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en mi opini&#243;n personal&#44; esta inclusi&#243;n est&#225; absolutamente justificada en base a los datos disponibles&#46; Sin embargo&#44; en este punto debemos hacer &#233;nfasis en una primera observaci&#243;n esencial para seguir la l&#237;nea argumental de este trabajo&#58; una BGC positiva es un dato de mal pron&#243;stico&#44; aunque el diagn&#243;stico de las micromet&#225;stasis linf&#225;ticas se efect&#250;e en una etapa te&#243;ricamente muy precoz del proceso de diseminaci&#243;n del melanoma&#46; El mal pron&#243;stico que se deriva de una BGC positiva ya es un fuerte indicio de que con la BGC detectamos muy precozmente un problema&#44; pero en la mayor parte de los casos no lo resolvemos &#40;o al menos no en mayor medida que si el problema es detectado m&#225;s tard&#237;amente&#41;&#46;</p><p id="p0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; en un reciente trabajo Essner<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> afirmaba que a&#250;n persiste la controversia acerca de si la BGC es una intervenci&#243;n diagn&#243;stica o terap&#233;utica y Ferr&#225;ndiz y Mangas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> conclu&#237;an otro reciente trabajo indicando que la respuesta a la pregunta de si cabe esperar una utilidad terap&#233;utica directa de la BGC en pacientes con melanoma podr&#237;a ser positiva&#46; Es m&#225;s&#44; el dise&#241;o del ensayo cl&#237;nico denominado <span class="elsevierStyleItalic">Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial-I</span>&#40;MSLT-I&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> se ha basado en la creencia de que con el uso de la BGC podr&#237;amos lograr un beneficio en la supervivencia global de los pacientes con melanoma&#44; y ha intentado demostrarlo&#46; Los resultados recientemente publicados de este estudio indican que esto no es as&#237;&#46; La supervivencia del grupo de pacientes sometidos inicialmente a una BGC es similar a la de aquellos sometidos inicialmente a observaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; En este punto debemos hacer &#233;nfasis en un segundo hecho&#58; la supervivencia a largo plazo del conjunto de pacientes con melanoma en estadio III se sit&#250;a alrededor del 30&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#44; lo que implica que en un porcentaje significativo de estos pacientes una linfadenectom&#237;a diferida o terap&#233;utica &#40;LT&#41; puede ser curativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Por tanto&#44; cuando decimos que la BGC no tiene utilidad terap&#233;utica debe quedar claro que lo que queremos decir es que la BGC no tiene m&#225;s utilidad terap&#233;utica que la LT en pacientes con melanoma&#46; Es m&#225;s&#44; su enorme valor pron&#243;stico &#40;recu&#233;rdese&#44; de mal pron&#243;stico&#41; deriva precisamente de su incapacidad para aumentar la supervivencia en comparaci&#243;n con la LT&#44; o lo que es lo mismo&#44; de su incapacidad para modificar la historia natural de la enfermedad en todo paciente con melanoma en el que adem&#225;s de la diseminaci&#243;n linf&#225;tica se haya producido tambi&#233;n su diseminaci&#243;n hem&#225;tica&#44; siempre que dicha diseminaci&#243;n incluya c&#233;lulas con suficiente eficiencia metast&#225;sica como para formar met&#225;stasis viscerales macrosc&#243;picas&#44; causa &#250;nica y final de la letalidad de casi cualquier melanoma diseminado&#46;</p><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si consideramos la cuesti&#243;n acerca de la utilidad de la BGC desde una perspectiva hist&#243;rica me parece obvio que esta t&#233;cnica fue concebida inicialmente con una clara vocaci&#243;n terap&#233;utica &#40;y &#233;sta es la raz&#243;n b&#225;sica de ser del estudio MSLT-I&#41;&#44; sin excluir su evidente utilidad diagn&#243;stica y pron&#243;stica&#46; La BGC es en muchos aspectos la heredera directa de la linfadenectom&#237;a electiva o profil&#225;ctica &#40;LP&#41;&#46; La LP nunca tuvo como misi&#243;n principal establecer con mayor precisi&#243;n el pron&#243;stico del paciente con melanoma&#46; Esta intervenci&#243;n fue propuesta ya en 1892 por Herbert Snow y se ha mantenido en uso hasta la &#250;ltima d&#233;cada del siglo XX<span class="elsevierStyleBold">&#44;</span> en la creencia de que una intervenci&#243;n precoz sobre el probable territorio linf&#225;tico regional de drenaje del melanoma primario lograr&#237;a aumentar la supervivencia en comparaci&#243;n con lo que ocurrir&#237;a si la intervenci&#243;n se demoraba hasta la aparici&#243;n de met&#225;stasis linf&#225;ticas macrosc&#243;picas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46; Esta estrategia se basaba a su vez en la creencia de que el melanoma se diseminaba en la mayor&#237;a de los casos de forma secuencial&#44; primero hacia los ganglios linf&#225;ticos regionales y posteriormente desde ah&#237;&#44; y ya por v&#237;a hem&#225;tica&#44; hacia otros &#243;rganos&#46; El modelo de la diseminaci&#243;n secuencial del melanoma ha sido defendido aun en tiempos muy recientes por autores de incuestionable y merecido prestigio en la investigaci&#243;n y manejo del melanoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#46; Morton &#40;uno de sus mayores defensores&#41; ha denominado a este modelo como la hip&#243;tesis del incubador <span class="elsevierStyleItalic">&#40;incubator hypothesis&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> En este contexto&#44; la BGC tiene dos incuestionables ventajas sobre la LP&#58; en primer lugar&#44; permite identificar con mayor precisi&#243;n la localizaci&#243;n de los ganglios que reciben el drenaje linf&#225;tico directo desde el melanoma primario&#59; en segundo lugar&#44; identifica a los pacientes que no tienen afectaci&#243;n linf&#225;tica regional &#40;alrededor del 80&#37; de los pacientes sometidos a esta t&#233;cnica&#41;&#44; evitando en ellos las secuelas completamente innecesarias que presentar&#237;an si se hubieran sometido a una LP&#46;</p><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si el modelo de la diseminaci&#243;n secuencial fuese correcto es cierto que ser&#237;a razonable esperar que la BGC y la linfadenectom&#237;a regional consiguiente&#44; en caso de que su resultado fuese positivo&#44; aumentasen la supervivencia en los pacientes con melanoma&#44; ya que en muchos de ellos se detectar&#237;a y resolver&#237;a el problema de su futura diseminaci&#243;n visceral&#46; Estar&#237;amos interviniendo en muchos pacientes de forma precoz y eficaz sobre el territorio linf&#225;tico que actuar&#237;a como &#171;cabeza de puente&#187; para la diseminaci&#243;n sist&#233;mica del melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Sin embargo&#44; mi opini&#243;n al respecto es clara y la he expresado en anteriores ocasiones&#44; y por supuesto antes de conocer los resultados del estudio MSLT-I&#58; el modelo de la diseminaci&#243;n secuencial o del incubador es completamente err&#243;neo&#44; y los resultados ya conocidos e insatisfactorios del estudio MSLT-I eran por tanto f&#225;cilmente previsibles<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;12</span></a>&#46; La BGC no contribuye de forma directa a aumentar la supervivencia en pacientes con melanoma&#44; aunque esto no excluye que tenga una clara utilidad terap&#233;utica&#44; como m&#225;s adelante discutir&#233;&#46;</p><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las razones para defender lo err&#243;neo de la hip&#243;tesis de la diseminaci&#243;n secuencial hay que buscarlas principalmente en dos hechos&#46; En primer lugar&#44; no conozco ninguna propiedad biol&#243;gica descrita en c&#233;lulas tumorales que haga necesario su paso por un ganglio linf&#225;tico antes de iniciar con cierta latencia temporal su diseminaci&#243;n por v&#237;a hem&#225;tica&#46; El estudio de los mecanismos de invasividad tumoral y formaci&#243;n de met&#225;stasis no me es ajeno<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0065"><span class="elsevierStyleSup">13-16</span></a>&#44; y jam&#225;s he tenido noticia de mecanismo biol&#243;gico alguno que d&#233; apoyo directo a la diseminaci&#243;n secuencial como forma principal de progresi&#243;n del melanoma &#40;y por extensi&#243;n&#44; de cualquier otro tumor s&#243;lido&#41;&#46; No quiero decir con esto que una c&#233;lula tumoral no pueda emigrar desde el tumor primario hasta un ganglio y desde ah&#237; por v&#237;a hem&#225;tica hacia cualquier v&#237;scera&#44; seguro que esto puede ocurrir&#46; Lo que niego es que esto deba ocurrir necesariamente para que la diseminaci&#243;n tumoral progrese en la mayor&#237;a de los pacientes&#46; Mucho m&#225;s probable es que si una c&#233;lula tumoral es capaz de entrar en los vasos sangu&#237;neos desde un ganglio linf&#225;tico&#44; muchas otras c&#233;lulas lo hayan hecho antes desde el propio tumor primario&#46; Una segunda raz&#243;n pone en evidencia que la hip&#243;tesis de la diseminaci&#243;n secuencial es err&#243;nea&#44; y esta segunda raz&#243;n no es te&#243;rica sino que se basa en la evidencia de los datos cl&#237;nicos y experimentales disponibles&#46; Ninguno de los 4 estudios prospectivos aleatorizados que compararon a finales del siglo XX la supervivencia de los pacientes con melanoma sometidos a LP frente a la de los pacientes sometidos a observaci&#243;n y LT en caso de presentar met&#225;stasis linf&#225;ticas macrosc&#243;picas mostraron un beneficio significativo de la LP en la supervivencia global<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;17</span></a>&#46; Sin embargo&#44; tanto la forma precoz de linfadenectom&#237;a como la diferida curan a cerca de un tercio de los pacientes con melanoma en estadio III&#44; por la sencilla raz&#243;n de que estos afortunados pacientes tan s&#243;lo tendr&#237;an c&#233;lulas tumorales con capacidad de diseminarse y desarrollar met&#225;stasis linf&#225;ticas en los ganglios regionales&#46; Por tanto&#44; despu&#233;s de cualquier tipo de linfadenectom&#237;a correctamente efectuada la inmensa mayor&#237;a de estos pacientes est&#225;n curados&#46;</p><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este punto del trabajo conviene detenernos en algunos conceptos b&#225;sicos sobre los procesos de progresi&#243;n y diseminaci&#243;n tumoral que finalmente llevan a la aparici&#243;n de met&#225;stasis viscerales macrosc&#243;picas y al fallecimiento del paciente&#46; Durante la progresi&#243;n tumoral es muy probable que muchas c&#233;lulas se diseminen tanto por v&#237;a linf&#225;tica como hem&#225;tica&#44; pero con seguridad muy pocas culminar&#225;n el proceso formando met&#225;stasis macrosc&#243;picas cl&#237;nicamente relevantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#46; Si el proceso se inicia por v&#237;a linf&#225;tica&#44; hem&#225;tica o por ambas probablemente sea de escasa relevancia para el resultado final&#46; Lo verdaderamente importante es que este proceso sea iniciado por algunas subpoblaciones de c&#233;lulas tumorales biol&#243;gicamente preparadas para culminar con &#233;xito cada una de las m&#250;ltiples etapas en las que se subdivide el proceso de diseminaci&#243;n tumoral&#44; incluyendo el paso final de met&#225;stasis microsc&#243;pica a met&#225;stasis macrosc&#243;pica en algunos &#243;rganos y tejidos concretos&#46; En algunos pacientes las met&#225;stasis microsc&#243;picas podr&#237;an permanecer en un estado de adormecimiento tumoral&#44; probablemente como consecuencia de fen&#243;menos de quiescencia y&#47;o senescencia tumoral a&#250;n no bien comprendidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#44; y en tanto en cuanto se mantenga esta situaci&#243;n el paciente permanecer&#237;a en remisi&#243;n cl&#237;nica completa y lo considerar&#237;amos aparentemente curado&#46; Cuando a lo largo de este trabajo yo afirmo&#44; para simplificar&#44; que hay pacientes cuyo melanoma tan s&#243;lo se disemina por v&#237;a linf&#225;tica o que &#250;nicamente es capaz de producir met&#225;stasis linf&#225;ticas&#44; debe quedar claro que esto no excluye la posibilidad de su diseminaci&#243;n hem&#225;tica concomitante&#44; o del paso de algunas c&#233;lulas desde el ganglio linf&#225;tico hacia el torrente sangu&#237;neo&#46; Lo que significa una afirmaci&#243;n as&#237; es que en estos pacientes las c&#233;lulas que acceden al torrente sangu&#237;neo carecer&#237;an de la eficiencia metast&#225;sica necesaria para culminar el proceso en otros &#243;rganos o tejidos distintos a los ganglios linf&#225;ticos regionales&#46; Por tanto&#44; tras una linfadenectom&#237;a&#44; tanto precoz como diferida&#44; la inmensa mayor&#237;a de estos pacientes est&#225;n curados&#46;</p><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es cierto que hay una observaci&#243;n cl&#237;nica que aparentemente apoyar&#237;a la hip&#243;tesis de la diseminaci&#243;n secuencial&#46; En la mayor&#237;a de los pacientes con melanoma diseminado las met&#225;stasis macrosc&#243;picas linf&#225;ticas preceden a las met&#225;stasis macrosc&#243;picas viscerales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en la actualidad est&#225; bien establecido que el microambiente donde asientan las c&#233;lulas tumorales puede ejercer una notable influencia sobre su capacidad proliferativa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0090"><span class="elsevierStyleSup">18-20</span></a>&#46; Que las met&#225;stasis aparezcan antes y crezcan m&#225;s deprisa en un &#243;rgano que en otro no significa que las c&#233;lulas tumorales hayan llegado antes al primer &#243;rgano que al segundo&#46; Por otra parte&#44; en algunos trabajos recientes se han evaluado los patrones temporales de aparici&#243;n de los diferentes tipos de met&#225;stasis en los pacientes con melanoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0105"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a>&#46; La aparici&#243;n de las met&#225;stasis viscerales tiene lugar con frecuencia alrededor de los dos a&#241;os tras la extirpaci&#243;n del melanoma primario&#44; y este intervalo temporal es independiente de la presencia previa de satelitosis&#44; lesiones en tr&#225;nsito y met&#225;stasis linf&#225;ticas&#46; Aunque muchos pacientes presentar&#225;n a lo largo de su evoluci&#243;n met&#225;stasis linf&#225;ticas regionales y met&#225;stasis sist&#233;micas&#44; estos datos parecen indicar que ambos procesos ocurren de forma independiente&#46;</p><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay otro hecho que de forma intuitiva podr&#237;a llevarnos a apoyar la hip&#243;tesis de la diseminaci&#243;n secuencial y es el hecho de que el pron&#243;stico de los pacientes con melanoma en estadio III empeora seg&#250;n aumenta el n&#250;mero de ganglios linf&#225;ticos regionales con met&#225;stasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Esto podr&#237;a llevarnos a pensar que cuanto mayor haya sido el tiempo durante el que las c&#233;lulas tumorales se han extendido a lo largo de la cadena linf&#225;tica regional&#44; mayores son las posibilidades de que el tumor se haya extendido desde los ganglios afectados a otros &#243;rganos&#46; Asumiendo entonces que la diseminaci&#243;n desde los ganglios hacia las v&#237;sceras es cuesti&#243;n de tiempo&#44; una intervenci&#243;n precoz sobre los ganglios deber&#237;a reducir los casos de diseminaci&#243;n sist&#233;mica y aumentar la supervivencia&#46; Por los datos derivados del estudio MSLT-I y por los estudios previos sobre la utilidad de la LP ya sabemos que esto no es as&#237;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;17</span></a>&#46; En mi opini&#243;n el n&#250;mero de ganglios con met&#225;stasis tiene valor pron&#243;stico simplemente porque se relaciona con una mayor agresividad biol&#243;gica del tumor&#44; como probablemente ocurre con el espesor de Breslow o la presencia de ulceraci&#243;n en el tumor primario&#46; Es obvio para todos nosotros que un peque&#241;o melanoma nodular ulcerado de aparici&#243;n reciente y varios mil&#237;metros de profundidad tiene mucho peor pron&#243;stico que un melanoma de extensi&#243;n superficial de varios a&#241;os de evoluci&#243;n y mayor di&#225;metro pero con espesor inferior a un mil&#237;metro&#46; No niego que el tiempo de evoluci&#243;n sea importante en la historia natural de cualquier melanoma&#44; pero su agresividad biol&#243;gica intr&#237;nseca y sus interacciones con otros factores gen&#233;ticos e inmunol&#243;gicos del hu&#233;sped son sin duda mucho m&#225;s importantes&#46; El mismo razonamiento me parece trasladable a lo que ocurre durante la progresi&#243;n tumoral a trav&#233;s de los ganglios linf&#225;ticos regionales&#46; Una progresi&#243;n linf&#225;tica m&#225;s r&#225;pida probablemente sea reflejo de una mayor agresividad biol&#243;gica y de una mayor tendencia a la diseminaci&#243;n sist&#233;mica&#44; pero no es la fuente de esa diseminaci&#243;n sist&#233;mica&#46; En este sentido es interesante la observaci&#243;n de Tejera-Vaquerizo et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> de que las met&#225;stasis linf&#225;ticas tienden a aparecer antes en los pacientes que despu&#233;s mostrar&#225;n diseminaci&#243;n sist&#233;mica&#46; Sin embargo&#44; si la hip&#243;tesis de la diseminaci&#243;n secuencial fuese correcta y el &#233;xito de nuestra intervenci&#243;n sobre los ganglios linf&#225;ticos regionales fuese una cuesti&#243;n de tiempo&#44; la LP habr&#237;a generado muchas secuelas innecesarias &#40;principalmente linfedema&#41; en los pacientes sin met&#225;stasis linf&#225;ticas regionales&#44; pero tambi&#233;n habr&#237;a salvado muchas vidas al compararla con la LT o diferida&#46; Lo primero sabemos que ocurre&#44; lo segundo no&#46;</p><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe un &#250;ltimo dato al que a&#250;n se aferran quienes sostienen la potencial utilidad de una linfadenectom&#237;a precoz para aumentar la supervivencia de los pacientes con melanoma&#44; ya fuese en su momento en forma de LP o en la actualidad en forma de linfadenectom&#237;a guiada por la positividad de la BGC&#46; En el estudio <span class="elsevierStyleItalic">WHO Clinical Trial-14</span> Cascinelli et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> observaron que la supervivencia global de los pacientes sometidos a LP era similar a la de los pacientes sometidos a observaci&#243;n y LT en caso de presentar met&#225;stasis linf&#225;ticas macrosc&#243;picas&#46; Sin embargo&#44; si se comparaba la supervivencia del subgrupo de pacientes sometidos a LP que presentaban met&#225;stasis microsc&#243;picas con la supervivencia del subgrupo de pacientes en observaci&#243;n que desarrollaron met&#225;stasis macrosc&#243;picas&#44; se observaba que la supervivencia del primer subgrupo era significativamente superior a la del segundo&#46; En el estudio MSLT-I Morton et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> hacen un an&#225;lisis similar de los datos&#46; Si se compara la supervivencia global del grupo de pacientes sometidos a BGC inicial frente al grupo de pacientes sometidos a observaci&#243;n &#40;que es para lo que este estudio estaba originalmente dise&#241;ado&#41; se aprecia que no hay una diferencia significativa en relaci&#243;n con la supervivencia global&#46; Sin embargo&#44; si se compara la supervivencia del subgrupo de pacientes con BGC positiva sometidos a linfadenectom&#237;a regional con la del subgrupo de pacientes con met&#225;stasis macrosc&#243;picas sometidos a LT se observa que la supervivencia del primer subgrupo es superior a la del segundo&#46; Tanto Morton et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> como Cascinelli et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> han interpretado estos datos como evidencia de que una linfadenectom&#237;a precoz en los pacientes con met&#225;stasis linf&#225;ticas microsc&#243;picas aumenta su supervivencia&#44; lo que seguir&#237;a dando validez al modelo de la diseminaci&#243;n secuencial del melanoma&#46; La realidad es que los subgrupos de pacientes que se comparan para llegar a esta conclusi&#243;n son incomparables&#44; tanto desde un punto de vista cl&#237;nico como biol&#243;gico&#44; y por tanto cualquier conclusi&#243;n extra&#237;da de dicha comparaci&#243;n no es v&#225;lida&#46; Otros autores se han manifestado recientemente en t&#233;rminos parecidos en relaci&#243;n con esta cuesti&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0120"><span class="elsevierStyleSup">24-26</span></a>&#46;</p><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis de los subgrupos antes mencionados efectuado por Cascinelli et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> y Morton et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> no tiene en cuenta dos sesgos de gran importancia en oncolog&#237;a&#58; el sesgo por adelanto en el diagn&#243;stico y el sesgo por duraci&#243;n de la enfermedad&#46; Con la detecci&#243;n de las met&#225;stasis en su fase microsc&#243;pica&#44; es l&#243;gico que si el paciente va a fallecer por la diseminaci&#243;n visceral de la enfermedad tarde m&#225;s en hacerlo que si partimos del momento en que se detectan las met&#225;stasis macrosc&#243;picas&#44; aunque el sesgo por adelanto en el diagn&#243;stico desaparecer&#237;a si consideramos la fecha en que fue extirpado el tumor primario en ambos casos&#46; M&#225;s importante en este caso es el sesgo relacionado con la duraci&#243;n de la enfermedad&#46; Es bien sabido que no todas las c&#233;lulas tumorales tienen igual tumorogenicidad &#40;aunque puedan tener similar invasividad&#41; y que la enfermedad neopl&#225;sica no progresa a igual velocidad en todos los pacientes&#46; Con la LP y m&#225;s a&#250;n con la BGC detectamos a la mayor&#237;a de los pacientes con met&#225;stasis linf&#225;ticas microsc&#243;picas&#44; algunos de los cuales mostrar&#225;n alta tumorogenicidad en sus lesiones metast&#225;sicas y r&#225;pida progresi&#243;n de la enfermedad&#44; tanto a nivel linf&#225;tico como sist&#233;mico&#46; Como es obvio&#44; la causa &#250;ltima de su fallecimiento ser&#225;n las macromet&#225;stasis viscerales&#44; que en los pacientes con progresi&#243;n r&#225;pida muy probablemente aparecer&#225;n durante el per&#237;odo en el que se desarrolla el estudio&#46; En otros pacientes con BGC positiva las c&#233;lulas neopl&#225;sicas diseminadas tendr&#237;an baja tumorogenicidad&#44; y por consiguiente la enfermedad progresar&#237;a m&#225;s lentamente&#46; Algunos podr&#237;an fallecer durante el per&#237;odo en el que se desarrolla el estudio y otros lo har&#225;n m&#225;s tarde&#46; Finalmente&#44; algunos pacientes con met&#225;stasis microsc&#243;picas&#44; tanto linf&#225;ticas como viscerales&#44; podr&#237;an permanecer en remisi&#243;n completa duradera&#44; incluso de por vida&#44; por fen&#243;menos de quiescencia o senescencia tumoral&#46; El estudio inicial de la BGC incluye a todos estos pacientes en el subgrupo con BGC positiva&#46; Sin embargo&#44; en el subgrupo de pacientes sometidos a observaci&#243;n inicial que presentan met&#225;stasis linf&#225;ticas macrosc&#243;picas durante el tiempo&#44; m&#225;s o menos largo&#44; que dura el estudio&#44; s&#243;lo aparecer&#225;n incluidos aquellos cuyas c&#233;lulas neopl&#225;sicas muestren mayor tumorogenicidad dando lugar a met&#225;stasis macrosc&#243;picas de forma m&#225;s precoz&#44; por lo que es l&#243;gico que la enfermedad progrese en ellos de forma m&#225;s r&#225;pida&#44; tanto a nivel linf&#225;tico como visceral&#44; en el caso de que se hubiera producido diseminaci&#243;n sist&#233;mica concomitante&#46; Este subgrupo mostrar&#225; necesariamente una supervivencia global menor que el anterior&#44; sin que esto signifique que una linfadenectom&#237;a precoz est&#233; modificando el curso natural de la enfermedad a nivel sist&#233;mico o aumente la supervivencia&#46; Ni estos subgrupos son comparables ni los estudios <span class="elsevierStyleItalic">WHO Clinical Trial-14</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> y MSLT-I<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> estaban dise&#241;ados originalmente para efectuar esta comparaci&#243;n&#46; La &#250;nica comparaci&#243;n v&#225;lida&#44; tanto desde una perspectiva cl&#237;nica como biol&#243;gica&#44; es la del conjunto de pacientes sometidos a LP <span class="elsevierStyleItalic">&#40;WHO Clinical Trial-14&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> o BGC &#40;MSLT-I&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> frente a los sometidos a observaci&#243;n inicial&#44; y el resultado es muy claro en ambos estudios&#58; no hay beneficio significativo en la supervivencia global&#44; es decir&#44; la hip&#243;tesis de la diseminaci&#243;n secuencial es necesariamente err&#243;nea&#46; Por otra parte&#44; asumir la existencia de pacientes con micromet&#225;stasis pero con muy lenta o incluso nula capacidad de progresi&#243;n y entender los mecanismos biol&#243;gicos implicados en dicho fen&#243;meno podr&#237;a darnos algunas de las claves para tratar de forma m&#225;s eficaz el melanoma&#46; De hecho&#44; prolongar esta fase de &#171;adormecimiento tumoral&#187; en algunos casos es muy probablemente lo que explica que el tratamiento adyuvante con interfer&#243;n alfa-2b en dosis altas logre aumentar la supervivencia libre de enfermedad en pacientes con melanoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0135"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span></a>&#46; Que adem&#225;s este tratamiento logre incrementar la supervivencia global en un subgrupo de pacientes que desarrollan autoinmunidad durante el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#44; probablemente implica la puesta en marcha de mecanismos adicionales capaces de destruir las c&#233;lulas tumorales o hacerlas entrar en una fase de senescencia tumoral irreversible&#46;</p><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Llegados a este punto creo que tenemos argumentos suficientes para contestar a la pregunta que da t&#237;tulo a este trabajo&#46; La BGC no aumenta la supervivencia en los pacientes con melanoma porque la hip&#243;tesis de la diseminaci&#243;n secuencial es incorrecta y&#44; por tanto&#44; la diseminaci&#243;n linf&#225;tica y sist&#233;mica son procesos independientes&#44; aunque en un elevado porcentaje de pacientes con melanoma puedan estar asociados&#46; Cualquier intervenci&#243;n sobre los ganglios linf&#225;ticos regionales&#44; precoz o diferida&#44; resultar&#225; in&#250;til para frenar la posible diseminaci&#243;n sist&#233;mica del proceso&#46; La &#250;nica intervenci&#243;n capaz de frenar con seguridad la progresi&#243;n sist&#233;mica de cualquier melanoma es la extirpaci&#243;n del tumor primario antes de que dicha diseminaci&#243;n se haya iniciado&#46;</p><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si el modelo de la diseminaci&#243;n secuencial es incorrecto&#44; &#191;cu&#225;l es el modelo correcto&#63; Responder a esta cuesti&#243;n no tiene simplemente un inter&#233;s te&#243;rico&#46; El dise&#241;o de algunos estudios experimentales y ensayos cl&#237;nicos puede estar muy condicionado por ello &#40;los estudios MSLT-I y MSLT-II son un buen ejemplo&#41;&#46; Nuestra actitud diagn&#243;stica y terap&#233;utica puede verse tambi&#233;n muy condicionada por la respuesta que demos a esta cuesti&#243;n&#46; La alternativa m&#225;s conocida al modelo de la diseminaci&#243;n secuencial es la que han defendido autores como Ackerman<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> o Zitelli<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#44; proponiendo que la diseminaci&#243;n linf&#225;tica y hem&#225;tica son procesos simult&#225;neos y que la afectaci&#243;n linf&#225;tica regional implica que tambi&#233;n hay extensi&#243;n sist&#233;mica de la enfermedad&#46; Morton ha denominado a este modelo como la hip&#243;tesis del marcador <span class="elsevierStyleItalic">&#40;marker hypothesis&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#44;</span> en la que un resultado positivo en la BGC nos indicar&#237;a que el proceso se ha diseminado tambi&#233;n hacia las v&#237;sceras&#46; Morton act&#250;a de modo ciertamente inteligente en defensa de su hip&#243;tesis del incubador cuando da difusi&#243;n a un modelo tan f&#225;cilmente criticable como &#233;ste&#46;</p><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si examinamos la supervivencia a muy largo plazo del conjunto de pacientes con melanoma en estadio III r&#225;pidamente caeremos en la cuenta de que &#233;sta se sit&#250;a alrededor del 30&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Como mencion&#233; anteriormente&#44; esto indica que tras una linfadenectom&#237;a regional correctamente efectuada estos pacientes est&#225;n curados&#44; ya sea tras una LP&#44; tras una BGC positiva o tras una LT diferida&#46; Y si estos pacientes est&#225;n curados es porque en estos pacientes no se produjo una diseminaci&#243;n sist&#233;mica cl&#237;nicamente relevante de su melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; &#191;Pudo haberse iniciado esta diseminaci&#243;n en alg&#250;n momento de la evoluci&#243;n del melanoma en algunos de estos pacientes&#63; Es posible que s&#237;&#44; pero el proceso de formaci&#243;n de met&#225;stasis debe considerarse en su totalidad y s&#243;lo es efectivo cuando culmina en la formaci&#243;n de met&#225;stasis macrosc&#243;picas&#46; Ciertamente&#44; la hip&#243;tesis de la diseminaci&#243;n simult&#225;nea es operativa y correcta para el 70&#37; restante de los pacientes en estadio III&#44; que finalmente fallecen por la diseminaci&#243;n visceral de su melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; La consideraci&#243;n del ganglio centinela como marcador de diseminaci&#243;n sist&#233;mica del melanoma adolece de otro fallo muy evidente&#44; pues una BGC negativa no garantiza la ausencia futura de met&#225;stasis viscerales&#44; aunque es cierto que reduce su probabilidad&#46;</p><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Conceptualmente&#44; la hip&#243;tesis de la diseminaci&#243;n simult&#225;nea o <span class="elsevierStyleItalic">marker hypothesis</span> es tan s&#243;lo parcialmente incorrecta&#44; mientras que en mi opini&#243;n la hip&#243;tesis de la diseminaci&#243;n secuencial o <span class="elsevierStyleItalic">incubator hypothesis</span> es completamente incorrecta&#46; En este punto las ideas que defiende Ackerman<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> tienen en mi opini&#243;n alguna ventaja sobre las de Morton<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#44; sin embargo&#44; son m&#225;s peligrosas&#46; Si llevamos la hip&#243;tesis de la diseminaci&#243;n simult&#225;nea hasta sus &#250;ltimas consecuencias puede abocarnos a un peligroso nihilismo terap&#233;utico&#44; como acertadamente han denunciado Morton y Cochran<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; La manifestaci&#243;n m&#225;s evidente de este nihilismo&#44; tanto diagn&#243;stico como terap&#233;utico&#44; es pedir que la t&#233;cnica de la BGC sea abandonada&#44; como han hecho Medalie y Ackerman<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Aunque la BGC no permita curar a m&#225;s pacientes que la LT&#44; al menos cura a los mismos pacientes que la LT pero con tres ventajas&#44; en mi opini&#243;n&#44; muy evidentes&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="l0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="o0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En primer lugar&#44; lo hace de forma precoz y casi simult&#225;nea a la eliminaci&#243;n del tumor primario&#46; Al menos en aquellos pacientes que van a presentar met&#225;stasis exclusivamente linf&#225;ticas el problema habr&#225; sido resuelto desde el principio y con una intervenci&#243;n quir&#250;rgica m&#225;s sencilla&#44; con menos complicaciones y con m&#225;s probabilidades de &#233;xito que si hubi&#233;ramos esperado a la presencia de met&#225;stasis macrosc&#243;picas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0160"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a>&#46; Un ejemplo muy obvio y pr&#225;ctico de lo que digo es la potencial afectaci&#243;n metast&#225;sica del ganglio de Cloquet en la regi&#243;n inguinal&#44; que puede marcar la diferencia entre necesitar una linfadenectom&#237;a inguinofemoral superficial o tener que recurrir a una linfadenectom&#237;a m&#225;s extensa y profunda<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a>&#46; &#191;En qu&#233; situaci&#243;n cree el lector que ser&#225; m&#225;s f&#225;cil encontrar el ganglio de Cloquet afectado por met&#225;stasis&#44; durante una intervenci&#243;n precoz por una BGC inguinal positiva o durante una intervenci&#243;n m&#225;s tard&#237;a por met&#225;stasis linf&#225;ticas inguinales macrosc&#243;picas&#63;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="o0010"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="p0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la BGC no mejore el pron&#243;stico de los pacientes con melanoma s&#237; contribuye a establecer mejor ese pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2&#44;5&#44;6</span></a>&#44; y considero que al menos es un derecho del paciente poder optar a disponer de esa informaci&#243;n&#44; teniendo en cuenta la efectividad diagn&#243;stica actual de la t&#233;cnica <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> y sus escasos efectos secundarios&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="o0015"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="p0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con los conocimientos disponibles es razonable que el resultado de la BGC sea un par&#225;metro esencial para ofrecerle al paciente la opci&#243;n de entrar en alg&#250;n ensayo cl&#237;nico sobre tratamiento adyuvante del melanoma o discutir con &#233;l las posibilidades disponibles al respecto&#46;</p></li></ul></p><p id="p0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si el modelo de la diseminaci&#243;n secuencial es completamente incorrecto y el modelo de la diseminaci&#243;n simult&#225;nea es tan s&#243;lo parcialmente correcto&#44; &#191;hay alg&#250;n modelo que podamos considerar probablemente m&#225;s correcto&#63; En mi opini&#243;n s&#237; lo hay&#44; asumiendo por supuesto que ning&#250;n modelo sencillo puede dar una explicaci&#243;n completamente satisfactoria al comportamiento tan complejo de cualquier tipo de c&#225;ncer&#46; Sin embargo&#44; el modelo que yo apoyo da una explicaci&#243;n adecuada a la mayor parte de los principales eventos de la historia natural y evoluci&#243;n del melanoma que no encajan en ninguno de los otros dos modelos&#46; Personalmente he denominado a este modelo como la hip&#243;tesis de los patrones diferenciales de diseminaci&#243;n&#44; terminolog&#237;a que emple&#233; por primera vez en una ponencia presentada en el VI Curso de Avances en Cirug&#237;a Dermatol&#243;gica y Melanoma &#40;Pamplona&#44; 2006&#41;&#44; aunque lo venimos defendiendo desde alg&#250;n tiempo antes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; De acuerdo con este modelo habr&#237;a cuatro grandes grupos de melanomas en relaci&#243;n con su capacidad de diseminaci&#243;n&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="l0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="o0020"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="p0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el primer grupo se situar&#237;an algunos melanomas sin capacidad biol&#243;gica de formar met&#225;stasis &#40;enti&#233;ndase bien&#58; sin la capacidad biol&#243;gica de culminar este proceso&#44; aunque lo hayan iniciado&#41;&#46; La existencia de este primer grupo justifica que el curso cl&#237;nico de los melanomas gruesos no sea universalmente fatal&#46; Tambi&#233;n justifica&#44; al menos en parte&#44; que el porcentaje de pacientes en los que detectamos c&#233;lulas de melanoma por t&#233;cnicas exclusivamente moleculares en los ganglios linf&#225;ticos o en la sangre perif&#233;rica sea muy superior al porcentaje de pacientes que finalmente desarrollan met&#225;stasis cl&#237;nicas&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="o0025"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="p0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un segundo grupo situar&#237;amos los melanomas con capacidad de formar met&#225;stasis exclusivamente en los ganglios linf&#225;ticos regionales&#46; Este grupo justifica por qu&#233; una LT logra una remisi&#243;n completa duradera en cerca del 30 &#37; de los pacientes en estadio III&#44; y por qu&#233; ni la LP ni la linfadenectom&#237;a guiada por una BGC positiva logran mejorar estos resultados en relaci&#243;n con la supervivencia global&#46; Cualquier tipo de linfadenectom&#237;a s&#243;lo podr&#225; resultar curativa a largo plazo en los pacientes con met&#225;stasis exclusivamente linf&#225;ticas&#46; Sin embargo&#44; me parece obvio que en estos pacientes la BGC tiene una incuestionable utilidad diagn&#243;stica&#44; pero tambi&#233;n terap&#233;utica &#40;aunque no cure a m&#225;s pacientes que la LT&#44; los cura antes y en un escenario quir&#250;rgico m&#225;s favorable&#44; lo que no me parece una ventaja despreciable&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0160"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="o0030"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="p0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un tercer grupo situar&#237;amos a los melanomas con capacidad de formar met&#225;stasis linf&#225;ticas y viscerales&#44; y en este grupo &#40;pero s&#243;lo en este grupo&#41; es completamente acertada la hip&#243;tesis de la diseminaci&#243;n simult&#225;nea defendida por Ackerman<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Como he reiterado a lo largo de este trabajo&#44; el hecho de que la LP o la BGC no aumenten la supervivencia respecto a la LT descarta la hip&#243;tesis secuencial incluso en este grupo&#44; que es por otra parte el mayoritario entre los melanomas con capacidad metast&#225;sica&#46; En este grupo ning&#250;n tipo de linfadenectom&#237;a&#44; ni precoz ni diferida&#44; ser&#225; capaz de curar al paciente puesto que ning&#250;n tipo de linfadenectom&#237;a regional frenar&#225; o eliminar&#225; la diseminaci&#243;n sist&#233;mica del proceso&#46; Este objetivo deber&#237;amos intentar alcanzarlo con un tratamiento adyuvante&#46; Para quienes se han preocupado en exceso por el posible efecto perjudicial de una linfadenectom&#237;a precoz desde una perspectiva inmunol&#243;gica &#40;yo mismo me manifest&#233; as&#237; hace algunos a&#241;os&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0155"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;36</span></a> es relevante mencionar que la LP o la BGC no aumenta la supervivencia respecto a la LT&#44; pero tampoco la disminuye&#46; Las consecuencias de este hecho me parecen obvias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="o0035"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="p0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un cuarto grupo&#44; minoritario respecto a los dos precedentes pero no despreciable&#44; se situar&#237;an algunos melanomas con capacidad exclusiva de formar met&#225;stasis viscerales&#46; En estos pacientes la BGC ser&#225; negativa pero aun as&#237; sucumbir&#225;n a su melanoma&#46; Estos pacientes tambi&#233;n ser&#237;an candidatos a recibir tratamiento adyuvante&#44; pero la BGC no nos ayuda a identificarlos&#46;</p></li></ul></p><p id="p0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lamentablemente a&#250;n no disponemos de ning&#250;n marcador cl&#237;nico&#44; histol&#243;gico&#44; inmunohistoqu&#237;mico o molecular que nos permita predecir con exactitud cu&#225;l ser&#225; el patr&#243;n de diseminaci&#243;n metast&#225;sica en cada paciente concreto&#46; En la actualidad es posible evaluar de forma conjunta la expresi&#243;n de un gran n&#250;mero de genes en muestras de melanoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span></a>&#46; En el futuro es posible que algunos datos derivados de este tipo de estudios nos ayuden a predecir mejor la evoluci&#243;n del paciente y a dise&#241;ar estrategias terap&#233;uticas capaces de prevenir la aparici&#243;n de los diferentes tipos de met&#225;stasis macrosc&#243;picas de forma m&#225;s selectiva y eficaz&#46;</p><p id="p0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La forma de entender la diseminaci&#243;n del melanoma que proponemos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> parte de las ideas sugeridas por Stephen Paget a finales del siglo XIX &#40;la hip&#243;tesis de las semillas y los campos de cultivo o <span class="elsevierStyleItalic">seed and soil hypothesis&#41;&#46;</span> Acreditados investigadores del proceso de diseminaci&#243;n tumoral como Isaiah J&#46; Fidler han apoyado este modelo bas&#225;ndose tanto en s&#243;lidos argumentos te&#243;ricos como en contundentes pruebas experimentales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Los avances m&#225;s recientes en el conocimiento de la biolog&#237;a del proceso de formaci&#243;n de met&#225;stasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> encajan mucho mejor en un modelo como el que defendemos que en los modelos de diseminaci&#243;n secuencial <span class="elsevierStyleItalic">&#40;incubator hypothesis&#41;</span> o simult&#225;nea <span class="elsevierStyleItalic">&#40;marker hypothesis&#41;&#46;</span> En cualquier caso&#44; nuestra propuesta no es original&#46; Hace m&#225;s de 15 a&#241;os Wallace H&#46; Clark se pronunci&#243; a favor de un modelo de diseminaci&#243;n del melanoma bastante similar al que propugnamos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Me resulta sorprendente que dicho modelo haya sido olvidado o excluido del debate entre los partidarios de la diseminaci&#243;n secuencial y los partidarios de la diseminaci&#243;n simult&#225;nea&#46;</p><p id="p0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cualquier modelo te&#243;rico que propongamos debe adaptarse a los hechos conocidos&#44; y no a la inversa&#46; Adem&#225;s&#44; si el modelo es correcto nos ayudar&#225; a predecir con acierto algunos hechos a&#250;n desconocidos&#46; De acuerdo al modelo de los patrones diferenciales de diseminaci&#243;n del melanoma era previsible un resultado negativo en el estudio MSLT-I &#40;es decir&#44; que la BGC no aumentara la supervivencia con respecto a la opci&#243;n de observaci&#243;n inicial&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; y eso es lo que ha ocurrido&#46; &#191;Qu&#233; va a pasar con los resultados del estudio MSLT-II&#63; En su dise&#241;o se pretende evaluar si una vez obtenido un resultado positivo en la BGC hay diferencias en la supervivencia global cuando al paciente se le somete a observaci&#243;n o a una linfadenectom&#237;a regional completa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; De acuerdo a nuestro modelo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> podr&#237;a haber diferencias &#40;y no excesivas&#41; en cuanto al control locorregional del melanoma&#44; pero no deber&#237;a haberlas en cuanto a la supervivencia global de los pacientes&#46; El estudio MSLT-II es prospectivo y est&#225; a&#250;n en curso&#44; pero ya disponemos de otro interesante estudio retrospectivo que incluy&#243; a una serie de 134 pacientes con BGC positiva procedentes de 16 centros a los que no se les efectu&#243; una linfadenectom&#237;a adicional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; En este estudio se ha comparado su supervivencia con otra serie de caracter&#237;sticas similares con BGC positiva a los que s&#237; se les efectu&#243; la linfadenectom&#237;a &#40;que es la conducta aceptada como rutinaria en el momento actual&#41;&#46; Si nuestro modelo fuese correcto la supervivencia deber&#237;a ser similar&#46; &#191;Cu&#225;l creen que es el resultado observado en este estudio&#63; La supervivencia es similar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; En mi opini&#243;n&#44; el resultado del estudio MSLT-II va a ser tan previsible como lo era el del estudio MSLT-I&#44; y confirmar&#225; lo que el mencionado estudio retrospectivo ya ha mostrado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p><p id="p0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#191;Supone todo esto un fracaso de la BGC como t&#233;cnica diagn&#243;stica y terap&#233;utica en el manejo del melanoma&#63; No&#46; Es simplemente el fracaso de un modelo te&#243;rico sobre la diseminaci&#243;n del melanoma&#44; el modelo secuencial <span class="elsevierStyleItalic">&#40;incubator hypothesis&#41;&#46;</span> &#191;Es el ganglio centinela una &#171;cabeza de puente&#187; en el proceso de diseminaci&#243;n sist&#233;mica del melanoma&#63; Ciertamente no&#44; pero su estudio s&#237; puede ser una valios&#237;sima &#171;cabeza de puente&#187; para entender mejor aspectos esenciales de la biolog&#237;a de la diseminaci&#243;n tumoral y nos podr&#237;a aportar armas poderosas para frenar ese proceso en el futuro&#46; Es m&#225;s&#44; incluso aunque poco pudi&#233;ramos hacer para frenar la diseminaci&#243;n sist&#233;mica&#44; ya ser&#237;a un avance extraordinario que pudi&#233;ramos impedir la formaci&#243;n de met&#225;stasis linf&#225;ticas con alg&#250;n tratamiento no quir&#250;rgico&#46; Los estudios experimentales que demuestran alteraciones inmunol&#243;gicas&#44; aumento de linfangiog&#233;nesis y otros cambios en el ganglio centinela&#44; incluso antes de que las c&#233;lulas tumorales hayan llegado a dicho ganglio&#44; abren interesantes expectativas en este sentido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;43-45</span></a>&#46; &#191;Debemos abandonar la t&#233;cnica&#63; No&#44; simplemente debemos abandonar las posiciones dogm&#225;ticas con respecto a ella en beneficio de nuestros pacientes&#44; presentes y futuros&#46;</p><p id="p0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Conflicto de intereses</span></p><p id="p0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Declaro no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span>"
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ARTÍCULO DE OPINIÓN
¿Por qué la biopsia del ganglio centinela no aumenta la supervivencia en pacientes con melanoma?
Á. Pizarro
Autor para correspondencia
apizarror@medynet.com

Correspondencia: Ángel Pizarro. C/ Manolo Viola, 14, 2.° A. 28200 San Lorenzo del Escorial. Madrid. España.
Unidad de Lesiones Pigmentadas y Melanoma. Instituto Madrileño de Oncología-Clínica La Milagrosa. Madrid. España. Consulta de Lesiones Pigmentadas. Servicio de Dermatología. Hospital Universitario La Paz. Madrid. España
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en mi opini&#243;n personal&#44; esta inclusi&#243;n est&#225; absolutamente justificada en base a los datos disponibles&#46; Sin embargo&#44; en este punto debemos hacer &#233;nfasis en una primera observaci&#243;n esencial para seguir la l&#237;nea argumental de este trabajo&#58; una BGC positiva es un dato de mal pron&#243;stico&#44; aunque el diagn&#243;stico de las micromet&#225;stasis linf&#225;ticas se efect&#250;e en una etapa te&#243;ricamente muy precoz del proceso de diseminaci&#243;n del melanoma&#46; El mal pron&#243;stico que se deriva de una BGC positiva ya es un fuerte indicio de que con la BGC detectamos muy precozmente un problema&#44; pero en la mayor parte de los casos no lo resolvemos &#40;o al menos no en mayor medida que si el problema es detectado m&#225;s tard&#237;amente&#41;&#46;</p><p id="p0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; en un reciente trabajo Essner<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> afirmaba que a&#250;n persiste la controversia acerca de si la BGC es una intervenci&#243;n diagn&#243;stica o terap&#233;utica y Ferr&#225;ndiz y Mangas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> conclu&#237;an otro reciente trabajo indicando que la respuesta a la pregunta de si cabe esperar una utilidad terap&#233;utica directa de la BGC en pacientes con melanoma podr&#237;a ser positiva&#46; Es m&#225;s&#44; el dise&#241;o del ensayo cl&#237;nico denominado <span class="elsevierStyleItalic">Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial-I</span>&#40;MSLT-I&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> se ha basado en la creencia de que con el uso de la BGC podr&#237;amos lograr un beneficio en la supervivencia global de los pacientes con melanoma&#44; y ha intentado demostrarlo&#46; Los resultados recientemente publicados de este estudio indican que esto no es as&#237;&#46; La supervivencia del grupo de pacientes sometidos inicialmente a una BGC es similar a la de aquellos sometidos inicialmente a observaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; En este punto debemos hacer &#233;nfasis en un segundo hecho&#58; la supervivencia a largo plazo del conjunto de pacientes con melanoma en estadio III se sit&#250;a alrededor del 30&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#44; lo que implica que en un porcentaje significativo de estos pacientes una linfadenectom&#237;a diferida o terap&#233;utica &#40;LT&#41; puede ser curativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Por tanto&#44; cuando decimos que la BGC no tiene utilidad terap&#233;utica debe quedar claro que lo que queremos decir es que la BGC no tiene m&#225;s utilidad terap&#233;utica que la LT en pacientes con melanoma&#46; Es m&#225;s&#44; su enorme valor pron&#243;stico &#40;recu&#233;rdese&#44; de mal pron&#243;stico&#41; deriva precisamente de su incapacidad para aumentar la supervivencia en comparaci&#243;n con la LT&#44; o lo que es lo mismo&#44; de su incapacidad para modificar la historia natural de la enfermedad en todo paciente con melanoma en el que adem&#225;s de la diseminaci&#243;n linf&#225;tica se haya producido tambi&#233;n su diseminaci&#243;n hem&#225;tica&#44; siempre que dicha diseminaci&#243;n incluya c&#233;lulas con suficiente eficiencia metast&#225;sica como para formar met&#225;stasis viscerales macrosc&#243;picas&#44; causa &#250;nica y final de la letalidad de casi cualquier melanoma diseminado&#46;</p><p id="p0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si consideramos la cuesti&#243;n acerca de la utilidad de la BGC desde una perspectiva hist&#243;rica me parece obvio que esta t&#233;cnica fue concebida inicialmente con una clara vocaci&#243;n terap&#233;utica &#40;y &#233;sta es la raz&#243;n b&#225;sica de ser del estudio MSLT-I&#41;&#44; sin excluir su evidente utilidad diagn&#243;stica y pron&#243;stica&#46; La BGC es en muchos aspectos la heredera directa de la linfadenectom&#237;a electiva o profil&#225;ctica &#40;LP&#41;&#46; La LP nunca tuvo como misi&#243;n principal establecer con mayor precisi&#243;n el pron&#243;stico del paciente con melanoma&#46; Esta intervenci&#243;n fue propuesta ya en 1892 por Herbert Snow y se ha mantenido en uso hasta la &#250;ltima d&#233;cada del siglo XX<span class="elsevierStyleBold">&#44;</span> en la creencia de que una intervenci&#243;n precoz sobre el probable territorio linf&#225;tico regional de drenaje del melanoma primario lograr&#237;a aumentar la supervivencia en comparaci&#243;n con lo que ocurrir&#237;a si la intervenci&#243;n se demoraba hasta la aparici&#243;n de met&#225;stasis linf&#225;ticas macrosc&#243;picas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46; Esta estrategia se basaba a su vez en la creencia de que el melanoma se diseminaba en la mayor&#237;a de los casos de forma secuencial&#44; primero hacia los ganglios linf&#225;ticos regionales y posteriormente desde ah&#237;&#44; y ya por v&#237;a hem&#225;tica&#44; hacia otros &#243;rganos&#46; El modelo de la diseminaci&#243;n secuencial del melanoma ha sido defendido aun en tiempos muy recientes por autores de incuestionable y merecido prestigio en la investigaci&#243;n y manejo del melanoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0045"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#46; Morton &#40;uno de sus mayores defensores&#41; ha denominado a este modelo como la hip&#243;tesis del incubador <span class="elsevierStyleItalic">&#40;incubator hypothesis&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> En este contexto&#44; la BGC tiene dos incuestionables ventajas sobre la LP&#58; en primer lugar&#44; permite identificar con mayor precisi&#243;n la localizaci&#243;n de los ganglios que reciben el drenaje linf&#225;tico directo desde el melanoma primario&#59; en segundo lugar&#44; identifica a los pacientes que no tienen afectaci&#243;n linf&#225;tica regional &#40;alrededor del 80&#37; de los pacientes sometidos a esta t&#233;cnica&#41;&#44; evitando en ellos las secuelas completamente innecesarias que presentar&#237;an si se hubieran sometido a una LP&#46;</p><p id="p0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si el modelo de la diseminaci&#243;n secuencial fuese correcto es cierto que ser&#237;a razonable esperar que la BGC y la linfadenectom&#237;a regional consiguiente&#44; en caso de que su resultado fuese positivo&#44; aumentasen la supervivencia en los pacientes con melanoma&#44; ya que en muchos de ellos se detectar&#237;a y resolver&#237;a el problema de su futura diseminaci&#243;n visceral&#46; Estar&#237;amos interviniendo en muchos pacientes de forma precoz y eficaz sobre el territorio linf&#225;tico que actuar&#237;a como &#171;cabeza de puente&#187; para la diseminaci&#243;n sist&#233;mica del melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Sin embargo&#44; mi opini&#243;n al respecto es clara y la he expresado en anteriores ocasiones&#44; y por supuesto antes de conocer los resultados del estudio MSLT-I&#58; el modelo de la diseminaci&#243;n secuencial o del incubador es completamente err&#243;neo&#44; y los resultados ya conocidos e insatisfactorios del estudio MSLT-I eran por tanto f&#225;cilmente previsibles<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;12</span></a>&#46; La BGC no contribuye de forma directa a aumentar la supervivencia en pacientes con melanoma&#44; aunque esto no excluye que tenga una clara utilidad terap&#233;utica&#44; como m&#225;s adelante discutir&#233;&#46;</p><p id="p0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las razones para defender lo err&#243;neo de la hip&#243;tesis de la diseminaci&#243;n secuencial hay que buscarlas principalmente en dos hechos&#46; En primer lugar&#44; no conozco ninguna propiedad biol&#243;gica descrita en c&#233;lulas tumorales que haga necesario su paso por un ganglio linf&#225;tico antes de iniciar con cierta latencia temporal su diseminaci&#243;n por v&#237;a hem&#225;tica&#46; El estudio de los mecanismos de invasividad tumoral y formaci&#243;n de met&#225;stasis no me es ajeno<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0065"><span class="elsevierStyleSup">13-16</span></a>&#44; y jam&#225;s he tenido noticia de mecanismo biol&#243;gico alguno que d&#233; apoyo directo a la diseminaci&#243;n secuencial como forma principal de progresi&#243;n del melanoma &#40;y por extensi&#243;n&#44; de cualquier otro tumor s&#243;lido&#41;&#46; No quiero decir con esto que una c&#233;lula tumoral no pueda emigrar desde el tumor primario hasta un ganglio y desde ah&#237; por v&#237;a hem&#225;tica hacia cualquier v&#237;scera&#44; seguro que esto puede ocurrir&#46; Lo que niego es que esto deba ocurrir necesariamente para que la diseminaci&#243;n tumoral progrese en la mayor&#237;a de los pacientes&#46; Mucho m&#225;s probable es que si una c&#233;lula tumoral es capaz de entrar en los vasos sangu&#237;neos desde un ganglio linf&#225;tico&#44; muchas otras c&#233;lulas lo hayan hecho antes desde el propio tumor primario&#46; Una segunda raz&#243;n pone en evidencia que la hip&#243;tesis de la diseminaci&#243;n secuencial es err&#243;nea&#44; y esta segunda raz&#243;n no es te&#243;rica sino que se basa en la evidencia de los datos cl&#237;nicos y experimentales disponibles&#46; Ninguno de los 4 estudios prospectivos aleatorizados que compararon a finales del siglo XX la supervivencia de los pacientes con melanoma sometidos a LP frente a la de los pacientes sometidos a observaci&#243;n y LT en caso de presentar met&#225;stasis linf&#225;ticas macrosc&#243;picas mostraron un beneficio significativo de la LP en la supervivencia global<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;17</span></a>&#46; Sin embargo&#44; tanto la forma precoz de linfadenectom&#237;a como la diferida curan a cerca de un tercio de los pacientes con melanoma en estadio III&#44; por la sencilla raz&#243;n de que estos afortunados pacientes tan s&#243;lo tendr&#237;an c&#233;lulas tumorales con capacidad de diseminarse y desarrollar met&#225;stasis linf&#225;ticas en los ganglios regionales&#46; Por tanto&#44; despu&#233;s de cualquier tipo de linfadenectom&#237;a correctamente efectuada la inmensa mayor&#237;a de estos pacientes est&#225;n curados&#46;</p><p id="p0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este punto del trabajo conviene detenernos en algunos conceptos b&#225;sicos sobre los procesos de progresi&#243;n y diseminaci&#243;n tumoral que finalmente llevan a la aparici&#243;n de met&#225;stasis viscerales macrosc&#243;picas y al fallecimiento del paciente&#46; Durante la progresi&#243;n tumoral es muy probable que muchas c&#233;lulas se diseminen tanto por v&#237;a linf&#225;tica como hem&#225;tica&#44; pero con seguridad muy pocas culminar&#225;n el proceso formando met&#225;stasis macrosc&#243;picas cl&#237;nicamente relevantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0090"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#46; Si el proceso se inicia por v&#237;a linf&#225;tica&#44; hem&#225;tica o por ambas probablemente sea de escasa relevancia para el resultado final&#46; Lo verdaderamente importante es que este proceso sea iniciado por algunas subpoblaciones de c&#233;lulas tumorales biol&#243;gicamente preparadas para culminar con &#233;xito cada una de las m&#250;ltiples etapas en las que se subdivide el proceso de diseminaci&#243;n tumoral&#44; incluyendo el paso final de met&#225;stasis microsc&#243;pica a met&#225;stasis macrosc&#243;pica en algunos &#243;rganos y tejidos concretos&#46; En algunos pacientes las met&#225;stasis microsc&#243;picas podr&#237;an permanecer en un estado de adormecimiento tumoral&#44; probablemente como consecuencia de fen&#243;menos de quiescencia y&#47;o senescencia tumoral a&#250;n no bien comprendidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#44; y en tanto en cuanto se mantenga esta situaci&#243;n el paciente permanecer&#237;a en remisi&#243;n cl&#237;nica completa y lo considerar&#237;amos aparentemente curado&#46; Cuando a lo largo de este trabajo yo afirmo&#44; para simplificar&#44; que hay pacientes cuyo melanoma tan s&#243;lo se disemina por v&#237;a linf&#225;tica o que &#250;nicamente es capaz de producir met&#225;stasis linf&#225;ticas&#44; debe quedar claro que esto no excluye la posibilidad de su diseminaci&#243;n hem&#225;tica concomitante&#44; o del paso de algunas c&#233;lulas desde el ganglio linf&#225;tico hacia el torrente sangu&#237;neo&#46; Lo que significa una afirmaci&#243;n as&#237; es que en estos pacientes las c&#233;lulas que acceden al torrente sangu&#237;neo carecer&#237;an de la eficiencia metast&#225;sica necesaria para culminar el proceso en otros &#243;rganos o tejidos distintos a los ganglios linf&#225;ticos regionales&#46; Por tanto&#44; tras una linfadenectom&#237;a&#44; tanto precoz como diferida&#44; la inmensa mayor&#237;a de estos pacientes est&#225;n curados&#46;</p><p id="p0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es cierto que hay una observaci&#243;n cl&#237;nica que aparentemente apoyar&#237;a la hip&#243;tesis de la diseminaci&#243;n secuencial&#46; En la mayor&#237;a de los pacientes con melanoma diseminado las met&#225;stasis macrosc&#243;picas linf&#225;ticas preceden a las met&#225;stasis macrosc&#243;picas viscerales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en la actualidad est&#225; bien establecido que el microambiente donde asientan las c&#233;lulas tumorales puede ejercer una notable influencia sobre su capacidad proliferativa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0090"><span class="elsevierStyleSup">18-20</span></a>&#46; Que las met&#225;stasis aparezcan antes y crezcan m&#225;s deprisa en un &#243;rgano que en otro no significa que las c&#233;lulas tumorales hayan llegado antes al primer &#243;rgano que al segundo&#46; Por otra parte&#44; en algunos trabajos recientes se han evaluado los patrones temporales de aparici&#243;n de los diferentes tipos de met&#225;stasis en los pacientes con melanoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0105"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a>&#46; La aparici&#243;n de las met&#225;stasis viscerales tiene lugar con frecuencia alrededor de los dos a&#241;os tras la extirpaci&#243;n del melanoma primario&#44; y este intervalo temporal es independiente de la presencia previa de satelitosis&#44; lesiones en tr&#225;nsito y met&#225;stasis linf&#225;ticas&#46; Aunque muchos pacientes presentar&#225;n a lo largo de su evoluci&#243;n met&#225;stasis linf&#225;ticas regionales y met&#225;stasis sist&#233;micas&#44; estos datos parecen indicar que ambos procesos ocurren de forma independiente&#46;</p><p id="p0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay otro hecho que de forma intuitiva podr&#237;a llevarnos a apoyar la hip&#243;tesis de la diseminaci&#243;n secuencial y es el hecho de que el pron&#243;stico de los pacientes con melanoma en estadio III empeora seg&#250;n aumenta el n&#250;mero de ganglios linf&#225;ticos regionales con met&#225;stasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Esto podr&#237;a llevarnos a pensar que cuanto mayor haya sido el tiempo durante el que las c&#233;lulas tumorales se han extendido a lo largo de la cadena linf&#225;tica regional&#44; mayores son las posibilidades de que el tumor se haya extendido desde los ganglios afectados a otros &#243;rganos&#46; Asumiendo entonces que la diseminaci&#243;n desde los ganglios hacia las v&#237;sceras es cuesti&#243;n de tiempo&#44; una intervenci&#243;n precoz sobre los ganglios deber&#237;a reducir los casos de diseminaci&#243;n sist&#233;mica y aumentar la supervivencia&#46; Por los datos derivados del estudio MSLT-I y por los estudios previos sobre la utilidad de la LP ya sabemos que esto no es as&#237;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;17</span></a>&#46; En mi opini&#243;n el n&#250;mero de ganglios con met&#225;stasis tiene valor pron&#243;stico simplemente porque se relaciona con una mayor agresividad biol&#243;gica del tumor&#44; como probablemente ocurre con el espesor de Breslow o la presencia de ulceraci&#243;n en el tumor primario&#46; Es obvio para todos nosotros que un peque&#241;o melanoma nodular ulcerado de aparici&#243;n reciente y varios mil&#237;metros de profundidad tiene mucho peor pron&#243;stico que un melanoma de extensi&#243;n superficial de varios a&#241;os de evoluci&#243;n y mayor di&#225;metro pero con espesor inferior a un mil&#237;metro&#46; No niego que el tiempo de evoluci&#243;n sea importante en la historia natural de cualquier melanoma&#44; pero su agresividad biol&#243;gica intr&#237;nseca y sus interacciones con otros factores gen&#233;ticos e inmunol&#243;gicos del hu&#233;sped son sin duda mucho m&#225;s importantes&#46; El mismo razonamiento me parece trasladable a lo que ocurre durante la progresi&#243;n tumoral a trav&#233;s de los ganglios linf&#225;ticos regionales&#46; Una progresi&#243;n linf&#225;tica m&#225;s r&#225;pida probablemente sea reflejo de una mayor agresividad biol&#243;gica y de una mayor tendencia a la diseminaci&#243;n sist&#233;mica&#44; pero no es la fuente de esa diseminaci&#243;n sist&#233;mica&#46; En este sentido es interesante la observaci&#243;n de Tejera-Vaquerizo et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a> de que las met&#225;stasis linf&#225;ticas tienden a aparecer antes en los pacientes que despu&#233;s mostrar&#225;n diseminaci&#243;n sist&#233;mica&#46; Sin embargo&#44; si la hip&#243;tesis de la diseminaci&#243;n secuencial fuese correcta y el &#233;xito de nuestra intervenci&#243;n sobre los ganglios linf&#225;ticos regionales fuese una cuesti&#243;n de tiempo&#44; la LP habr&#237;a generado muchas secuelas innecesarias &#40;principalmente linfedema&#41; en los pacientes sin met&#225;stasis linf&#225;ticas regionales&#44; pero tambi&#233;n habr&#237;a salvado muchas vidas al compararla con la LT o diferida&#46; Lo primero sabemos que ocurre&#44; lo segundo no&#46;</p><p id="p0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe un &#250;ltimo dato al que a&#250;n se aferran quienes sostienen la potencial utilidad de una linfadenectom&#237;a precoz para aumentar la supervivencia de los pacientes con melanoma&#44; ya fuese en su momento en forma de LP o en la actualidad en forma de linfadenectom&#237;a guiada por la positividad de la BGC&#46; En el estudio <span class="elsevierStyleItalic">WHO Clinical Trial-14</span> Cascinelli et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> observaron que la supervivencia global de los pacientes sometidos a LP era similar a la de los pacientes sometidos a observaci&#243;n y LT en caso de presentar met&#225;stasis linf&#225;ticas macrosc&#243;picas&#46; Sin embargo&#44; si se comparaba la supervivencia del subgrupo de pacientes sometidos a LP que presentaban met&#225;stasis microsc&#243;picas con la supervivencia del subgrupo de pacientes en observaci&#243;n que desarrollaron met&#225;stasis macrosc&#243;picas&#44; se observaba que la supervivencia del primer subgrupo era significativamente superior a la del segundo&#46; En el estudio MSLT-I Morton et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> hacen un an&#225;lisis similar de los datos&#46; Si se compara la supervivencia global del grupo de pacientes sometidos a BGC inicial frente al grupo de pacientes sometidos a observaci&#243;n &#40;que es para lo que este estudio estaba originalmente dise&#241;ado&#41; se aprecia que no hay una diferencia significativa en relaci&#243;n con la supervivencia global&#46; Sin embargo&#44; si se compara la supervivencia del subgrupo de pacientes con BGC positiva sometidos a linfadenectom&#237;a regional con la del subgrupo de pacientes con met&#225;stasis macrosc&#243;picas sometidos a LT se observa que la supervivencia del primer subgrupo es superior a la del segundo&#46; Tanto Morton et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> como Cascinelli et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> han interpretado estos datos como evidencia de que una linfadenectom&#237;a precoz en los pacientes con met&#225;stasis linf&#225;ticas microsc&#243;picas aumenta su supervivencia&#44; lo que seguir&#237;a dando validez al modelo de la diseminaci&#243;n secuencial del melanoma&#46; La realidad es que los subgrupos de pacientes que se comparan para llegar a esta conclusi&#243;n son incomparables&#44; tanto desde un punto de vista cl&#237;nico como biol&#243;gico&#44; y por tanto cualquier conclusi&#243;n extra&#237;da de dicha comparaci&#243;n no es v&#225;lida&#46; Otros autores se han manifestado recientemente en t&#233;rminos parecidos en relaci&#243;n con esta cuesti&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0120"><span class="elsevierStyleSup">24-26</span></a>&#46;</p><p id="p0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis de los subgrupos antes mencionados efectuado por Cascinelli et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> y Morton et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> no tiene en cuenta dos sesgos de gran importancia en oncolog&#237;a&#58; el sesgo por adelanto en el diagn&#243;stico y el sesgo por duraci&#243;n de la enfermedad&#46; Con la detecci&#243;n de las met&#225;stasis en su fase microsc&#243;pica&#44; es l&#243;gico que si el paciente va a fallecer por la diseminaci&#243;n visceral de la enfermedad tarde m&#225;s en hacerlo que si partimos del momento en que se detectan las met&#225;stasis macrosc&#243;picas&#44; aunque el sesgo por adelanto en el diagn&#243;stico desaparecer&#237;a si consideramos la fecha en que fue extirpado el tumor primario en ambos casos&#46; M&#225;s importante en este caso es el sesgo relacionado con la duraci&#243;n de la enfermedad&#46; Es bien sabido que no todas las c&#233;lulas tumorales tienen igual tumorogenicidad &#40;aunque puedan tener similar invasividad&#41; y que la enfermedad neopl&#225;sica no progresa a igual velocidad en todos los pacientes&#46; Con la LP y m&#225;s a&#250;n con la BGC detectamos a la mayor&#237;a de los pacientes con met&#225;stasis linf&#225;ticas microsc&#243;picas&#44; algunos de los cuales mostrar&#225;n alta tumorogenicidad en sus lesiones metast&#225;sicas y r&#225;pida progresi&#243;n de la enfermedad&#44; tanto a nivel linf&#225;tico como sist&#233;mico&#46; Como es obvio&#44; la causa &#250;ltima de su fallecimiento ser&#225;n las macromet&#225;stasis viscerales&#44; que en los pacientes con progresi&#243;n r&#225;pida muy probablemente aparecer&#225;n durante el per&#237;odo en el que se desarrolla el estudio&#46; En otros pacientes con BGC positiva las c&#233;lulas neopl&#225;sicas diseminadas tendr&#237;an baja tumorogenicidad&#44; y por consiguiente la enfermedad progresar&#237;a m&#225;s lentamente&#46; Algunos podr&#237;an fallecer durante el per&#237;odo en el que se desarrolla el estudio y otros lo har&#225;n m&#225;s tarde&#46; Finalmente&#44; algunos pacientes con met&#225;stasis microsc&#243;picas&#44; tanto linf&#225;ticas como viscerales&#44; podr&#237;an permanecer en remisi&#243;n completa duradera&#44; incluso de por vida&#44; por fen&#243;menos de quiescencia o senescencia tumoral&#46; El estudio inicial de la BGC incluye a todos estos pacientes en el subgrupo con BGC positiva&#46; Sin embargo&#44; en el subgrupo de pacientes sometidos a observaci&#243;n inicial que presentan met&#225;stasis linf&#225;ticas macrosc&#243;picas durante el tiempo&#44; m&#225;s o menos largo&#44; que dura el estudio&#44; s&#243;lo aparecer&#225;n incluidos aquellos cuyas c&#233;lulas neopl&#225;sicas muestren mayor tumorogenicidad dando lugar a met&#225;stasis macrosc&#243;picas de forma m&#225;s precoz&#44; por lo que es l&#243;gico que la enfermedad progrese en ellos de forma m&#225;s r&#225;pida&#44; tanto a nivel linf&#225;tico como visceral&#44; en el caso de que se hubiera producido diseminaci&#243;n sist&#233;mica concomitante&#46; Este subgrupo mostrar&#225; necesariamente una supervivencia global menor que el anterior&#44; sin que esto signifique que una linfadenectom&#237;a precoz est&#233; modificando el curso natural de la enfermedad a nivel sist&#233;mico o aumente la supervivencia&#46; Ni estos subgrupos son comparables ni los estudios <span class="elsevierStyleItalic">WHO Clinical Trial-14</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> y MSLT-I<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> estaban dise&#241;ados originalmente para efectuar esta comparaci&#243;n&#46; La &#250;nica comparaci&#243;n v&#225;lida&#44; tanto desde una perspectiva cl&#237;nica como biol&#243;gica&#44; es la del conjunto de pacientes sometidos a LP <span class="elsevierStyleItalic">&#40;WHO Clinical Trial-14&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> o BGC &#40;MSLT-I&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> frente a los sometidos a observaci&#243;n inicial&#44; y el resultado es muy claro en ambos estudios&#58; no hay beneficio significativo en la supervivencia global&#44; es decir&#44; la hip&#243;tesis de la diseminaci&#243;n secuencial es necesariamente err&#243;nea&#46; Por otra parte&#44; asumir la existencia de pacientes con micromet&#225;stasis pero con muy lenta o incluso nula capacidad de progresi&#243;n y entender los mecanismos biol&#243;gicos implicados en dicho fen&#243;meno podr&#237;a darnos algunas de las claves para tratar de forma m&#225;s eficaz el melanoma&#46; De hecho&#44; prolongar esta fase de &#171;adormecimiento tumoral&#187; en algunos casos es muy probablemente lo que explica que el tratamiento adyuvante con interfer&#243;n alfa-2b en dosis altas logre aumentar la supervivencia libre de enfermedad en pacientes con melanoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0135"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;28</span></a>&#46; Que adem&#225;s este tratamiento logre incrementar la supervivencia global en un subgrupo de pacientes que desarrollan autoinmunidad durante el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0145"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#44; probablemente implica la puesta en marcha de mecanismos adicionales capaces de destruir las c&#233;lulas tumorales o hacerlas entrar en una fase de senescencia tumoral irreversible&#46;</p><p id="p0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Llegados a este punto creo que tenemos argumentos suficientes para contestar a la pregunta que da t&#237;tulo a este trabajo&#46; La BGC no aumenta la supervivencia en los pacientes con melanoma porque la hip&#243;tesis de la diseminaci&#243;n secuencial es incorrecta y&#44; por tanto&#44; la diseminaci&#243;n linf&#225;tica y sist&#233;mica son procesos independientes&#44; aunque en un elevado porcentaje de pacientes con melanoma puedan estar asociados&#46; Cualquier intervenci&#243;n sobre los ganglios linf&#225;ticos regionales&#44; precoz o diferida&#44; resultar&#225; in&#250;til para frenar la posible diseminaci&#243;n sist&#233;mica del proceso&#46; La &#250;nica intervenci&#243;n capaz de frenar con seguridad la progresi&#243;n sist&#233;mica de cualquier melanoma es la extirpaci&#243;n del tumor primario antes de que dicha diseminaci&#243;n se haya iniciado&#46;</p><p id="p0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si el modelo de la diseminaci&#243;n secuencial es incorrecto&#44; &#191;cu&#225;l es el modelo correcto&#63; Responder a esta cuesti&#243;n no tiene simplemente un inter&#233;s te&#243;rico&#46; El dise&#241;o de algunos estudios experimentales y ensayos cl&#237;nicos puede estar muy condicionado por ello &#40;los estudios MSLT-I y MSLT-II son un buen ejemplo&#41;&#46; Nuestra actitud diagn&#243;stica y terap&#233;utica puede verse tambi&#233;n muy condicionada por la respuesta que demos a esta cuesti&#243;n&#46; La alternativa m&#225;s conocida al modelo de la diseminaci&#243;n secuencial es la que han defendido autores como Ackerman<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> o Zitelli<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0155"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#44; proponiendo que la diseminaci&#243;n linf&#225;tica y hem&#225;tica son procesos simult&#225;neos y que la afectaci&#243;n linf&#225;tica regional implica que tambi&#233;n hay extensi&#243;n sist&#233;mica de la enfermedad&#46; Morton ha denominado a este modelo como la hip&#243;tesis del marcador <span class="elsevierStyleItalic">&#40;marker hypothesis&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#44;</span> en la que un resultado positivo en la BGC nos indicar&#237;a que el proceso se ha diseminado tambi&#233;n hacia las v&#237;sceras&#46; Morton act&#250;a de modo ciertamente inteligente en defensa de su hip&#243;tesis del incubador cuando da difusi&#243;n a un modelo tan f&#225;cilmente criticable como &#233;ste&#46;</p><p id="p0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si examinamos la supervivencia a muy largo plazo del conjunto de pacientes con melanoma en estadio III r&#225;pidamente caeremos en la cuenta de que &#233;sta se sit&#250;a alrededor del 30&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Como mencion&#233; anteriormente&#44; esto indica que tras una linfadenectom&#237;a regional correctamente efectuada estos pacientes est&#225;n curados&#44; ya sea tras una LP&#44; tras una BGC positiva o tras una LT diferida&#46; Y si estos pacientes est&#225;n curados es porque en estos pacientes no se produjo una diseminaci&#243;n sist&#233;mica cl&#237;nicamente relevante de su melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; &#191;Pudo haberse iniciado esta diseminaci&#243;n en alg&#250;n momento de la evoluci&#243;n del melanoma en algunos de estos pacientes&#63; Es posible que s&#237;&#44; pero el proceso de formaci&#243;n de met&#225;stasis debe considerarse en su totalidad y s&#243;lo es efectivo cuando culmina en la formaci&#243;n de met&#225;stasis macrosc&#243;picas&#46; Ciertamente&#44; la hip&#243;tesis de la diseminaci&#243;n simult&#225;nea es operativa y correcta para el 70&#37; restante de los pacientes en estadio III&#44; que finalmente fallecen por la diseminaci&#243;n visceral de su melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; La consideraci&#243;n del ganglio centinela como marcador de diseminaci&#243;n sist&#233;mica del melanoma adolece de otro fallo muy evidente&#44; pues una BGC negativa no garantiza la ausencia futura de met&#225;stasis viscerales&#44; aunque es cierto que reduce su probabilidad&#46;</p><p id="p0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Conceptualmente&#44; la hip&#243;tesis de la diseminaci&#243;n simult&#225;nea o <span class="elsevierStyleItalic">marker hypothesis</span> es tan s&#243;lo parcialmente incorrecta&#44; mientras que en mi opini&#243;n la hip&#243;tesis de la diseminaci&#243;n secuencial o <span class="elsevierStyleItalic">incubator hypothesis</span> es completamente incorrecta&#46; En este punto las ideas que defiende Ackerman<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> tienen en mi opini&#243;n alguna ventaja sobre las de Morton<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#44; sin embargo&#44; son m&#225;s peligrosas&#46; Si llevamos la hip&#243;tesis de la diseminaci&#243;n simult&#225;nea hasta sus &#250;ltimas consecuencias puede abocarnos a un peligroso nihilismo terap&#233;utico&#44; como acertadamente han denunciado Morton y Cochran<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; La manifestaci&#243;n m&#225;s evidente de este nihilismo&#44; tanto diagn&#243;stico como terap&#233;utico&#44; es pedir que la t&#233;cnica de la BGC sea abandonada&#44; como han hecho Medalie y Ackerman<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Aunque la BGC no permita curar a m&#225;s pacientes que la LT&#44; al menos cura a los mismos pacientes que la LT pero con tres ventajas&#44; en mi opini&#243;n&#44; muy evidentes&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="l0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="o0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="p0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En primer lugar&#44; lo hace de forma precoz y casi simult&#225;nea a la eliminaci&#243;n del tumor primario&#46; Al menos en aquellos pacientes que van a presentar met&#225;stasis exclusivamente linf&#225;ticas el problema habr&#225; sido resuelto desde el principio y con una intervenci&#243;n quir&#250;rgica m&#225;s sencilla&#44; con menos complicaciones y con m&#225;s probabilidades de &#233;xito que si hubi&#233;ramos esperado a la presencia de met&#225;stasis macrosc&#243;picas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0160"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a>&#46; Un ejemplo muy obvio y pr&#225;ctico de lo que digo es la potencial afectaci&#243;n metast&#225;sica del ganglio de Cloquet en la regi&#243;n inguinal&#44; que puede marcar la diferencia entre necesitar una linfadenectom&#237;a inguinofemoral superficial o tener que recurrir a una linfadenectom&#237;a m&#225;s extensa y profunda<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0170"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a>&#46; &#191;En qu&#233; situaci&#243;n cree el lector que ser&#225; m&#225;s f&#225;cil encontrar el ganglio de Cloquet afectado por met&#225;stasis&#44; durante una intervenci&#243;n precoz por una BGC inguinal positiva o durante una intervenci&#243;n m&#225;s tard&#237;a por met&#225;stasis linf&#225;ticas inguinales macrosc&#243;picas&#63;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="o0010"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="p0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la BGC no mejore el pron&#243;stico de los pacientes con melanoma s&#237; contribuye a establecer mejor ese pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2&#44;5&#44;6</span></a>&#44; y considero que al menos es un derecho del paciente poder optar a disponer de esa informaci&#243;n&#44; teniendo en cuenta la efectividad diagn&#243;stica actual de la t&#233;cnica <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> y sus escasos efectos secundarios&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="o0015"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="p0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con los conocimientos disponibles es razonable que el resultado de la BGC sea un par&#225;metro esencial para ofrecerle al paciente la opci&#243;n de entrar en alg&#250;n ensayo cl&#237;nico sobre tratamiento adyuvante del melanoma o discutir con &#233;l las posibilidades disponibles al respecto&#46;</p></li></ul></p><p id="p0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si el modelo de la diseminaci&#243;n secuencial es completamente incorrecto y el modelo de la diseminaci&#243;n simult&#225;nea es tan s&#243;lo parcialmente correcto&#44; &#191;hay alg&#250;n modelo que podamos considerar probablemente m&#225;s correcto&#63; En mi opini&#243;n s&#237; lo hay&#44; asumiendo por supuesto que ning&#250;n modelo sencillo puede dar una explicaci&#243;n completamente satisfactoria al comportamiento tan complejo de cualquier tipo de c&#225;ncer&#46; Sin embargo&#44; el modelo que yo apoyo da una explicaci&#243;n adecuada a la mayor parte de los principales eventos de la historia natural y evoluci&#243;n del melanoma que no encajan en ninguno de los otros dos modelos&#46; Personalmente he denominado a este modelo como la hip&#243;tesis de los patrones diferenciales de diseminaci&#243;n&#44; terminolog&#237;a que emple&#233; por primera vez en una ponencia presentada en el VI Curso de Avances en Cirug&#237;a Dermatol&#243;gica y Melanoma &#40;Pamplona&#44; 2006&#41;&#44; aunque lo venimos defendiendo desde alg&#250;n tiempo antes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; De acuerdo con este modelo habr&#237;a cuatro grandes grupos de melanomas en relaci&#243;n con su capacidad de diseminaci&#243;n&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="l0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="o0020"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="p0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el primer grupo se situar&#237;an algunos melanomas sin capacidad biol&#243;gica de formar met&#225;stasis &#40;enti&#233;ndase bien&#58; sin la capacidad biol&#243;gica de culminar este proceso&#44; aunque lo hayan iniciado&#41;&#46; La existencia de este primer grupo justifica que el curso cl&#237;nico de los melanomas gruesos no sea universalmente fatal&#46; Tambi&#233;n justifica&#44; al menos en parte&#44; que el porcentaje de pacientes en los que detectamos c&#233;lulas de melanoma por t&#233;cnicas exclusivamente moleculares en los ganglios linf&#225;ticos o en la sangre perif&#233;rica sea muy superior al porcentaje de pacientes que finalmente desarrollan met&#225;stasis cl&#237;nicas&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="o0025"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="p0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un segundo grupo situar&#237;amos los melanomas con capacidad de formar met&#225;stasis exclusivamente en los ganglios linf&#225;ticos regionales&#46; Este grupo justifica por qu&#233; una LT logra una remisi&#243;n completa duradera en cerca del 30 &#37; de los pacientes en estadio III&#44; y por qu&#233; ni la LP ni la linfadenectom&#237;a guiada por una BGC positiva logran mejorar estos resultados en relaci&#243;n con la supervivencia global&#46; Cualquier tipo de linfadenectom&#237;a s&#243;lo podr&#225; resultar curativa a largo plazo en los pacientes con met&#225;stasis exclusivamente linf&#225;ticas&#46; Sin embargo&#44; me parece obvio que en estos pacientes la BGC tiene una incuestionable utilidad diagn&#243;stica&#44; pero tambi&#233;n terap&#233;utica &#40;aunque no cure a m&#225;s pacientes que la LT&#44; los cura antes y en un escenario quir&#250;rgico m&#225;s favorable&#44; lo que no me parece una ventaja despreciable&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0160"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="o0030"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="p0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un tercer grupo situar&#237;amos a los melanomas con capacidad de formar met&#225;stasis linf&#225;ticas y viscerales&#44; y en este grupo &#40;pero s&#243;lo en este grupo&#41; es completamente acertada la hip&#243;tesis de la diseminaci&#243;n simult&#225;nea defendida por Ackerman<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0150"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Como he reiterado a lo largo de este trabajo&#44; el hecho de que la LP o la BGC no aumenten la supervivencia respecto a la LT descarta la hip&#243;tesis secuencial incluso en este grupo&#44; que es por otra parte el mayoritario entre los melanomas con capacidad metast&#225;sica&#46; En este grupo ning&#250;n tipo de linfadenectom&#237;a&#44; ni precoz ni diferida&#44; ser&#225; capaz de curar al paciente puesto que ning&#250;n tipo de linfadenectom&#237;a regional frenar&#225; o eliminar&#225; la diseminaci&#243;n sist&#233;mica del proceso&#46; Este objetivo deber&#237;amos intentar alcanzarlo con un tratamiento adyuvante&#46; Para quienes se han preocupado en exceso por el posible efecto perjudicial de una linfadenectom&#237;a precoz desde una perspectiva inmunol&#243;gica &#40;yo mismo me manifest&#233; as&#237; hace algunos a&#241;os&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0155"><span class="elsevierStyleSup">31&#44;36</span></a> es relevante mencionar que la LP o la BGC no aumenta la supervivencia respecto a la LT&#44; pero tampoco la disminuye&#46; Las consecuencias de este hecho me parecen obvias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0060"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="o0035"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="p0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En un cuarto grupo&#44; minoritario respecto a los dos precedentes pero no despreciable&#44; se situar&#237;an algunos melanomas con capacidad exclusiva de formar met&#225;stasis viscerales&#46; En estos pacientes la BGC ser&#225; negativa pero aun as&#237; sucumbir&#225;n a su melanoma&#46; Estos pacientes tambi&#233;n ser&#237;an candidatos a recibir tratamiento adyuvante&#44; pero la BGC no nos ayuda a identificarlos&#46;</p></li></ul></p><p id="p0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Lamentablemente a&#250;n no disponemos de ning&#250;n marcador cl&#237;nico&#44; histol&#243;gico&#44; inmunohistoqu&#237;mico o molecular que nos permita predecir con exactitud cu&#225;l ser&#225; el patr&#243;n de diseminaci&#243;n metast&#225;sica en cada paciente concreto&#46; En la actualidad es posible evaluar de forma conjunta la expresi&#243;n de un gran n&#250;mero de genes en muestras de melanoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0185"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;38</span></a>&#46; En el futuro es posible que algunos datos derivados de este tipo de estudios nos ayuden a predecir mejor la evoluci&#243;n del paciente y a dise&#241;ar estrategias terap&#233;uticas capaces de prevenir la aparici&#243;n de los diferentes tipos de met&#225;stasis macrosc&#243;picas de forma m&#225;s selectiva y eficaz&#46;</p><p id="p0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La forma de entender la diseminaci&#243;n del melanoma que proponemos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> parte de las ideas sugeridas por Stephen Paget a finales del siglo XIX &#40;la hip&#243;tesis de las semillas y los campos de cultivo o <span class="elsevierStyleItalic">seed and soil hypothesis&#41;&#46;</span> Acreditados investigadores del proceso de diseminaci&#243;n tumoral como Isaiah J&#46; Fidler han apoyado este modelo bas&#225;ndose tanto en s&#243;lidos argumentos te&#243;ricos como en contundentes pruebas experimentales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0195"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Los avances m&#225;s recientes en el conocimiento de la biolog&#237;a del proceso de formaci&#243;n de met&#225;stasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0200"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a> encajan mucho mejor en un modelo como el que defendemos que en los modelos de diseminaci&#243;n secuencial <span class="elsevierStyleItalic">&#40;incubator hypothesis&#41;</span> o simult&#225;nea <span class="elsevierStyleItalic">&#40;marker hypothesis&#41;&#46;</span> En cualquier caso&#44; nuestra propuesta no es original&#46; Hace m&#225;s de 15 a&#241;os Wallace H&#46; Clark se pronunci&#243; a favor de un modelo de diseminaci&#243;n del melanoma bastante similar al que propugnamos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0205"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; Me resulta sorprendente que dicho modelo haya sido olvidado o excluido del debate entre los partidarios de la diseminaci&#243;n secuencial y los partidarios de la diseminaci&#243;n simult&#225;nea&#46;</p><p id="p0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cualquier modelo te&#243;rico que propongamos debe adaptarse a los hechos conocidos&#44; y no a la inversa&#46; Adem&#225;s&#44; si el modelo es correcto nos ayudar&#225; a predecir con acierto algunos hechos a&#250;n desconocidos&#46; De acuerdo al modelo de los patrones diferenciales de diseminaci&#243;n del melanoma era previsible un resultado negativo en el estudio MSLT-I &#40;es decir&#44; que la BGC no aumentara la supervivencia con respecto a la opci&#243;n de observaci&#243;n inicial&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; y eso es lo que ha ocurrido&#46; &#191;Qu&#233; va a pasar con los resultados del estudio MSLT-II&#63; En su dise&#241;o se pretende evaluar si una vez obtenido un resultado positivo en la BGC hay diferencias en la supervivencia global cuando al paciente se le somete a observaci&#243;n o a una linfadenectom&#237;a regional completa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; De acuerdo a nuestro modelo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0040"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> podr&#237;a haber diferencias &#40;y no excesivas&#41; en cuanto al control locorregional del melanoma&#44; pero no deber&#237;a haberlas en cuanto a la supervivencia global de los pacientes&#46; El estudio MSLT-II es prospectivo y est&#225; a&#250;n en curso&#44; pero ya disponemos de otro interesante estudio retrospectivo que incluy&#243; a una serie de 134 pacientes con BGC positiva procedentes de 16 centros a los que no se les efectu&#243; una linfadenectom&#237;a adicional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; En este estudio se ha comparado su supervivencia con otra serie de caracter&#237;sticas similares con BGC positiva a los que s&#237; se les efectu&#243; la linfadenectom&#237;a &#40;que es la conducta aceptada como rutinaria en el momento actual&#41;&#46; Si nuestro modelo fuese correcto la supervivencia deber&#237;a ser similar&#46; &#191;Cu&#225;l creen que es el resultado observado en este estudio&#63; La supervivencia es similar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; En mi opini&#243;n&#44; el resultado del estudio MSLT-II va a ser tan previsible como lo era el del estudio MSLT-I&#44; y confirmar&#225; lo que el mencionado estudio retrospectivo ya ha mostrado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bb0210"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p><p id="p0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">&#191;Supone todo esto un fracaso de la BGC como t&#233;cnica diagn&#243;stica y terap&#233;utica en el manejo del melanoma&#63; No&#46; Es simplemente el fracaso de un modelo te&#243;rico sobre la diseminaci&#243;n del melanoma&#44; el modelo secuencial <span class="elsevierStyleItalic">&#40;incubator hypothesis&#41;&#46;</span> &#191;Es el ganglio centinela una &#171;cabeza de puente&#187; en el proceso de diseminaci&#243;n sist&#233;mica del melanoma&#63; Ciertamente no&#44; pero su estudio s&#237; puede ser una valios&#237;sima &#171;cabeza de puente&#187; para entender mejor aspectos esenciales de la biolog&#237;a de la diseminaci&#243;n tumoral y nos podr&#237;a aportar armas poderosas para frenar ese proceso en el futuro&#46; Es m&#225;s&#44; incluso aunque poco pudi&#233;ramos hacer para frenar la diseminaci&#243;n sist&#233;mica&#44; ya ser&#237;a un avance extraordinario que pudi&#233;ramos impedir la formaci&#243;n de met&#225;stasis linf&#225;ticas con alg&#250;n tratamiento no quir&#250;rgico&#46; Los estudios experimentales que demuestran alteraciones inmunol&#243;gicas&#44; aumento de linfangiog&#233;nesis y otros cambios en el ganglio centinela&#44; incluso antes de que las c&#233;lulas tumorales hayan llegado a dicho ganglio&#44; abren interesantes expectativas en este sentido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bb0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;43-45</span></a>&#46; &#191;Debemos abandonar la t&#233;cnica&#63; No&#44; simplemente debemos abandonar las posiciones dogm&#225;ticas con respecto a ella en beneficio de nuestros pacientes&#44; presentes y futuros&#46;</p><p id="p0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold">Conflicto de intereses</span></p><p id="p0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Declaro no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span>"
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ISSN: 00017310
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