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la apoptosis&#44; la oncog&#233;nesis&#44; la angiog&#233;nesis&#44; etc&#46;&#59; y&#44; por lo tanto&#44; intervienen en el desarrollo y progresi&#243;n metast&#225;tica de ciertas neoplasias&#44; lo que condiciona una mayor resistencia al tratamiento y un peor pron&#243;stico del tumor <span class="elsevierStyleSup">1&#44;3&#44;4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los &#250;ltimos a&#241;os se han sintetizado m&#250;ltiples mol&#233;culas con actividad inhibidora del EGFR&#44; entre las que destaca cetuximab &#40;Erbitux&#174;&#41;&#44; erlotinib &#40;Tarceva&#174;&#41; y gefitinib &#40;Iressa&#174;&#41;&#44; estos dos &#250;ltimos disponibles por v&#237;a oral&#46; Cetuximab es un anticuerpo monoclonal IgG<span class="elsevierStyleInf">1</span> dim&#233;rico &#40;combina las regiones variables de su precursor murino con regiones constantes de IgG<span class="elsevierStyleInf">1</span> humana&#44; lo cual reduce la posibilidad de reacciones inmunol&#243;gicas&#41;&#46; Act&#250;a bloqueando la uni&#243;n del EGFR con sus ligandos naturales&#46; Erlotinib y gefitinib son inhibidores intracelulares reversibles y selectivos de la tirosincinasa&#44; que impiden de forma competitiva la uni&#243;n del ATP celular a la enzima <span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los inhibidores del EGFR son en general bien tolerados&#46; Las reacciones secundarias descritas con m&#225;s frecuencia son gastrointestinales &#40;especialmente diarrea&#41;&#44; cuando se administran por v&#237;a oral&#44; y cut&#225;neas &#40;erupciones acneiformes&#44; alteraciones capilares&#44; sequedad cut&#225;nea&#44; onicopat&#237;a&#44; etc&#46;&#41;&#46; Los m&#225;s graves&#44; pero muy infrecuentes&#44; son la fibrosis pulmonar y la neumonitis intersticial <span class="elsevierStyleSup"> 3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El EGFR desempe&#241;a un papel fundamental en la regulaci&#243;n del ciclo celular en la epidermis y en el epitelio folicular <span class="elsevierStyleSup"> 4</span>&#46; La interferencia sobre estas se&#241;ales fisiol&#243;gicas&#44; provocada por la inhibici&#243;n del EGFR&#44; explicar&#237;a por qu&#233; los efectos adversos cut&#225;neos son tan frecuentes&#44; y afectando en mayor o menor grado a todos los pacientes&#44; dependientes de la dosis&#44; reversibles y con unas caracter&#237;sticas cl&#237;nicas similares&#46; Es decir&#44; son consecuencia biol&#243;gica directa de la inhibici&#243;n del EGFR y no de otro tipo de reacciones idiosincr&#225;sicas&#44; por ejemplo&#44; inmunol&#243;gicas <span class="elsevierStyleSup"> 2&#44;5</span>&#46; La suspensi&#243;n definitiva del tratamiento oncol&#243;gico no suele ser necesaria para conseguir la resoluci&#243;n de las lesiones cut&#225;neas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">DESCRIPCION DE LOS CASOS CLINICOS</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Caso 1</span></p><p class="elsevierStylePara">Un var&#243;n de 54 a&#241;os&#44; ex fumador importante&#44; sin otros antecedentes personales de inter&#233;s&#44; fue diagnosticado en agosto de 2000 de una neoplasia de pulm&#243;n de c&#233;lulas grandes&#44; pobremente diferenciada &#40;estadio IIIB&#44; es decir&#44; no resecable&#41;&#46; El paciente fue tratado con varias l&#237;neas de quimioter&#225;picos&#44; con mala respuesta a &#233;stos&#44; tanto por importante toxicidad sist&#233;mica como por la progresi&#243;n tumoral sintom&#225;tica&#46; Por este motivo&#44; en noviembre de 2004 se inici&#243; tratamiento con gefitinib a dosis de 250 mg&#47;d&#237;a por v&#237;a oral&#46; Al cabo de unos 15 d&#237;as el paciente present&#243; una erupci&#243;n cut&#225;nea de tipo acneiforme&#44; y fue remitido a nuestro servicio&#46; En la exploraci&#243;n f&#237;sica destacaba la existencia de lesiones papulopustulosas centradas por fol&#237;culos pilosos&#44; de peque&#241;o tama&#241;o y dispersas por el tronco&#44; con mayor afectaci&#243;n en la parte anterior del t&#243;rax y abdomen que en la espalda &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; El estudio anatomopatol&#243;gico de una de las lesiones demostr&#243; destrucci&#243;n completa del fol&#237;culo piloso por un intenso infiltrado inflamatorio formado fundamentalmente por polimorfonucleares&#44; con tendencia a la microabscesificaci&#243;n &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; En el cultivo de una de las lesiones creci&#243; <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus aureus&#44;</span> sensible a cloxacilina&#44; amoxicilina-&#225;cido clavul&#225;nico&#44; cefazolina&#44; clindamicina y eritromicina y resistente a penicilina y amoxicilina&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n07-13078526fig01.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 1&#46;--Caso 1&#46; Lesiones pustulosas con halo eritematoso en abdomen&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n07-13078526fig02.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 2&#46;--Caso 1&#46; Destrucci&#243;n completa del fol&#237;culo piloso rodeado de un denso infiltrado inflamatorio compuesto por polimorfonucleares y en la parte m&#225;s perif&#233;rica por linfocitos e histiocitos&#46; &#40;Hematoxilina-eosina&#44; &#42;20&#46;&#41; En el recuadro&#44; imagen a mayor aumento del infiltrado neutrof&#237;lico perifolicular&#46; &#40;Hematoxilina-eosina&#44; x100&#46;&#41;</p><p class="elsevierStylePara">Se inici&#243; tratamiento antibi&#243;tico v&#237;a oral con amoxicilina-&#225;cido clavul&#225;nico 875&#47;125 1&#47;8 h por v&#237;a oral durante 7 d&#237;as y t&#243;pico con per&#243;xido de benzoilo en gel&#44; continuando con el mismo esquema de administraci&#243;n de gefitinib&#46; Inicialmente la evoluci&#243;n fue buena&#44; pero al suspender la antibioterapia&#44; las lesiones recidivaron&#44; aunque con menor extensi&#243;n e intensidad que en el primer brote&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Teniendo en cuenta la buena respuesta oncol&#243;gica que el paciente estaba presentando al uso de gefitinib y la ausencia de otra toxicidad asociada&#44; aparte de la cut&#225;nea &#40;mucho mejor tolerada ahora que al inicio del tratamiento&#41;&#44; se decidi&#243; mantener su administraci&#243;n junto con medidas locales&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Caso 2</span></p><p class="elsevierStylePara">Una mujer de 71 a&#241;os con antecedentes personales de carcinoma de mama ductal infiltrante grado II &#40;pT<span class="elsevierStyleInf">1b</span>N<span class="elsevierStyleInf">0</span>M<span class="elsevierStyleInf">0</span>&#41;&#44; tratado en 1997 con cirug&#237;a conservadora&#44; radioterapia y hormonoterapia con tamoxifeno&#44; en remisi&#243;n completa&#44; fue diagnosticada&#44; en marzo de 2004&#44; de un adenocarcinoma de recto-sigma&#44; moderadamente diferenciado&#44; con invasi&#243;n vascular&#44; infiltraci&#243;n adenop&#225;tica y met&#225;stasis pulmonares y hep&#225;ticas &#40;pT<span class="elsevierStyleInf">3</span>N<span class="elsevierStyleInf">1</span>M<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#41;&#46; Tras la intervenci&#243;n mediante resecci&#243;n anterior baja e ileostom&#237;a de descarga&#44; se inici&#243; tratamiento quimioter&#225;pico paliativo con irinotec&#225;n&#44; que se suspendi&#243; por toxicidad grave &#40;diarrea y v&#243;mitos grado III&#41;&#44; y se incluy&#243; a la paciente en un ensayo cl&#237;nico con cetuximab &#40;inicialmente 732 mg con dosis posteriores de 457&#44;5 mg&#47;semana&#41;&#46; A las 2 semanas de iniciar el tratamiento&#44; present&#243; una erupci&#243;n levemente pruriginosa papulopustulosa en cara&#44; cuero cabelludo y tronco que fue tratada mediante aplicaci&#243;n t&#243;pica de per&#243;xido de benzoilo&#44; manteni&#233;ndose el esquema de tratamiento con cetuximab&#46; Las lesiones evolucionaron de forma favorable&#44; excepto en el cuero cabelludo&#44; donde persistieron numerosas lesiones pustulosas y costrosas exudativas &#40;fig&#46; 3&#41;&#46; Por este motivo&#44; y a pesar de la buena respuesta antitumoral al f&#225;rmaco&#44; que hab&#237;a estabilizado las lesiones metast&#225;ticas&#44; se decidi&#243; suspender de forma temporal la terapia con cetuximab&#44; iniciando tratamiento sist&#233;mico con levofloxacino 500 mg&#47;24 h por v&#237;a oral durante 7 d&#237;as y t&#243;pico con per&#243;xido de benzoilo en gel y eritromicina en soluci&#243;n al 4 &#37;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n07-13078526fig03.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 3&#46;--Caso 2&#46; Intensas lesiones costroso-exudativas en cuero cabelludo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La biopsia tomada de una lesi&#243;n fue informada como compatible con foliculitis&#46; El cultivo de una de las p&#250;stulas result&#243; negativo tanto para bacterias como para hongos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La evoluci&#243;n de la paciente ha sido favorable&#44; con mejor&#237;a progresiva de las lesiones y sin recidiva tras reintroducir el cetuximab a las 4 semanas&#44; encontr&#225;ndose en el momento actual pr&#225;cticamente asintom&#225;tica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Caso 3</span></p><p class="elsevierStylePara">Un var&#243;n de 51 a&#241;os&#44; sin h&#225;bitos t&#243;xicos ni antecedentes m&#233;dico-quir&#250;rgicos de inter&#233;s&#44; salvo ulcus duodenal fue diagnosticado en marzo de 2002 de un carcinoma epidermoide pulmonar&#44; estadio IV&#44; con afectaci&#243;n metast&#225;tica de la gl&#225;ndula suprarrenal derecha&#46; Tras varias l&#237;neas de tratamiento oncol&#243;gico tanto quimioter&#225;pico como radioter&#225;pico&#44; en mayo de 2003 se detect&#243; progresi&#243;n tumoral con afectaci&#243;n suprarrenal bilateral&#44; por lo que se inici&#243; tratamiento quimiot&#233;rapico de segunda l&#237;nea&#44; con el que s&#243;lo se consigui&#243; una escasa respuesta&#46; Por este motivo&#44; en enero de 2005 se comenz&#243; a administrar erlotinib a dosis de 150 mg&#47;d&#237;a por v&#237;a oral&#44; con buena tolerancia salvo por la aparici&#243;n 1 semana despu&#233;s de un erupci&#243;n rosaceiforme en nariz&#44; mejillas y tercio superior de t&#243;rax&#44; m&#237;nimamente pruriginoso &#40;fig&#46; 4&#41;&#46; El resultado anatomopatol&#243;gico fue compatible con una foliculitis&#46; Los estudios microbiol&#243;gicos de las lesiones resultaron negativos para hongos y bacterias&#46; El paciente inici&#243; tratamiento t&#243;pico con per&#243;xido de benzoilo en crema al 4 &#37; y eritromicina en soluci&#243;n al 4 &#37; sin suspender el tratamiento con erlotinib&#46; La evoluci&#243;n de las lesiones cut&#225;neas fue satisfactoria&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n07-13078526fig04.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 4&#46;--Caso 3&#46; Lesiones pustulosas distribuidas en dorso de nariz y mejillas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> DISCUSION</p><p class="elsevierStylePara">Se ha descrito la aparici&#243;n de erupciones cut&#225;neas acneiformes en aproximadamente un 30 a un 78 &#37; de los pacientes en tratamiento con inhibidores del EGFR&#46; La frecuencia var&#237;a en funci&#243;n del f&#225;rmaco empleado&#44; ya que parece ser superior en el grupo tratado con cetuximab respecto al de gefitinib <span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; La intensidad de la erupci&#243;n se clasifica en 4 grados&#58; grado 1&#44; erupci&#243;n eritematosa maculopapulosa de distribuci&#243;n acneiforme&#44; asintom&#225;tica&#59; grado 2&#44; igual que grado 1&#44; pero con s&#237;ntomas asociados&#44; como prurito&#59; grado 3&#44; extensi&#243;n de la erupci&#243;n m&#225;s all&#225; de las zonas t&#237;picamente acneiformes &#40;cabeza&#44; espalda y t&#243;rax&#41;&#44; o lesiones confluentes&#44; o dolorosas&#59; y grado 4&#44; dermatitis exfoliativa o ulcerada <span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Generalmente&#44; las lesiones suelen ser de intensidad leve&#44; es decir&#44; grados 1 y 2&#44; y s&#243;lo en el 6-8 &#37; de los pacientes se observan erupciones graves&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Cl&#237;nicamente son lesiones de aspecto monomorfo&#44; p&#225;pulas eritematosas y p&#250;stulas&#44; con distribuci&#243;n folicular y predominio en cara &#40;82 &#37;&#41;&#44; cuero cabelludo&#44; hombros&#44; t&#243;rax y parte superior de la espalda&#44; siendo menos frecuente en la mitad inferior del cuerpo <span class="elsevierStyleSup"> 2&#44;4</span>&#46; No suele existir afectaci&#243;n palmoplantar&#46; La aparici&#243;n de lesiones m&#225;s graves como ves&#237;culas hemorr&#225;gicas o costras no es habitual y se ha descrito especialmente con cetuximab <span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Las lesiones nodulares y qu&#237;sticas son muy infrecuentes&#46; La intensidad de la erupci&#243;n no se ha relacionado con el tipo de tumor&#44; el fototipo cut&#225;neo&#44; el sexo ni los antecedentes personales de acn&#233; o ros&#225;cea <span class="elsevierStyleSup">4&#44;6</span>&#46; La administraci&#243;n simult&#225;nea de f&#225;rmacos con efectos acneiformes &#40;como corticoides&#41; tampoco parece producir diferencias significativas ni en la frecuencia ni en la gravedad de las lesiones respecto a los pacientes que est&#225;n en tratamiento s&#243;lo con inhibidores del EGFR <span class="elsevierStyleSup"> 6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No se ha demostrado relaci&#243;n entre la gravedad de las lesiones cut&#225;neas y la aparici&#243;n de otras toxicidades importantes&#46; Aunque se ha se&#241;alado que existe correlaci&#243;n entre la intensidad de la erupci&#243;n y la respuesta antitumoral al tratamiento&#44; de forma que grados intensos de reacciones cut&#225;neas predicen una buena respuesta sist&#233;mica con supervivencias superiores <span class="elsevierStyleSup">1</span>&#44; los datos obtenidos a partir de un estudio retrospectivo publicado recientemente no parecen apoyar esta hip&#243;tesis <span class="elsevierStyleSup"> 7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las lesiones acneiformes suelen iniciarse entre los 5 y los 15 d&#237;as &#40;media de 7 d&#237;as&#41; de comenzar el tratamiento <span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; La tendencia espont&#225;nea es a la estabilizaci&#243;n y mejor&#237;a de las lesiones con el transcurso de las semanas&#44; consigui&#233;ndose incluso en algunos casos remisi&#243;n completa sin necesidad de suspender ni modificar el tratamiento oncol&#243;gico <span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; La aplicaci&#243;n de medidas terap&#233;uticas locales antiacn&#233; &#40;antis&#233;pticos&#44; antibi&#243;ticos&#44; antif&#250;ngicos&#44; retinoides&#44; etc&#46;&#41; suele ser suficiente como medida inicial <span class="elsevierStyleSup">2&#44;4</span>&#46; En casos especialmente intensos o con mala evoluci&#243;n puede ser necesario recurrir a la administraci&#243;n de antibi&#243;ticos sist&#233;micos y a interrupciones temporales del tratamiento &#40;2-4 semanas&#41;&#46; Al reintroducir el f&#225;rmaco&#44; el cuadro cl&#237;nico suele ser menos intenso que en el brote inicial&#44; por la tendencia espont&#225;nea de las lesiones a estabilizarse&#44; por lo que los casos en los que se necesita una suspensi&#243;n definitiva de la terapia son excepcionales&#46; En todos los casos descritos en los que se ha tenido que suspender de forma permanente el tratamiento&#44; bien por toxicidad cut&#225;nea o extracut&#225;nea inaceptable o por progresi&#243;n tumoral&#44; se ha obtenido remisi&#243;n completa de las lesiones&#44; lo que apoya el car&#225;cter reversible de la erupci&#243;n <span class="elsevierStyleSup"> 6</span>&#46; Las lesiones suelen curar sin dejar cicatriz <span class="elsevierStyleSup"> 3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un aspecto controvertido es el tratamiento profil&#225;ctico&#44; desde la primera hasta la &#250;ltima dosis&#44; con eritromicina t&#243;pica al 4 &#37; y &#225;cido fus&#237;dico oral&#46; En algunos estudios parece asociarse a una menor intensidad de las lesiones&#44; pero para otros autores no existe un claro beneficio por lo que su uso no estar&#237;a justificado <span class="elsevierStyleSup"> 6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios anatomopatol&#243;gicos suelen describir diferentes grados de foliculitis junto a alteraciones en la diferenciaci&#243;n epid&#233;rmica&#46; Los infund&#237;bulos foliculares aparecen hiperquerat&#243;sicos y ect&#225;sicos&#44; rodeados por un denso infiltrado inflamatorio compuesto por linfocitos e histiocitos en profundidad y por densos infiltrados neutrof&#237;licos en su parte m&#225;s superficial <span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; En lesiones m&#225;s avanzadas puede observarse destrucci&#243;n completa del fol&#237;culo piloso&#44; con desaparici&#243;n de todas las vainas foliculares&#44; formaci&#243;n de granulomas perifoliculares&#44; edema d&#233;rmico y vasodilataci&#243;n <span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Las gl&#225;ndulas seb&#225;ceas no suelen estar afectadas por el infiltrado inflamatorio&#44; pero pueden ser de menor tama&#241;o&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios microbiol&#243;gicos habitualmente son negativos&#44; tanto para hongos como para bacterias <span class="elsevierStyleSup">6</span>&#44; pero en algunos casos se ha descrito crecimiento de componentes habituales de la flora cut&#225;nea como <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus aureus&#47;epidermidis</span> o <span class="elsevierStyleItalic">Propionibacterium acnes</span><span class="elsevierStyleSup">5&#44;8&#44;9</span><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> En cualquier caso&#44; este crecimiento no es el desencadenante etiopatog&#233;nico directo de la erupci&#243;n&#44; sino un factor sobrea&#241;adido&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s de erupciones de tipo acneiforme&#44; los f&#225;rmacos inhibidores del EGFR pueden producir otros muchos efectos adversos cut&#225;neos&#44; como alteraciones capilares &#40;retraso en el crecimiento&#44; pelo m&#225;s fr&#225;gil&#44; fino y curvado&#44; tanto en cuero cabelludo como en barba y otras zonas pilosas&#41;&#44; xerosis cut&#225;nea&#44; afectaci&#243;n ungueal &#40;en forma de eritema&#44; tejido de granulaci&#243;n y paroniquia muy dolorosa&#44; sobre todo en las manos y con menos frecuencia en los pies <span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span>&#41; y lesiones en mucosas&#44; especialmente aftas orales y nasales <span class="elsevierStyleSup"> 3&#44;4</span>&#46; Se han descrito casos de tricomegalia asociados al tratamiento con gefitinib <span class="elsevierStyleSup">10</span> y cetuximab <span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Otros efectos adversos cut&#225;neos&#44; como dermatitis seborreica&#44; urticaria&#44; hiperpigmentaci&#243;n o eritema necrol&#237;tico migratorio son menos frecuentes <span class="elsevierStyleSup">1&#44;3&#44;12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se desconoce la fisiopatolog&#237;a de las lesiones acneiformes inducidas por los inhibidores del EGFR&#46; La inhibici&#243;n del EGFR provoca infund&#237;bulos dilatados&#44; hiperquerat&#243;sicos y tapones c&#243;rneos&#44; lo cual favorece adem&#225;s la alteraci&#243;n de la microflora local y puede aumentar la patogenicidad de microorganismos habituales en la piel <span class="elsevierStyleSup">4&#44;13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El EGFR tambi&#233;n participa en la transici&#243;n de la fase de an&#225;geno a cat&#225;geno del ciclo folicular <span class="elsevierStyleSup"> 2&#44;3&#44;13</span>&#46; La porci&#243;n inferior del fol&#237;culo tiene una situaci&#243;n inmunol&#243;gica privilegiada&#44; ya que no expresa mol&#233;culas del complejo mayor de histocompatibilidad de tipo I &#40;MHC-I&#41;&#44; salvo durante la transici&#243;n a fase de cat&#225;geno <span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; La expresi&#243;n antig&#233;nica en este momento provoca que la zona sea infiltrada por c&#233;lulas del sistema monocito-macr&#243;fago&#44; que reabsorben los queratinocitos apopt&#243;ticos foliculares&#46; Esta fase es autolimitada porque el EGFR se encarga de detener la expresi&#243;n de los ant&#237;genos del MCH-I cuando la involuci&#243;n fisiol&#243;gica de la parte inferior del fol&#237;culo se ha completado&#46; La inhibici&#243;n del EGFR hace persistir la expresi&#243;n antig&#233;nica&#44; manteniendo el proceso inflamatorio&#44; hasta provocar la destrucci&#243;n completa del fol&#237;culo piloso&#44; no s&#243;lo de su parte inferior&#46; Esta anormal destrucci&#243;n y necrosis folicular provoca una intensa reacci&#243;n inflamatoria purulenta perifolicular&#44; especialmente en la zona m&#225;s superficial&#44; concordante con los hallazgos anatomopatol&#243;gicos descritos en algunos pacientes <span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; M&#225;s dif&#237;cil de explicar resultan los casos en los que existe infiltrado inflamatorio con fol&#237;culos intactos&#44; no destruidos&#46; Se ha sugerido que se tratar&#237;a de reacciones incompletas&#44; que se deba a alteraciones en la microflora cut&#225;nea o al efecto inflamatorio directo de los f&#225;rmacos&#44; pero ninguna de estas teor&#237;as ha podido ser confirmada&#46;</p>"
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Erupción acneiforme por inhibidores del receptor de crecimiento epidérmico
Acneiform eruption from epidermal growth factor receptor inhibitors.
Zuriñe Martínez de Lagrána, Juan A Ratóna, Olatz Lasaa, Elvira Aceboa, José L Díaz-Péreza
a Servicio de Dermatología. Hospital de Cruces. Bilbao. España.
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la apoptosis&#44; la oncog&#233;nesis&#44; la angiog&#233;nesis&#44; etc&#46;&#59; y&#44; por lo tanto&#44; intervienen en el desarrollo y progresi&#243;n metast&#225;tica de ciertas neoplasias&#44; lo que condiciona una mayor resistencia al tratamiento y un peor pron&#243;stico del tumor <span class="elsevierStyleSup">1&#44;3&#44;4</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los &#250;ltimos a&#241;os se han sintetizado m&#250;ltiples mol&#233;culas con actividad inhibidora del EGFR&#44; entre las que destaca cetuximab &#40;Erbitux&#174;&#41;&#44; erlotinib &#40;Tarceva&#174;&#41; y gefitinib &#40;Iressa&#174;&#41;&#44; estos dos &#250;ltimos disponibles por v&#237;a oral&#46; Cetuximab es un anticuerpo monoclonal IgG<span class="elsevierStyleInf">1</span> dim&#233;rico &#40;combina las regiones variables de su precursor murino con regiones constantes de IgG<span class="elsevierStyleInf">1</span> humana&#44; lo cual reduce la posibilidad de reacciones inmunol&#243;gicas&#41;&#46; Act&#250;a bloqueando la uni&#243;n del EGFR con sus ligandos naturales&#46; Erlotinib y gefitinib son inhibidores intracelulares reversibles y selectivos de la tirosincinasa&#44; que impiden de forma competitiva la uni&#243;n del ATP celular a la enzima <span class="elsevierStyleSup">1</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los inhibidores del EGFR son en general bien tolerados&#46; Las reacciones secundarias descritas con m&#225;s frecuencia son gastrointestinales &#40;especialmente diarrea&#41;&#44; cuando se administran por v&#237;a oral&#44; y cut&#225;neas &#40;erupciones acneiformes&#44; alteraciones capilares&#44; sequedad cut&#225;nea&#44; onicopat&#237;a&#44; etc&#46;&#41;&#46; Los m&#225;s graves&#44; pero muy infrecuentes&#44; son la fibrosis pulmonar y la neumonitis intersticial <span class="elsevierStyleSup"> 3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El EGFR desempe&#241;a un papel fundamental en la regulaci&#243;n del ciclo celular en la epidermis y en el epitelio folicular <span class="elsevierStyleSup"> 4</span>&#46; La interferencia sobre estas se&#241;ales fisiol&#243;gicas&#44; provocada por la inhibici&#243;n del EGFR&#44; explicar&#237;a por qu&#233; los efectos adversos cut&#225;neos son tan frecuentes&#44; y afectando en mayor o menor grado a todos los pacientes&#44; dependientes de la dosis&#44; reversibles y con unas caracter&#237;sticas cl&#237;nicas similares&#46; Es decir&#44; son consecuencia biol&#243;gica directa de la inhibici&#243;n del EGFR y no de otro tipo de reacciones idiosincr&#225;sicas&#44; por ejemplo&#44; inmunol&#243;gicas <span class="elsevierStyleSup"> 2&#44;5</span>&#46; La suspensi&#243;n definitiva del tratamiento oncol&#243;gico no suele ser necesaria para conseguir la resoluci&#243;n de las lesiones cut&#225;neas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">DESCRIPCION DE LOS CASOS CLINICOS</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Caso 1</span></p><p class="elsevierStylePara">Un var&#243;n de 54 a&#241;os&#44; ex fumador importante&#44; sin otros antecedentes personales de inter&#233;s&#44; fue diagnosticado en agosto de 2000 de una neoplasia de pulm&#243;n de c&#233;lulas grandes&#44; pobremente diferenciada &#40;estadio IIIB&#44; es decir&#44; no resecable&#41;&#46; El paciente fue tratado con varias l&#237;neas de quimioter&#225;picos&#44; con mala respuesta a &#233;stos&#44; tanto por importante toxicidad sist&#233;mica como por la progresi&#243;n tumoral sintom&#225;tica&#46; Por este motivo&#44; en noviembre de 2004 se inici&#243; tratamiento con gefitinib a dosis de 250 mg&#47;d&#237;a por v&#237;a oral&#46; Al cabo de unos 15 d&#237;as el paciente present&#243; una erupci&#243;n cut&#225;nea de tipo acneiforme&#44; y fue remitido a nuestro servicio&#46; En la exploraci&#243;n f&#237;sica destacaba la existencia de lesiones papulopustulosas centradas por fol&#237;culos pilosos&#44; de peque&#241;o tama&#241;o y dispersas por el tronco&#44; con mayor afectaci&#243;n en la parte anterior del t&#243;rax y abdomen que en la espalda &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; El estudio anatomopatol&#243;gico de una de las lesiones demostr&#243; destrucci&#243;n completa del fol&#237;culo piloso por un intenso infiltrado inflamatorio formado fundamentalmente por polimorfonucleares&#44; con tendencia a la microabscesificaci&#243;n &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; En el cultivo de una de las lesiones creci&#243; <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus aureus&#44;</span> sensible a cloxacilina&#44; amoxicilina-&#225;cido clavul&#225;nico&#44; cefazolina&#44; clindamicina y eritromicina y resistente a penicilina y amoxicilina&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n07-13078526fig01.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 1&#46;--Caso 1&#46; Lesiones pustulosas con halo eritematoso en abdomen&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n07-13078526fig02.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 2&#46;--Caso 1&#46; Destrucci&#243;n completa del fol&#237;culo piloso rodeado de un denso infiltrado inflamatorio compuesto por polimorfonucleares y en la parte m&#225;s perif&#233;rica por linfocitos e histiocitos&#46; &#40;Hematoxilina-eosina&#44; &#42;20&#46;&#41; En el recuadro&#44; imagen a mayor aumento del infiltrado neutrof&#237;lico perifolicular&#46; &#40;Hematoxilina-eosina&#44; x100&#46;&#41;</p><p class="elsevierStylePara">Se inici&#243; tratamiento antibi&#243;tico v&#237;a oral con amoxicilina-&#225;cido clavul&#225;nico 875&#47;125 1&#47;8 h por v&#237;a oral durante 7 d&#237;as y t&#243;pico con per&#243;xido de benzoilo en gel&#44; continuando con el mismo esquema de administraci&#243;n de gefitinib&#46; Inicialmente la evoluci&#243;n fue buena&#44; pero al suspender la antibioterapia&#44; las lesiones recidivaron&#44; aunque con menor extensi&#243;n e intensidad que en el primer brote&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Teniendo en cuenta la buena respuesta oncol&#243;gica que el paciente estaba presentando al uso de gefitinib y la ausencia de otra toxicidad asociada&#44; aparte de la cut&#225;nea &#40;mucho mejor tolerada ahora que al inicio del tratamiento&#41;&#44; se decidi&#243; mantener su administraci&#243;n junto con medidas locales&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Caso 2</span></p><p class="elsevierStylePara">Una mujer de 71 a&#241;os con antecedentes personales de carcinoma de mama ductal infiltrante grado II &#40;pT<span class="elsevierStyleInf">1b</span>N<span class="elsevierStyleInf">0</span>M<span class="elsevierStyleInf">0</span>&#41;&#44; tratado en 1997 con cirug&#237;a conservadora&#44; radioterapia y hormonoterapia con tamoxifeno&#44; en remisi&#243;n completa&#44; fue diagnosticada&#44; en marzo de 2004&#44; de un adenocarcinoma de recto-sigma&#44; moderadamente diferenciado&#44; con invasi&#243;n vascular&#44; infiltraci&#243;n adenop&#225;tica y met&#225;stasis pulmonares y hep&#225;ticas &#40;pT<span class="elsevierStyleInf">3</span>N<span class="elsevierStyleInf">1</span>M<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#41;&#46; Tras la intervenci&#243;n mediante resecci&#243;n anterior baja e ileostom&#237;a de descarga&#44; se inici&#243; tratamiento quimioter&#225;pico paliativo con irinotec&#225;n&#44; que se suspendi&#243; por toxicidad grave &#40;diarrea y v&#243;mitos grado III&#41;&#44; y se incluy&#243; a la paciente en un ensayo cl&#237;nico con cetuximab &#40;inicialmente 732 mg con dosis posteriores de 457&#44;5 mg&#47;semana&#41;&#46; A las 2 semanas de iniciar el tratamiento&#44; present&#243; una erupci&#243;n levemente pruriginosa papulopustulosa en cara&#44; cuero cabelludo y tronco que fue tratada mediante aplicaci&#243;n t&#243;pica de per&#243;xido de benzoilo&#44; manteni&#233;ndose el esquema de tratamiento con cetuximab&#46; Las lesiones evolucionaron de forma favorable&#44; excepto en el cuero cabelludo&#44; donde persistieron numerosas lesiones pustulosas y costrosas exudativas &#40;fig&#46; 3&#41;&#46; Por este motivo&#44; y a pesar de la buena respuesta antitumoral al f&#225;rmaco&#44; que hab&#237;a estabilizado las lesiones metast&#225;ticas&#44; se decidi&#243; suspender de forma temporal la terapia con cetuximab&#44; iniciando tratamiento sist&#233;mico con levofloxacino 500 mg&#47;24 h por v&#237;a oral durante 7 d&#237;as y t&#243;pico con per&#243;xido de benzoilo en gel y eritromicina en soluci&#243;n al 4 &#37;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n07-13078526fig03.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 3&#46;--Caso 2&#46; Intensas lesiones costroso-exudativas en cuero cabelludo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La biopsia tomada de una lesi&#243;n fue informada como compatible con foliculitis&#46; El cultivo de una de las p&#250;stulas result&#243; negativo tanto para bacterias como para hongos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La evoluci&#243;n de la paciente ha sido favorable&#44; con mejor&#237;a progresiva de las lesiones y sin recidiva tras reintroducir el cetuximab a las 4 semanas&#44; encontr&#225;ndose en el momento actual pr&#225;cticamente asintom&#225;tica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Caso 3</span></p><p class="elsevierStylePara">Un var&#243;n de 51 a&#241;os&#44; sin h&#225;bitos t&#243;xicos ni antecedentes m&#233;dico-quir&#250;rgicos de inter&#233;s&#44; salvo ulcus duodenal fue diagnosticado en marzo de 2002 de un carcinoma epidermoide pulmonar&#44; estadio IV&#44; con afectaci&#243;n metast&#225;tica de la gl&#225;ndula suprarrenal derecha&#46; Tras varias l&#237;neas de tratamiento oncol&#243;gico tanto quimioter&#225;pico como radioter&#225;pico&#44; en mayo de 2003 se detect&#243; progresi&#243;n tumoral con afectaci&#243;n suprarrenal bilateral&#44; por lo que se inici&#243; tratamiento quimiot&#233;rapico de segunda l&#237;nea&#44; con el que s&#243;lo se consigui&#243; una escasa respuesta&#46; Por este motivo&#44; en enero de 2005 se comenz&#243; a administrar erlotinib a dosis de 150 mg&#47;d&#237;a por v&#237;a oral&#44; con buena tolerancia salvo por la aparici&#243;n 1 semana despu&#233;s de un erupci&#243;n rosaceiforme en nariz&#44; mejillas y tercio superior de t&#243;rax&#44; m&#237;nimamente pruriginoso &#40;fig&#46; 4&#41;&#46; El resultado anatomopatol&#243;gico fue compatible con una foliculitis&#46; Los estudios microbiol&#243;gicos de las lesiones resultaron negativos para hongos y bacterias&#46; El paciente inici&#243; tratamiento t&#243;pico con per&#243;xido de benzoilo en crema al 4 &#37; y eritromicina en soluci&#243;n al 4 &#37; sin suspender el tratamiento con erlotinib&#46; La evoluci&#243;n de las lesiones cut&#225;neas fue satisfactoria&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n07-13078526fig04.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 4&#46;--Caso 3&#46; Lesiones pustulosas distribuidas en dorso de nariz y mejillas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> DISCUSION</p><p class="elsevierStylePara">Se ha descrito la aparici&#243;n de erupciones cut&#225;neas acneiformes en aproximadamente un 30 a un 78 &#37; de los pacientes en tratamiento con inhibidores del EGFR&#46; La frecuencia var&#237;a en funci&#243;n del f&#225;rmaco empleado&#44; ya que parece ser superior en el grupo tratado con cetuximab respecto al de gefitinib <span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; La intensidad de la erupci&#243;n se clasifica en 4 grados&#58; grado 1&#44; erupci&#243;n eritematosa maculopapulosa de distribuci&#243;n acneiforme&#44; asintom&#225;tica&#59; grado 2&#44; igual que grado 1&#44; pero con s&#237;ntomas asociados&#44; como prurito&#59; grado 3&#44; extensi&#243;n de la erupci&#243;n m&#225;s all&#225; de las zonas t&#237;picamente acneiformes &#40;cabeza&#44; espalda y t&#243;rax&#41;&#44; o lesiones confluentes&#44; o dolorosas&#59; y grado 4&#44; dermatitis exfoliativa o ulcerada <span class="elsevierStyleSup">5</span>&#46; Generalmente&#44; las lesiones suelen ser de intensidad leve&#44; es decir&#44; grados 1 y 2&#44; y s&#243;lo en el 6-8 &#37; de los pacientes se observan erupciones graves&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Cl&#237;nicamente son lesiones de aspecto monomorfo&#44; p&#225;pulas eritematosas y p&#250;stulas&#44; con distribuci&#243;n folicular y predominio en cara &#40;82 &#37;&#41;&#44; cuero cabelludo&#44; hombros&#44; t&#243;rax y parte superior de la espalda&#44; siendo menos frecuente en la mitad inferior del cuerpo <span class="elsevierStyleSup"> 2&#44;4</span>&#46; No suele existir afectaci&#243;n palmoplantar&#46; La aparici&#243;n de lesiones m&#225;s graves como ves&#237;culas hemorr&#225;gicas o costras no es habitual y se ha descrito especialmente con cetuximab <span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; Las lesiones nodulares y qu&#237;sticas son muy infrecuentes&#46; La intensidad de la erupci&#243;n no se ha relacionado con el tipo de tumor&#44; el fototipo cut&#225;neo&#44; el sexo ni los antecedentes personales de acn&#233; o ros&#225;cea <span class="elsevierStyleSup">4&#44;6</span>&#46; La administraci&#243;n simult&#225;nea de f&#225;rmacos con efectos acneiformes &#40;como corticoides&#41; tampoco parece producir diferencias significativas ni en la frecuencia ni en la gravedad de las lesiones respecto a los pacientes que est&#225;n en tratamiento s&#243;lo con inhibidores del EGFR <span class="elsevierStyleSup"> 6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No se ha demostrado relaci&#243;n entre la gravedad de las lesiones cut&#225;neas y la aparici&#243;n de otras toxicidades importantes&#46; Aunque se ha se&#241;alado que existe correlaci&#243;n entre la intensidad de la erupci&#243;n y la respuesta antitumoral al tratamiento&#44; de forma que grados intensos de reacciones cut&#225;neas predicen una buena respuesta sist&#233;mica con supervivencias superiores <span class="elsevierStyleSup">1</span>&#44; los datos obtenidos a partir de un estudio retrospectivo publicado recientemente no parecen apoyar esta hip&#243;tesis <span class="elsevierStyleSup"> 7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Las lesiones acneiformes suelen iniciarse entre los 5 y los 15 d&#237;as &#40;media de 7 d&#237;as&#41; de comenzar el tratamiento <span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; La tendencia espont&#225;nea es a la estabilizaci&#243;n y mejor&#237;a de las lesiones con el transcurso de las semanas&#44; consigui&#233;ndose incluso en algunos casos remisi&#243;n completa sin necesidad de suspender ni modificar el tratamiento oncol&#243;gico <span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; La aplicaci&#243;n de medidas terap&#233;uticas locales antiacn&#233; &#40;antis&#233;pticos&#44; antibi&#243;ticos&#44; antif&#250;ngicos&#44; retinoides&#44; etc&#46;&#41; suele ser suficiente como medida inicial <span class="elsevierStyleSup">2&#44;4</span>&#46; En casos especialmente intensos o con mala evoluci&#243;n puede ser necesario recurrir a la administraci&#243;n de antibi&#243;ticos sist&#233;micos y a interrupciones temporales del tratamiento &#40;2-4 semanas&#41;&#46; Al reintroducir el f&#225;rmaco&#44; el cuadro cl&#237;nico suele ser menos intenso que en el brote inicial&#44; por la tendencia espont&#225;nea de las lesiones a estabilizarse&#44; por lo que los casos en los que se necesita una suspensi&#243;n definitiva de la terapia son excepcionales&#46; En todos los casos descritos en los que se ha tenido que suspender de forma permanente el tratamiento&#44; bien por toxicidad cut&#225;nea o extracut&#225;nea inaceptable o por progresi&#243;n tumoral&#44; se ha obtenido remisi&#243;n completa de las lesiones&#44; lo que apoya el car&#225;cter reversible de la erupci&#243;n <span class="elsevierStyleSup"> 6</span>&#46; Las lesiones suelen curar sin dejar cicatriz <span class="elsevierStyleSup"> 3</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un aspecto controvertido es el tratamiento profil&#225;ctico&#44; desde la primera hasta la &#250;ltima dosis&#44; con eritromicina t&#243;pica al 4 &#37; y &#225;cido fus&#237;dico oral&#46; En algunos estudios parece asociarse a una menor intensidad de las lesiones&#44; pero para otros autores no existe un claro beneficio por lo que su uso no estar&#237;a justificado <span class="elsevierStyleSup"> 6</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios anatomopatol&#243;gicos suelen describir diferentes grados de foliculitis junto a alteraciones en la diferenciaci&#243;n epid&#233;rmica&#46; Los infund&#237;bulos foliculares aparecen hiperquerat&#243;sicos y ect&#225;sicos&#44; rodeados por un denso infiltrado inflamatorio compuesto por linfocitos e histiocitos en profundidad y por densos infiltrados neutrof&#237;licos en su parte m&#225;s superficial <span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; En lesiones m&#225;s avanzadas puede observarse destrucci&#243;n completa del fol&#237;culo piloso&#44; con desaparici&#243;n de todas las vainas foliculares&#44; formaci&#243;n de granulomas perifoliculares&#44; edema d&#233;rmico y vasodilataci&#243;n <span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Las gl&#225;ndulas seb&#225;ceas no suelen estar afectadas por el infiltrado inflamatorio&#44; pero pueden ser de menor tama&#241;o&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios microbiol&#243;gicos habitualmente son negativos&#44; tanto para hongos como para bacterias <span class="elsevierStyleSup">6</span>&#44; pero en algunos casos se ha descrito crecimiento de componentes habituales de la flora cut&#225;nea como <span class="elsevierStyleItalic">Staphylococcus aureus&#47;epidermidis</span> o <span class="elsevierStyleItalic">Propionibacterium acnes</span><span class="elsevierStyleSup">5&#44;8&#44;9</span><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> En cualquier caso&#44; este crecimiento no es el desencadenante etiopatog&#233;nico directo de la erupci&#243;n&#44; sino un factor sobrea&#241;adido&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Adem&#225;s de erupciones de tipo acneiforme&#44; los f&#225;rmacos inhibidores del EGFR pueden producir otros muchos efectos adversos cut&#225;neos&#44; como alteraciones capilares &#40;retraso en el crecimiento&#44; pelo m&#225;s fr&#225;gil&#44; fino y curvado&#44; tanto en cuero cabelludo como en barba y otras zonas pilosas&#41;&#44; xerosis cut&#225;nea&#44; afectaci&#243;n ungueal &#40;en forma de eritema&#44; tejido de granulaci&#243;n y paroniquia muy dolorosa&#44; sobre todo en las manos y con menos frecuencia en los pies <span class="elsevierStyleSup">2&#44;3</span>&#41; y lesiones en mucosas&#44; especialmente aftas orales y nasales <span class="elsevierStyleSup"> 3&#44;4</span>&#46; Se han descrito casos de tricomegalia asociados al tratamiento con gefitinib <span class="elsevierStyleSup">10</span> y cetuximab <span class="elsevierStyleSup">11</span>&#46; Otros efectos adversos cut&#225;neos&#44; como dermatitis seborreica&#44; urticaria&#44; hiperpigmentaci&#243;n o eritema necrol&#237;tico migratorio son menos frecuentes <span class="elsevierStyleSup">1&#44;3&#44;12</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se desconoce la fisiopatolog&#237;a de las lesiones acneiformes inducidas por los inhibidores del EGFR&#46; La inhibici&#243;n del EGFR provoca infund&#237;bulos dilatados&#44; hiperquerat&#243;sicos y tapones c&#243;rneos&#44; lo cual favorece adem&#225;s la alteraci&#243;n de la microflora local y puede aumentar la patogenicidad de microorganismos habituales en la piel <span class="elsevierStyleSup">4&#44;13</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El EGFR tambi&#233;n participa en la transici&#243;n de la fase de an&#225;geno a cat&#225;geno del ciclo folicular <span class="elsevierStyleSup"> 2&#44;3&#44;13</span>&#46; La porci&#243;n inferior del fol&#237;culo tiene una situaci&#243;n inmunol&#243;gica privilegiada&#44; ya que no expresa mol&#233;culas del complejo mayor de histocompatibilidad de tipo I &#40;MHC-I&#41;&#44; salvo durante la transici&#243;n a fase de cat&#225;geno <span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; La expresi&#243;n antig&#233;nica en este momento provoca que la zona sea infiltrada por c&#233;lulas del sistema monocito-macr&#243;fago&#44; que reabsorben los queratinocitos apopt&#243;ticos foliculares&#46; Esta fase es autolimitada porque el EGFR se encarga de detener la expresi&#243;n de los ant&#237;genos del MCH-I cuando la involuci&#243;n fisiol&#243;gica de la parte inferior del fol&#237;culo se ha completado&#46; La inhibici&#243;n del EGFR hace persistir la expresi&#243;n antig&#233;nica&#44; manteniendo el proceso inflamatorio&#44; hasta provocar la destrucci&#243;n completa del fol&#237;culo piloso&#44; no s&#243;lo de su parte inferior&#46; Esta anormal destrucci&#243;n y necrosis folicular provoca una intensa reacci&#243;n inflamatoria purulenta perifolicular&#44; especialmente en la zona m&#225;s superficial&#44; concordante con los hallazgos anatomopatol&#243;gicos descritos en algunos pacientes <span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; M&#225;s dif&#237;cil de explicar resultan los casos en los que existe infiltrado inflamatorio con fol&#237;culos intactos&#44; no destruidos&#46; Se ha sugerido que se tratar&#237;a de reacciones incompletas&#44; que se deba a alteraciones en la microflora cut&#225;nea o al efecto inflamatorio directo de los f&#225;rmacos&#44; pero ninguna de estas teor&#237;as ha podido ser confirmada&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 00017310
Idioma original: Español
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