciales&#44; pero pod&#237;an aparecer tambi&#233;n <span class="elsevierStyleItalic">incontinentia pigmenti&#44;</span> c&#233;lulas malignas degeneradas y telangiectasias&#44; a veces con una marcada reducci&#243;n o ausencia de los cambios junturales de la epidermis suprayacente a la regresi&#243;n&#44; en comparaci&#243;n con la epidermis vecina&#46; Aunque s&#243;lo estudiaron 48 melanomas de Breslow de 1 mm o menor &#8212;por lo que no hemos incluido este estudio en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0005">tabla 1</a>&#8212; concluyeron que la regresi&#243;n no tiene importancia pron&#243;stica en la mayor&#237;a de melanomas delgados&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0005"></elsevierMultimedia></span><span id="s0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0015">Concepto y definici&#243;n de la regresi&#243;n</span><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Kang et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> describen tres fases cronol&#243;gicas sucesivas en la regresi&#243;n&#44; cada una con rasgos histol&#243;gicos distintivos&#46; La regresi&#243;n temprana mostrar&#237;a una zona de melanoma a&#250;n reconocible en la dermis papilar y en la epidermis&#44; con densos infiltrados linfocitarios borrando o sustituyendo algunos nidos de melanocitos&#46; En esta fase&#44; aunque podr&#237;an aparecer ya melanocitos degenerados&#44; a&#250;n no se apreciar&#237;a fibrosis&#46; En la fase de regresi&#243;n intermedia encontrar&#237;amos en una zona de un melanoma a&#250;n reconocible una reducci&#243;n o desaparici&#243;n parcial del tumor en la dermis papilar y&#44; a veces&#44; en la epidermis suprayacente&#44; remplazada por linfocitos y fibrosis&#46; En esta fase ya se pueden encontrar algunas telangiectasias y melan&#243;fagos&#46; Por fin&#44; la fase tard&#237;a de la regresi&#243;n mostrar&#237;a una zona de reducci&#243;n marcada de la masa tumoral en un melanoma a&#250;n reconocible&#44; o una desaparici&#243;n completa del tumor en esa zona&#44; reemplazada por una densa fibrosis y grados variables de telangiectasias&#44; melan&#243;fagos y escasos o ausentes linfocitos&#44; bajo una epidermis adelgazada&#46; Salvo la fibrosis&#44; los autores no consideran imprescindible ninguno de los otros rasgos histopatol&#243;gicos para el diagn&#243;stico de esta tercera fase&#46; En este estudio de Kang et al dos dermatopat&#243;logos revisaron 50 casos de melanomas&#44; 44 de ellos con regresi&#243;n&#44; para evaluar su presencia en un &#225;rea acotada de cada laminilla de 2 mm y en el resto de la lesi&#243;n&#46; Estos autores encontraron una concordancia del 96 &#37; en el &#225;rea acotada y del 90 &#37; en el resto en cuanto a la presencia o ausencia de regresi&#243;n&#46; Sin embargo&#44; la concordancia disminuy&#243; hasta un 86 y un 66 &#37; respectivamente cuando se dividi&#243; la regresi&#243;n en los tres subgrupos cronol&#243;gicos descritos&#46; Parece pues poco pr&#225;ctico para estudios dividir la regresi&#243;n en tantas fases&#46; Para evitar controversias muchos autores s&#243;lo incluyen como regresi&#243;n en sus trabajos la fase m&#225;s tard&#237;a de la misma&#44; y obvian todas las fases inflamatorias previas&#46; Quiz&#225;s lo m&#225;s l&#243;gico sea dividir la regresi&#243;n en s&#243;lo dos fases&#44; tal como reflejan Massi y LeBoit en su libro de diagn&#243;stico histol&#243;gico de nevus y melanoma <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Estos autores reconocen una fase de regresi&#243;n temprana o inflamatoria que denominan &#171;melanoma en regresi&#243;n&#187; y una tard&#237;a o cicatricial a la que llaman &#171;melanoma regresado&#187;&#46; De este modo&#44; se consigue tener en cuenta los melanomas en regresi&#243;n en etapas precoces&#44; y por otro se evitan excesivas subdivisiones que pueden dificultar la concordancia interobservador&#46; Nuestra propuesta de definici&#243;n de la regresi&#243;n se refleja en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#t0010">tabla 2</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="t0010"></elsevierMultimedia><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El hecho de considerar la regresi&#243;n en su fase inflamatoria como aut&#233;ntica regresi&#243;n puede ser un factor de confusi&#243;n en algunos estudios&#44; sobre todo si tenemos en cuenta que la inflamaci&#243;n aislada &#8212;sin otros signos histol&#243;gicos&#8212; que acompa&#241;a a muchos melanomas se ha demostrado como un factor de buen pron&#243;stico&#44; especialmente si el infiltrado linfocitario es denso <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Por otro lado&#44; no s&#243;lo es controvertida la definici&#243;n de la regresi&#243;n como ya hemos comentado&#44; sino que adem&#225;s no est&#225; claro qu&#233; porcentaje de la lesi&#243;n debe mostrarla para que deba ser incluido como melanoma con regresi&#243;n&#46; As&#237;&#44; algunos autores defienden que s&#243;lo debe definirse como melanoma en regresi&#243;n aquel que tiene un 75 &#37; o m&#225;s de su extensi&#243;n horizontal afectada por la regresi&#243;n <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; En algunos trabajos se incluyen todos los casos que muestran alg&#250;n grado de regresi&#243;n y simplemente los subdividen en melanomas con regresi&#243;n parcial si &#233;sta es menor del 50 &#37; o extensa si afecta al 50 &#37; o m&#225;s de la extensi&#243;n horizontal del melanoma <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p></span><span id="s0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="st0020">Conclusi&#243;n</span><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay muchos puntos oscuros en relaci&#243;n con la regresi&#243;n en el melanoma&#46; Aunque est&#225; claro que la regresi&#243;n en el melanoma debe iniciarse con un infiltrado inflamatorio acompa&#241;ante&#44; la mera presencia de inflamaci&#243;n en un melanoma no es suficiente&#44; a la vista de nuestros conocimientos actuales&#44; para considerar que se est&#225; iniciando un proceso de regresi&#243;n&#46; La existencia de infiltrado inflamatorio en un melanoma s&#243;lo nos informa de que se ha producido una respuesta inmunol&#243;gica por parte del hu&#233;sped frente al tumor&#46; Esta respuesta podr&#225; ser efectiva o no&#44; seg&#250;n sea capaz de frenar el crecimiento del tumor o conseguir su regresi&#243;n parcial o completa&#46; M&#250;ltiples estudios han hallado que la presencia de infiltrados inflamatorios densos en el melanoma&#44; sin otros signos de regresi&#243;n&#44; se asocia claramente con un mejor pron&#243;stico en el melanoma <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Nosotros tambi&#233;n encontramos resultados que corroboran esta asociaci&#243;n entre infiltrados inflamatorios densos y ausencia de met&#225;stasis en los ganglios centinela <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0045"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Se podr&#237;a hipotetizar que es diferente la calidad de la inflamaci&#243;n en tales casos que en los que posteriormente regresan&#44; o bien que la destrucci&#243;n inicial del melanoma en regresi&#243;n&#44; inducida por el infiltrado inflamatorio&#44; hace que se seleccionen clones de melanocitos m&#225;s agresivos&#46; En tal caso la regresi&#243;n avanzada s&#237; que implicar&#237;a peor pron&#243;stico y&#44; consecuentemente&#44; &#233;sta podr&#237;a ser la causa de que encontremos resultados tan contradictorios entre los distintos estudios que hemos revisado&#59; es decir&#44; que la regresi&#243;n tendr&#237;a un significado pron&#243;stico diferente dependiendo de la fase cronol&#243;gica en la que fuera valorada&#58; favorable en las iniciales y negativo en las avanzadas&#46; No obstante&#44; todo esto son s&#243;lo especulaciones y se deber&#237;an realizar trabajos que precisaran con exactitud los criterios utilizados para definir la regresi&#243;n&#44; y en el caso de incluir regresi&#243;n temprana y tard&#237;a&#44; valorar la relaci&#243;n con el pron&#243;stico de ambas por separado&#46; Tambi&#233;n ser&#237;a interesante realizar estudios que caracterizaran el fenotipo de los linfocitos infiltrantes tumorales&#44; tanto en la regresi&#243;n temprana como en la avanzada&#44; as&#237; como el microambiente inmunol&#243;gico &#40;perfil de citoquinas&#44; presencia de c&#233;lulas dendr&#237;ticas plasmocitoides y su estado de activaci&#243;n&#41; a medida que evoluciona el proceso de regresi&#243;n&#46; En este sentido&#44; se han elaborado estudios para caracterizar la calidad del infiltrado inflamatorio en el halo nevus&#44; con el objeto de dilucidar por qu&#233; estas lesiones regresan sin fibrosis&#44; a diferencia de lo que ocurre en el melanoma <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Tales investigaciones muestran resultados interesantes&#44; como que en los nevus de Sutton los linfocitos son predominantemente CD8&#44; mientras que en el melanoma son preferentemente CD4&#44; as&#237; como diferencias en el perfil de citoquinas&#46;</p><elsevierMultimedia ident="f0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="f0020"></elsevierMultimedia><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Conflicto de intereses</span></p><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Declaramos no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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        "resumen" => "<p id="sp0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Between 10 &#37; and 35 &#37; of all melanomas show histological regression&#46; That is&#44; there is an area within the melanoma where the tumor retreats or disappears to be progressively replaced by fibrosis with presence of melanophages and variable degrees of inflammation&#44; and neovascularization&#46; Such regression is generally considered an indicator of poor prognosis in melanoma&#44; although a number of studies contradict this affirmation&#46;</p><p id="sp0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">In this review&#44; we summarize the leading articles about the influence of regression on melanoma prognosis&#46; The results of these studies are very inconsistent&#44; and so the prognostic significance of regression is somewhat controversial&#46; We believe that some of these differences can be explained by differing criteria for regression and so we propose clear histological criteria to define early and sustained regression&#46;</p>"
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          "es" => "<p id="sp0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Detalle de la figura 3&#44; donde se aprecian abundantes melan&#243;fagos con fibrosis y neovascularizaci&#243;n&#46; El infiltrado linfocitario es escaso y no quedan restos del melanoma &#40;hematoxilina-eosina&#44; &#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>200&#41;&#46;</p>"
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                  \t\t\t\t">Estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Regresi&#243;n &#61; mal pron&#243;stico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Definici&#243;n de regresi&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Kaur et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#59; 146 casos &#40;todos GC&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No &#40;en cuanto a positividad del GC&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">3 fases de regresi&#243;n &#40;parcial d&#233;rmica&#44; total d&#233;rmica y dermo-epid&#233;rmica&#46; Cualquier extensi&#243;n&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Morris et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0050"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#59; 1&#46;349 casos &#40;931 GC&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No &#40;ni en cuanto a positividad del GC ni en cuanto a recurrencias&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Regresi&#243;n tard&#237;a &#40;extensi&#243;n &#62; o &#60; del 50 &#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fontaine et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#59; 97 casos &#40;todos GC&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No &#40;en cuanto a afectaci&#243;n del GC&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Regresi&#243;n tard&#237;a &#40;no cuantificada&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ol&#225;h et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#59; 134 casos &#40;GC&#41;&#46; MM &#60; 2 mm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237; &#40;en cuanto a positividad del GC&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Regresi&#243;n tard&#237;a &#40;sin especificar porcentaje&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Guitar et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#59; 85 casos&#46; MM &#60; 1 mm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237; &#40;en cuanto a la capacidad metast&#225;sica&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Regresi&#243;n tard&#237;a &#40;de mal pron&#243;stico la regresi&#243;n extensa&#58; &#62; 50 &#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Brogelli et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#59; 201 casos&#46; MM estadio I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No &#40;en cuanto a supervivencia libre de enfermedad y a supervivencia global&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Regresi&#243;n precoz o regresi&#243;n tard&#237;a &#40;no cuantificada&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Blessing et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#59; 66 casos&#46; MM &#60; 1&#44;5 mm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237; &#40;capacidad metast&#225;sica y supervivencia&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Regresi&#243;n precoz o tard&#237;a &#40;remiten a la definici&#243;n de McGovern&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Clark et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#59; 386 casos&#46; MM estadio I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">S&#237; &#40;en cuanto a supervivencia&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Regresi&#243;n tard&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Slingluff et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#59; 681 casos&#46; MM &#60; 0&#44;76 mm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">S&#237; &#40;capacidad metast&#225;sica y supervivencia libre de enfermedad&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Regresi&#243;n precoz&#44; avanzada y tard&#237;a &#40;el mal pron&#243;stico se asocia a la regresi&#243;n tard&#237;a&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ronan et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#59; 103 casos&#46; MM &#60; 0&#44;76 mm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237; &#40;capacidad metast&#225;sica y supervivencia global&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Regresi&#243;n &#171;temprana&#187;&#44; &#171;intermedia&#187; y &#171;tard&#237;a &#40;asocian mal pron&#243;stico a un porcentaje de regresi&#243;n superior al 77 &#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Kelly et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#59; 844 casos&#46; MM &#60; 0&#44;76&#59; 0&#44;76-1&#44;5&#59; &#62; 1&#44;5 mm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No &#40;en cuanto a supervivencia&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Regresi&#243;n tard&#237;a &#40;no especifican porcentaje&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Gromet et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#59; 121 casos&#46; MM &#60; 0&#44;76 mm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237; &#40;en cuanto a porcentaje de met&#225;stasis&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Regresi&#243;n tard&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">McGovern et al <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#59; 353 casos&#46; MM &#60; 0&#44;7 mm&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No &#40;en cuanto a supervivencia&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Regresi&#243;n precoz &#40;74 &#37; de sus casos&#41; o regresi&#243;n tard&#237;a &#40;26 &#37;&#41; &#40;no especifican extensi&#243;n&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Disminuci&#243;n o desaparici&#243;n de melanoma en un &#225;rea definida del melanoma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Melan&#243;fagos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Neovascularizaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Adelgazamiento epid&#233;rmico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Queratinocitos&#47;melanocitos necr&#243;ticos o apopt&#243;ticos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Regresi&#243;n temprana</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#f0005">figs&#46; 1 y 2</a>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Disminuci&#243;n focal del melanoma con infiltrado inflamatorio&#44; con o sin queratinocitos&#47;melanocitos necr&#243;ticos o apopt&#243;ticos&#44; y posibilidad del resto de criterios histol&#243;gicos&#44; salvo la fibrosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Regresi&#243;n establecida</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#f0015">figs&#46; 3 y 4</a>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Franca desaparici&#243;n focal del melanoma o &#225;rea de fibrosis evidente&#44; con o sin melan&#243;fagos&#44; neovascularizaci&#243;n y adelgazamiento epid&#233;rmico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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ISSN: 00017310
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