Afectación cutánea específica en pacientes con mieloma múltiple. Estudio clínico-patológico, inmunohistoquímico y citogenético de 40 casos

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Pueden verse varias fístulas que se abren en los labios mayores (flechas). B) Linfogammagrafía isotópica: imágenes tomadas 2 y 6 h después de haber inyectado el radiocoloide en el tercio posterior de los labios mayores. Puede observarse un retraso en el ascenso del trazador a través de los linfáticos pélvicos e ilíacos internos. El retraso es más marcado en el lado izquierdo (I) que en el lado derecho (D) (flecha). 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La afectación cutánea específica puede presentarse en pacientes con cualquiera de estos cuatro procesos, pero se trata de un hecho clínico muy poco frecuente. El plasmocitoma cutáneo primario es una neoplasia extremadamente rara y los pocos casos en los que aparece una afectación cutánea específica por una neoplasia de células plasmáticas se trata habitualmente de una extensión directa a la piel desde una lesión osteolítica subyacente de un mieloma múltiple que afecta al hueso o desde un plasmocitoma solitario de hueso.Aunque la afectación de los tejidos blandos de la vía aérea superior y de la mucosa de la cavidad oral es relativamente frecuente en pacientes con mieloma múltiple clásico y plasmocitoma extramedular, la afectación cutánea metastásica en un paciente con mieloma múltiple sin lesiones óseas subyacentes es extraordinariamente rara. En la tabla 1 se enumeran los casos descritos en la literatura médica de afectación cutánea específica metastásica en pacientes con mieloma múltiple y plasmocitoma extramedular, incluyendo tanto los casos en los que la afectación cutánea apareció como consecuencia de una extensión por contigüidad desde una lesión ósea subyacente, como los casos en los que la lesión cutánea se desarrolló sin que los estudios radiológicos y/o gammagráficos pudieran detectar lesiones óseas subyacentes 1-59.<img src="103v96n07-13078523tab01.gif"></img><img src="103v96n07-13078523tab02.gif"></img><img src="103v96n07-13078523tab03.gif"></img>En este estudio, se describen las características clinicopatológicas, así como los hallazgos inmunohistoquímicos, los estudios de reordenamiento genético y las anomalías citogenéticas encontradas en las lesiones cutáneas de 40 pacientes con mieloma múltiple clásico en los que el proceso neoplásico se extendió a la piel. Esta serie constituye, con mucha diferencia, la serie más amplia descrita en la literatura médica, de esta rara enfermedad. Además, los 40 pacientes descritos en este estudio representan ejemplos de infiltración cutánea específica sin que los estudios de imagen practicados (radiografías, gammagrafías óseas o estudios de resonancia magnética [RM], según los casos) pudieran demostrar lesiones óseas subyacentes a las lesiones cutáneas, por lo que en principio se puede descartar que se trate de casos de extensión a la piel por contigüidad. Este estudio está particularmente dirigido a la posible identificación de un inmunofenotipo característico de las lesiones cutáneas específicas en pacientes con mieloma múltiple, así como a la correlación de los estudios de restricción de las cadenas ligeras de inmunoglobulinas y del reordenamiento del gen JH de las cadenas pesadas de inmunoglobulinas, comparando en cada caso los resultados de médula ósea con los de las lesiones cutáneas. Además se realizaron estudios citogenéticos mediante técnicas de hibridación in situ mediante fluorescencia (FISH) para investigar de deleción del gen de retinoblastoma, así como la posible influencia de las distintas opciones de quimioterapia en la supervivencia de los pacientes una vez que las lesiones cutáneas se habían desarrollado.MATERIAL Y MÉTODOSEn este estudio se han incluido 40 pacientes con diversos tipos de mieloma múltiple que además presentaban lesiones cutáneas de infiltración específica por células plasmáticas neoplásicas. En cada paciente se recogieron los siguientes datos de la historia clínica: edad, sexo, morfología clínica y localización de las lesiones cutáneas específicas, tipo de mieloma múltiple con respecto a la naturaleza de la inmunoglobulina monoclonal y de la cadena ligera de inmunoglobulina producida, tratamiento administrado y supervivencia una vez que las lesiones cutáneas se habían desarrollado.En cada paciente se disponía al menos de una biopsia cutánea demostrativa de la afectación cutánea por el proceso neoplásico de células plasmáticas. A partir de esta biopsia se realizaron también estudios inmunohistoquímicos mediante la técnica estándar de avidina-biotina 60. Los anticuerpos utilizados en el estudio inmunohistoquímico, su carácter monoclonal o policlonal, su fuente y las diluciones empleadas aparecen enumerados en la tabla 2.<img src="103v96n07-13078523tab04.gif"></img>En 22 casos en los que después de realizar los estudios histopatológicos e inmunohistoquímicos aún disponíamos de tejido adicional, se realizaron investigaciones de reordenamiento del gen JH de las cadenas pesadas de inmunoglobulinas mediante técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Por esta misma técnica también se investigó en estos 22 casos la presencia de material genético del virus del herpes humano tipo 8 (HHV-8) y del virus de Epstein-Barr (VEB).Para la extracción del ADN, entre 4 y 10 cortes de 10 μM del material incluido en parafina de cada bloque de biopsia cutánea se desparafinó con pases sucesivos por xilol y etanol y se digirió el tejido con 0,6 mg proteinasa K durante la noche previa a cada estudio. El ADN obtenido se purificó mediante el kit QIAamp DNA Mini Kit (Qiagen, Hilden, Alemania) y se extrajo con 150 μl de búfer tamponado. La presencia de ADN sujeto a amplificación se confirmó utilizando un gen específico para PCR del factor V. Las investigaciones de reordenamiento del gen JH se llevaron a cabo con 50 μM de la siguiente estructura de primers específicos: FR3: 59 -ACACGGCYGTRTATTACTGT-39 y fluorescente (Cy-5-marcado) JH: 59 -ACCTGAGGAGACGGTGACC-39. Muestras de tejido de un linfoma B de células grandes de las extremidades inferiores se procesaron con idéntica técnica y se utilizaron como control positivo. Los estudios de PCR se llevaron a cabo con 1,5 mM de Cl2Mg, 50 mM de ClK, 10 mM de Tris-ClH a pH 9,0, 200 mM de dNTPs en cada muestra y 1,5 U de taq-polimerasa para un volumen final de 25 μl bajo las siguientes condiciones: 20 s a 94 °C, 20 s a 62 °C y 20 s más a 72 °C durante 33 ciclos. Después de la desnaturalización durante 2,5 min a 85 °C, todas las muestras se aplicaron en un gel de electroforesis desnaturalizado de alta resolución (ReproGel, Amersham Pharmacia Biotech, Freiburg, Alemania) y se procedió a la electroforesis a 55 °C y 30 W durante 200 min. La visualización de los productos fluorescentes de PCR se llevó a cabo mediante un sistema informático de análisis fragmentado (Fragment Analyzer, Amersham Pharmacia Biotech, Freiburg, Alemania) conectado a un secuenciador de láser automático (AlfExpress II, Amersham Pharmacia Biotech, Freiburg, Alemania). Para la investigación de HHV-8, los estudios de PCR se llevaron a cabo en las siguientes condiciones: 20 s a 94 °C, 20 s a 58 °C y 20 s más a 72 °C durante 40 ciclos utilizando 80 μM de KSHV-1: 59 -AGCCGAAAGGATTCCACCAT-39 como primer de avance y 80 μM de KSHV-2: 59 -TCCGTGTTGTCTACGTCCAG-59 como primer reverso. Para las investigaciones del VEB, la PCR se llevó a cabo con 50 μM de los primers EBV-1: 59 - CGCAGGGATGCCTGGACACA-39 y EBV-2: 59 -CTG TTTGTGGGCCTTGTGGC-39. Después de una desnaturalización inicial durante 3 min a 94 °C, las muestras migraron en el gel de electroforesis durante 30 s a 94 °C, 30 s a 69 °C y 20 s más a 72 °C durante 40 ciclos. Ambas investigaciones de PCR viral fueron llevadas a cabo con 1,5 mM Cl2Mg, 50 mM ClK, 10 mM de Tris-ClH a pH 9,0, 200 mM de dNTP en cada muestra y 1,5 U de taq-polimerasa para un volumen final de 25 μl. Todas las muestras migraron en un gel de agarosa al 2 % fueron teñidas con bromuro etídico y visualizadas bajo luz ultravioleta (302 nm).En estos mismos 22 casos se realizaron estudios de FISH para investigar la deleción del gen del retinoblastoma (rb1). Estos estudios se llevaron a cabo siguiendo la técnica previamente descrita por Kuchinka et al 61. Brevemente, esta técnica consiste en desparafinar una muestra de tejido de 50 μM de espesor e incubarla con 1 mg de colagenasa XI durante 2 h. Posteriormente esta muestra se incuba con una solución de tripsina/EDTA al 0,05 % durante 1-2 h. Los núcleos celulares desprendidos son recuperados sobre portas y calentados a 50 °C. Después de deshidratar las muestras, estas se incuban con una solución pretratamiento (Oncor Appligene, Heidelberg, Alemania) siguiendo las instrucciones del fabricante con proteinasa K (150 μg/ml). Después de deshidratar las muestras se realiza la hibridación durante toda la noche con una sonda rb1 marcada con espectro naranja (Vysis, Bergisch Gladbach, Alemania), lavada con 60 % formamida y un búfer de citrato sódico-cloruro sódico durante 15 min a 45 °C y se contrasta con DAPI (49,6-diamidino-2-fenilindol). Las señales se visualizaron con un microscopio Axioplan 2 (Zeiss, Göttingen, Alemania) usando un filtro de banda única DAPI para la identificación de los núcleos y un filtro de banda estrecha para la visualización del espectro naranja (Vysis, Bergisch Gladbach, Alemania). Como controles positivos se utilizaron muestras de biopsias conteniendo piel normal. RESULTADOSLas características clínicas de nuestros 40 pacientes se enumeran en la tabla 3. Brevemente, 27 pacientes eran varones y 13 mujeres, con unas edades que oscilaban entre los 56 y los 80 años, con una edad media de 65,57 años. Desde el punto de vista clínico, la morfología más frecuente de las lesiones era la de múltiples pápulas o nódulos de consistencia firme, salpicados por distintas áreas corporales, pero preferentemente localizados en la pared anterior del tórax, pared anterior del abdomen y espalda (fig. 1). En algún caso raro la lesión consistía en una placa que era el resultado de la confluencia de los nódulos. La coloración de las lesiones era eritematosa o violácea y estaban cubiertas por una epidermis tersa y brillante, pero no se observaron lesiones ulceradas.<img src="103v96n07-13078523tab05.gif"></img><img src="103v96n07-13078523fig06.jpg"></img>Fig. 1.--Morfología clínica de las lesiones. A) y B) Nódulos en la pared anterior del tórax. C) y D) Placas eritematosas en región lumbosacra. E) y F) Nódulos y placas salpicados por tórax y abdomen.En 39 de los 40 pacientes se conocía el tipo de inmunoglobulina monoclonal producida por las células plasmáticas neoplásicas del mieloma múltiple: 18 pacientes tenían un mieloma IgA (5 IgAκ y 13 IgAλ), 19 pacientes tenían un mieloma IgG (15 IgGκ y 4 IgGλ) y 2 pacientes tenían un mieloma IgDλ.Desde el punto de vista histopatológico (fig. 2), las lesiones cutáneas podían clasificarse en dos grandes patrones morfológicos: a) nodular, y b) difuso intersticial. El patrón nodular era el más frecuente, ya que se observaba en 24 casos, mientras que el patrón intersticial sólo estaba presente en 13 de los casos. En aquellos pacientes que tenían más de una biopsia cutánea, el patrón nodular o intersticial de la biopsia inicial, persistía en las biopsias sucesivas. En 3 casos (casos, 1, 17 y 19) se observaba una combinación de ambos patrones, nodular e intersticial en la misma biopsia. Excepto en 5 casos (casos 7, 14, 15, 29 y 33), en los que se observaba sólo una afectación focal de la dermis, en el resto de los casos la infiltración por células plasmáticas neoplásicas afectaba a todo el espesor de la dermis, incluyendo la dermis papilar y reticular. La epidermis estaba preservada en todos los casos y en la mayoría de los casos se observaba una estrecha banda de dermis papilar respetada. El infiltrado de células plasmáticas neoplásicas se extendía a la hipodermis en 5 casos (casos 1, 6, 8, 19 y 27), con una afectación predominantemente lobulillar, aunque también se observaban hileras de células plasmáticas neoplásicas dispuestas intersticialmente entre los haces de colágeno de los septos hipodérmicos. El patrón nodular estaba constituido por uno o varios agregados de células plasmáticas neoplásicas dispuestos en forma de masas tumorales cohesivas. En contraste, el patrón intersticial difuso estaba constituido por cordones o hileras de células plasmáticas neoplásicas dispuestas entre los haces de colágeno de la dermis. En algunos casos, estas células plasmáticas neoplásicas eran fácilmente identificables como tales, ya que mostraban las características citomorfológicas habituales (núcleo excéntrico con cromatina en rueda de carro, halo claro paranuclear y amplio citoplasma ligeramente basófilo) y a veces eran binucleadas o multinucleadas. Sin embargo, en otros casos estas células neoplásicas infiltrando la dermis mostraban un núcleo vesiculoso y pleomórfico, con nucléolo prominente y un citoplasma granular y eosinófilo. En estos casos resultaba difícil identificar la verdadera naturaleza de estas células debido a sus características citológicas, ya que correspondían a plasmoblastos inmaduros. En 3 casos (casos 6, 14 y 28), las células plasmáticas neoplásicas que infiltraban la dermis mostraban una morfología fusiforme, lo que determinaba que, desde el punto de vista histopatológico, la lesión pareciera más un sarcoma que una infiltración cutánea por un mieloma múltiple. En los casos en que la infiltración dérmica estaba predominantemente constituida por plasmoblastos inmaduros, se observaban frecuentes figuras de mitosis, muchas de ellas atípicas. No se observaron cuerpos de Russel citoplasmáticos ni cuerpos de Dutcher intranucleares.<img src="103v96n07-13078523fig07.jpg"></img>Fig. 2.--Patrones histopatológicos. A) Patrón nodular; B) patrón intersticial; C) patrón mixto, combinando infiltración nodular e intersticial; D) en este caso el patrón era nodular, pero lo llamativo era la morfología fusiforme de las células plasmáticas neoplásicas. Con cada patrón se muestra un detalle a gran aumento con las características citológicas de las células neoplásicas.Desde el punto de vista inmunohistoquímico (fig. 3), las células plasmáticas neoplásicas de la dermis mostraban una intensa inmunorreactividad para CD79a, CD138 y antígeno de membrana epitelial (EMA), así como una expresión variable de CD38 y CD43. En 3 casos (casos 3, 17 y 25) las células neoplásicas expresaban CD56, pero este marcador resultó negativo en el resto de los casos. La topoisomerasa II marcó los núcleos de numerosas células plasmáticas infiltrando la dermis, con una proporción variable del 30 al 60 % de las células, según los casos. El resto de los marcadores estudiados resultaron negativos en todos los casos (tabla 4).<img src="103v96n07-13078523fig08.jpg"></img>Fig. 3.--Características inmunohistoquímicas de uno de los casos. Intensa expresión de IgA en las células neoplásicas. La mayoría de las células expresan las cadenas ligeras l, pero son negativas para las cadenas ligeras k. La mayoría de las células neoplasias también expresan positividad para el antígeno de membrana epitelial (EMA). Otras características inmunohistoquímicas de las células plasmáticas neoplásicas son la escasa positividad del CD20 y CD38 y la intensa inmunorreactividad para el CD138 y CD79a.<img src="103v96n07-13078523tab09.gif"></img>En todos los casos, las células plasmáticas neoplásicas de la dermis segregaban inmunoglobulinas, y en cada caso el tipo de inmunoglobulina producida, así como la restricción de cadena ligera detectada, se correspondía con los obtenidos en los estudios inmunoelectroforéticos del suero de cada paciente, lo que también apoyaba la naturaleza neoplásica y monoclonal de las células plasmáticas que infiltraban la dermis.En los 22 casos en los que se llevaron a cabo estudios de reordenamiento del gen JH de las cadenas pesadas de inmunoglobulinas mediante PCR (figs. 4-7) se demostró reordenamiento monoclonal, mientras que las investigaciones virales para tratar de identificar material genético del virus HHV-8 y del VEB dieron resultados negativos en todos los casos.<img src="103v96n07-13078523tab10.gif"></img>Fig. 4.--Comparación entre los resultados de los estudios de reordenamiento genético del gen JH por PCR en electroforesis convencional en gel de poliacrilamida y lectura mediante un lector de láser de análisis fragmentado.<img src="103v96n07-13078523tab11.gif"></img>Fig. 5.--Comparación entre electroforesis convencional y el lector de láser de análisis fragmentado en 3 casos de infiltrados reactivos de células plasmáticas en los que no se observa reordenamiento monoclonal: la gráfica muestra varios picos (reordenamiento policlonal o imagen «en cordillera»).<img src="103v96n07-13078523tab12.gif"></img>Fig. 6.--Gráficas con el lector de láser de análisis fragmentado de 6 casos. En unos se observa reordenamiento monoclonal (un solo pico), mientras que en los casos de reordenamiento policlonal se observan varios picos (imagen «en cordillera»).<img src="103v96n07-13078523tab13.gif"></img>Fig. 7.--Gráfica con el lector de láser fragmento mostrando reordenamiento monoclonal positivo de uno de los casos de esta serie de mieloma múltiple con infiltración cutánea específica.En los 22 casos estudiados mediante FISH se pudo demostrar la deleción del gen rb1 del retinoblastoma en las células plasmáticas neoplásicas que infiltraban la dermis (fig. 8).<img src="103v96n07-13078523fig14.jpg"></img>Fig. 8.--Imágenes de hibridación in situ fluorescente (FISH) de cuatro de los casos de este estudio en los que se observa deleción del gen del retinoblastoma (rb1). Las células con la deleción del gen rb1 muestran un único punto fluorescente, mientras que en los controles negativos se observan dos. DISCUSIONResulta difícil llevar a cabo una revisión de la literatura médica de los casos descritos con afectación cutánea metastásica en pacientes con mieloma múltiple. Esta dificultad se debe, en primer lugar, a que muchos de estos casos fueron simplemente listados como casos formando parte de una serie general de pacientes con mieloma múltiple, sin que los autores prestaran atención especial a la descripción de las características clinicopatológicas o inmunopatológicas de las lesiones cutáneas. Otra dificultad de esta revisión viene determinada porque algunos de los pacientes aparecen descritos en artículos muy antiguos, donde es difícil, por no decir imposible, conocer con exactitud las características particulares de estos pacientes. Por ejemplo, la mayoría de los autores citan a Bruno Bloch como el primer autor que describió en 1910 1 un paciente con mieloma múltiple y afectación cutánea específica. Sin embargo, una lectura detallada de largo y denso artículo de Bruno Bloch demuestra que el paciente en cuestión se trataba de «un hombre que tenía pequeñas máculas eritematosas que evolucionaban hacia pápulas amarillentas o marrón-rojizas o a pequeños nódulos cubiertos de escamocostra. Estas lesiones cutáneas aparecían en forma de erupciones recidivantes, con lesiones diseminadas por toda la superficie corporal, incluyendo el tronco, los brazos y los muslos. Las lesiones desaparecían espontáneamente dejando pequeñas cicatrices atróficas hipopigmentadas. El paciente presentó múltiples episodios recurrentes de este tipo de lesiones durante muchos años. Histopatológicamente, las lesiones mostraban necrosis de la epidermis, con un infiltrado denso de células redondas y alguna célula plasmática aislada. Cuando el paciente tenía 67 años, y muchos años después de haber sufrido estos brotes recidivantes de lesiones cutáneas, se detectó proteína de Bence-Jones en la orina, así como múltiples lesiones osteolíticas que afectan al húmero derecho, varias costillas y numerosas vértebras. El paciente falleció 2 años después con un mieloma múltiple y afectación de pleura, estómago y corazón». Pues bien, la lectura crítica de este trabajo, unánimemente considerado como la descripción original de un paciente con mieloma múltiple y afectación cutánea metastásica, lleva a la conclusión de que el diagnóstico era seguramente incorrecto, porque es muy improbable que un mieloma múltiple de lugar a brotes recidivantes de lesiones cutáneas específicas que regresen de forma espontánea. Obviamente el paciente falleció como consecuencia de un mieloma múltiple, pero es más probable que las lesiones cutáneas correspondieran a brotes recidivantes de pitiriasis liquenoide crónica o de papulosis linfomatoide, y no a una infiltración cutánea específica por el mieloma múltiple.En cualquier caso, si se aceptan como válidos todos los casos descritos en la literatura médica de afectación cutánea metastásica por un mieloma múltiple, incluyendo tanto los que tenían lesiones osteolíticas subyacentes a las lesiones cutáneas como los que no, encontramos que el número total de casos es de 92, lo que habla de la extraordinaria rareza de este proceso (tabla 1). Si se analizan en conjunto las características clínicas de esta serie de 92 pacientes, recopilando todos los casos descritos en la literatura médica, los datos que obtenemos son los siguientes: se conocen datos clínicos de edad y sexo en 79 pacientes, de los cuales 59 eran hombres y 20 mujeres, con unas edades que oscilaban entre los 36 y 81 años y una edad media de 60,43 años. Las lesiones cutáneas en estos pacientes se describen como pápulas de 1 a 5 cm de diámetro, de consistencia firme, superficie lisa y color eritematoso o violáceo. También se han descrito algunos casos con lesiones en forma de placa y lesiones tumorales de gran tamaño, pero estos casos constituyen las excepciones. Unos cuantos pacientes desarrollaron ulceración superficial e infección bacteriana de las lesiones cutáneas, pero ambos hallazgos son también poco frecuentes 34. Unos pocos pacientes presentaron una única lesión cutánea, y lo más frecuente era que cada paciente tuviera múltiples lesiones salpicadas por la superficie cutánea. Estas lesiones cutáneas metastásicas de mieloma múltiple pueden aparecer en cualquier área de la superficie corporal, pero se desarrollaron con más frecuencia en el tronco y pared abdominal (58 pacientes), seguido en orden de frecuencia por el cuero cabelludo, la cara y el cuello (23 pacientes), las extremidades inferiores (18 pacientes) y las extremidades superiores (15 pacientes). Estas características clínicas de los 79 casos descritos en la literatura médica son superponibles a las de nuestra serie de 40 pacientes.Algunos autores han postulado que la afectación cutánea específica en pacientes con mieloma múltiple no tiene lugar hasta que la masa tumoral total alcanza un peso de alto riesgo, que se considera de 2 a 3 kg 19. Aunque las lesiones cutáneas pueden desarrollarse precozmente en el curso de la enfermedad o incluso ser la primera manifestación del proceso neoplásico de células plasmáticas 3,29,48,55, lo más habitual es que las lesiones cutáneas específicas en pacientes con mieloma múltiple o plasmocitoma extramedular aparezcan en estadios avanzados de la enfermedad. Es más, en la mayoría de los pacientes con lesiones cutáneas existe una gran diseminación del proceso neoplásico, por lo que la aparición de lesiones cutáneas se considera un signo de mal pronóstico que suele ir seguido de una corta supervivencia del paciente. Aunque existen algunos casos descritos de supervivencias prolongadas en pacientes con mieloma múltiple y lesiones de infiltración cutánea específica 8,10,31,34,36,43, en general la mayoría de los pacientes fallecen durante los 12 meses siguientes al desarrollo de las lesiones cutáneas. En la autopsia de estos pacientes se demuestra la infiltración por células plasmáticas neoplásicas en múltiples órganos, lo cual confirma la diseminación del proceso.Una revisión de la literatura médica de los casos descritos de mieloma múltiple con infiltración cutánea específica demuestra que el tipo de inmunoglobulina monoclonal producida por las células plasmáticas neoplásicas fue determinada en 60 (100 %) casos: en 38 (63 %) casos era IgG (19 [47 %] casos κ, 7 [18 %] casos λ y en 12 [31 %] casos no se describe el tipo de cadena ligera producida por la IgG monoclonal), en 15 (25 %) casos era IgA (3 casos [20 %] κ, 5 casos [33 %] λ, y en 7 casos [46 %] no se describe el tipo de cadena ligera producida por la IgA monoclonal), en 6 casos (10 %) era IgD (5 casos [83 %] λ y 1 caso [16 %] en el que no se describe el tipo de cadena ligera producido por la IgD monoclonal), en 1 (1 %) caso se trataba de un mieloma IgM (sin descripción del tipo de cadena ligera producida por la IgM monoclonal). En 3 casos se trataba un mieloma normoproteico con proteinuira de de Bence-Jones en la orina. Estos datos difieren ligeramente de los obtenidos en nuestros 40 casos, en los que en 39 (100 %) de ellos se determinó el tipo de inmunoglobulina monoclonal producida por las células plasmáticas neoplásicas, con los siguientes resultados: 19 (47 %) casos era IgG (15 casos [79 %] κ y 4 casos [21 %] λ), en 18 (45 %) era IgA (5 casos [26 %] κ y 13 [72 %] λ), y en 2 casos (5 %) era IgD (2 casos [100 %] λ). En la tabla 5 se comparan los resultados de los casos descritos en la literatura médica con los obtenidos en este estudio respecto al tipo de inmunoglobulina monoclonal producida por las células plasmáticas del mieloma, así como al tipo de cadena ligera de esta inmunoglobulina. Del análisis en su conjunto de estos datos se deduce que no existe un tipo especial de mieloma múltiple con capacidad exclusiva de extenderse la piel, pero en nuestra serie si se observa que los mielomas múltiples IgA poseen un mayor cutaneotropismo, ya que siendo la frecuencia general de mielomas múltiples IgA del 25 %, en los mielomas con infiltración cutánea los de tipo IgA representan el 45 % de los casos. Este hecho, de un mayor tropismo cutáneo por parte de los mielomas múltiples de tipo IgA, ya había sido postulado por algunos autores 34, aunque se trataba de una serie de sólo 4 casos. Nuestra serie de 40 casos parece confirmar con mayor fuerza que los mielomas múltiples de tipo IgA muestran una mayor tendencia a desarrollar infiltración cutánea específica. También se ha postulado un comportamiento biológico más agresivo en los pacientes con lesiones cutáneas de un mieloma múltiple de tipo IgD y en la enfermedad de las cadenas ligeras 17,34, pero el número de casos descritos es tan escaso que hace imposible extraer conclusiones válidas.<img src="103v96n07-13078523tab15.gif"></img>Desde el punto de vista histopatológico, las lesiones de afectación cutánea por un mieloma múltiple se pueden encuadrar dentro de dos patrones histopatológicos generales: nodular o difuso intersticial 34. En nuestra experiencia, el patrón nodular es, con mucha diferencia, el más frecuente y en las biopsias se observa que todas las estructuras anexiales, vasculares y neurales preexistentes de la dermis resultan obliteradas y destruidas por la infiltración de células plasmáticas neoplásicas. En una pequeña proporción de los casos, estas células neoplásicas muestran las características citomorfológicas típicas de las células plasmáticas (núcleo redondo y excéntrico, con cromatina en rueda de carro, halo claro paranuclear y citoplasma amplio y basófilo), pero lo más frecuente es que las características citológicas de estas células plasmáticas neoplásicas sean atípicas, apareciendo formas inmaduras con cromatina dispersa, una relación núcleo/citoplasma elevada y un nucléolo prominente. Estos plasmoblastos inmaduros pueden observarse en las lesiones de infiltración cutánea, incluso en los casos en los que la médula ósea muestra los hallazgos típicos de un mieloma múltiple, con abundancia de células plasmáticas maduras 17. En casos raros, como en nuestros casos 6, 14 y 28, las células plasmáticas neoplásicas pueden mostrar una morfología fusiforme, lo cual dificulta enormemente realizar un diagnóstico histopatológico correcto. En este sentido, se han descrito algunos ejemplos de linfoma B cutáneo con linfocitos neoplásicos fusiformes 62,63, pero en estos casos estas células neoplásicas expresaban CD20, que es el principal marcador pan-B, mientras que este marcador resultó negativo en todos nuestros casos de mieloma múltiple con afectación cutánea por células plasmáticas neoplásicas de morfología fusiforme. En aquellos casos en los que las lesiones mostraban un patrón histopatológico intersticial y difuso se observaban finos cordones de células plasmáticas neoplásicas entre los haces de colágeno de la dermis, lo cual obligaba a plantear el diagnóstico diferencial histopatológico con una leucemia cutánea. Sin embargo, en nuestros casos este diagnóstico diferencial histopatológico resultó sencillo, ya que en todos los casos se observó que las células neoplásicas que infiltraban la dermis no expresaban mieloperoxidasa.Desde el punto de vista inmunohistoquímico, nuestros resultados demuestran que las células plasmáticas neoplásicas de un mieloma múltiple que infiltra la piel tienen un inmunofenotipo bastante constante, con una intensa inmunorreactividad para CD79a, CD138 y EMA; una inmunorreactividad variable para CD38 y CD43; y negatividad para el resto de los marcadores investigados. Habitualmente las células plasmáticas neoplásicas de un mieloma múltiple no expresan los marcadores pan-B, como son el CD19 y el CD20. En contraste con las células plasmáticas normales, que habitualmente no expresan CD43 ni CD56, las células plasmáticas neoplásicas de un mieloma múltiple pueden mostrar inmunoexpresión aberrante de estos dos marcadores. También observamos que algunos de nuestros casos mostraban una débil inmunorreactividad para el CD43. El marcador del proteoglucano fijador del colágeno 1, denominado syndecan-1 o CD138, se ha mostrado como un marcador específico de las células neoplásicas del mieloma múltiple dentro de la médula ósea y parece ser que es importante para fijar estas células en la médula ósea. Este marcador no se expresa por otras células hematopoyéticas ni por las células endoteliales y se ha sugerido que la pérdida de expresión de syndecan-1 (CD138) en la superficie de las células plasmáticas neoplásicas puede contribuir a la proliferación y diseminación del mieloma múltiple 64. Sin embargo, en nuestros casos las células plasmáticas neoplásicas que infiltraban la dermis mostraban una intensa inmunorreactividad para el syndecan-1(CD38), lo que no parece confirmar que la inmunoexpresión de este marcador en las células neoplásicas de un mieloma múltiple sea indicativa de un mejor pronóstico.Respecto al tipo de inmunoglobulina monoclonal producida por las células plasmáticas neoplásicas del mieloma múltiple, así como respecto a la restricción de la cadena ligera de inmunoglobulina producida, se encontró una perfecta correlación entre los hallazgos obtenidos por electroforesis en el suero de cada paciente y los hallazgos inmunohistoquímicos en las lesiones cutáneas.Algunos estudios de PCR han descrito la identificación de material genético del virus HHV-8 65 o del VEB 66 en las células plasmáticas neoplásicas del mieloma múltiple. En estos casos se trataba fundamentalmente de pacientes con sida, lo que ha planteado la posibilidad de que el virus HHV-8 o el VEB tuvieran la capacidad de inmortalizar linfocitos B y tuvieran un papel patogénico en el desarrollo de neoplasias de células plasmáticas en estos pacientes. Los 22 casos de nuestra serie en los que investigamos por PCR la presencia de material genético de estos virus en la células plasmáticas neoplásicas infiltrando la dermis eran negativos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y en todos ellos obtuvimos resultados de PCR negativos respecto a la presencia de material genético de estos dos virus, lo que parece indicar que el virus HHV-8 y el VEB no tienen ningún papel patógeno en el desarrollo de un mieloma múltiple en pacientes que no están infectados por el VIH.En los últimos años se han descrito algunas anomalías citogenéticas que pueden tener importancia pronóstica en pacientes con mieloma múltiple. En este sentido, se han detectado deleciones en el cromosoma 13q y anomalías en el cromosoma 11q de las células plasmáticas neoplásicas de pacientes con mieloma múltiple tratados mediante autotrasplante que parecen conllevar un mal pronóstico 67,68. Además, en un estudio reciente 69 que investigó mediante técnicas de FISH las células plasmáticas en la médula ósea de 89 pacientes con mieloma múltiple, antes de que se llevase a cabo ningún tipo de tratamiento, se observó que la deleción del gen del retinoblastoma (rb1) se asociaba con una peor respuesta a la quimioterapia, un comportamiento biológico más agresivo y, en definitiva, un mal pronóstico. Nuestros resultados también confirman estos hallazgos, porque la infiltración cutánea por un mieloma múltiple es, por sí sola, un signo de muy mal pronóstico, ya que este hallazgo sólo se observa en pacientes con estadios muy avanzados de la enfermedad y en todos los casos en que lo investigamos encontramos que la deleción del gen rb1 estaba presente en las células plasmáticas neoplásicas de las lesiones cutáneas. Por lo tanto, la investigación de la deleción de este gen rb1 puede ser una técnica muy útil para identificar un subgrupo de pacientes con mieloma múltiple que muestran un comportamiento biológico más agresivo, van a responder peor a la quimioterapia y tienen un pronóstico especialmente malo. CONCLUSIONES1. La afectación cutánea por un mieloma múltiple es un proceso extraordinariamente raro.2. La histopatología, la inmunohistoquímica y los estudios de reordenamiento genético constituyen herramientas muy útiles para diferenciar una infiltración de la dermis por células plasmáticas reactivas de una auténtica infiltración neoplásica, mediante la demostración en este último caso de la restricción de cadenas ligeras de inmunoglobulinas o el reordenamiento del gen JH de las cadenas pesadas en las células plasmáticas neoplásicas.3. El mieloma múltiple de tipo IgA muestra una mayor tendencia a desarrollar infiltración cutánea específica que otros tipos de mieloma.4. La infiltración cutánea en un paciente con mieloma múltiple es un signo de muy mal pronóstico y la supervivencia es muy corta, con independencia de la pauta de quimioterapia administrada.5. El syndecan-1 (CD38) es un buen marcador inmunohistoquímico de las células plasmáticas neoplásicas del mieloma múltiple, pero su expresión no debe ser utilizada como marcador pronóstico.6. La demostración de la deleción del gen rb1 en las células plasmáticas neoplásicas de un mieloma múltiple puede ser una técnica útil para detectar un subgrupo de pacientes con una forma especialmente agresiva de la enfermedad y con un peor pronóstico.Este trabajo ha sido galardonado con el Premio Juan Azúa de la Academia Española de Dermatología del año 2005." 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En este estudio, se han analizado 40 pacientes con afectación cutánea específica por mieloma múltiple, sin lesiones óseas subyacentes a las lesiones cutáneas y se revisa la literatura al respecto. Objetivos. El principal interés de nuestro estudio era el curso clínico de estos pacientes, incluyendo la supervivencia una vez que las metástasis cutáneas se habían desarrollado y la posible influencia de los distintos tratamientos administrados. Material y métodos. El estudio se completó con la determinación del patrón histopatológico, el perfil inmunohistoquímico, el tipo de inmunoglobulina y de cadena ligera de inmunoglobulina producida por las células plasmáticas neoplásicas que infiltraban la piel y las características citogenéticas de estas células. Resultados. Desde el punto de vista clínico, las lesiones cutáneas consistían en múltiples nódulos o placas de coloración eritematosa o violácea, con una localización variable. Histopatológicamente se observaron dos patrones: nodular e intersticial y difuso. Las células plasmáticas mostraban atipia citológica y en 1 caso exhibían una morfología fusiforme que daba un aspecto sarcomatoide a la lesión. Inmunohistoquímicamente, estas células plasmáticas neoplásicas mostraban intensa positividad para CD79a, CD138 y EMA, mientras que la inmunoexpresión de CD38 y CD43 resultó ser menos intensa y constante. En 39 de los 40 pacientes se determinó el tipo de inmunoglobulina monoclonal producida por las células plasmáticas neoplásicas en las lesiones cutáneas: 18 pacientes tenían un mieloma IgA (5 IgAκ y 13 IgAλ), 19 pacientes tenían un mieloma IgG (15 IgGκ y 4 IgGλ y 2) pacientes tenían un mieloma IgDλ. En los 22 casos en los que se llevaron a cabo estudios de reordenamiento del gen JH de las cadenas pesadas de inmunoglobulinas mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) se demostró reordenamiento monoclonal, mientras que las investigaciones virales para tratar de identificar material genético del virus del herpes humano tipo 8 (HHV-8) y del virus de Epstein-Barr (VEB) dieron resultados negativos en todos los casos. En estos 22 casos estudiados mediante hibridación in situ con fluorescencia (FISH) se pudo demostrar la deleción del gen rb1 del retinoblastoma en las células plasmáticas neoplásicas que infiltraban la dermis. A pesar de una quimioterapia agresiva, todos los pacientes fallecieron a los pocos meses del desarrollo de las lesiones cutáneas. Conclusiones. En nuestra serie se observó una perfecta correlación entre los hallazgos de electroforesis en el suero y la inmunohistoquímica de las lesiones cutáneas respecto al tipo de inmunoglobulina y la restricción de cadena ligera de inmunoglobulina producida por las células plasmáticas neoplásicas. Los pacientes con mieloma múltiple tienen una supervivencia muy corta una vez que aparecen lesiones cutáneas específicas con independencia de la terapéutica administrada. La deleción del gen rb1 puede ser un marcador pronóstico para identificar aquellos pacientes con formas especialmente agresivas de mieloma múltiple." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "Introduction. Specific cutaneous involvement in patients with multiple myeloma is very rare. When it does occur, it is in patients with advanced stages of multiple myeloma and with a large tumorous mass. In this study, we analyzed 40 patients with specific cutaneous involvement from multiple myeloma, with no bony lesions underlying the skin lesions, and we reviewed the related literature. Objectives. We were particularly interested in the clinical course of these patients, including survival once skin metastases had developed and the possible influence of the different treatments administered. Material and methods. The study was completed by determining the histopathological pattern, the immunohistochemical profile, the type of immunoglobulin and immunoglobulin light chain produced by the neoplastic plasma cells that infiltrated the skin, as well as the cytogenetic characteristics of these cells. Results. From a clinical standpoint, the skin lesions consisted of multiple nodules or plaques with erythematous or violaceous coloration, and variable location. Histopathologically, two patterns were seen: nodular and diffuse interstitial. The plasma cells showed cytological atypia, and in one case they displayed a spindle shape, giving the lesion a sarcomatoid appearance. Immunohistochemically, these neoplastic plasma cells were strongly positive for CD79a, CD138, and EMA, while the immunoexpression of CD38 and CD43 was less intense and constant. In 39 of the 40 patients, the type of monoclonal immunoglobulin produced by the neoplastic plasma cells in the skin lesions was determined: 18 patients had IgA myeloma (5 IgAκ and 13 IgAλ), 19 patients had IgG myeloma (15 IgGκ and 4 IgGλ) and 2 patients had IgDλ myeloma. The 22 cases in which immunoglobulin heavy chain gene rearrangement studies by PCR were carried out for the JH gene showed monoclonal rearrangement, while viral studies to try to identify genetic material of the HHV-8 virus and the Epstein-Barr virus gave negative results in all cases. These 22 cases studied using FISH showed the deletion of the rb-1 retinoblastoma gene in the neoplastic plasma cells that infiltrated the dermis. Despite aggressive chemotherapy, all of the patients died a few months after the skin lesions developed. Conclusions. In our series, a perfect correlation was seen between the findings of serum electrophoresis and the immunohistochemistry of the skin lesions with regard to the type of immunoglobulin and the immunoglobulin light chain restriction produced by the neoplastic plasma cells. Patients with multiple myeloma have a very short survival period once specific skin lesions appear, regardless of the therapy administered. The deletion of the rb 1 gene may be a prognosis marker to identify those patients with especially aggressive forms of multiple myeloma." ] ] "multimedia" => array:30 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl1" "etiqueta" => "TABLA 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "103v96n07-13078523tab01.gif" "imagenAlto" => 2217 "imagenAncho" => 1628 "imagenTamanyo" => 170828 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "REVISIÓN DE LA LITERATURA MÉDICA DE PACIENTES CON AFECTACIÓN CUTÁNEA SECUNDARIA A MIELOMA MÚLTIPLE Y PLASMOCITOMA EXTRAMEDULAR" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl2" "etiqueta" => "TABLA 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "103v96n07-13078523tab02.gif" "imagenAlto" => 2216 "imagenAncho" => 1622 "imagenTamanyo" => 179231 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "REVISIÓN DE LA LITERATURA MÉDICA DE PACIENTES CON AFECTACIÓN CUTÁNEA SECUNDARIA A MIELOMA MÚLTIPLE Y PLASMOCITOMA EXTRAMEDULAR (Continuación)" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl3" "etiqueta" => "TABLA 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "103v96n07-13078523tab03.gif" "imagenAlto" => 2179 "imagenAncho" => 1616 "imagenTamanyo" => 197256 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "REVISIÓN DE LA LITERATURA MÉDICA DE PACIENTES CON AFECTACIÓN CUTÁNEA SECUNDARIA A MIELOMA MÚLTIPLE Y PLASMOCITOMA EXTRAMEDULAR (Continuación)" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl4" "etiqueta" => "TABLA 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "103v96n07-13078523tab04.gif" "imagenAlto" => 894 "imagenAncho" => 1618 "imagenTamanyo" => 73417 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "ANTICUERPOS USADOS EN ESTE ESTUDIO" ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "tbl5" "etiqueta" => "TABLA 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "103v96n07-13078523tab05.gif" "imagenAlto" => 2183 "imagenAncho" => 1618 "imagenTamanyo" => 220934 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS, TIPO DE MIELOMA, TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DE 40 PACIENTES CON MIELOMA MÚLTIPLE Y LESIONES CUTÁNEAS ESPECÍFICAS" ] ] 5 => array:8 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "103v96n07-13078523fig06.jpg" "Alto" => 827 "Ancho" => 1102 "Tamanyo" => 584983 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--Morfología clínica de las lesiones. 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Specific cutaneous involvement in patients with multiple myeloma. A clinicopathological, immunohistochemical and cytogenetic study of 40 cases.

Luis Requenaa

a Servicio de Dermatología. Fundación Jiménez Díaz. Universidad Autónoma de Madrid. España.

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    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"> INTRODUCCION</p><p class="elsevierStylePara">Existen cuatro variantes bien caracterizadas de neoplasias malignas de c&#233;lulas plasm&#225;ticas&#44; que son&#58; mieloma m&#250;ltiple cl&#225;sico&#44; plasmocitoma extramedular sin mieloma&#44; plasmocitoma solitario de hueso y leucemia de c&#233;lulas plasm&#225;ticas&#46; La afectaci&#243;n cut&#225;nea espec&#237;fica puede presentarse en pacientes con cualquiera de estos cuatro procesos&#44; pero se trata de un hecho cl&#237;nico muy poco frecuente&#46; El plasmocitoma cut&#225;neo primario es una neoplasia extremadamente rara y los pocos casos en los que aparece una afectaci&#243;n cut&#225;nea espec&#237;fica por una neoplasia de c&#233;lulas plasm&#225;ticas se trata habitualmente de una extensi&#243;n directa a la piel desde una lesi&#243;n osteol&#237;tica subyacente de un mieloma m&#250;ltiple que afecta al hueso o desde un plasmocitoma solitario de hueso&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Aunque la afectaci&#243;n de los tejidos blandos de la v&#237;a a&#233;rea superior y de la mucosa de la cavidad oral es relativamente frecuente en pacientes con mieloma m&#250;ltiple cl&#225;sico y plasmocitoma extramedular&#44; la afectaci&#243;n cut&#225;nea metast&#225;sica en un paciente con mieloma m&#250;ltiple sin lesiones &#243;seas subyacentes es extraordinariamente rara&#46; En la tabla 1 se enumeran los casos descritos en la literatura m&#233;dica de afectaci&#243;n cut&#225;nea espec&#237;fica metast&#225;sica en pacientes con mieloma m&#250;ltiple y plasmocitoma extramedular&#44; incluyendo tanto los casos en los que la afectaci&#243;n cut&#225;nea apareci&#243; como consecuencia de una extensi&#243;n por contig&#252;idad desde una lesi&#243;n &#243;sea subyacente&#44; como los casos en los que la lesi&#243;n cut&#225;nea se desarroll&#243; sin que los estudios radiol&#243;gicos y&#47;o gammagr&#225;ficos pudieran detectar lesiones &#243;seas subyacentes <span class="elsevierStyleSup">1-59</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n07-13078523tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n07-13078523tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n07-13078523tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">En este estudio&#44; se describen las caracter&#237;sticas clinicopatol&#243;gicas&#44; as&#237; como los hallazgos inmunohistoqu&#237;micos&#44; los estudios de reordenamiento gen&#233;tico y las anomal&#237;as citogen&#233;ticas encontradas en las lesiones cut&#225;neas de 40 pacientes con mieloma m&#250;ltiple cl&#225;sico en los que el proceso neopl&#225;sico se extendi&#243; a la piel&#46; Esta serie constituye&#44; con mucha diferencia&#44; la serie m&#225;s amplia descrita en la literatura m&#233;dica&#44; de esta rara enfermedad&#46; Adem&#225;s&#44; los 40 pacientes descritos en este estudio representan ejemplos de infiltraci&#243;n cut&#225;nea espec&#237;fica sin que los estudios de imagen practicados &#40;radiograf&#237;as&#44; gammagraf&#237;as &#243;seas o estudios de resonancia magn&#233;tica &#91;RM&#93;&#44; seg&#250;n los casos&#41; pudieran demostrar lesiones &#243;seas subyacentes a las lesiones cut&#225;neas&#44; por lo que en principio se puede descartar que se trate de casos de extensi&#243;n a la piel por contig&#252;idad&#46; Este estudio est&#225; particularmente dirigido a la posible identificaci&#243;n de un inmunofenotipo caracter&#237;stico de las lesiones cut&#225;neas espec&#237;ficas en pacientes con mieloma m&#250;ltiple&#44; as&#237; como a la correlaci&#243;n de los estudios de restricci&#243;n de las cadenas ligeras de inmunoglobulinas y del reordenamiento del gen J<span class="elsevierStyleInf">H</span> de las cadenas pesadas de inmunoglobulinas&#44; comparando en cada caso los resultados de m&#233;dula &#243;sea con los de las lesiones cut&#225;neas&#46; Adem&#225;s se realizaron estudios citogen&#233;ticos mediante t&#233;cnicas de hibridaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span>  mediante fluorescencia &#40;FISH&#41; para investigar de deleci&#243;n del gen de retinoblastoma&#44; as&#237; como la posible influencia de las distintas opciones de quimioterapia en la supervivencia de los pacientes una vez que las lesiones cut&#225;neas se hab&#237;an desarrollado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">MATERIAL Y M&#201;TODOS</p><p class="elsevierStylePara">En este estudio se han incluido 40 pacientes con diversos tipos de mieloma m&#250;ltiple que adem&#225;s presentaban lesiones cut&#225;neas de infiltraci&#243;n espec&#237;fica por c&#233;lulas plasm&#225;ticas neopl&#225;sicas&#46; En cada paciente se recogieron los siguientes datos de la historia cl&#237;nica&#58; edad&#44; sexo&#44; morfolog&#237;a cl&#237;nica y localizaci&#243;n de las lesiones cut&#225;neas espec&#237;ficas&#44; tipo de mieloma m&#250;ltiple con respecto a la naturaleza de la inmunoglobulina monoclonal y de la cadena ligera de inmunoglobulina producida&#44; tratamiento administrado y supervivencia una vez que las lesiones cut&#225;neas se hab&#237;an desarrollado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cada paciente se dispon&#237;a al menos de una biopsia cut&#225;nea demostrativa de la afectaci&#243;n cut&#225;nea por el proceso neopl&#225;sico de c&#233;lulas plasm&#225;ticas&#46; A partir de esta biopsia se realizaron tambi&#233;n estudios inmunohistoqu&#237;micos mediante la t&#233;cnica est&#225;ndar de avidina-biotina <span class="elsevierStyleSup">60</span>&#46; Los anticuerpos utilizados en el estudio inmunohistoqu&#237;mico&#44; su car&#225;cter monoclonal o policlonal&#44; su fuente y las diluciones empleadas aparecen enumerados en la tabla 2&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n07-13078523tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">En 22 casos en los que despu&#233;s de realizar los estudios histopatol&#243;gicos e inmunohistoqu&#237;micos a&#250;n dispon&#237;amos de tejido adicional&#44; se realizaron investigaciones de reordenamiento del gen <span class="elsevierStyleItalic">J<span class="elsevierStyleInf">H</span></span> de las cadenas pesadas de inmunoglobulinas mediante t&#233;cnicas de reacci&#243;n en cadena de la polimerasa &#40;PCR&#41;&#46; Por esta misma t&#233;cnica tambi&#233;n se investig&#243; en estos 22 casos la presencia de material gen&#233;tico del virus del herpes humano tipo 8 &#40;HHV-8&#41; y del virus de Epstein-Barr &#40;VEB&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para la extracci&#243;n del ADN&#44; entre 4 y 10 cortes de 10 &#956;M del material incluido en parafina de cada bloque de biopsia cut&#225;nea se desparafin&#243; con pases sucesivos por xilol y etanol y se digiri&#243; el tejido con 0&#44;6 mg proteinasa K durante la noche previa a cada estudio&#46; El ADN obtenido se purific&#243; mediante el kit QIAamp DNA Mini Kit &#40;Qiagen&#44; Hilden&#44; Alemania&#41; y se extrajo con 150 &#956;l de b&#250;fer tamponado&#46; La presencia de ADN sujeto a amplificaci&#243;n se confirm&#243; utilizando un gen espec&#237;fico para PCR del factor V&#46; Las investigaciones de reordenamiento del gen <span class="elsevierStyleItalic">J<span class="elsevierStyleInf">H</span></span> se llevaron a cabo con 50 &#956;M de la siguiente estructura de <span class="elsevierStyleItalic">primers</span> espec&#237;ficos&#58; FR3&#58; 59 -ACACGGCYGTRTATTACTGT-39 y fluorescente &#40;Cy-5-marcado&#41; J<span class="elsevierStyleInf">H</span>&#58; 59  -ACCTGAGGAGACGGTGACC-39&#46; Muestras de tejido de un linfoma B de c&#233;lulas grandes de las extremidades inferiores se procesaron con id&#233;ntica t&#233;cnica y se utilizaron como control positivo&#46; Los estudios de PCR se llevaron a cabo con 1&#44;5 mM de Cl<span class="elsevierStyleInf">2</span>Mg&#44; 50 mM de ClK&#44; 10 mM de Tris-ClH a pH 9&#44;0&#44; 200 mM de dNTPs en cada muestra y 1&#44;5 U de taq-polimerasa para un volumen final de 25 &#956;l bajo las siguientes condiciones&#58; 20 s a 94 &#176;C&#44; 20 s a 62 &#176;C y 20 s m&#225;s a 72 &#176;C durante 33 ciclos&#46; Despu&#233;s de la desnaturalizaci&#243;n durante 2&#44;5 min a 85 &#176;C&#44; todas las muestras se aplicaron en un gel de electroforesis desnaturalizado de alta resoluci&#243;n &#40;ReproGel&#44; Amersham Pharmacia Biotech&#44; Freiburg&#44; Alemania&#41; y se procedi&#243; a la electroforesis a 55 &#176;C y 30 W durante 200 min&#46; La visualizaci&#243;n de los productos fluorescentes de PCR se llev&#243; a cabo mediante un sistema inform&#225;tico de an&#225;lisis fragmentado &#40;Fragment Analyzer&#44; Amersham Pharmacia Biotech&#44; Freiburg&#44; Alemania&#41; conectado a un secuenciador de l&#225;ser autom&#225;tico &#40;AlfExpress II&#44; Amersham Pharmacia Biotech&#44; Freiburg&#44; Alemania&#41;&#46; Para la investigaci&#243;n de HHV-8&#44; los estudios de PCR se llevaron a cabo en las siguientes condiciones&#58; 20 s a 94 &#176;C&#44; 20 s a 58 &#176;C y 20 s m&#225;s a 72 &#176;C durante 40 ciclos utilizando 80 &#956;M de KSHV-1&#58; 59 -AGCCGAAAGGATTCCACCAT-39 como <span class="elsevierStyleItalic">primer</span> de avance y 80 &#956;M de KSHV-2&#58; 59 -TCCGTGTTGTCTACGTCCAG-59 como <span class="elsevierStyleItalic">primer</span> reverso&#46; Para las investigaciones del VEB&#44; la PCR se llev&#243; a cabo con 50 &#956;M de los <span class="elsevierStyleItalic">primers</span> EBV-1&#58; 59 - CGCAGGGATGCCTGGACACA-39 y EBV-2&#58; 59 -CTG TTTGTGGGCCTTGTGGC-39&#46; Despu&#233;s de una desnaturalizaci&#243;n inicial durante 3 min a 94 &#176;C&#44; las muestras migraron en el gel de electroforesis durante 30 s a 94 &#176;C&#44; 30 s a 69 &#176;C y 20 s m&#225;s a 72 &#176;C durante 40 ciclos&#46; Ambas investigaciones de PCR viral fueron llevadas a cabo con 1&#44;5 mM Cl<span class="elsevierStyleInf">2</span>Mg&#44; 50 mM ClK&#44; 10 mM de Tris-ClH a pH 9&#44;0&#44; 200 mM de dNTP en cada muestra y 1&#44;5 U de taq-polimerasa para un volumen final de 25 &#956;l&#46; Todas las muestras migraron en un gel de agarosa al 2 &#37; fueron te&#241;idas con bromuro et&#237;dico y visualizadas bajo luz ultravioleta &#40;302 nm&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En estos mismos 22 casos se realizaron estudios de FISH para investigar la deleci&#243;n del gen del retinoblastoma <span class="elsevierStyleItalic">&#40;rb1&#41;</span>&#46; Estos estudios se llevaron a cabo siguiendo la t&#233;cnica previamente descrita por Kuchinka et al <span class="elsevierStyleSup">61</span>&#46; Brevemente&#44; esta t&#233;cnica consiste en desparafinar una muestra de tejido de 50 &#956;M de espesor e incubarla con 1 mg de colagenasa XI durante 2 h&#46; Posteriormente esta muestra se incuba con una soluci&#243;n de tripsina&#47;EDTA al 0&#44;05 &#37; durante 1-2 h&#46; Los n&#250;cleos celulares desprendidos son recuperados sobre portas y calentados a 50 &#176;C&#46; Despu&#233;s de deshidratar las muestras&#44; estas se incuban con una soluci&#243;n pretratamiento &#40;Oncor Appligene&#44; Heidelberg&#44; Alemania&#41; siguiendo las instrucciones del fabricante con proteinasa K &#40;150 &#956;g&#47;ml&#41;&#46; Despu&#233;s de deshidratar las muestras se realiza la hibridaci&#243;n durante toda la noche con una sonda <span class="elsevierStyleItalic"> rb1</span> marcada con espectro naranja &#40;Vysis&#44; Bergisch Gladbach&#44; Alemania&#41;&#44; lavada con 60 &#37; formamida y un b&#250;fer de citrato s&#243;dico-cloruro s&#243;dico durante 15 min a 45 &#176;C y se contrasta con DAPI &#40;49&#44;6-diamidino-2-fenilindol&#41;&#46; Las se&#241;ales se visualizaron con un microscopio Axioplan 2 &#40;Zeiss&#44; G&#246;ttingen&#44; Alemania&#41; usando un filtro de banda &#250;nica DAPI para la identificaci&#243;n de los n&#250;cleos y un filtro de banda estrecha para la visualizaci&#243;n del espectro naranja &#40;Vysis&#44; Bergisch Gladbach&#44; Alemania&#41;&#46; Como controles positivos se utilizaron muestras de biopsias conteniendo piel normal&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> RESULTADOS</p><p class="elsevierStylePara">Las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas de nuestros 40 pacientes se enumeran en la tabla 3&#46; Brevemente&#44; 27 pacientes eran varones y 13 mujeres&#44; con unas edades que oscilaban entre los 56 y los 80 a&#241;os&#44; con una edad media de 65&#44;57 a&#241;os&#46; Desde el punto de vista cl&#237;nico&#44; la morfolog&#237;a m&#225;s frecuente de las lesiones era la de m&#250;ltiples p&#225;pulas o n&#243;dulos de consistencia firme&#44; salpicados por distintas &#225;reas corporales&#44; pero preferentemente localizados en la pared anterior del t&#243;rax&#44; pared anterior del abdomen y espalda &#40;fig&#46; 1&#41;&#46; En alg&#250;n caso raro la lesi&#243;n consist&#237;a en una placa que era el resultado de la confluencia de los n&#243;dulos&#46; La coloraci&#243;n de las lesiones era eritematosa o viol&#225;cea y estaban cubiertas por una epidermis tersa y brillante&#44; pero no se observaron lesiones ulceradas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n07-13078523tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n07-13078523fig06.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 1&#46;--Morfolog&#237;a cl&#237;nica de las lesiones&#46; A&#41; y B&#41; N&#243;dulos en la pared anterior del t&#243;rax&#46; C&#41; y  D&#41; Placas eritematosas en regi&#243;n lumbosacra&#46; E&#41; y F&#41; N&#243;dulos y placas salpicados por t&#243;rax y abdomen&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En 39 de los 40 pacientes se conoc&#237;a el tipo de inmunoglobulina monoclonal producida por las c&#233;lulas plasm&#225;ticas neopl&#225;sicas del mieloma m&#250;ltiple&#58; 18 pacientes ten&#237;an un mieloma IgA &#40;5 IgA<span class="elsevierStyleInf">&#954;</span> y 13 IgA<span class="elsevierStyleInf">&#955;</span>&#41;&#44; 19 pacientes ten&#237;an un mieloma IgG &#40;15 IgG<span class="elsevierStyleInf">&#954;</span>  y 4 IgG<span class="elsevierStyleInf">&#955;</span>&#41; y 2 pacientes ten&#237;an un mieloma IgD<span class="elsevierStyleInf">&#955;</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde el punto de vista histopatol&#243;gico &#40;fig&#46; 2&#41;&#44; las lesiones cut&#225;neas pod&#237;an clasificarse en dos grandes patrones morfol&#243;gicos&#58; <span class="elsevierStyleItalic">a&#41;</span> nodular&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">b&#41;</span> difuso intersticial&#46; El patr&#243;n nodular era el m&#225;s frecuente&#44; ya que se observaba en 24 casos&#44; mientras que el patr&#243;n intersticial s&#243;lo estaba presente en 13 de los casos&#46; En aquellos pacientes que ten&#237;an m&#225;s de una biopsia cut&#225;nea&#44; el patr&#243;n nodular o intersticial de la biopsia inicial&#44; persist&#237;a en las biopsias sucesivas&#46; En 3 casos &#40;casos&#44; 1&#44; 17 y 19&#41; se observaba una combinaci&#243;n de ambos patrones&#44; nodular e intersticial en la misma biopsia&#46; Excepto en 5 casos &#40;casos 7&#44; 14&#44; 15&#44; 29 y 33&#41;&#44; en los que se observaba s&#243;lo una afectaci&#243;n focal de la dermis&#44; en el resto de los casos la infiltraci&#243;n por c&#233;lulas plasm&#225;ticas neopl&#225;sicas afectaba a todo el espesor de la dermis&#44; incluyendo la dermis papilar y reticular&#46; La epidermis estaba preservada en todos los casos y en la mayor&#237;a de los casos se observaba una estrecha banda de dermis papilar respetada&#46; El infiltrado de c&#233;lulas plasm&#225;ticas neopl&#225;sicas se extend&#237;a a la hipodermis en 5 casos &#40;casos 1&#44; 6&#44; 8&#44; 19 y 27&#41;&#44; con una afectaci&#243;n predominantemente lobulillar&#44; aunque tambi&#233;n se observaban hileras de c&#233;lulas plasm&#225;ticas neopl&#225;sicas dispuestas intersticialmente entre los haces de col&#225;geno de los septos hipod&#233;rmicos&#46; El patr&#243;n nodular estaba constituido por uno o varios agregados de c&#233;lulas plasm&#225;ticas neopl&#225;sicas dispuestos en forma de masas tumorales cohesivas&#46; En contraste&#44; el patr&#243;n intersticial difuso estaba constituido por cordones o hileras de c&#233;lulas plasm&#225;ticas neopl&#225;sicas dispuestas entre los haces de col&#225;geno de la dermis&#46; En algunos casos&#44; estas c&#233;lulas plasm&#225;ticas neopl&#225;sicas eran f&#225;cilmente identificables como tales&#44; ya que mostraban las caracter&#237;sticas citomorfol&#243;gicas habituales &#40;n&#250;cleo exc&#233;ntrico con cromatina en rueda de carro&#44; halo claro paranuclear y amplio citoplasma ligeramente bas&#243;filo&#41; y a veces eran binucleadas o multinucleadas&#46; Sin embargo&#44; en otros casos estas c&#233;lulas neopl&#225;sicas infiltrando la dermis mostraban un n&#250;cleo vesiculoso y pleom&#243;rfico&#44; con nucl&#233;olo prominente y un citoplasma granular y eosin&#243;filo&#46; En estos casos resultaba dif&#237;cil identificar la verdadera naturaleza de estas c&#233;lulas debido a sus caracter&#237;sticas citol&#243;gicas&#44; ya que correspond&#237;an a plasmoblastos inmaduros&#46; En 3 casos &#40;casos 6&#44; 14 y 28&#41;&#44; las c&#233;lulas plasm&#225;ticas neopl&#225;sicas que infiltraban la dermis mostraban una morfolog&#237;a fusiforme&#44; lo que determinaba que&#44; desde el punto de vista histopatol&#243;gico&#44; la lesi&#243;n pareciera m&#225;s un sarcoma que una infiltraci&#243;n cut&#225;nea por un mieloma m&#250;ltiple&#46; En los casos en que la infiltraci&#243;n d&#233;rmica estaba predominantemente constituida por plasmoblastos inmaduros&#44; se observaban frecuentes figuras de mitosis&#44; muchas de ellas at&#237;picas&#46; No se observaron cuerpos de Russel citoplasm&#225;ticos ni cuerpos de Dutcher intranucleares&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n07-13078523fig07.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 2&#46;--Patrones histopatol&#243;gicos&#46; A&#41; Patr&#243;n nodular&#59; B&#41; patr&#243;n intersticial&#59; C&#41; patr&#243;n mixto&#44; combinando infiltraci&#243;n nodular e intersticial&#59; D&#41; en este caso el patr&#243;n era nodular&#44; pero lo llamativo era la morfolog&#237;a fusiforme de las c&#233;lulas plasm&#225;ticas neopl&#225;sicas&#46; Con cada patr&#243;n se muestra un detalle a gran aumento con las caracter&#237;sticas citol&#243;gicas de las c&#233;lulas neopl&#225;sicas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde el punto de vista inmunohistoqu&#237;mico &#40;fig&#46; 3&#41;&#44; las c&#233;lulas plasm&#225;ticas neopl&#225;sicas de la dermis mostraban una intensa inmunorreactividad para CD79a&#44; CD138 y ant&#237;geno de membrana epitelial &#40;EMA&#41;&#44; as&#237; como una expresi&#243;n variable de CD38 y CD43&#46; En 3 casos &#40;casos 3&#44; 17 y 25&#41; las c&#233;lulas neopl&#225;sicas expresaban CD56&#44; pero este marcador result&#243; negativo en el resto de los casos&#46; La topoisomerasa II marc&#243; los n&#250;cleos de numerosas c&#233;lulas plasm&#225;ticas infiltrando la dermis&#44; con una proporci&#243;n variable del 30 al 60 &#37; de las c&#233;lulas&#44; seg&#250;n los casos&#46; El resto de los marcadores estudiados resultaron negativos en todos los casos &#40;tabla 4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n07-13078523fig08.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 3&#46;--Caracter&#237;sticas inmunohistoqu&#237;micas de uno de los casos&#46; Intensa expresi&#243;n de IgA en las c&#233;lulas neopl&#225;sicas&#46; La mayor&#237;a de las c&#233;lulas expresan las cadenas ligeras l&#44; pero son negativas para las cadenas ligeras k&#46; La mayor&#237;a de las c&#233;lulas neoplasias tambi&#233;n expresan positividad para el ant&#237;geno de membrana epitelial &#40;EMA&#41;&#46; Otras caracter&#237;sticas inmunohistoqu&#237;micas de las c&#233;lulas plasm&#225;ticas neopl&#225;sicas son la escasa positividad del CD20 y CD38 y la intensa inmunorreactividad para el CD138 y CD79a&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n07-13078523tab09.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">En todos los casos&#44; las c&#233;lulas plasm&#225;ticas neopl&#225;sicas de la dermis segregaban inmunoglobulinas&#44; y en cada caso el tipo de inmunoglobulina producida&#44; as&#237; como la restricci&#243;n de cadena ligera detectada&#44; se correspond&#237;a con los obtenidos en los estudios inmunoelectrofor&#233;ticos del suero de cada paciente&#44; lo que tambi&#233;n apoyaba la naturaleza neopl&#225;sica y monoclonal de las c&#233;lulas plasm&#225;ticas que infiltraban la dermis&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los 22 casos en los que se llevaron a cabo estudios de reordenamiento del gen <span class="elsevierStyleItalic"> J<span class="elsevierStyleInf">H</span></span> de las cadenas pesadas de inmunoglobulinas mediante PCR &#40;figs&#46; 4-7&#41; se demostr&#243; reordenamiento monoclonal&#44; mientras que las investigaciones virales para tratar de identificar material gen&#233;tico del virus HHV-8 y del VEB dieron resultados negativos en todos los casos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n07-13078523tab10.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 4&#46;--Comparaci&#243;n entre los resultados de los estudios de reordenamiento gen&#233;tico del gen J<span class="elsevierStyleInf">H</span> por PCR en electroforesis convencional en gel de poliacrilamida y lectura mediante un lector de l&#225;ser de an&#225;lisis fragmentado&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n07-13078523tab11.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 5&#46;--Comparaci&#243;n entre electroforesis convencional y el lector de l&#225;ser de an&#225;lisis fragmentado en 3 casos de infiltrados reactivos de c&#233;lulas plasm&#225;ticas en los que no se observa reordenamiento monoclonal&#58; la gr&#225;fica muestra varios picos &#40;reordenamiento policlonal o imagen &#171;en cordillera&#187;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n07-13078523tab12.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 6&#46;--Gr&#225;ficas con el lector de l&#225;ser de an&#225;lisis fragmentado de 6 casos&#46; En unos se observa reordenamiento monoclonal &#40;un solo pico&#41;&#44; mientras que en los casos de reordenamiento policlonal se observan varios picos &#40;imagen &#171;en cordillera&#187;&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n07-13078523tab13.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 7&#46;--Gr&#225;fica con el lector de l&#225;ser fragmento mostrando reordenamiento monoclonal positivo de uno de los casos de esta serie de mieloma m&#250;ltiple con infiltraci&#243;n cut&#225;nea espec&#237;fica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los 22 casos estudiados mediante FISH se pudo demostrar la deleci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic"> rb1</span> del retinoblastoma en las c&#233;lulas plasm&#225;ticas neopl&#225;sicas que infiltraban la dermis &#40;fig&#46; 8&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n07-13078523fig14.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 8&#46;--Im&#225;genes de hibridaci&#243;n in situ fluorescente &#40;FISH&#41; de cuatro de los casos de este estudio en los que se observa deleci&#243;n del gen del retinoblastoma  &#40;rb1&#41;&#46; Las c&#233;lulas con la deleci&#243;n del gen rb1 muestran un &#250;nico punto fluorescente&#44; mientras que en los controles negativos se observan dos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> DISCUSION</p><p class="elsevierStylePara">Resulta dif&#237;cil llevar a cabo una revisi&#243;n de la literatura m&#233;dica de los casos descritos con afectaci&#243;n cut&#225;nea metast&#225;sica en pacientes con mieloma m&#250;ltiple&#46; Esta dificultad se debe&#44; en primer lugar&#44; a que muchos de estos casos fueron simplemente listados como casos formando parte de una serie general de pacientes con mieloma m&#250;ltiple&#44; sin que los autores prestaran atenci&#243;n especial a la descripci&#243;n de las caracter&#237;sticas clinicopatol&#243;gicas o inmunopatol&#243;gicas de las lesiones cut&#225;neas&#46; Otra dificultad de esta revisi&#243;n viene determinada porque algunos de los pacientes aparecen descritos en art&#237;culos muy antiguos&#44; donde es dif&#237;cil&#44; por no decir imposible&#44; conocer con exactitud las caracter&#237;sticas particulares de estos pacientes&#46; Por ejemplo&#44; la mayor&#237;a de los autores citan a Bruno Bloch como el primer autor que describi&#243; en 1910 <span class="elsevierStyleSup">1</span> un paciente con mieloma m&#250;ltiple y afectaci&#243;n cut&#225;nea espec&#237;fica&#46; Sin embargo&#44; una lectura detallada de largo y denso art&#237;culo de Bruno Bloch demuestra que el paciente en cuesti&#243;n se trataba de &#171;un hombre que ten&#237;a peque&#241;as m&#225;culas eritematosas que evolucionaban hacia p&#225;pulas amarillentas o marr&#243;n-rojizas o a peque&#241;os n&#243;dulos cubiertos de escamocostra&#46; Estas lesiones cut&#225;neas aparec&#237;an en forma de erupciones recidivantes&#44; con lesiones diseminadas por toda la superficie corporal&#44; incluyendo el tronco&#44; los brazos y los muslos&#46; Las lesiones desaparec&#237;an espont&#225;neamente dejando peque&#241;as cicatrices atr&#243;ficas hipopigmentadas&#46; El paciente present&#243; m&#250;ltiples episodios recurrentes de este tipo de lesiones durante muchos a&#241;os&#46; Histopatol&#243;gicamente&#44; las lesiones mostraban necrosis de la epidermis&#44; con un infiltrado denso de c&#233;lulas redondas y alguna c&#233;lula plasm&#225;tica aislada&#46; Cuando el paciente ten&#237;a 67 a&#241;os&#44; y muchos a&#241;os despu&#233;s de haber sufrido estos brotes recidivantes de lesiones cut&#225;neas&#44; se detect&#243; prote&#237;na de Bence-Jones en la orina&#44; as&#237; como m&#250;ltiples lesiones osteol&#237;ticas que afectan al h&#250;mero derecho&#44; varias costillas y numerosas v&#233;rtebras&#46; El paciente falleci&#243; 2 a&#241;os despu&#233;s con un mieloma m&#250;ltiple y afectaci&#243;n de pleura&#44; est&#243;mago y coraz&#243;n&#187;&#46; Pues bien&#44; la lectura cr&#237;tica de este trabajo&#44; un&#225;nimemente considerado como la descripci&#243;n original de un paciente con mieloma m&#250;ltiple y afectaci&#243;n cut&#225;nea metast&#225;sica&#44; lleva a la conclusi&#243;n de que el diagn&#243;stico era seguramente incorrecto&#44; porque es muy improbable que un mieloma m&#250;ltiple de lugar a brotes recidivantes de lesiones cut&#225;neas espec&#237;ficas que regresen de forma espont&#225;nea&#46; Obviamente el paciente falleci&#243; como consecuencia de un mieloma m&#250;ltiple&#44; pero es m&#225;s probable que las lesiones cut&#225;neas correspondieran a brotes recidivantes de pitiriasis liquenoide cr&#243;nica o de papulosis linfomatoide&#44; y no a una infiltraci&#243;n cut&#225;nea espec&#237;fica por el mieloma m&#250;ltiple&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cualquier caso&#44; si se aceptan como v&#225;lidos todos los casos descritos en la literatura m&#233;dica de afectaci&#243;n cut&#225;nea metast&#225;sica por un mieloma m&#250;ltiple&#44; incluyendo tanto los que ten&#237;an lesiones osteol&#237;ticas subyacentes a las lesiones cut&#225;neas como los que no&#44; encontramos que el n&#250;mero total de casos es de 92&#44; lo que habla de la extraordinaria rareza de este proceso &#40;tabla 1&#41;&#46; Si se analizan en conjunto las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas de esta serie de 92 pacientes&#44; recopilando todos los casos descritos en la literatura m&#233;dica&#44; los datos que obtenemos son los siguientes&#58; se conocen datos cl&#237;nicos de edad y sexo en 79 pacientes&#44; de los cuales 59 eran hombres y 20 mujeres&#44; con unas edades que oscilaban entre los 36 y 81 a&#241;os y una edad media de 60&#44;43 a&#241;os&#46; Las lesiones cut&#225;neas en estos pacientes se describen como p&#225;pulas de 1 a 5 cm de di&#225;metro&#44; de consistencia firme&#44; superficie lisa y color eritematoso o viol&#225;ceo&#46; Tambi&#233;n se han descrito algunos casos con lesiones en forma de placa y lesiones tumorales de gran tama&#241;o&#44; pero estos casos constituyen las excepciones&#46; Unos cuantos pacientes desarrollaron ulceraci&#243;n superficial e infecci&#243;n bacteriana de las lesiones cut&#225;neas&#44; pero ambos hallazgos son tambi&#233;n poco frecuentes <span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; Unos pocos pacientes presentaron una &#250;nica lesi&#243;n cut&#225;nea&#44; y lo m&#225;s frecuente era que cada paciente tuviera m&#250;ltiples lesiones salpicadas por la superficie cut&#225;nea&#46; Estas lesiones cut&#225;neas metast&#225;sicas de mieloma m&#250;ltiple pueden aparecer en cualquier &#225;rea de la superficie corporal&#44; pero se desarrollaron con m&#225;s frecuencia en el tronco y pared abdominal &#40;58 pacientes&#41;&#44; seguido en orden de frecuencia por el cuero cabelludo&#44; la cara y el cuello &#40;23 pacientes&#41;&#44; las extremidades inferiores &#40;18 pacientes&#41; y las extremidades superiores &#40;15 pacientes&#41;&#46; Estas caracter&#237;sticas cl&#237;nicas de los 79 casos descritos en la literatura m&#233;dica son superponibles a las de nuestra serie de 40 pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Algunos autores han postulado que la afectaci&#243;n cut&#225;nea espec&#237;fica en pacientes con mieloma m&#250;ltiple no tiene lugar hasta que la masa tumoral total alcanza un peso de alto riesgo&#44; que se considera de 2 a 3 kg <span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Aunque las lesiones cut&#225;neas pueden desarrollarse precozmente en el curso de la enfermedad o incluso ser la primera manifestaci&#243;n del proceso neopl&#225;sico de c&#233;lulas plasm&#225;ticas <span class="elsevierStyleSup">3&#44;29&#44;48&#44;55</span>&#44; lo m&#225;s habitual es que las lesiones cut&#225;neas espec&#237;ficas en pacientes con mieloma m&#250;ltiple o plasmocitoma extramedular aparezcan en estadios avanzados de la enfermedad&#46; Es m&#225;s&#44; en la mayor&#237;a de los pacientes con lesiones cut&#225;neas existe una gran diseminaci&#243;n del proceso neopl&#225;sico&#44; por lo que la aparici&#243;n de lesiones cut&#225;neas se considera un signo de mal pron&#243;stico que suele ir seguido de una corta supervivencia del paciente&#46; Aunque existen algunos casos descritos de supervivencias prolongadas en pacientes con mieloma m&#250;ltiple y lesiones de infiltraci&#243;n cut&#225;nea espec&#237;fica <span class="elsevierStyleSup">8&#44;10&#44;31&#44;34&#44;36&#44;43</span>&#44; en general la mayor&#237;a de los pacientes fallecen durante los 12 meses siguientes al desarrollo de las lesiones cut&#225;neas&#46; En la autopsia de estos pacientes se demuestra la infiltraci&#243;n por c&#233;lulas plasm&#225;ticas neopl&#225;sicas en m&#250;ltiples &#243;rganos&#44; lo cual confirma la diseminaci&#243;n del proceso&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una revisi&#243;n de la literatura m&#233;dica de los casos descritos de mieloma m&#250;ltiple con infiltraci&#243;n cut&#225;nea espec&#237;fica demuestra que el tipo de inmunoglobulina monoclonal producida por las c&#233;lulas plasm&#225;ticas neopl&#225;sicas fue determinada en 60 &#40;100 &#37;&#41; casos&#58; en 38 &#40;63 &#37;&#41; casos era IgG &#40;19 &#91;47 &#37;&#93; casos &#954;&#44; 7 &#91;18 &#37;&#93; casos &#955; y en 12 &#91;31 &#37;&#93; casos no se describe el tipo de cadena ligera producida por la IgG monoclonal&#41;&#44; en 15 &#40;25 &#37;&#41; casos era IgA &#40;3 casos &#91;20 &#37;&#93; &#954;&#44; 5 casos &#91;33 &#37;&#93; &#955;&#44; y en 7 casos &#91;46 &#37;&#93; no se describe el tipo de cadena ligera producida por la IgA monoclonal&#41;&#44; en 6 casos &#40;10 &#37;&#41; era IgD &#40;5 casos &#91;83 &#37;&#93; &#955; y 1 caso &#91;16 &#37;&#93; en el que no se describe el tipo de cadena ligera producido por la IgD monoclonal&#41;&#44; en 1 &#40;1 &#37;&#41; caso se trataba de un mieloma IgM &#40;sin descripci&#243;n del tipo de cadena ligera producida por la IgM monoclonal&#41;&#46; En 3 casos se trataba un mieloma normoproteico con proteinuira de de Bence-Jones en la orina&#46; Estos datos difieren ligeramente de los obtenidos en nuestros 40 casos&#44; en los que en 39 &#40;100 &#37;&#41; de ellos se determin&#243; el tipo de inmunoglobulina monoclonal producida por las c&#233;lulas plasm&#225;ticas neopl&#225;sicas&#44; con los siguientes resultados&#58; 19 &#40;47 &#37;&#41; casos era IgG &#40;15 casos &#91;79 &#37;&#93; &#954; y 4 casos &#91;21 &#37;&#93; &#955;&#41;&#44; en 18 &#40;45 &#37;&#41; era IgA &#40;5 casos &#91;26 &#37;&#93; &#954; y 13 &#91;72 &#37;&#93; &#955;&#41;&#44; y en 2 casos &#40;5 &#37;&#41; era IgD &#40;2 casos &#91;100 &#37;&#93; &#955;&#41;&#46; En la tabla 5 se comparan los resultados de los casos descritos en la literatura m&#233;dica con los obtenidos en este estudio respecto al tipo de inmunoglobulina monoclonal producida por las c&#233;lulas plasm&#225;ticas del mieloma&#44; as&#237; como al tipo de cadena ligera de esta inmunoglobulina&#46; Del an&#225;lisis en su conjunto de estos datos se deduce que no existe un tipo especial de mieloma m&#250;ltiple con capacidad exclusiva de extenderse la piel&#44; pero en nuestra serie si se observa que los mielomas m&#250;ltiples IgA poseen un mayor cutaneotropismo&#44; ya que siendo la frecuencia general de mielomas m&#250;ltiples IgA del 25 &#37;&#44; en los mielomas con infiltraci&#243;n cut&#225;nea los de tipo IgA representan el 45 &#37; de los casos&#46; Este hecho&#44; de un mayor tropismo cut&#225;neo por parte de los mielomas m&#250;ltiples de tipo IgA&#44; ya hab&#237;a sido postulado por algunos autores <span class="elsevierStyleSup"> 34</span>&#44; aunque se trataba de una serie de s&#243;lo 4 casos&#46; Nuestra serie de 40 casos parece confirmar con mayor fuerza que los mielomas m&#250;ltiples de tipo IgA muestran una mayor tendencia a desarrollar infiltraci&#243;n cut&#225;nea espec&#237;fica&#46; Tambi&#233;n se ha postulado un comportamiento biol&#243;gico m&#225;s agresivo en los pacientes con lesiones cut&#225;neas de un mieloma m&#250;ltiple de tipo IgD y en la enfermedad de las cadenas ligeras <span class="elsevierStyleSup">17&#44;34</span>&#44; pero el n&#250;mero de casos descritos es tan escaso que hace imposible extraer conclusiones v&#225;lidas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n07-13078523tab15.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Desde el punto de vista histopatol&#243;gico&#44; las lesiones de afectaci&#243;n cut&#225;nea por un mieloma m&#250;ltiple se pueden encuadrar dentro de dos patrones histopatol&#243;gicos generales&#58; nodular o difuso intersticial <span class="elsevierStyleSup">34</span>&#46; En nuestra experiencia&#44; el patr&#243;n nodular es&#44; con mucha diferencia&#44; el m&#225;s frecuente y en las biopsias se observa que todas las estructuras anexiales&#44; vasculares y neurales preexistentes de la dermis resultan obliteradas y destruidas por la infiltraci&#243;n de c&#233;lulas plasm&#225;ticas neopl&#225;sicas&#46; En una peque&#241;a proporci&#243;n de los casos&#44; estas c&#233;lulas neopl&#225;sicas muestran las caracter&#237;sticas citomorfol&#243;gicas t&#237;picas de las c&#233;lulas plasm&#225;ticas &#40;n&#250;cleo redondo y exc&#233;ntrico&#44; con cromatina en rueda de carro&#44; halo claro paranuclear y citoplasma amplio y bas&#243;filo&#41;&#44; pero lo m&#225;s frecuente es que las caracter&#237;sticas citol&#243;gicas de estas c&#233;lulas plasm&#225;ticas neopl&#225;sicas sean at&#237;picas&#44; apareciendo formas inmaduras con cromatina dispersa&#44; una relaci&#243;n n&#250;cleo&#47;citoplasma elevada y un nucl&#233;olo prominente&#46; Estos plasmoblastos inmaduros pueden observarse en las lesiones de infiltraci&#243;n cut&#225;nea&#44; incluso en los casos en los que la m&#233;dula &#243;sea muestra los hallazgos t&#237;picos de un mieloma m&#250;ltiple&#44; con abundancia de c&#233;lulas plasm&#225;ticas maduras <span class="elsevierStyleSup"> 17</span>&#46; En casos raros&#44; como en nuestros casos 6&#44; 14 y 28&#44; las c&#233;lulas plasm&#225;ticas neopl&#225;sicas pueden mostrar una morfolog&#237;a fusiforme&#44; lo cual dificulta enormemente realizar un diagn&#243;stico histopatol&#243;gico correcto&#46; En este sentido&#44; se han descrito algunos ejemplos de linfoma B cut&#225;neo con linfocitos neopl&#225;sicos fusiformes <span class="elsevierStyleSup"> 62&#44;63</span>&#44; pero en estos casos estas c&#233;lulas neopl&#225;sicas expresaban CD20&#44; que es el principal marcador pan-B&#44; mientras que este marcador result&#243; negativo en todos nuestros casos de mieloma m&#250;ltiple con afectaci&#243;n cut&#225;nea por c&#233;lulas plasm&#225;ticas neopl&#225;sicas de morfolog&#237;a fusiforme&#46; En aquellos casos en los que las lesiones mostraban un patr&#243;n histopatol&#243;gico intersticial y difuso se observaban finos cordones de c&#233;lulas plasm&#225;ticas neopl&#225;sicas entre los haces de col&#225;geno de la dermis&#44; lo cual obligaba a plantear el diagn&#243;stico diferencial histopatol&#243;gico con una leucemia cut&#225;nea&#46; Sin embargo&#44; en nuestros casos este diagn&#243;stico diferencial histopatol&#243;gico result&#243; sencillo&#44; ya que en todos los casos se observ&#243; que las c&#233;lulas neopl&#225;sicas que infiltraban la dermis no expresaban mieloperoxidasa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde el punto de vista inmunohistoqu&#237;mico&#44; nuestros resultados demuestran que las c&#233;lulas plasm&#225;ticas neopl&#225;sicas de un mieloma m&#250;ltiple que infiltra la piel tienen un inmunofenotipo bastante constante&#44; con una intensa inmunorreactividad para CD79a&#44; CD138 y EMA&#59; una inmunorreactividad variable para CD38 y CD43&#59; y negatividad para el resto de los marcadores investigados&#46; Habitualmente las c&#233;lulas plasm&#225;ticas neopl&#225;sicas de un mieloma m&#250;ltiple no expresan los marcadores pan-B&#44; como son el CD19 y el CD20&#46; En contraste con las c&#233;lulas plasm&#225;ticas normales&#44; que habitualmente no expresan CD43 ni CD56&#44; las c&#233;lulas plasm&#225;ticas neopl&#225;sicas de un mieloma m&#250;ltiple pueden mostrar inmunoexpresi&#243;n aberrante de estos dos marcadores&#46; Tambi&#233;n observamos que algunos de nuestros casos mostraban una d&#233;bil inmunorreactividad para el CD43&#46; El marcador del proteoglucano fijador del col&#225;geno 1&#44; denominado <span class="elsevierStyleItalic"> syndecan-1</span> o CD138&#44; se ha mostrado como un marcador espec&#237;fico de las c&#233;lulas neopl&#225;sicas del mieloma m&#250;ltiple dentro de la m&#233;dula &#243;sea y parece ser que es importante para fijar estas c&#233;lulas en la m&#233;dula &#243;sea&#46; Este marcador no se expresa por otras c&#233;lulas hematopoy&#233;ticas ni por las c&#233;lulas endoteliales y se ha sugerido que la p&#233;rdida de expresi&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">syndecan-1</span> &#40;CD138&#41; en la superficie de las c&#233;lulas plasm&#225;ticas neopl&#225;sicas puede contribuir a la proliferaci&#243;n y diseminaci&#243;n del mieloma m&#250;ltiple <span class="elsevierStyleSup">64</span>&#46; Sin embargo&#44; en nuestros casos las c&#233;lulas plasm&#225;ticas neopl&#225;sicas que infiltraban la dermis mostraban una intensa inmunorreactividad para el syndecan-1&#40;CD38&#41;&#44; lo que no parece confirmar que la inmunoexpresi&#243;n de este marcador en las c&#233;lulas neopl&#225;sicas de un mieloma m&#250;ltiple sea indicativa de un mejor pron&#243;stico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Respecto al tipo de inmunoglobulina monoclonal producida por las c&#233;lulas plasm&#225;ticas neopl&#225;sicas del mieloma m&#250;ltiple&#44; as&#237; como respecto a la restricci&#243;n de la cadena ligera de inmunoglobulina producida&#44; se encontr&#243; una perfecta correlaci&#243;n entre los hallazgos obtenidos por electroforesis en el suero de cada paciente y los hallazgos inmunohistoqu&#237;micos en las lesiones cut&#225;neas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Algunos estudios de PCR han descrito la identificaci&#243;n de material gen&#233;tico del virus HHV-8 <span class="elsevierStyleSup">65</span> o del VEB <span class="elsevierStyleSup"> 66</span> en las c&#233;lulas plasm&#225;ticas neopl&#225;sicas del mieloma m&#250;ltiple&#46; En estos casos se trataba fundamentalmente de pacientes con sida&#44; lo que ha planteado la posibilidad de que el virus HHV-8 o el VEB tuvieran la capacidad de inmortalizar linfocitos B y tuvieran un papel patog&#233;nico en el desarrollo de neoplasias de c&#233;lulas plasm&#225;ticas en estos pacientes&#46; Los 22 casos de nuestra serie en los que investigamos por PCR la presencia de material gen&#233;tico de estos virus en la c&#233;lulas plasm&#225;ticas neopl&#225;sicas infiltrando la dermis eran negativos para el virus de la inmunodeficiencia humana &#40;VIH&#41; y en todos ellos obtuvimos resultados de PCR negativos respecto a la presencia de material gen&#233;tico de estos dos virus&#44; lo que parece indicar que el virus HHV-8 y el VEB no tienen ning&#250;n papel pat&#243;geno en el desarrollo de un mieloma m&#250;ltiple en pacientes que no est&#225;n infectados por el VIH&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los &#250;ltimos a&#241;os se han descrito algunas anomal&#237;as citogen&#233;ticas que pueden tener importancia pron&#243;stica en pacientes con mieloma m&#250;ltiple&#46; En este sentido&#44; se han detectado deleciones en el cromosoma 13q y anomal&#237;as en el cromosoma 11q de las c&#233;lulas plasm&#225;ticas neopl&#225;sicas de pacientes con mieloma m&#250;ltiple tratados mediante autotrasplante que parecen conllevar un mal pron&#243;stico <span class="elsevierStyleSup">67&#44;68</span>&#46; Adem&#225;s&#44; en un estudio reciente <span class="elsevierStyleSup">69</span> que investig&#243; mediante t&#233;cnicas de FISH las c&#233;lulas plasm&#225;ticas en la m&#233;dula &#243;sea de 89 pacientes con mieloma m&#250;ltiple&#44; antes de que se llevase a cabo ning&#250;n tipo de tratamiento&#44; se observ&#243; que la deleci&#243;n del gen del retinoblastoma <span class="elsevierStyleItalic">&#40;rb1&#41;</span> se asociaba con una peor respuesta a la quimioterapia&#44; un comportamiento biol&#243;gico m&#225;s agresivo y&#44; en definitiva&#44; un mal pron&#243;stico&#46; Nuestros resultados tambi&#233;n confirman estos hallazgos&#44; porque la infiltraci&#243;n cut&#225;nea por un mieloma m&#250;ltiple es&#44; por s&#237; sola&#44; un signo de muy mal pron&#243;stico&#44; ya que este hallazgo s&#243;lo se observa en pacientes con estadios muy avanzados de la enfermedad y en todos los casos en que lo investigamos encontramos que la deleci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">rb1</span> estaba presente en las c&#233;lulas plasm&#225;ticas neopl&#225;sicas de las lesiones cut&#225;neas&#46; Por lo tanto&#44; la investigaci&#243;n de la deleci&#243;n de este gen <span class="elsevierStyleItalic">rb1</span> puede ser una t&#233;cnica muy &#250;til para identificar un subgrupo de pacientes con mieloma m&#250;ltiple que muestran un comportamiento biol&#243;gico m&#225;s agresivo&#44; van a responder peor a la quimioterapia y tienen un pron&#243;stico especialmente malo&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> CONCLUSIONES</p><p class="elsevierStylePara">1&#46; La afectaci&#243;n cut&#225;nea por un mieloma m&#250;ltiple es un proceso extraordinariamente raro&#46;</p><p class="elsevierStylePara">2&#46; La histopatolog&#237;a&#44; la inmunohistoqu&#237;mica y los estudios de reordenamiento gen&#233;tico constituyen herramientas muy &#250;tiles para diferenciar una infiltraci&#243;n de la dermis por c&#233;lulas plasm&#225;ticas reactivas de una aut&#233;ntica infiltraci&#243;n neopl&#225;sica&#44; mediante la demostraci&#243;n en este &#250;ltimo caso de la restricci&#243;n de cadenas ligeras de inmunoglobulinas o el reordenamiento del gen <span class="elsevierStyleItalic">J<span class="elsevierStyleInf">H</span></span> de las cadenas pesadas en las c&#233;lulas plasm&#225;ticas neopl&#225;sicas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">3&#46; El mieloma m&#250;ltiple de tipo IgA muestra una mayor tendencia a desarrollar infiltraci&#243;n cut&#225;nea espec&#237;fica que otros tipos de mieloma&#46;</p><p class="elsevierStylePara">4&#46; La infiltraci&#243;n cut&#225;nea en un paciente con mieloma m&#250;ltiple es un signo de muy mal pron&#243;stico y la supervivencia es muy corta&#44; con independencia de la pauta de quimioterapia administrada&#46;</p><p class="elsevierStylePara">5&#46; El <span class="elsevierStyleItalic">syndecan-1</span> &#40;CD38&#41; es un buen marcador inmunohistoqu&#237;mico de las c&#233;lulas plasm&#225;ticas neopl&#225;sicas del mieloma m&#250;ltiple&#44; pero su expresi&#243;n no debe ser utilizada como marcador pron&#243;stico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">6&#46; La demostraci&#243;n de la deleci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">rb1</span> en las c&#233;lulas plasm&#225;ticas neopl&#225;sicas de un mieloma m&#250;ltiple puede ser una t&#233;cnica &#250;til para detectar un subgrupo de pacientes con una forma especialmente agresiva de la enfermedad y con un peor pron&#243;stico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Este trabajo ha sido galardonado con el Premio Juan Az&#250;a de la Academia Espa&#241;ola de Dermatolog&#237;a del a&#241;o 2005&#46;</p>"
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        "resumen" => "Introduction&#46; Specific cutaneous involvement in patients with multiple myeloma is very rare&#46; When it does occur&#44; it is in patients with advanced stages of multiple myeloma and with a large tumorous mass&#46; In this study&#44; we analyzed 40 patients with specific cutaneous involvement from multiple myeloma&#44; with no bony lesions underlying the skin lesions&#44; and we reviewed the related literature&#46; Objectives&#46; We were particularly interested in the clinical course of these patients&#44; including survival once skin metastases had developed and the possible influence of the different treatments administered&#46; Material and methods&#46; The study was completed by determining the histopathological pattern&#44; the immunohistochemical profile&#44; the type of immunoglobulin and immunoglobulin light chain produced by the neoplastic plasma cells that infiltrated the skin&#44; as well as the cytogenetic characteristics of these cells&#46; Results&#46; From a clinical standpoint&#44; the skin lesions consisted of multiple nodules or plaques with erythematous or violaceous coloration&#44; and variable location&#46; Histopathologically&#44; two patterns were seen&#58; nodular and diffuse interstitial&#46; The plasma cells showed cytological atypia&#44; and in one case they displayed a spindle shape&#44; giving the lesion a sarcomatoid appearance&#46; Immunohistochemically&#44; these neoplastic plasma cells were strongly positive for CD79a&#44; CD138&#44; and EMA&#44; while the immunoexpression of CD38 and CD43 was less intense and constant&#46; In 39 of the 40 patients&#44; the type of monoclonal immunoglobulin produced by the neoplastic plasma cells in the skin lesions was determined&#58; 18 patients had IgA myeloma &#40;5 IgA&#954; and 13 IgA&#955;&#41;&#44; 19 patients had IgG myeloma &#40;15 IgG&#954; and 4 IgG&#955;&#41; and 2 patients had IgD&#955; myeloma&#46; The 22 cases in which immunoglobulin heavy chain gene rearrangement studies by PCR were carried out for the JH gene showed monoclonal rearrangement&#44; while viral studies to try to identify genetic material of the HHV-8 virus and the Epstein-Barr virus gave negative results in all cases&#46; These 22 cases studied using FISH showed the deletion of the rb-1 retinoblastoma gene in the neoplastic plasma cells that infiltrated the dermis&#46; Despite aggressive chemotherapy&#44; all of the patients died a few months after the skin lesions developed&#46; Conclusions&#46; In our series&#44; a perfect correlation was seen between the findings of serum electrophoresis and the immunohistochemistry of the skin lesions with regard to the type of immunoglobulin and the immunoglobulin light chain restriction produced by the neoplastic plasma cells&#46; Patients with multiple myeloma have a very short survival period once specific skin lesions appear&#44; regardless of the therapy administered&#46; The deletion of the rb 1 gene may be a prognosis marker to identify those patients with especially aggressive forms of multiple myeloma&#46;"
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Información del artículo

ISSN: 00017310
Idioma original: Español

DOI:10.1016/S0001-7310(05)73107-0

Datos actualizados diariamente

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2024 Noviembre	76	9	85
2024 Octubre	628	60	688
2024 Septiembre	752	39	791
2024 Agosto	944	83	1027
2024 Julio	801	45	846
2024 Junio	784	39	823
2024 Mayo	700	46	746
2024 Abril	745	40	785
2024 Marzo	648	33	681
2024 Febrero	814	50	864
2024 Enero	832	53	885
2023 Diciembre	760	41	801
2023 Noviembre	758	32	790
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2023 Septiembre	776	45	821
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2023 Febrero	430	20	450
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2022 Noviembre	380	38	418
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2022 Agosto	330	41	371
2022 Julio	295	46	341
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2021 Agosto	306	57	363
2021 Julio	260	44	304
2021 Junio	266	48	314
2021 Mayo	217	49	266
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2021 Marzo	310	71	381
2021 Febrero	228	31	259
2021 Enero	361	41	402
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2016 Noviembre	256	16	272
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2008 Abril	3	0	3
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2008 Febrero	6	0	6
2008 Enero	3	0	3
2007 Septiembre	1	0	1
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