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El avance de las t&#233;cnicas de biolog&#237;a molecular ha permitido conocer con precisi&#243;n los diferentes ant&#237;genos frente a los cuales van dirigidos los autoanticuerpos&#44; y poner a punto las t&#233;cnicas de an&#225;lisis de inmunoabsorci&#243;n ligado a enzimas &#40;ELISA&#41; para el diagn&#243;stico&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> HISTORIA </p><p class="elsevierStylePara"> Sauvages &#40;1760&#41; introdujo el t&#233;rmino p&#233;nfigo en su clasificaci&#243;n de enfermedades ampollosas&#44; quiz&#225; refiri&#233;ndose al eritema exudativo multiforme&#46; Posteriormente&#44; Wichman &#40;1791&#41; fue el primero en describir el p&#233;nfigo como una enfermedad cr&#243;nica ampollosa&#44; pero Willan &#40;1808&#41; lo consider&#243; como una erupci&#243;n ampollosa de corta duraci&#243;n&#46; Cazenave &#40;1844&#41; describi&#243; el PF&#46; Sin embargo&#44; fue Hebra &#40;1869&#41; el que ordena diversas entidades considerando el p&#233;nfigo como una enfermedad cr&#243;nica ampollosa&#44; desechando de tal denominaci&#243;n las formas agudas de la enfermedad&#44; dividiendo al p&#233;nfigo en vulgar y foli&#225;ceo&#44; similar al descrito por Cazenave&#46; El p&#233;nfigo vegetante fue descrito por Isidor Neumann &#40;1886&#41;&#46; Al comienzo de la siguiente d&#233;cada Besnier &#40;1891&#41; y m&#225;s tarde Brocq &#40;1902&#41; tratan de poner m&#225;s orden en el entonces complejo cap&#237;tulo de los p&#233;nfigos y realizan dos aportaciones fundamentales&#58; la histopatolog&#237;a del p&#233;nfigo y el signo de Nikolsky&#46; Auspitz &#40;1881&#41; reconoce por primera vez que el p&#233;nfigo est&#225; caracterizado histol&#243;gicamente por la desaparici&#243;n de los llamados puentes intercelulares entre los queratinocitos&#44; acu&#241;ando el t&#233;rmino acantolisis para describir este fen&#243;meno&#46; No obstante&#44; este hallazgo fue ignorado durante mucho tiempo hasta que Jean Darier y Achille Civatte &#40;1943&#41; demostraron su importancia diagn&#243;stica&#46; Los hallazgos histopatol&#243;gicos de Lever &#40;1953&#41;&#44; que introducen el t&#233;rmino penfigoide como una enfermedad ampollosa sin acantolisis&#44; inician la era moderna de las enfermedades ampollosas <span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El PH fue descrito por Jablonska<span class="elsevierStyleSup">3</span> en 1975 como dermatitis herpetiforme con acantolisis&#44; p&#233;nfigo con repuesta a las sulfamidas o enfermedad mixta ampollosa&#46; Desde entonces se han publicado numerosos casos&#44; y es una entidad aceptada por todos los autores&#44; aun cuando su posici&#243;n nosol&#243;gica con relaci&#243;n al p&#233;nfigo sigue siendo controvertida <span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Algunos investigadores lo consideran diferente del p&#233;nfigo cl&#225;sico bas&#225;ndose en sus peculiaridades cl&#237;nicas y en su pron&#243;stico benigno&#44; pero otros los describen como variantes del PF o del PV&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El primer caso de p&#233;nfigo IgA fue descrito en 1982 con el nombre de dermatosis pustulosa subc&#243;rnea e IgA monoclonal <span class="elsevierStyleSup">5</span>&#44; aunque ya se hab&#237;a encontrado un dep&#243;sito de IgA similar en la descripci&#243;n de Sneedon y Wilkinson en 1979&#46; Desde entonces se han descrito numerosos casos bajo diferentes nombres como dermatosis IgA neutrof&#237;lica intraepid&#233;rmica&#44; dermatosis IgA intercelular&#44; PF IgA&#44; PH IgA y pustulosis intraepid&#233;rmica IgA&#44; entre otros <span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El PPN fue descrito como tal en 1990 <span class="elsevierStyleSup">7</span>&#44; aunque no es una enfermedad nueva&#44; y casos semejantes hab&#237;an sido reflejados previamente en la literatura m&#233;dica bajo designaciones diversas como casos at&#237;picos de PV&#44; raros casos de eritema multiforme con anticuerpos tipo p&#233;nfigo&#44; o enfermedad paraneopl&#225;sica ampollosa <span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> EPIDEMIOLOGIA </p><p class="elsevierStylePara"> Los datos epidemiol&#243;gicos del p&#233;nfigo son limitados <span class="elsevierStyleSup">9-15</span>&#46; Es una enfermedad infrecuente cuya incidencia&#44; prevalencia y caracteres epidemiol&#243;gicos son variables en funci&#243;n de factores geogr&#225;ficos y &#233;tnicos &#40;tabla 1&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"> La incidencia del PV se ha estimado entre 0&#44;1 y 0&#44;5 por 100&#46;000 personas y a&#241;o&#46; Afecta por igual a ambos sexos&#44; con un pico de incidencia entre la cuarta y la sexta d&#233;cada&#46; Es m&#225;s frecuentes en determinadas razas&#44; singularmente la raza jud&#237;a de ascendencia ashkenazi en el &#225;rea del Mediterr&#225;neo&#44; donde la incidencia oscila entre 1&#44;6 y 3&#44;2 por 100&#46;000 personas y a&#241;o&#46; En Israel&#44; Estados Unidos y pa&#237;ses de Europa predomina el PV sobre el PF&#44; pero en algunos pa&#237;ses del Norte de Europa la frecuencia del PF es algo mayor&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La incidencia del PF no end&#233;mico es de 0&#44;5 por 100&#46;000 personas y a&#241;o en Francia&#44; y afecta por igual a ambos sexos&#44; habitualmente en la edad media de la vida <span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; La forma end&#233;mica del PF&#44; tambi&#233;n conocida como <span class="elsevierStyleItalic">&#171;fogo selvagem&#187;</span>&#44; se ha descrito en pa&#237;ses en desarrollo&#44; en particular Sudam&#233;rica&#44; India&#44; &#193;frica <span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span>&#44; y en la pen&#237;nsula ar&#225;biga&#46; Los datos epidemiol&#243;gicos&#44; la distribuci&#243;n por edades&#44; los casos familiares y la frecuencia de ciertos haplotipos de ant&#237;genos de histocompatibilidad &#40;HLA&#41; muestran caracter&#237;sticas peculiares del <span class="elsevierStyleItalic">fogo selvagem</span> que los distingue del PF no end&#233;mico&#46; En Brasil el <span class="elsevierStyleItalic">fogo selvagem</span> afecta a ni&#241;os y adultos j&#243;venes de ambos sexos con un pico de incidencia en la segunda y tercera d&#233;cada&#44; con muchos casos familiares&#46; La mayor&#237;a de los pacientes se encuentran en &#225;reas rurales&#44; que viven en casas r&#250;sticas y expuestos a insectos hemat&#243;fagos <span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Recientemente se ha identificado un nuevo foco de PF end&#233;mico en Brasil en la regi&#243;n de Lim&#227;o Verde donde la prevalencia de la enfermedad es de un 3&#44;4 &#37; <span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Se ha descrito un cuadro cl&#237;nico semejante en Colombia <span class="elsevierStyleSup">21</span>&#44; que afecta a varones entre 40 y 60 a&#241;os y a mujeres posmenop&#225;usicas&#46; En T&#250;nez las series de casos <span class="elsevierStyleSup">17&#44;22</span>&#44; indican que es m&#225;s frecuente en mujeres j&#243;venes&#44; en &#225;reas rurales&#44; sin predominio familiar&#44; habi&#233;ndose puesto en relaci&#243;n con la utilizaci&#243;n de cosm&#233;ticos tradicionales <span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> CLASIFICACION </p><p class="elsevierStylePara"> Cl&#225;sicamente la clasificaci&#243;n se ha realizado atendiendo a criterios cl&#237;nicos e histopatol&#243;gicos&#44; que muestra una concordancia marcada con el ant&#237;geno responsable&#44; como se puede observar en la tabla 2 <span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; Existen diversas variedades bien definidas cl&#237;nica e histopatol&#243;gicamente de p&#233;nfigo que reconocen el mismo sustrato antig&#233;nico&#44; a pesar de mostrar diferentes manifestaciones clinicopatol&#243;gicas&#46; Por ejemplo&#44; en el PH los ant&#237;genos aislados son los mismos que en el PV cutaneomucoso&#44; a pesar de que las manifestaciones clinicopatol&#243;gicas son diferentes&#46; Quiz&#225;s este hecho pudiera ser debido a una expresi&#243;n diferente de citocinas liberadas por la reacci&#243;n inmunol&#243;gica frente a distintos ep&#237;topos de las desmogle&#237;nas&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"> ETIOLOGIA </p><p class="elsevierStylePara"> La sintomatolog&#237;a y los caracteres demogr&#225;ficos observados en el p&#233;nfigo en diversos pa&#237;ses han implicado a factores gen&#233;ticos y ambientales que contribuyen a la etiopatogenia del p&#233;nfigo&#46; El comienzo y desarrollo del p&#233;nfigo depende de la interacci&#243;n entre los factores gen&#233;ticos predisponentes y los factores inductores del mismo&#44; que condicionan una respuesta inmunol&#243;gica del individuo contra los desmosomas epid&#233;rmicos&#46; A continuaci&#243;n se exponen los factores gen&#233;ticos y desencadenantes conocidos en la etiopatogenia del p&#233;nfigo&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Factores gen&#233;ticos</span></p><p class="elsevierStylePara"> En la literatura especializada se han publicado casos de p&#233;nfigo familiar&#44; casos de p&#233;nfigo en gemelos monozigotos y la presencia de anticuerpos contra la superficie de queratinocitos en el suero de los familiares de los pacientes <span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; Sin embargo&#44; tambi&#233;n se ha publicado la existencia de p&#233;nfigo en &#250;nicamente uno de los gemelos monozigotos&#44; observaci&#243;n que junto a la escasa frecuencia del p&#233;nfigo familiar sugiere que la predisposici&#243;n gen&#233;tica no es suficiente para la aparici&#243;n de la enfermedad&#44; y son tambi&#233;n importantes los factores externos&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Se ha observado una asociaci&#243;n entre los ant&#237;genos de los complejos mayores de histocompatibilidad y el p&#233;nfigo&#46; Se piensa que los genes del HLA de clase II tienen un papel importante en la inmunopatogenia del p&#233;nfigo&#46; Se ha demostrado que en el PV predominan los alelos HLA-DR4 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;DRB1&#42;0402&#44; DRB1&#42;0406&#41;</span>&#44; HLA-DR14 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;DRB1&#42;1401&#44; DRB1&#42;1405&#41;</span> y HLA-DQ1 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;DQB1&#42;0503&#41;</span> en grupos &#233;tnicos diferentes&#46; En los jud&#237;os ashkenazi con p&#233;nfigo predomina el ant&#237;geno HLA-DR4&#44; de los cuales el 95 &#37; portan el alelo <span class="elsevierStyleItalic">DRB1&#42;0402</span>&#46; El polimorfismo al&#233;lico en el PV se traduce en alteraciones menores en las secuencias de amino&#225;cidos de la cadena &#946;<span class="elsevierStyleInf">1</span> del HLA-DR que aumenta la capacidad de presentar los autoant&#237;genos&#44; a diferencia de lo que ocurre en individuos sin PV <span class="elsevierStyleSup">26-28</span>&#46; Se encontr&#243; una fuerte asociaci&#243;n entre el PF no end&#233;mico y los alelos del complejo mayor de histocompatibilidad &#40;MHC&#41; de clase II&#44; sobre todo con los alelos <span class="elsevierStyleItalic">DRB1&#42;0102</span> y <span class="elsevierStyleItalic">DRB1&#42;0404</span>&#46; Estos resultados est&#225;n en concordancia con aqu&#233;llos observados en el PF end&#233;mico&#44; donde se ha observado una asociaci&#243;n con <span class="elsevierStyleItalic">DRB1&#42;0102</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">DRB1&#42;0404</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">DRB1&#42;1402</span> y <span class="elsevierStyleItalic">DRB1&#42;1406</span><span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> S&#243;lo se han descrito referencias aisladas al papel de los alelos del MHC de clase I <span class="elsevierStyleSup">30</span>&#44; aunque &#250;ltimamente se pretende darles mayor importancia <span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; Los estudios iniciales en el PV mostraron un aumento en la frecuencia del HLA-A10 &#40;A26&#41;&#44; y Bw38&#44; pero posteriormente se han observado diferentes ant&#237;genos HLA de clase I en funci&#243;n de la raza&#46; En experimentos recientes se ha demostrado una relaci&#243;n entre el HLA-G y el PV <span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; Hasta la actualidad no se ha descrito ning&#250;n alelo HLA de clase I asociado a PF&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Factores desencadenantes</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">F&#225;rmacos</span><span class="elsevierStyleSup">33</span></p><p class="elsevierStylePara"> El p&#233;nfigo inducido por f&#225;rmacos es infrecuente y son diversos los f&#225;rmacos que se han implicado como se observa en la tabla 3&#46; La mayor parte de los medicamentos capaces de inducir p&#233;nfigo suelen tener un grupo tiol &#40;&#173;SH&#41; en su mol&#233;cula o contienen un enlace disulfuro que potencialmente es capaz de liberar grupos tiol&#46; Otros f&#225;rmacos tienen en su composici&#243;n azufre en cuyo metabolismo se pueden tambi&#233;n liberar grupos tiol&#44; incluyendo penicilinas&#44; cefalosporinas y piroxicam&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"> El tiempo transcurrido entre la administraci&#243;n del medicamento y la aparici&#243;n de la enfermedad puede ser desde pocas semanas hasta varios meses&#44; siendo el periodo mayor para los medicamentos del grupo tiol&#46; Cl&#225;sicamente se ha descrito una sintomatolog&#237;a semejante al PF o eritematoso&#44; relacionada con medicamentos del grupo tiol&#46; Los casos de PV son cada vez m&#225;s frecuentes y se asocian con f&#225;rmacos del grupo no-tiol&#46; Algunas diferencias ayudan a diferenciarlo del p&#233;nfigo idiop&#225;tico&#46; El p&#233;nfigo inducido por f&#225;rmacos generalmente se acompa&#241;a inicialmente de lesiones prodr&#243;micas no ampollosas e inespec&#237;ficas&#44; como exantemas o eritemas anulares&#44; entre otros&#44; que recuerdan una reacci&#243;n medicamentosa&#46; Histopatol&#243;gicamente incluye espongiosis eosinof&#237;lica&#44; necrosis epitelial con infiltrado d&#233;rmico denso y no es infrecuente que en un mismo enfermo se encuentren ampollas subc&#243;rneas y suprabasales en lesiones diferentes e incluso en la misma lesi&#243;n&#46; Los anticuerpos contra los queratinocitos en piel&#44; mucosa y suero no siempre est&#225;n presentes y pueden tener anticuerpos frente a otras estructuras no epiteliales&#46; La mayor&#237;a de los casos mejoran al suspender la medicaci&#243;n responsable&#44; pero aproximadamente una tercera parte de los inducidos por d-penicilamina necesitan tratamiento esteroideo para controlar la enfermedad&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> No se conoce con exactitud el mecanismo por el cual se induce el p&#233;nfigo&#44; pero algunos f&#225;rmacos inducir&#237;an una verdadera acantolisis bioqu&#237;mica&#44; mientras que otros desencadenar&#237;an una acantolisis inmunol&#243;gica&#46; La acantolisis bioqu&#237;mica se ha relacionado con f&#225;rmacos del grupo tiol&#44; que producir&#237;a una alteraci&#243;n bioqu&#237;mica directa de la superficie celular del queratinocito que impide la adhesi&#243;n celular&#46; En la acantolisis inmunol&#243;gica el medicamento formar&#237;a un neoant&#237;geno con la subsiguiente aparici&#243;n de anticuerpos&#46; Ambos mecanismos no tienen por qu&#233; ser mutuamente excluyentes&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Factores hormonales</span></p><p class="elsevierStylePara"> Se ha especulado con la posibilidad de que factores hormonales modulen la aparici&#243;n o el curso del p&#233;nfigo&#44; basados en algunos casos que han sufrido exacerbaci&#243;n del mismo en el embarazo <span class="elsevierStyleSup">34</span> o su aparici&#243;n en el mismo <span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Radiaciones ultravioleta</span><span class="elsevierStyleSup">36</span></p><p class="elsevierStylePara"> El efecto nocivo de la exposici&#243;n al sol en el comienzo&#44; curso y evoluci&#243;n del p&#233;nfigo se ha observado hace ya mucho tiempo&#46; El nombre de <span class="elsevierStyleItalic">fogo selvagem</span> se introdujo para designar la sensaci&#243;n de quemaz&#243;n de la piel en estos enfermos cuando se expon&#237;an al sol&#46; Tanto el PF <span class="elsevierStyleSup">37</span> como el PV <span class="elsevierStyleSup">38</span> se han exacerbado despu&#233;s de la terapia con luz ultravioleta y psoralenos &#40;PUVA&#41; <span class="elsevierStyleSup">39</span>&#44; por radiaci&#243;n ultravioleta B &#40;UVB&#41;&#44; despu&#233;s de la exposici&#243;n solar <span class="elsevierStyleSup">40</span>&#44; y tras la irradiaci&#243;n con luz ultravioleta <span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; Se ha demostrado que la exposici&#243;n a la luz UVB de la piel sana en el <span class="elsevierStyleItalic">fogo selvagem</span> y PV promueve la acantolisis con el dep&#243;sito de IgG y C3 en los espacios intercelulares y&#44; como consecuencia de ello&#44; se ha propugnado la abstenci&#243;n de la exposici&#243;n solar prolongada y la utilizaci&#243;n de filtros solares como parte del tratamiento&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Algunos autores <span class="elsevierStyleSup">42</span> han revisado los tres posibles mecanismos propuestos para la inducci&#243;n de acantolisis en las lesiones de p&#233;nfigo inducidas por el sol&#44; que no tienen por qu&#233; ser mutuamente excluyentes&#46; La exposici&#243;n solar al da&#241;ar la membrana celular puede conducir a una mayor capacidad de uni&#243;n de los antisueros a las superficies del queratinocito&#44; de manera semejante a lo que ocurre en el lupus eritematoso&#46; El segundo mecanismo propone que la luz UV puede modular seniales intracelulares una vez que los anticuerpos pat&#243;genos se liguen a la desmogle&#237;na de los queratinocitos a trav&#233;s de la elaboraci&#243;n de factores todav&#237;a no descritos&#46; Una tercera hip&#243;tesis considera que los mediadores inflamatorios liberados de los queratinocitos y&#47;o mastocitos por la exposici&#243;n a luz UVB&#44; entre los que se encuentra interleucina 1 &#40;IL-1&#41;&#44; IL-8&#44; el factor de necrosis tumoral alfa &#40;TNF-&#945;&#41; y el factor estimulante de colonias macroc&#237;ticas y granuloc&#237;ticas &#40;GM-CSF&#41;&#44; podr&#237;an ser los responsables de la aparici&#243;n de las lesiones ampollosas&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Dermatitis de contacto </span><span class="elsevierStyleSup">43</span></p><p class="elsevierStylePara"> Existen algunas publicaciones de casos de p&#233;nfigo que se desarrollan despu&#233;s de una dermatitis de contacto a diversos productos&#46; Inicialmente fue descrita en relaci&#243;n con el contacto con el ajo&#44; tambi&#233;n se ha puesto en relaci&#243;n con otras sustancias como determinados pesticidas&#44; fenoles y&#44; recientemente&#44; tiuranes e imiquimod <span class="elsevierStyleSup">44&#44;45</span>&#46; El mecanismo patog&#233;nico propuesto es una acci&#243;n directa de la sustancia desencadenante <span class="elsevierStyleSup">46</span>&#44; que es capaz de producir una alteraci&#243;n en la superficie cut&#225;nea&#44; con la formaci&#243;n de neoant&#237;genos&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Radiaciones ionizantes </span><span class="elsevierStyleSup">47-49</span></p><p class="elsevierStylePara"> En la literatura m&#233;dica se han descrito algunos casos de p&#233;nfigo inducidos por radioterapia&#46; La mayor&#237;a de ellos presenta un c&#225;ncer subyacente planteando el problema del papel que podr&#237;a desempe&#241;ar la neoplasia en el desarrollo de la enfermedad&#46; Sin embargo&#44; en alg&#250;n caso se utiliz&#243; la radioterapia para tratar un epitelioma basocelular&#44; lo cual hace poco probable que la neoplasia tenga algo que ver con el p&#233;nfigo&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Cicatrices quir&#250;rgicas </span><span class="elsevierStyleSup">50-52</span></p><p class="elsevierStylePara"> Se han descrito algunos p&#233;nfigos secundarios a injertos&#44; cirug&#237;a mamaria o rinoplastia&#46; El intervalo entre la intervenci&#243;n quir&#250;rgica es muy variable&#44; entre 2 meses y 3 a&#241;os&#44; aun cuando existe un caso con la aparici&#243;n de p&#233;nfigo 40 a&#241;os despu&#233;s&#46; Se ha sugerido que pudiera ser una forma de fen&#243;meno isom&#243;rfico&#44; que alterar&#237;a la capacidad antig&#233;nica de las estructuras cut&#225;neas&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Quemaduras</span></p><p class="elsevierStylePara"> Las quemaduras se han implicado tambi&#233;n como factor desencadenante en algunos art&#237;culos publicados <span class="elsevierStyleSup">53</span> tras la aparici&#243;n transitoria de autoanticuerpos semejantes a los del p&#233;nfigo en el suero de algunos pacientes quemados&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Dieta </span><span class="elsevierStyleSup">54</span></p><p class="elsevierStylePara"> Algunos autores han sugerido que los alimentos con una estructura molecular semejante al grupo tiol de los medicamentos como los derivados del ajo&#44; cebolla o los puerros pueden desencadenar el p&#233;nfigo&#46; Los alimentos con grupos isotiocianatos como la mostaza&#44; los fenoles como el aspartamo usado como edulcorante natural o los taninos como la mandioca y el mango&#44; se han implicado en el p&#233;nfigo&#46; Se ha sugerido que la eliminaci&#243;n o reducci&#243;n de estos alimentos pueden disminuir la morbilidad de la enfermedad&#44; aunque se desconoce el mecanismo por el que act&#250;an&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Infecciones </span><span class="elsevierStyleSup">55</span></p><p class="elsevierStylePara"> Numerosos estudios han tratado de demostrar la relaci&#243;n entre las diversas infecciones y el p&#233;nfigo&#46; Los virus han sido los agentes m&#225;s implicados y con las t&#233;cnicas de reacci&#243;n en cadena de la polimerasa &#40;PCR&#41; se ha sugerido que el virus del herpes simple&#44; el virus de Epstein-Barr&#44; el citomegalovirus y &#250;ltimamente el virus herpes humano tipo 8 pueden ser capaces de inducir o exacerbar el p&#233;nfigo en sujetos susceptibles <span class="elsevierStyleSup">56</span>&#46; A causa de las falsas positividades sin correlaci&#243;n cl&#237;nica de la PCR&#44; estos resultados deben ser interpretados con mucha cautela&#46; Los virus podr&#237;an ser infecciones oportunistas en pacientes inmunosuprimidos&#44; pero en algunos casos podr&#237;an tener una relevancia patog&#233;nica&#46; Las infecciones por estafilococos&#44;<span class="elsevierStyleItalic"> Proteus vulgaris</span> y<span class="elsevierStyleItalic"> Pseudomonas</span> en relaci&#243;n con el PV parecen m&#225;s bien una complicaci&#243;n del mismo&#46; Recientemente se conoce que las toxinas exfoliativas del estafilococo dorado act&#250;an sobre la desmogle&#237;na 1&#44; que es la responsable de la ampolla en el p&#233;nfigo <span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> PATOGENIA </p><p class="elsevierStylePara"> En las &#250;ltimas d&#233;cadas numerosos e importantes avances han permitido un conocimiento m&#225;s detallado de la fisiopatolog&#237;a de los diferentes tipos de p&#233;nfigo <span class="elsevierStyleSup">58-61</span>&#46; Los hallazgos se agrupar&#225;n en los apartados de ant&#237;genos&#44; anticuerpos&#44; inmunidad celular y mecanismos fisiopatol&#243;gicos propuestos para la aparici&#243;n de acantolisis&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Ant&#237;genos del p&#233;nfigo</span></p><p class="elsevierStylePara"> La estructura epid&#233;rmica primariamente implicada en el p&#233;nfigo es el desmosoma <span class="elsevierStyleSup">62</span>&#44; una de cuyas funciones es el mantenimiento de las uniones intercelulares intraepid&#233;rmicas&#46; Los desmosomas son estructuras muy organizadas con tres tipos de mol&#233;culas&#58; cadherinas&#44; prote&#237;nas de armadillo y plaquinas&#46; Dentro de las cadherinas <span class="elsevierStyleSup">63&#44;64</span> se encuentran dos grupos distintos de prote&#237;nas transmembrana denominadas desmocolinas y desmogle&#237;nas&#44; cada una de ellas constituidas por tres isoformas &#40;1 a 3&#41;&#46; Recientemente se ha descrito una cuarta isoforma <span class="elsevierStyleSup">65</span>&#46; La placoglobina y la placofilina son prote&#237;nas intracitopl&#225;smicas derivadas de la familia de los supergenes del armadillo&#44; que conectan con la desmogle&#237;na y desmocolina&#44; regulando la actividad adhesiva de estas mol&#233;culas&#46; La familia de las plaquinas son prote&#237;nas intracelulares que est&#225;n formadas por la desmoplaquina&#44; envoplaquina&#44; periplaquina y plectina&#46; La desmoplaquina es la m&#225;s abundante y parece que es la prote&#237;na que liga directamente los filamentos intermedios de queratina &#40;figs&#46; 1A y B&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig04.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 1&#46;--Esquema de la desmogle&#237;na y la desmocolina en el queratinocito&#46; E1-E4&#58; elementos repetidos extracelulares&#59; EA&#58; dominio de anclaje extracelular&#59; IA&#58; dominio de anclaje intracelular&#59; ICS&#58; segmento de uni&#243;n de la placoglobina&#59; PRL&#58; segmento rico en prolina&#59; RUD&#58; dominio de  uni&#243;n repetido&#59; DTD&#58; dominio terminal de la desmogle&#237;na&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En 1987&#44; el grupo de Stanley demostr&#243; que los autoanticuerpos en el PF reconocen a la desmogle&#237;na 1 de 160 kDa <span class="elsevierStyleSup">66</span>&#44; y en el PV a la desmogle&#237;na 3 de 130 kDa <span class="elsevierStyleSup">67</span>&#46; El PV con predominio de lesiones mucosas tiene anticuerpos contra la desmogle&#237;na 3 y cuando aparecen lesiones cut&#225;neas&#44; presenta tambi&#233;n anticuerpos contra la desmogle&#237;na 1&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> Posteriormente&#44; mediante inmunoprecipitaci&#243;n se aislaron diversas prote&#237;nas en la epidermis humana de diferentes pesos moleculares utilizando anticuerpos de sueros de pacientes con PV y PF <span class="elsevierStyleSup">68</span>&#46; Los ep&#237;topos autoinmunes&#44; tanto en el PV como el PF se encuentran en el extremo aminoterminal de las desmogle&#237;nas 1 y 3 <span class="elsevierStyleSup">69&#44;70</span>&#44; en el primer y segundo dominio extracelular&#46; Aunque otras mol&#233;culas de la superficie de los queratinocitos&#44; como los receptores de la acetilcolina&#44; pueden modular la adhesi&#243;n celular&#44; su implicaci&#243;n directa en la fisiopatolog&#237;a del p&#233;nfigo es controvertida <span class="elsevierStyleSup">71&#44;72</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Los estudios sobre la distribuci&#243;n en la piel normal de la desmogle&#237;na 1 y 3 han demostrado que la desmogle&#237;na 1 se expresa en la totalidad del espesor de la epidermis&#44; siendo m&#237;nima su expresi&#243;n en mucosas&#46; La desmogle&#237;na 3 se expresa &#250;nicamente en las capas m&#225;s profundas de la epidermis&#44; mientras que en la mucosa se expresa en todo su espesor&#46; Se ha propuesto la hip&#243;tesis compensatoria para explicar los hallazgos cl&#237;nicos&#58; en el PV mucoso los anticuerpos contra la desmogle&#237;na 3 condicionar&#237;an lesiones en mucosas debido a la ausencia de la compensaci&#243;n de la desmogle&#237;na 1 en la mucosas&#44; y no presentar&#237;an lesiones en la piel por la compensaci&#243;n de la desmogle&#237;na 1&#46; La presencia de anticuerpos contra la desmogle&#237;na 1 en PV hace que la compensaci&#243;n no sea posible&#44; con aparici&#243;n de lesiones cut&#225;neas&#46; En el PF los anticuerpos contra la desmogle&#237;na 1 no causan lesiones mucosas debido al efecto compensador de la desmogle&#237;na 3&#44; pero al encontrarse s&#243;lo en la capa basal epid&#233;rmica no podr&#237;a evitar la aparici&#243;n de lesiones cut&#225;neas <span class="elsevierStyleSup">73&#44;74</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En 1997 se desarroll&#243; un rat&#243;n gen&#233;ticamente modificado que no sintetizaba desmogle&#237;na 3&#44; con la piel y mucosas normales en el nacimiento&#44; pero en 15 o 20 d&#237;as se produc&#237;an erosiones con acantolisis de la mucosa oral y costras con acantolisis en la piel traumatizada <span class="elsevierStyleSup">75</span>&#46; Posteriormente se demostr&#243; que las prote&#237;nas recombinantes desmogle&#237;na 1 y 3 con su configuraci&#243;n original generadas en un sistema de expresi&#243;n por baculovirus&#44; eran capaces de adsorber todos los anticuerpos pat&#243;genos del suero del PV y PF <span class="elsevierStyleSup">76&#44;77</span>&#46; Por lo tanto&#44; los autoanticuerpos contra la desmogle&#237;na 1 y 3 tienen valor patog&#233;nico&#46; Estas prote&#237;nas recombinantes han permitido poner a punto la t&#233;cnica de ELISA para detectar autoanticuerpos circulantes en el suero del p&#233;nfigo&#46; La t&#233;cnica de ELISA ha demostrado ser muy sensible y espec&#237;fica&#44; y ha contribuido al progreso en el diagn&#243;stico&#44; clasificaci&#243;n y fisiopatolog&#237;a del p&#233;nfigo <span class="elsevierStyleSup">78</span>&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> En el a&#241;o 2000 investigadores japoneses del grupo de Amagay desarrollaron el primer modelo animal activo de la enfermedad en un rat&#243;n gen&#233;ticamente deficiente en desmogle&#237;na 3&#44; que era inmunizado con desmogle&#237;na 3 recombinante para producir IgG contra ella&#46; Los esplenocitos del rat&#243;n sensibilizado eran transferidos a un rat&#243;n inmunodeficiente&#44; y en &#233;l ten&#237;a lugar la producci&#243;n de antoanticuerpos por la transferencia de las c&#233;lulas inmunes con lesiones cl&#237;nicas e histol&#243;gicas de PV <span class="elsevierStyleSup">79</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Anticuerpos del p&#233;nfigo</span></p><p class="elsevierStylePara"> Los enfermos con PV poseen autoanticuerpos en la piel lesional y en el suero frente a estructuras epid&#233;rmicas&#46; Utilizando t&#233;cnicas de inmunofluorescencia indirecta&#44; Beutner y Jordan demostraron autoanticuerpos circulantes frente a ant&#237;genos intercelulares de la piel en 1964 <span class="elsevierStyleSup">80</span>&#46; Posteriormente demostraron <span class="elsevierStyleSup">81</span> que estos autoanticuerpos se un&#237;an a los espacios intercelulares de la epidermis utilizando la t&#233;cnica de inmunofluorescencia directa&#46; M&#225;s tarde se demostr&#243; que los anticuerpos tienen valor patog&#233;nico en todas las formas de p&#233;nfigo&#44; al observarse una correlaci&#243;n entre el t&#237;tulo de autoanticuerpos y la actividad de la enfermedad <span class="elsevierStyleSup">82</span>&#46; La plasmaf&#233;resis&#44; al eliminar los autoanticuerpos circulantes consigue remisiones a corto plazo <span class="elsevierStyleSup">83</span>&#46; Los neonatos con PV nacidos de madres con PV muestran remisi&#243;n espont&#225;nea de las ampollas y desaparici&#243;n de los autoanticuerpos semanas despu&#233;s del parto <span class="elsevierStyleSup">84&#44;85</span>&#46; Los estudios experimentales<span class="elsevierStyleItalic"> in vitro</span> han demostrado que el suero de enfermos con p&#233;nfigo era capaz de inducir acantolisis <span class="elsevierStyleSup">86</span> en la piel humana cultivada&#46; El autoanticuerpo responsable era de clase IgG <span class="elsevierStyleSup">87</span>&#46; Estos autoanticuerpos&#44; mediante transferencia pasiva&#44; son capaces de inducir acantolisis con ampollas cuando son inyectados intraperitonealmente a ratones neonatales reproduciendo cl&#237;nica&#44; histopatol&#243;gica&#44; ultraestructural e inmunol&#243;gicamente una enfermedad semejante a la de los seres humanos&#44; demostr&#225;ndose as&#237; el papel patog&#233;nico<span class="elsevierStyleItalic"> in vivo </span><span class="elsevierStyleSup">88</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Los anticuerpos policlonales del PV son principalmente del tipo IgG<span class="elsevierStyleInf">4</span> aunque pueden observarse otros subtipos de inmunoglobulinas&#44; en contraste con los familiares en los que apenas se detecta IgG<span class="elsevierStyleInf">4</span><span class="elsevierStyleSup">89</span>&#46; En el PV mucoso los anticuerpos IgG<span class="elsevierStyleInf">1</span> e IgG<span class="elsevierStyleInf">4</span> reaccionan con un ep&#237;topo conformacional de la desmogle&#237;na 3&#46; En el PV cut&#225;neo y mucoso &#173;aproximadamente el 50 &#37; de los enfermos&#173; se observan anticuerpos IgG contra la desmogle&#237;na 1&#44; adem&#225;s de los anticuerpos antidesmogle&#237;na 3&#46; En el PV generalizado los anticuerpos IgG<span class="elsevierStyleInf">1</span> parecen reconocer un ep&#237;topo lineal en el ectodominio de la desmogle&#237;na 3&#46; En contraste&#44; la IgG<span class="elsevierStyleInf">4</span> reconoce tanto ep&#237;topos conformacionales como lineales en la desmogle&#237;na 3 <span class="elsevierStyleSup">90</span>&#46; Adem&#225;s de los autoanticuerpos IgG&#44; los autoanticuerpos IgA y ocasionalmente los IgE reactivos frente a la desmogle&#237;na 3 est&#225;n presentes en las fases aguda y cr&#243;nica del PV <span class="elsevierStyleSup">91</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En el PF el an&#225;lisis de anticuerpos revela que los autoanticuerpos IgG<span class="elsevierStyleInf">4</span> e IgG<span class="elsevierStyleInf">1</span> son los isotipos m&#225;s frecuentes frente a la antidesmogle&#237;na 1 <span class="elsevierStyleSup">92&#44; 93</span> mientras que s&#243;lo el 7 &#37; de los pacientes muestra actividad frente a la desmogle&#237;na 3 <span class="elsevierStyleSup">94</span>&#46; Los ep&#237;topos reconocidos por los anticuerpos del PF son conformacionalmente sensibles <span class="elsevierStyleSup">95</span> y dependientes del calcio <span class="elsevierStyleSup">66</span>&#46; En el PF los autoanticuerpos IgG<span class="elsevierStyleInf">4</span> reaccionan con un ep&#237;topo conformacional mientras los anticuerpos IgG<span class="elsevierStyleInf">1</span> reaccionan con un ep&#237;topo lineal del ectodominio de la desmogle&#237;na 1 <span class="elsevierStyleSup">90</span>&#46; El valor de IgG<span class="elsevierStyleInf">4</span> est&#225; estrechamente relacionado con la actividad de la enfermedad&#44; mientras que la concentraci&#243;n de IgG<span class="elsevierStyleInf">1</span> se mantiene constante a lo largo de la misma&#46; En la zona de Lim&#227;o Verde &#40;Brasil&#41; se han detectado anticuerpos IgG antidesmogle&#237;na 1 en el 97 &#37; de los enfermos&#44; pero tambi&#233;n en el 55 &#37; de los sujetos normales de zonas end&#233;micas&#44; porcentaje que progresivamente disminuye en las &#225;reas m&#225;s perif&#233;ricas&#46; En los sujetos normales se produce una respuesta IgG<span class="elsevierStyleInf">1</span> e IgG<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#44; mientras que los pacientes tienen niveles similares de IgG<span class="elsevierStyleInf">1</span> pero mucho m&#225;s aumentados de IgG<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#46; Los pacientes en remisi&#243;n presentan una d&#233;bil respuesta IgG<span class="elsevierStyleInf">4</span> y la enfermedad activa cursa con concentraciones muy aumentadas <span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; En un subgrupo de pacientes con PF s&#243;lo se detectaron autoanticuerpos IgG<span class="elsevierStyleInf">1</span> que reaccionaron con ep&#237;topos lineales antidesmogle&#237;na 1 en todo el curso de su enfermedad&#44; sin que se observasen hallazgos cl&#237;nicos diferenciales con respecto a los que tienen autoanticuerpos IgG<span class="elsevierStyleInf">4 </span><span class="elsevierStyleSup">96</span>&#46; Se han detectado autoanticuerpos contra el extremo carboxiterminal del dominio denominado &#171;EC5&#187; de la desmogle&#237;na 1 en individuos sin enfermedad cut&#225;nea&#46; Esta respuesta autoinmune en individuos gen&#233;ticamente predispuestos puede dirigirse al extremo aminoterminal de los dominios EC1 y EC2 de la misma mol&#233;cula&#44; condicionando el inicio de la enfermedad&#46; Los niveles de los autoanticuerpos contra EC1 y EC2 se correlacionan bien con la actividad cl&#237;nica de la enfermedad <span class="elsevierStyleSup">97</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Inmunidad celular</span></p><p class="elsevierStylePara"> Los linfocitos T tienen un papel importante en la inducci&#243;n y regulaci&#243;n de los niveles plasm&#225;ticos de anticuerpos en el p&#233;nfigo <span class="elsevierStyleSup">98</span>&#46; Los estudios realizados<span class="elsevierStyleItalic"> in vitro</span> y en animales han demostrado la necesaria colaboraci&#243;n entre los linfocitos T CD4 estimulados por la desmogle&#237;na 3 y las c&#233;lulas B para inducir la producci&#243;n de anticuerpos <span class="elsevierStyleSup">99</span>&#46; En pacientes con PV se han detectado tanto linfocitos Th1 como Th2 espec&#237;ficos contra la desmogle&#237;na 3&#44; con niveles constantes aumentados de Th2 en las distintas fases y predominio de los Th1 en la fase activa cr&#243;nica&#46; La proporci&#243;n de c&#233;lulas Th1&#47;Th2 condiciona una respuesta inmunol&#243;gica policlonal de anticuerpos IgG<span class="elsevierStyleInf">1</span> e IgG<span class="elsevierStyleInf">4</span> frente a tres fragmentos antig&#233;nicos del ectodominio de la desmogle&#237;na 3&#44; posiblemente un p&#233;ptido compuesto por 15 amino&#225;cidos <span class="elsevierStyleSup">100</span>&#46; Las c&#233;lulas CD4  &#945;&#47;&#946; segregan citocinas con un patr&#243;n del tipo Th2 al contactar con la desmogle&#237;na 3 con restricci&#243;n para los alelos del HLA<span class="elsevierStyleItalic"> DRB1&#42;0402</span> o<span class="elsevierStyleItalic"> DRB1&#42;1401 </span><span class="elsevierStyleSup">101</span> activando a los linfocitos B para sintetizar IgG<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#46; Se han detectado niveles aumentados de IL-10&#44; IL-6 y TNF-&#945; en el suero de pacientes con PV en comparaci&#243;n con los sueros de controles normales <span class="elsevierStyleSup">102&#44;103</span>&#46; Los portadores sanos de los alelos HLA-II<span class="elsevierStyleItalic"> DRB1&#42;0402</span> y<span class="elsevierStyleItalic"> DQB1&#42;0503</span> asociados al PV presentan linfocitos Th1 que son estimulados por la desmogle&#237;na 3&#44; lo que condiciona la aparici&#243;n de autoanticuerpos IgG<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; IgG<span class="elsevierStyleInf">2</span> e IgG<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#46; Los linfocitos CD8 tambi&#233;n responden a la desmogle&#237;na 3 del PV secretando<span class="elsevierStyleItalic"> in vitro</span> IL-2 e interfer&#243;n  &#947; &#40;IFN-&#947;&#41;&#44; pero su funci&#243;n es desconocida <span class="elsevierStyleSup">104</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Mecanismos implicados en la acantolisis</span></p><p class="elsevierStylePara"> Se est&#225;n investigando los acontecimientos que tienen lugar en el p&#233;nfigo despu&#233;s de la uni&#243;n del anticuerpo con la desmogle&#237;na 1 y 3 para provocar acantolisis&#46; Se especula que la rotura final de las uniones intercelulares pueda ser debida a la acci&#243;n directa de los anticuerpos sobre las desmogle&#237;nas del queratinocito que puede condicionar el deterioro est&#233;rico de la desmogle&#237;na 3 y&#44; como consecuencia&#44; interferir en la funci&#243;n de adhesi&#243;n intercelular o con su papel de ensamblaje de los desmosomas&#46; La acantolisis se puede producir tambi&#233;n de forma indirecta por diversos mecanismos como la activaci&#243;n de las se&#241;ales transmembranosas tras la fosforilizaci&#243;n de esas prote&#237;nas&#44; una alteraci&#243;n del balance entre la desmogle&#237;na 1 y 3 en los desmosomas epid&#233;rmicos&#44; la activaci&#243;n del complemento y el sistema plasmin&#243;geno-plasmina&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El inicio de la acantolisis puede estar condicionado directamente por la uni&#243;n de los anticuerpos del PV al ectodominio de la desmogle&#237;na 3&#44; con agrupamiento posterior e internalizaci&#243;n del complejo IgG-ant&#237;geno <span class="elsevierStyleSup">105</span>&#46; La uni&#243;n de los anticuerpos a ep&#237;topos espec&#237;ficos de la desmogle&#237;na 3 condicionar&#237;a el deterioro est&#233;rico de la desmogle&#237;na 3 con p&#233;rdida de su funci&#243;n de adhesi&#243;n intercelular <span class="elsevierStyleSup">106</span>&#46; El sitio de uni&#243;n de los anticuerpos patog&#233;nicos es el dominio extracelular aminoterminal de la desmogle&#237;na <span class="elsevierStyleSup">107</span>&#46; Recientemente en ratones se ha observado que la uni&#243;n de la IgG a la desmogle&#237;na 3 produce directamente una hendidura en la superficie apical del queratinocito basal sin retracci&#243;n de la queratina <span class="elsevierStyleSup">108</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En los estudios realizados&#44; ni el complemento <span class="elsevierStyleSup">109&#44;110</span> ni las enzimas proteol&#237;ticas <span class="elsevierStyleSup">111</span> son esenciales para el desarrollo de la acantolisis intraepid&#233;rmica&#44; aunque no puede descartarse su participaci&#243;n en la formaci&#243;n de ampollas&#46; En un sistema de cultivo celular se ha observado que la IgG del PV condiciona la activaci&#243;n del inositol trifosfato intracelular&#44; aumento del calcio intracelular&#44; el incremento de la actividad de la prote&#237;na C cinasa y la fosforilaci&#243;n de la desmogle&#237;na 3 <span class="elsevierStyleSup">112</span>&#46; La inhibici&#243;n de las prote&#237;nas involucradas en la transmisi&#243;n de se&#241;ales intracelulares tras la uni&#243;n de IgG a la desmogle&#237;na previene la acantolisis en un modelo murino <span class="elsevierStyleSup">113</span>&#46; La placoglobina&#44; una prote&#237;na de la placa del desmosoma&#44; tiene un papel importante en la acantolisis inducida por IgG en el PV <span class="elsevierStyleSup">114</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> MANIFESTACIONES CLINICAS </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">P&#233;nfigo vulgar</span></p><p class="elsevierStylePara"> La ampolla es el elemento eruptivo primordial y habitualmente exclusivo <span class="elsevierStyleSup">115-118</span>&#46; Tiene un tama&#241;o variable entre el de un guisante y el de una nuez&#44; de color transparente&#44; amarillento o hemorr&#225;gico &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; En ocasiones el contenido de la misma puede ser seroso y purulento&#46; La ampolla habitualmente es de consistencia fl&#225;cida &#40;fig&#46; 3&#41;&#44; aunque en ocasiones se encuentra a tensi&#243;n&#46; Estas lesiones pueden confluir con ampollas vecinas para adquirir mayor tama&#241;o&#44; o pueden aumentar perif&#233;ricamente de tama&#241;o dejando en el centro una placa erosivo-costrosa &#40;fig&#46; 4&#41;&#46; Cl&#225;sicamente se ha establecido como caracter&#237;stico el hecho de que la ampolla aparezca sobre la piel sana&#46; Aunque ello ocurre en la mayor&#237;a de las veces&#44; este hecho no es constante y en ocasiones s&#243;lo se pone de manifiesto en las primeras horas de evoluci&#243;n de la ampolla&#46; En otras la ampolla se rodea de un halo inflamatorio que puede ser m&#225;s ostensible cuando el contenido de la ampolla se hace purulento &#40;fig&#46; 5&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig05.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 2&#46;--Ampolla transparente sobre piel sana&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig06.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 3&#46;--Ampollas fl&#225;cidas&#44; erosiones y costras&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig07.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 4&#46;--Extensi&#243;n perif&#233;rica de la ampolla&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig08.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 5&#46;--Ampollas agrupadas sobre un fondo eritematoso&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La forma de comienzo del cuadro ocurre en un porcentaje elevado de los casos&#44; alrededor del 50-70 &#37; de los mismos&#44; con lesiones mucosas&#46; La afectaci&#243;n mucosa es muy caracter&#237;stica y frecuente&#44; siendo un hecho casi constante que aparece en la evoluci&#243;n del PV&#46; De ellas&#44; la mucosa oral es la m&#225;s frecuentemente interesada y&#44; como ya hemos referido&#44; en ocasiones marca el comienzo de la enfermedad&#46; Estas lesiones suelen ser dolorosas y son resistentes al tratamiento&#46; En la mucosa yugal las lesiones son muy evocadoras en forma de erosiones irregulares&#44; grandes y extensas&#44; que dejan al descubierto una mucosa hiper&#233;mica&#44; o a veces cubiertas de lesiones blanquecinas &#40;fig&#46; 6&#41;&#46; En los labios pueden existir erosiones y costras con un collarete descamativo o con restos epid&#233;rmicos &#40;fig&#46; 7&#41;&#46; Cuando afecta a la mucosa gingival va a dar origen a erosiones alrededor de la implantaci&#243;n dentaria&#46; No infrecuentemente se afecta el paladar tanto duro como blando en forma de erosiones aisladas o coalescentes&#44; as&#237; como la lengua&#44; en donde las lesiones erosivas pueden ser dolorosas &#40;fig&#46; 8&#41;&#46; Otras mucosas&#44; como la conjuntiva&#44; la mucosa de la nariz u otras&#44; pueden estar afectadas&#44; ocurriendo en ocasiones la afectaci&#243;n de dos o m&#225;s mucosas simult&#225;neamente&#46; En los casos en los que la enfermedad tiende a ser m&#225;s grave se pueden encontrar lesiones en la faringe&#44; laringe&#44; es&#243;fago&#44; mucosa anal y genital acompa&#241;ados de dolor <span class="elsevierStyleSup">119</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig09.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 6&#46;--Erosiones en mucosa yugal en p&#233;nfigo vulgar&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig10.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 7&#46;--Queilitis erosiva y costrosa en p&#233;nfigo vulgar&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig11.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 8&#46;--Lesiones erosivas y costrosas en lengua&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En el 10 o 15 &#37; de los casos el PV puede iniciarse como manifestaciones cut&#225;neas&#44; bien como una ampolla &#250;nica&#44; que puede persistir un cierto tiempo&#44; o como brote de lesiones m&#250;ltiples m&#225;s o menos diseminadas &#40;fig&#46; 9&#41;&#46; M&#225;s frecuente es que las lesiones cut&#225;neas aparezcan meses o a&#241;os despu&#233;s de las lesiones mucosas y a veces de forma simult&#225;nea&#46; Las ampollas pueden aparecer en cualquier parte de la superficie cut&#225;nea y muchas veces se disponen irregularmente sobre la piel y aparecen en brotes sucesivos&#44; afectando con mayor frecuencia el cuero cabelludo&#44; cara y axilas &#40;fig&#46; 10&#41;&#46; Las ampollas&#44; dada la fragilidad epid&#233;rmica suprayacente se desecan&#44; pero m&#225;s habitualmente se rompen&#44; vertiendo el contenido l&#237;quido al exterior&#44; siendo reemplazadas luego por erosiones&#44; costras y eventualmente ulceraciones&#46; Algunas al regresar pueden dejar una pigmentaci&#243;n residual&#46; Esta mezcla de ampollas&#44; costras&#44; erosiones&#44; l&#225;minas de epidermis despegada y lesiones pigmentadas configura el llamado falso polimorfismo de la lesi&#243;n del p&#233;nfigo &#40;fig&#46; 11&#41;&#44; debido a que de manera t&#237;pica la &#250;nica lesi&#243;n elemental del p&#233;nfigo es la ampolla&#44; siendo el resto de las lesiones el resultado de la evoluci&#243;n de &#233;sta&#46; Como hemos indicado&#44; en el p&#233;nfigo existe una fragilidad epid&#233;rmica que desde el punto de vista cl&#237;nico se pone de manifiesto con el signo de Nikolsky y el signo de Asboe-Hansen&#46; El signo de Nikolsky consiste en la demostraci&#243;n del despegamiento epid&#233;rmico al hacer una presi&#243;n tangencial con el dedo sobre la superficie de la piel&#46; El signo de Asboe-Hansen consiste en el aumento perif&#233;rico del tama&#241;o de la ampolla al presionar verticalmente sobre la superficie de la misma&#46; A pesar de la intensidad del cuadro cl&#237;nico&#44; existe caracter&#237;sticamente en la piel una ausencia de manifestaciones subjetivas&#44; singularmente del prurito&#46; En ocasiones existe una sensaci&#243;n dolorosa de la piel no constante y&#44; en algunos casos&#44; las lesiones&#44; si son erosivas o si asientan en el fondo de los pliegues&#44; pueden ser dolorosas&#46; Asimismo el estado general se encuentra conservado&#44; por lo menos en las etapas precoces de la enfermedad&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig12.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 9&#46;--Ampollas en espalda de p&#233;nfigo vulgar&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig13.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 10&#46;--Lesiones erosivas en cuero cabelludo&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig14.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 11&#46;--Falso polimorfismo del p&#233;nfigo vulgar&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Las u&#241;as pueden encontrarse afectadas junto con otras manifestaciones cl&#237;nicas de p&#233;nfigo e incluso puede ser la primera manifestaci&#243;n de la enfermedad&#46; Es un hallazgo cl&#237;nico que aparece en el 22 &#37; de los pacientes en una serie&#44; con diversa morfolog&#237;a cl&#237;nica como paroniquia&#44; onicosquicia&#44; onicomadesis&#44; hemorragias subungueales &#40;fig&#46; 12&#41;&#44; alteraciones de la coloraci&#243;n o aparici&#243;n de l&#237;neas de Beau&#44; que afectan sobre todo al 1&#46;<span class="elsevierStyleSup">er</span> y 2&#46;&#186; dedos de la mano&#44; sin relaci&#243;n con la duraci&#243;n o gravedad de la enfermedad <span class="elsevierStyleSup">120</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig15.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 12&#46;--Hemorragia subungueal&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Los p&#233;nfigos vegetantes tipo Neumann y tipo Hallopeau son variantes cl&#237;nicas del PV&#46; Cl&#237;nicamente presentan lesiones ampollosas que evolucionan a placas erosivas sobre las cuales aparecen lesiones vegetantes&#44; con mal olor&#44; de tama&#241;o variable que&#44; al evolucionar&#44; por coalescencia&#44; forman grandes placas vegetantes que en su periferia presentan ampollas o lesiones erosivas&#44; localizados sobre todo en pliegues&#44; cara y cuero cabelludo &#40;figs&#46; 13 y 14&#41; Hoy se tiende a considerar que ambos subtipos de p&#233;nfigo&#44; vegetante y vulgar&#44; representan un espectro cl&#237;nico que va desde la forma m&#225;s grave&#44; que es el PV&#44; una forma intermedia que es el p&#233;nfigo vegetante de Neumann y la forma m&#225;s benigna que es el p&#233;nfigo vegetante de Hallopeau con remisiones espont&#225;neas en ocasiones <span class="elsevierStyleSup">121</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig16.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 13&#46;--P&#233;nfigo vegetante&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig17.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 14&#46;--P&#233;nfigo vegetante&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> De forma excepcional&#44; pacientes con hallazgos cl&#237;nicos t&#237;picos&#44; histopatol&#243;gicos e inmunol&#243;gicos de PV evolucionan a PF con s&#237;ntomas&#44; histopatolog&#237;a e inmunolog&#237;a caracter&#237;stica <span class="elsevierStyleSup">122-125</span>&#46; debido al fen&#243;meno de difusi&#243;n del ep&#237;topo&#46; Se ha descrito la asociaci&#243;n de miastenia grave y&#47;o timoma con p&#233;nfigo en la literatura m&#233;dica&#44; aunque es poco frecuente <span class="elsevierStyleSup">126</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">P&#233;nfigo foli&#225;ceo</span></p><p class="elsevierStylePara"> El cuadro de PF no end&#233;mico se caracteriza inicialmente por la presencia de ampollas localizadas superficialmente sobre una base discretamente eritematosa&#44; y por lo tanto desde el punto de vista cl&#237;nico son fr&#225;giles y fugaces&#44; por lo que rara vez se observan&#44; siendo reemplazadas por erosiones exudativas y costrosas&#44; rodeadas de eritema&#46; La fragilidad epid&#233;rmica puede ponerse de manifiesto con el signo de Nikolsky&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Las lesiones inicialmente se localizan en cuero cabelludo&#44; cara&#44; cuello&#44; t&#243;rax y espalda&#44; aunque puede aparecer en cualquier regi&#243;n de la superficie corporal &#40;fig&#46; 15&#41;&#46; Las lesiones pueden estar limitadas a estas zonas&#44; pero en la mayor&#237;a de los casos se diseminan en semanas o meses&#44; por la confluencia de lesiones previas y aparici&#243;n de nuevas lesiones&#46; Las erosiones pueden diseminarse dando lugar a una eritrodermia &#40;fig&#46; 16&#41;&#46; Es caracter&#237;stico que la mucosa oral est&#233; respetada&#46; El cuadro cl&#237;nico habitualmente es cr&#243;nico&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig18.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 15&#46;--Placas erosivodescamativas en p&#233;nfigo foli&#225;ceo&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig19.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 16&#46;--P&#233;nfigo foli&#225;ceo&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El p&#233;nfigo eritematoso es una variante cl&#237;nica localizada de PF con placas eritematosas descamativas y costrosas&#44; habitualmente en la regi&#243;n centrofacial y otras veces en la regi&#243;n submamaria o preesternal que recuerdan a las lesiones de lupus eritematoso &#40;fig&#46; 17&#41;&#46; En un porcentaje que oscila entre el 30 y el 80 &#37; se observan en el suero anticuerpos antinucleares&#46; El PF o eritematoso es la forma de presentaci&#243;n cl&#237;nica m&#225;s frecuente en el p&#233;nfigo inducido por medicamentos del grupo tiol&#44; como la D-penicilamina &#40;fig&#46; 18&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig20.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 17&#46;--P&#233;nfigo eritematoso&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 18&#46;--P&#233;nfigo foli&#225;ceo inducido por D-penicilamina&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El<span class="elsevierStyleItalic"> fogo selvagem</span> es el PF end&#233;mico&#44; cl&#237;nica&#44; histol&#243;gica e inmunol&#243;gicamente indistinguible del PF no end&#233;mico&#46; Es frecuente en Brasil&#44; en &#225;reas rurales&#44; y afecta a j&#243;venes&#44; sospech&#225;ndose como factor desencadenante un factor ambiental hasta ahora desconocido&#46; El cuadro cl&#237;nico m&#225;s frecuente consiste en placas eritematosas descamativas diseminadas sobre todo en &#225;reas seborreicas y en zonas expuestas a la luz UV&#44; simulando el aspecto de una quemadura&#46; Pueden observarse otros patrones cl&#237;nicos como la forma ampollosa-exfoliativa&#44; la eritrodermia&#44; placas querat&#243;sicas o verrugosas&#44; forma semejante a la dermatitis herpetiforme y formas hiperpigmentadas&#44; asociadas estas &#250;ltimas a una remisi&#243;n de la enfermedad <span class="elsevierStyleSup">127</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En ocasiones pacientes con hallazgos cl&#237;nicos t&#237;picos&#44; histopatol&#243;gicos e inmunol&#243;gicos de PF evolucionan a PV con sintomatolog&#237;a&#44; histopatolog&#237;a e inmunolog&#237;a caracter&#237;stica <span class="elsevierStyleSup">124</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> HISTOPATOLOGIA </p><p class="elsevierStylePara"> Es muy importante que la ampolla de la piel seleccionada para la biopsia sea de reciente aparici&#243;n y&#44; si es posible&#44; se realizar&#225; una biopsia escisional&#46; En mucosas puede ser dif&#237;cil encontrar una ampolla intacta&#59; en estos casos es mejor realizar la biopsia de una zona aparentemente sana de mucosa contigua a un &#225;rea erosionada&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La primera alteraci&#243;n que se observa en la histopatolog&#237;a del PV es un edema intercelular que se localiza en las capas m&#225;s inferiores de la epidermis&#44; con desaparici&#243;n de los puentes intercelulares&#44; conduciendo as&#237; al fen&#243;meno de acantolisis&#46; Cuando la acantolisis progresa da lugar a la ampolla intraepid&#233;rmica suprabasal cuyo suelo est&#225; formado por una hilera de c&#233;lulas basales&#44; que se ha dicho que se disponen como una &#171;hilera de l&#225;pidas sepulcrales&#187;&#44; y cuyo techo se encuentra constituido por el resto de la capa espinosa&#44; las capas granulosas y la c&#243;rnea &#40;fig&#46; 19&#41;&#46; En el interior de la ampolla se suelen encontrar queratinocitos acantol&#237;ticos&#44; bien de manera aislada o en grupos&#44; con una apariencia caracter&#237;stica&#44; cuya morfolog&#237;a es redondeada en lugar de poligonal&#44; con un n&#250;cleo peque&#241;o e hipercrom&#225;tico&#44; con frecuencia rodeado de un halo y citoplasma homog&#233;neo&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig22.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 19&#46;--Ampolla suprabasal de p&#233;nfigo vulgar&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> M&#225;s infrecuentes el hallazgo histopatol&#243;gico inicial es una espongiosis eosinof&#237;lica &#40;fig&#46; 20&#41; y neutrof&#237;lica&#44; a veces en la misma biopsia&#46; La hendidura puede afectar no s&#243;lo a la epidermis&#44; sino tambi&#233;n a los anejos&#44; de manera que se puede observar en la totalidad del fol&#237;culo terminal&#46; Tambi&#233;n pueden encontrarse implicadas la gl&#225;ndula sudor&#237;para y la gl&#225;ndula seb&#225;cea&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig23.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 20&#46;--Espongiosis eosinof&#237;lica&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El proceso inflamatorio en la dermis es escaso en las fases precoces y queda limitado a un infiltrado linfoc&#237;tico perivascular&#44; acompa&#241;ado de edema d&#233;rmico&#46; En ocasiones el n&#250;mero de eosin&#243;filos en dermis es elevado&#44; acompa&#241;ando a la espongiosis eosinof&#237;lica&#46; M&#225;s tarde el infiltrado inflamatorio d&#233;rmico es mixto con neutr&#243;filos&#44; linfocitos&#44; macr&#243;fagos y eosin&#243;filos&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El p&#233;nfigo vegetante presenta acantolisis suprabasal&#44; hiperqueratosis con costras escamosas&#44; papilomatosis y abscesos intraepid&#233;rmicos en el que predominan los eosin&#243;filos&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El PF y el eritematoso pueden mostrar un patr&#243;n de espongiosis eosinof&#237;lica&#44; una ampolla subc&#243;rnea con escasos queratinocitos acantol&#237;ticos que evolucionan a queratinocitos granulares disquerat&#243;sicos caracter&#237;sticos de esta enfermedad &#40;fig&#46; 21&#41;&#46; El infiltrado inflamatorio observado es variable&#44; dependiendo de la antig&#252;edad de la lesi&#243;n&#44; el tipo de lesi&#243;n biopsiada y de la existencia de impetiginizaci&#243;n <span class="elsevierStyleSup">128</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig24.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 21&#46;--Ampolla intraepid&#233;rmica superficial en p&#233;nfigo foli&#225;ceo&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> INMUNOFLUORESCENCIA DIRECTA </p><p class="elsevierStylePara"> La demostraci&#243;n del dep&#243;sito intercelular de IgG alrededor de los queratinocitos por inmunofluorescencia directa en piel perilesional es una prueba sensible y espec&#237;fica que confirma el diagn&#243;stico de p&#233;nfigo &#40;fig&#46; 22&#41;&#46; En el PV el dep&#243;sito de anticuerpos es suprabasal&#46; En el PF los dep&#243;sitos se observan en el estrato granuloso y en la porci&#243;n superior de la capa espinosa&#44; y en otras ocasiones se demuestran en toda la epidermis&#46; Con frecuencia la fracci&#243;n C3 del complemento se encuentra en estas localizaciones&#46; La inmunofluorescencia directa se puede utilizar como un marcador muy fiable de la remisi&#243;n del p&#233;nfigo <span class="elsevierStyleSup">129&#44;130</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig25.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 22&#46;--Dep&#243;sito de IgG intercelular en p&#233;nfigo vulgar&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El p&#233;nfigo eritematoso combina el patr&#243;n anterior con dep&#243;sito lineal-granular de inmunoglobulinas y&#47;o fracciones del complemento en la uni&#243;n dermoepid&#233;rmica&#44; que sugiere la participaci&#243;n de mecanismos inmunopatol&#243;gicos adicionales <span class="elsevierStyleSup">131</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> INMUNOFLUORESCENCIA INDIRECTA </p><p class="elsevierStylePara"> La inmunofluorescencia indirecta confirma la existencia de anticuerpos circulantes&#44; habitualmente IgG en el suero de la mayor&#237;a de los enfermos en piel humana o mucosa animal&#46; En el PV el sustrato con mayor porcentaje de sensibilidad es el es&#243;fago de mono&#44; mientras que en el PF es el es&#243;fago del cerdo de guinea <span class="elsevierStyleSup">132</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El t&#237;tulo de anticuerpos IgG circulantes del suero de la mayor&#237;a de los enfermos est&#225; en relaci&#243;n con la extensi&#243;n y con la actividad de la enfermedad&#44; y es un marcador evolutivo que&#44; junto con la remisi&#243;n cl&#237;nica&#44; se utiliza para valorar la eficacia del tratamiento <span class="elsevierStyleSup">133</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> T&#201;CNICA ELISA </p><p class="elsevierStylePara"> La s&#237;ntesis de desmogle&#237;nas 1 y 3 recombinantes en su estado conformacional ha permitido el desarrollo de una t&#233;cnica de ELISA para la detecci&#243;n de anticuerpos antidesmogle&#237;na con una sensibilidad y especifidad al menos similar a la inmunofluorescencia indirecta&#46; Es una t&#233;cnica que detecta los ant&#237;genos frente a los que van dirigidos los autoanticuerpos&#44; siendo &#250;til posiblemente para monitorizar la actividad de la enfermedad <span class="elsevierStyleSup">134-137</span>&#46; Tiene las ventajas sobre la inmunofluorescencia indirecta de ser una t&#233;cnica sencilla&#44; objetiva y que a veces ofrece resultados positivos cuando la IFI es negativa <span class="elsevierStyleSup">138</span>&#46; Sin embargo&#44; la t&#233;cnica de ELISA no es &#250;til para cuantificar los anticuerpos en sueros con niveles elevados de &#233;stos <span class="elsevierStyleSup">139</span>&#44; por lo que se ha propuesto realizar una diluci&#243;n previa del suero antes de aplicar la t&#233;cnica <span class="elsevierStyleSup">78</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> INMUNOBLOT E INMUNOPRECIPITACION </p><p class="elsevierStylePara"> Las dos t&#233;cnicas detectan ant&#237;genos epid&#233;rmicos a los que se unen los anticuerpos circulantes de pacientes con p&#233;nfigo&#46; La fuente del ant&#237;geno en la inmunoprecipitaci&#243;n es el queratinocito cultivado&#44; que se incuba con el suero previamente a la electroforesis en gel&#46; Al no desnaturalizar las prote&#237;nas&#44; permite la detecci&#243;n de anticuerpos contra ep&#237;topos conformacionales en el p&#233;nfigo&#46; La inmunoprecipitaci&#243;n es m&#225;s sensible que el inmunoblot&#44; pero tiene las desventajas de que requiere trabajar con radiactividad&#44; y es complicada de realizar y cara&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El inmunoblot utiliza extractos de epidermis o dermis para conseguir los ant&#237;genos utilizando dodecil sulfato s&#243;dico y la electroforesis en gel de poliacrilamida&#44; a los que se a&#241;ade posteriormente el suero con los autoanticuerpos circulantes&#46; Al producirse una desnaturalizaci&#243;n de los ant&#237;genos durante el proceso de an&#225;lisis s&#243;lo se detectan anticuerpos que reaccionan contra ep&#237;topos secuenciales&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Recientemente se han utilizado ambas t&#233;cnicas para la detecci&#243;n de la fracci&#243;n extracelular de las desmogle&#237;nas obtenidas de forma recombinante <span class="elsevierStyleSup">140</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> TRATAMIENTO DEL P&#201;NFIGO </p><p class="elsevierStylePara"> La tendencia actual en el manejo del p&#233;nfigo es individualizar el tratamiento&#44; siendo el objetivo final la supresi&#243;n total <span class="elsevierStyleSup">141-144</span>&#46; Seg&#250;n un estudio la remisi&#243;n completa se consigue en el 38&#44; 50 y 75 &#37; de los pacientes a los 3&#44; 5 y 10 a&#241;os&#44; respectivamente&#44; despu&#233;s del diagn&#243;stico <span class="elsevierStyleSup">145</span>&#46; Los pacientes con un cuadro cl&#237;nico moderado o leve y con una respuesta r&#225;pida al tratamiento tienen m&#225;s probabilidades de conseguir una remisi&#243;n completa&#46; La decisi&#243;n de suspender el tratamiento se basa en una remisi&#243;n cl&#237;nica prolongada y en los hallazgos de la inmunofluorescencia directa &#40;IFD&#41; o indirecta &#40;IFI&#41; <span class="elsevierStyleSup">143</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Existe una clara evidencia cient&#237;fica de la efectividad de los corticoides en el tratamiento del p&#233;nfigo&#46; Sin embargo&#44; la pauta de administraci&#243;n &#243;ptima o la introducci&#243;n de la terapia adyuvante no est&#225; estandarizada&#46; Los estudios controlados del tratamiento del p&#233;nfigo son escasos&#44; a menudo se utilizan varios medicamentos&#44; la respuesta al tratamiento no es inmediata&#44; el seguimiento de los pacientes es corto y los tratamientos en muchos casos se establecen sobre la base de las interpretaciones individuales de la literatura m&#233;dica junto con la experiencia personal de cada autor&#46; La eliminaci&#243;n de los posibles factores desencadenantes&#44; la ingesta de una dieta hipercal&#243;rica rica en prote&#237;nas y el abordaje de las complicaciones cl&#237;nicas que aparezcan en la evoluci&#243;n son aspectos importantes que deben tenerse en cuenta&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> ESTEROIDES </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Corticoides orales</span></p><p class="elsevierStylePara">  Los esteroides generales han modificado el pron&#243;stico del p&#233;nfigo <span class="elsevierStyleSup">146</span>&#46; Antes de su utilizaci&#243;n&#44; la mortalidad del p&#233;nfigo era del 75 &#37;&#46; Cuando se inici&#243; el tratamiento con esteroides en la d&#233;cada de 1950 la mortalidad descendi&#243; hasta el 30 &#37;&#46; La mortalidad continu&#243; descendiendo en las d&#233;cadas siguientes hasta un porcentaje del 5&#44;9 &#37; coincidiendo con la introducci&#243;n de la terapia adyuvante con inmunosupresores&#46; Es dudoso que los inmunosupresores sean los verdaderamente responsables de este descenso&#44; porque la mortalidad disminuy&#243; tambi&#233;n de manera dr&#225;stica en los pacientes tratados &#250;nicamente con esteroides&#46; La mejora del pron&#243;stico pudiera ser debida a un diagn&#243;stico y una terapia m&#225;s temprana de la enfermedad y&#47;o a una mejor utilizaci&#243;n de los esteroides orales&#46; En las &#250;ltimas d&#233;cadas la mortalidad estimada del p&#233;nfigo es inferior al 10 &#37;&#44; la frecuencia se mantiene estacionaria y muchas de estas muertes son de naturaleza iatrog&#233;nica <span class="elsevierStyleSup">147&#44;148</span>&#46; <p class="elsevierStylePara"> El tratamiento m&#225;s efectivo para el tratamiento del p&#233;nfigo son los esteroides orales&#46; Su administraci&#243;n viene condicionada por sus efectos secundarios&#46; Una de las complicaciones m&#225;s frecuentes a largo plazo del tratamiento prolongado con corticoides es la osteoporosis&#44; que debe manejarse adecuadamente <span class="elsevierStyleSup">149</span>&#46; Ello ha impulsado a la b&#250;squeda de un tratamiento adyuvante que permitan disminuir la dosis y el tiempo de administraci&#243;n de esteroides&#44; pero se carece de estudios que demuestren su eficacia con ensayos aleatorizados&#46; El 75 &#37; de los expertos inicia tratamiento con prednisona y&#44; de ellos&#44; el 26 &#37; a&#241;ade inmunosupresores inmediatamente&#46; El otro 25 &#37; de los expertos inicia el tratamiento con oro&#44; tetraciclina&#44; sulfonas o intenta eliminar los posibles factores desencadenantes como medicamentos&#44; infecci&#243;n concurrente o estr&#233;s emocional <span class="elsevierStyleSup">150</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Se han dise&#241;ado tres estrategias globales para el tratamiento del p&#233;nfigo con corticoides orales&#46; La primera fue propuesta por Lever y Schaumburg-Lever&#44; que trataban todos los enfermos con dosis altas y fijas de prednisona <span class="elsevierStyleSup">151</span> &#40;200-400 mg&#47;d&#237;a durante 6 u 8 semanas&#41;&#44; seguido por un r&#225;pido descenso a una dosis de mantenimiento de 15 mg&#47;d&#237;a&#46; La segunda estrategia fue una modificaci&#243;n que realizaron los mismos autores en 1984 <span class="elsevierStyleSup">152</span>&#44; considerando que podr&#237;an existir dos escenarios seg&#250;n la extensi&#243;n y el curso&#46; Ante un p&#233;nfigo que no fuera muy extenso o progresivo se utilizar&#237;an dosis intermedias de prednisona en d&#237;as alternos &#40;40 mg&#41;&#44; junto con la administraci&#243;n de un inmunosupresor &#40;azatioprina&#41; al menos durante un a&#241;o&#46; Ante una enfermedad extensa y progresiva se utilizar&#237;a la prednisona a una dosis de 200&#47;400 mg&#47;d&#237;a durante 5 a 10 semanas para inducir la remisi&#243;n&#44; y luego la dosis era reducida a 40 mg&#47;d&#237;a la primera semana&#44; a 30 mg la segunda semana y a 25 mg la tercera semana para continuar luego como las formas no muy extensas&#46; La tercera estrategia fue dise&#241;ada por Bystrin <span class="elsevierStyleSup">153&#44;154</span> quien reconoce que dado que la gravedad del p&#233;nfigo es variable el esquema deber&#237;a individualizarse&#44; confiri&#233;ndole una flexibilidad acorde con el estado del enfermo&#44; seg&#250;n se muestra en la tabla 4&#46; La finalidad del tratamiento en el p&#233;nfigo es inducir una remisi&#243;n completa que permita suspender el tratamiento y reducir los efectos secundarios a los m&#237;nimos posibles&#46; Ello se consigue en tres fases <span class="elsevierStyleSup">155</span>&#58; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495tab26.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"> La primera fase&#44; denominada fase de control&#44; en la cual la intensidad del tratamiento se incrementa r&#225;pidamente hasta conseguir suprimir la actividad de la enfermedad&#46; Se debe conseguir una marcada reducci&#243;n o completa supresi&#243;n de la aparici&#243;n de nuevas lesiones&#44; la ausencia de picor y el comienzo de la curaci&#243;n de las lesiones ya existentes&#46; Este periodo debe tener una duraci&#243;n de semanas y no de meses&#46; El p&#233;nfigo responde r&#225;pidamente a los tratamientos &#173;en d&#237;as&#173; en la mayor parte de los casos si la dosis de tratamiento es correcta&#44; y si contin&#250;a teniendo actividad cl&#237;nica es una indicaci&#243;n de tratamiento incorrecto&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La segunda fase es la llamada fase de consolidaci&#243;n&#44; durante la cual la dosis necesaria para el control de la actividad del p&#233;nfigo es mantenida hasta que la mayor parte de las lesiones han desaparecido&#46; La longitud de este periodo se mide en semanas&#44; no en meses&#46; Si las lesiones curan lentamente indica que la intensidad del tratamiento es inadecuada y deber&#225; ser aumentada&#46; Las dosis de tratamiento deben ser mantenidas hasta que la mayor parte de las lesiones hayan desaparecido&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La tercera fase&#44; de mantenimiento&#44; ocurre cuando las dosis de tratamiento se descienden paulatinamente hasta conseguir el nivel m&#225;s bajo de tratamiento que suprime la aparici&#243;n de nuevas lesiones&#44; con el objetivo de suspender el tratamiento que puede conseguirse en la mayor parte de los enfermos&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Corticoides en terapia puls&#225;til </span><span class="elsevierStyleSup">156&#44;157</span></p><p class="elsevierStylePara"> En casos de p&#233;nfigo graves o recalcitrantes que no responden a elevadas dosis de esteroides&#44; se utiliza la terapia puls&#225;til&#46; Su finalidad es conseguir una remisi&#243;n r&#225;pida&#44; minimizando los efectos secundarios de los esteroides&#44; aunque son necesarios m&#225;s estudios para demostrar la eficacia y la escasez de efectos secundarios&#46; Habitualmente la pauta consiste en la administraci&#243;n intravenosa de dosi s muy altas de esteroides durante un corto periodo de tiempo&#46; Se utiliza la metilprednisona de manera habitual a la dosis de 1 g diario&#44; o bien dexametasona 300 mg&#44; durante 5 d&#237;as en infusi&#243;n de 2 o 3 h&#46; Aunque sus resultados son dif&#237;ciles de evaluar parece inducir remisi&#243;n en el 50 &#37; de los pacientes en algunos estudios&#46; No obstante&#44; los diversos esquemas utilizados var&#237;an ampliamente e incluyen la administraci&#243;n oral del pulso de esteroides&#44; su administraci&#243;n con ciclofosfamida o la administraci&#243;n simult&#225;nea de dosis m&#225;s bajas de esteroides&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Generalmente es bien tolerada en pacientes j&#243;venes y sanos siendo los efectos secundarios menores&#46; Los m&#225;s importantes son eritema&#44; trastornos del sue&#241;o&#44; cambios de humor y ganancia de peso&#46; No obstante&#44; en enfermos mayores o con enfermedad previa pueden aparecer complicaciones graves&#44; aunque son muy raras&#46; Entre ellos est&#225;n las convulsiones&#44; hipertensi&#243;n&#44; trastornos en el balance electrol&#237;tico&#44; cardiopat&#237;a y pancreatitis&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Corticoides t&#243;picos o intralesionales</span></p><p class="elsevierStylePara"> El p&#233;nfigo puede manifestarse con escasas lesiones o estar localizado durante varios a&#241;os en una misma zona&#44; y a veces los corticoides t&#243;picos pueden ser suficientes para controlar el cuadro cl&#237;nico sin los efectos secundarios de los esteroides sist&#233;micos <span class="elsevierStyleSup">158&#44;159</span>&#46; En otras ocasiones los corticoides t&#243;picos pueden ayudar a reducir la dosis de esteroides sist&#233;micos <span class="elsevierStyleSup">160</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Los corticoides intralesionales <span class="elsevierStyleSup">146</span> pueden ser &#250;tiles para tratar un p&#233;nfigo de gravedad intermedia que se manifiesta &#250;nicamente por escasas lesiones&#44; en lesiones recalcitrantes como aquellas de la mucosa oral y en las nuevas lesiones que aparecen al disminuir la dosis de esteroides&#46; No existe ning&#250;n estudio controlado acerca de su eficacia&#46; Y&#44; si despu&#233;s de dos o tres inyecciones en el mismo lugar&#44; la lesi&#243;n no ha remitido&#44; deber&#237;an suspenderse&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> TERAPIA ADYUVANTE </p><p class="elsevierStylePara"> Emp&#237;ricamente con la terapia adyuvante se disminuir&#237;a la dosis total de esteroides&#44; pero no existe ning&#250;n estudio controlado y prospectivo que compare la dosis acumulativa de esteroides con y sin terapia adyuvante&#46; Bystrin recomienda la terapia adyuvante &#250;nicamente si existe contraindicaci&#243;n relativa al uso de esteroides&#44; si aparecen efectos secundarios y si la dosis de esteroides no puede ser reducida por brote de la actividad de la enfermedad&#46; La efectividad de estos agentes no est&#225; demostrada en ensayos controlados por lo que la elecci&#243;n de uno u otro estar&#225; basada en la experiencia del cl&#237;nico y el estado del enfermo&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Plasmaf&#233;resis </span><span class="elsevierStyleSup">161</span></p><p class="elsevierStylePara"> Su fundamento es eliminar los autoanticuerpos responsables de la enfermedad&#44; pero muchas veces la plasmaf&#233;resis es seguida de un fen&#243;meno de rebote que se explica por la redistribuci&#243;n de los anticuerpos desde el espacio extravascular y&#47;o una s&#237;ntesis mayor de &#233;stos&#46; &#201;sta podr&#237;a ser la raz&#243;n por la que en estudios controlados y aleatorizados de enfermos tratados con dosis bajas de prednisolona y plamaf&#233;resis los resultados no son mejores que con prednisona &#250;nicamente <span class="elsevierStyleSup">162</span>&#46; Por ello&#44; hoy tiende a utilizarse junto con la administraci&#243;n de inmunosupresores <span class="elsevierStyleSup">163&#44;164</span> con lo que los resultados parecen ser m&#225;s prometedores&#46; No est&#225; claro cu&#225;l es el inmunosupresor de elecci&#243;n&#44; aunque algunos se decantan a favor de la ciclofosfamida y otros por el mofetil micofenolato y la azatioprina&#46; Las indicaciones ser&#237;an en aquellos enfermos que s&#243;lo se controlan con dosis inaceptablemente elevadas de esteroides&#44; aquellos que no se controlan o aquellos enfermos en los cuales no es posible descender la dosis de esteroides&#46; Sin embargo&#44; este tratamiento&#44; adem&#225;s de eliminar los autoanticuerpos causa tambi&#233;n p&#233;rdida de otras inmunoglobulinas&#44; alb&#250;mina y factores de la coagulaci&#243;n&#44; hechos que limitan su utilizaci&#243;n&#46; Las complicaciones m&#225;s frecuentes son escalofr&#237;os&#44; reacciones al&#233;rgicas&#44; fiebre e hipotensi&#243;n&#46; Muy rara vez aparece edema pulmonar&#44; y di&#225;tesis hemorr&#225;gica por d&#233;ficit de plaquetas y de factores de coagulaci&#243;n e infecciones&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Mediante el procedimiento de la inmunoadsorci&#243;n extracorp&#243;rea <span class="elsevierStyleSup">165</span> se extraen distintos componentes del plasma con menores complicaciones que la plasmaf&#233;resis&#46; Las ventajas que supondr&#237;a este procedimiento frente a la plasmaf&#233;resis ser&#237;an una mayor selectividad en la eliminaci&#243;n de los autoanticuerpos pat&#243;genos y una reducci&#243;n en la p&#233;rdida de componentes esenciales del plasma y que no precisa reemplazamiento proteico&#46; Se han se&#241;alado buenos resultados en el tratamiento del p&#233;nfigo&#44; pero es necesario realizar m&#225;s estudios para confirmar la eficacia y la pauta de tratamiento&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Inmunoglobulinas intravenosas </span><span class="elsevierStyleSup">166-168</span></p><p class="elsevierStylePara"> A pesar de que no hay estudios controlados su utilizaci&#243;n est&#225; de actualidad por su eficacia y la relativa ausencia de efectos secundarios&#46; Su eficacia parece confirmarse a medida que se publican nuevos trabajos tanto en el PV <span class="elsevierStyleSup">169</span> como en el PF <span class="elsevierStyleSup">170</span>&#46; Se utiliza generalmente a dosis de 2 g&#47;kg&#47;mes dividido en 5 dosis de 0&#44;4 g&#47;kg con la que se obtienen respuestas en el transcurso de semanas permitiendo la reducci&#243;n de otros tratamientos&#46; La remisi&#243;n cl&#237;nica puede ser mantenida con la administraci&#243;n peri&#243;dica de gammaglobulinas&#46; Su modo de actuaci&#243;n no est&#225; aclarado todav&#237;a&#44; pero los t&#237;tulos de autoanticuerpos descienden r&#225;pidamente con el tratamiento&#46; Presumiblemente el organismo detecta un exceso de inmunoglobulinas e inicia un proceso catab&#243;lico e indiscriminado de &#233;stas&#44; haciendo desaparecer tambi&#233;n los autoanticuerpos patog&#233;nicos&#44; aunque se han propuesto m&#250;ltiples mecanismos de acci&#243;n&#46; Las gammaglobulinas pueden tener otras acciones como bloquear los receptores Fc de las c&#233;lulas llamadas reticuloendoteliales&#46; En enfermos cardiacos pueden desencadenar una insuficiencia cardiaca e hipertensi&#243;n y se han descrito casos de insuficiencia renal&#46; Otros riesgos incluyen la potencial transmisi&#243;n de otras enfermedades y el coste del tratamiento&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Azatioprina </span><span class="elsevierStyleSup">146&#44;171&#44;172</span></p><p class="elsevierStylePara"> Es uno de los medicamentos m&#225;s ampliamente utilizados con terapia adyuvante con la que se han obtenido remisiones entre el 28 y el 45 &#37; de los pacientes&#46; En alg&#250;n caso se ha utilizado como monoterapia&#44; pero se necesita un periodo de al menos 6 semanas para manifestar su efecto&#46; La dosis utilizadas son alrededor de 1-3 mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#44; aunque hay autores que abogan por dosis mayores&#44; si bien hoy debe individualizarse de acuerdo con los niveles de tiopurina-metil transferasa para evitar la pancitopenia&#46; La azatioprina se debe evitar cuando los niveles son muy bajos&#44; y deber&#225; utilizarse en dosis inferiores &#40;0&#44;5 mg&#47;kg&#41; en aquellos pacientes con niveles enzim&#225;ticos muy reducidos&#46; Los efectos secundarios m&#225;s frecuentes son la pancitopenia&#44; la hepatitis colest&#225;tica&#44; la toxicidad gonadal y el posible riesgo de neoplasia a largo plazo&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Ciclofosfamida </span><span class="elsevierStyleSup">173-176</span></p><p class="elsevierStylePara"> La ciclofosfamida puede utilizarse por via oral o en forma de pulsos&#44; asociada o no a esteroides orales&#44; o como tratamiento adyuvante cl&#225;sico&#46; La ciclofosfamida oral a dosis de 50-200 mg&#47;d&#237;a &#40;2-2&#44;5 mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41; es uno de los inmunosupresores m&#225;s efectivos para el tratamiento del p&#233;nfigo&#46; Tiene el inconveniente de los efectos secundarios agudos como pancitopenias&#44; cistitis hemorr&#225;gica&#44; o infecciones por<span class="elsevierStyleItalic"> Pneumocystis jiroveci</span>&#44; y tambi&#233;n a largo plazo como pueden aparecer enfermedades linfoproliferativas&#44; c&#225;ncer de vejiga y esterilidad&#44; por lo que precisa estrecha monitorizaci&#243;n&#46; La administraci&#243;n de ciclofosfamida en pulsos <span class="elsevierStyleSup">177</span>&#44; con corticoides orales &#40;dexametasona 100-136 mg en 3 d&#237;as consecutivos&#41; seguida de ciclofosfamida oral 50 mg y esteroides en dosis variables es una pauta muy utilizada en la India&#46; La utilizaci&#243;n en pulsos tiene la ventaja te&#243;rica sobre el tratamiento adyuvante cl&#225;sico que puede disminuir el riesgo de efectos secundarios y el potencial oncog&#233;nico asociado con el uso diario de ciclofosfamida&#46; Es una terapia efectiva con la que se consiguen remisiones duraderas&#44; pero no est&#225; exento de complicaciones <span class="elsevierStyleSup">178</span> entre las que destacan eritema&#44; palpitaciones&#44; debilidad generalizada y malestar&#46; Los efectos secundarios son m&#225;s limitados cuando se utiliza en forma de dosis inmunoablativas <span class="elsevierStyleSup">179&#44;180</span>&#44; aunque los resultados de este procedimiento necesitan reevaluaci&#243;n&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Micofenolato </span><span class="elsevierStyleSup">181-183</span></p><p class="elsevierStylePara"> Utilizado a dosis variables entre 750 mg y 3&#44;5 g&#47;d&#237;a parece seguro y efectivo como terapia tanto en el PV como en el PF a una dosis est&#225;ndar entre 35-45 mg&#47; kg&#47;d&#237;a&#46; Sus efectos secundarios son dependientes de la dosis incluyendo afectaci&#243;n gastrointestinal y mielosupresi&#243;n&#46; En el estudio m&#225;s numeroso de 42 enfermos se obtuvo remisi&#243;n cl&#237;nica en el 71 &#37; de pacientes con PV y en el 45 &#37; con PF&#44; definida como ausencia de lesiones durante un m&#237;nimo de 4 semanas y una dosis de prednisona menor o igual a 0&#44;15 mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#46; El 77 &#37; de los mismos no tuvo efectos secundarios&#44; y las alteraciones gastrointestinales aparecieron en el 19 &#37;&#46; El coste del tratamiento fue de aproximadamente cuatro veces el de la azatioprina&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Ciclosporina</span></p><p class="elsevierStylePara"> Aunque inicialmente en algunos casos fue efectiva&#44; un reciente estudio secuencial aleatorizado y controlado que eval&#250;a la eficacia de la prednisolona frente a prednisolona y ciclosporina a la dosis de 5 mg&#47;kg de peso y d&#237;a concluye que la ciclosporina no a&#241;ade ventaja al uso de esteroides <span class="elsevierStyleSup">184</span>&#44; aun cuando en alg&#250;n caso puede ser &#250;til <span class="elsevierStyleSup">185</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Clorambucilo </span><span class="elsevierStyleSup">186</span></p><p class="elsevierStylePara"> Es un agente alquilante similar a la ciclofosfamida que afecta preferencialmente a las c&#233;lulas B y que tiene mayor poder inmunosupresor que la azatioprina&#46; El clorambucilo carece de la toxicidad vesical de la ciclofosfamida&#44; pero la supresi&#243;n de la m&#233;dula &#243;sea y la inducci&#243;n de leucemia mielobl&#225;stica aguda son dos efectos secundarios importantes&#46; En pacientes en los que ha fallado otra terapia inmunosupresora puede ser eficaz&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Metotrexato </span><span class="elsevierStyleSup">187</span></p><p class="elsevierStylePara"> Inicialmente se ha considerado efectivo&#44; pero su utilizaci&#243;n se ha abandonado a causa de sus efectos t&#243;xicos&#44; que ocurren con dosis altas&#46; Se aconseja la utilizaci&#243;n del metotrexato en las mismas dosis que se utilizan para el tratamiento de la psoriasis&#44; a las que es efectivo y seguro&#46; No debe utilizarse en aquellos individuos con dosis de esteroides mayores de 60 mg&#47;d&#237;a por el riesgo de aumentar las infecciones&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Antiinflamatorios</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Sales de oro </span><span class="elsevierStyleSup">188</span></p><p class="elsevierStylePara"> Su inter&#233;s ha declinado en los &#250;ltimos a&#241;os y son pocos los trabajos publicados&#46; En muy pocos casos se ha utilizado como terapia &#250;nica&#46; Se pauta habitualmente como ahorrador de esteroides de manera semejante a como se utiliza en la artritis reumatoide&#44; con resultados discretos&#46; Se considera ineficaz en el 15-28 &#37; de los casos y efectos colaterales suficientes para interrumpir el tratamiento se observan en el 17-35 &#37; de los enfermos&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Tetraciclinas </span><span class="elsevierStyleSup">189&#44;190</span></p><p class="elsevierStylePara"> El uso de tetraciclinas con o sin nicotinamida se han utilizado en algunos pacientes&#44; y es eficaz en alguno de ellos&#44; pero los resultados son controvertidos&#44; ya que los estudios no son controlados y el grado de afectaci&#243;n de los pacientes no se especifica&#46; En un estudio la asociaci&#243;n de corticoides y tetraciclina se asoci&#243; a una respuesta m&#225;s r&#225;pida&#44; pero los pacientes en el grupo control ten&#237;an una respuesta m&#225;s prolongada <span class="elsevierStyleSup">190</span>&#46; Esta terapia adyuvante podr&#237;a considerarse quiz&#225;s en casos de p&#233;nfigo leves con escasos efectos secundarios&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Sulfona </span><span class="elsevierStyleSup">153</span></p><p class="elsevierStylePara"> La limitaci&#243;n en el n&#250;mero de casos tratados hace que sea dif&#237;cil saber si realmente tiene alg&#250;n papel en el tratamiento del p&#233;nfigo&#46; Aunque su administraci&#243;n se asocia a efectos secundarios como pancitopenia&#44; hepatitis&#44; nefrotoxicidad y neuropat&#237;a&#44; &#233;stos no son muy frecuentes&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Otros tratamientos</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Rituximab &#40;Anti-CD20&#41; </span><span class="elsevierStyleSup">191-195</span></p><p class="elsevierStylePara"> El rituximab es un anticuerpo monoclonal quim&#233;rico m&#250;rido humano obtenido por ingenier&#237;a gen&#233;tica&#44; que se une al receptor de superficie CD20 de los linfocitos B&#44; induciendo una lisis de los mismos probablemente mediante citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo y citotoxicidad dependiente de complemento&#46; Los escasos pacientes con PV y PF tratados sugieren que puede ser una terapia adyuvante v&#225;lida para los enfermos refractarios a inmunosupresores a dosis de 375 mg&#47;m <span class="elsevierStyleSup">2</span> por v&#237;a intravenosa cada semana durante 4 semanas&#46; En ocasiones se produce una mejor&#237;a cl&#237;nica sin disminuci&#243;n de la concentraci&#243;n plasm&#225;tica de anticuerpos&#46; Los efectos secundarios han sido escasos&#44; pero son necesarios estudios prospectivos que eval&#250;en la eficacia y tolerancia del rituximab&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> P&#201;NFIGO PARANEOPLASICO </p><p class="elsevierStylePara"> Cl&#225;sicamente se ha definido como una entidad cl&#237;nica con erosiones mucosas dolorosas y lesiones cut&#225;neas polimorfas localizadas en tronco&#44; extremidades&#44; palmas y plantas asociadas a una neoplasia subyacente&#44; cuyo sustrato histopatol&#243;gico muestra una degeneraci&#243;n vacuolar junto con necrosis del queratinocito y acantolisis intraepid&#233;rmica&#46; La IFD demuestra dep&#243;sito de IgG y C3 en la superficie de la c&#233;lula epid&#233;rmica y de manera variable a lo largo de la membrana basal&#46; Se demuestran autoanticuerpos circulantes frente a la superficie celular del es&#243;fago de mono y sobre el epitelio de la vejiga urinaria de rata y los ant&#237;genos responsables son diversos con pesos moleculares que oscilan entre 170 y 250 kDa <span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Su incidencia es desconocida&#44; pero es menos frecuente que el PV y el PF&#46; En una serie de pacientes con neoplasias la frecuencia fue del 5 &#37;&#44; porcentaje mayor que en los controles&#44; con una edad media al diagn&#243;stico de 64&#44;7 a&#241;os <span class="elsevierStyleSup">196</span>&#46; En el 84 &#37; de los casos el PPN se asociaba con neoplasias hematol&#243;gicas&#44; las m&#225;s frecuentes el linfoma no hodgkiniano y leucemia cr&#243;nica linfoc&#237;tica&#44; seguidos por el tumor de Castleman &#173;asociaci&#243;n frecuente en ni&#241;os con PPN <span class="elsevierStyleSup">197</span>&#173; y el timoma&#46; En el 16 &#37; restante se diagnosticaba una neoplasia no hematol&#243;gica&#44; de las que m&#225;s de la mitad eran carcinomas&#44; con frecuencia de p&#225;ncreas o sarcomas <span class="elsevierStyleSup">198</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Manifestaciones cl&#237;nicas </span><span class="elsevierStyleSup">199-202</span></p><p class="elsevierStylePara"> La sintomatolog&#237;a es muy polimorfa&#44; siendo el hallazgo m&#225;s precoz&#44; constante&#44; y a veces &#250;nico&#44; el desarrollo de lesiones mucosas orales dolorosas que son muy persistentes&#44; incluso despu&#233;s del tratamiento&#46; Estas lesiones consisten en erosiones o ulceraciones mucosas que se entremezclan con necrosis y lesiones liquenoides &#40;fig&#46; 23&#41;&#46; Las lesiones son muy extensas y afectan preferencialmente los bordes de la lengua y los labios&#44; mucosa de la boca&#44; y tambi&#233;n en algunos pacientes la faringe&#44; laringe&#44; es&#243;fago&#44; la conjuntiva y la mucosa genital&#46; Aproximadamente el 30 o 40 &#37; de los pacientes tiene afectaci&#243;n pulmonar&#44; que se manifiesta con disnea progresiva por una bronquiolitis obliterante&#46; El ri&#241;&#243;n&#44; la vejiga y el m&#250;sculo estriado y liso pueden estar afectados&#44; y se considera el PPN como un s&#237;ndrome multiorg&#225;nico autoinmune paraneopl&#225;sico <span class="elsevierStyleSup">203</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig27.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 23&#46;--P&#233;nfigo paraneopl&#225;sico&#46; Cortes&#237;a del Dr&#46; L&#46; Requena&#46; Servicio de Dermatolog&#237;a&#46; Fundaci&#243;n Jim&#233;nez D&#237;az&#46;&#60; &#47;FONT&#62; </p><p class="elsevierStylePara"> Las lesiones cut&#225;neas son muy polimorfas y pueden recordar varios cuadros cl&#237;nicos como el p&#233;nfigo&#44; el penfigoide&#44; el eritema exudativo multiforme&#44; el liquen plano y la enfermedad injerto contra hu&#233;sped &#40;fig&#46; 24&#41;&#46; Los diferentes cuadros cl&#237;nicos pueden coexistir en un mismo paciente o evolucionar de un patr&#243;n a otro&#46; Las ampollas aparecen en forma de brotes&#44; y a menudo se rompen y dejan lesiones erosivas en tercio superior de tronco&#44; cabeza y cuello y la parte proximal de las extremidades&#46; En la fase cr&#243;nica del PPN las lesiones liquenoides pueden predominar sobre las ampollas en la superficie cut&#225;nea&#46; En los ni&#241;os es caracter&#237;stico una mucositis oral intensa y lesiones liquenoides cut&#225;neas <span class="elsevierStyleSup">197</span>&#46; Las flexuras son uno de los sitios de predilecci&#243;n del PPN&#46; Las lesiones ocasionalmente pueden afectar las palmas y plantas o la regi&#243;n periungueal&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig28.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 24&#46;--P&#233;nfigo paraneopl&#225;sico&#46; Cortes&#237;a del Dr&#46; L&#46; Requena&#46; Servicio de Dermatolog&#237;a&#46; Fundaci&#243;n Jim&#233;nez D&#237;az&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En contraste con el PV y el PF&#44; en el PPN no se ha observado una buena correlaci&#243;n entre el patr&#243;n cl&#237;nico de enfermedad y el perfil de autoanticuerpos antidesmogle&#237;nas <span class="elsevierStyleSup">204</span>&#46; La variedad de autoant&#237;genos y la combinaci&#243;n entre ellos condiciona la naturaleza cl&#237;nica tan polimorfa del PPN&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Histopatolog&#237;a </span><span class="elsevierStyleSup">7&#44;205&#44;206</span></p><p class="elsevierStylePara"> Los hallazgos histopatol&#243;gicos son muy variables&#44; en funci&#243;n del tipo de lesi&#243;n cl&#237;nica examinada&#46; Las biopsias de las lesiones orales muchas veces muestran una inflamaci&#243;n inespec&#237;fica y puede observarse acantolisis suprabasal en el epitelio perilesional&#46; En la piel se puede encontrar desde una ampolla suprabasal con acantolisis hasta una inflamaci&#243;n liquenoide intensa &#40;fig&#46; 25&#41;&#46; En la revisi&#243;n realizada por Horn y Anhalt <span class="elsevierStyleSup">205</span>&#44; se encuentran como datos m&#225;s importantes la acantolisis epid&#233;rmica con formaci&#243;n de hendiduras suprabasales&#44; queratinocitos disquerat&#243;sicos junto con degeneraci&#243;n vacuolar de los queratinocitos basales y exocitosis epid&#233;rmica de c&#233;lulas inflamatorias&#46; De acuerdo con ellos la asociaci&#243;n de acantolisis suprabasal y de la necrosis de queratinocitos y&#47;o vacuolizaci&#243;n de la capa basal es muy caracter&#237;stica del PPN&#46; La asociaci&#243;n de ampollas y acantolisis no tiene nada de peculiar con respecto al PV y es la asociaci&#243;n de la necrosis de los queratinocitos y la ausencia de espongiosis eosinof&#237;lica la que sugerir&#237;a el cuadro&#46; Las lesiones liquenoides presentan &#225;reas en las que se reconoce un infiltrado linfocitario en dermis superficial con linfocitos individuales infiltrando el epitelio con ocasionales necrosis celulares aisladas&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig29.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 25&#46;--P&#233;nfigo paraneopl&#225;sico&#46; Cortes&#237;a del Dr&#46; L&#46; Requena&#46; Servicio de Dermatolog&#237;a&#46; Fundaci&#243;n Jim&#233;nez D&#237;az&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Inmunopatolog&#237;a</span></p><p class="elsevierStylePara"> Aunque en algunos casos la IFD muestra falsos negativos&#44; en piel y&#47;o mucosas revela un dep&#243;sito de IgG con o sin complemento en la superficie celular del queratinocito y&#47;o un dep&#243;sito lineal granular de IgG con o sin complemento en la membrana basal &#40;fig&#46; 26&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig30.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 26&#46;--P&#233;nfigo paraneopl&#225;sico&#46; Cortes&#237;a del Dr&#46; L&#46; Requena&#46; Servicio de Dermatolog&#237;a&#46; Fundaci&#243;n Jim&#233;nez D&#237;az&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La IFI demuestra fen&#243;menos m&#225;s complejos que los observados en el PV o en el PF&#44; poni&#233;ndose de manifiesto la presencia de autoanticuerpos circulantes IgG policlonales&#44; con m&#225;s frecuencia IgG<span class="elsevierStyleInf">1</span> e IgG<span class="elsevierStyleInf">2</span> que reaccionan con el epitelio del es&#243;fago de mono&#44; la vejiga de rata y con otros epitelios como el respiratorio e intestinal&#46; No obstante&#44; el valor de la IFI sobre vejiga de rata ha sido limitado <span class="elsevierStyleSup">207</span>&#46; La sensibilidad de la vejiga m&#250;rida como sustrato era del 75 &#37;&#44; con una especificidad del 83 &#37;&#46; La IFI en el h&#237;gado era espec&#237;fica &#40;96&#44;5 &#37;&#41;&#44; pero poco sensible &#40;43 &#37;&#41;&#46; La IFI negativa no excluye el diagn&#243;stico de PPN&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Los procedimientos de inmunoblot con extractos celulares epid&#233;rmicos&#44; e inmunoprecipitaci&#243;n mediante el uso de extractos de los queratinocitos marcados son m&#225;s espec&#237;ficos y sensibles para detectar anticuerpos frente a alguna de las prote&#237;nas de la familia de las plaquinas&#46; Los autoant&#237;genos indentificados incluyen la desmogle&#237;na 3 &#40;130 kDa&#41; y 1 &#40;160 kDa&#41;&#44; la envoplaquina &#40;210 kDa&#41;&#44; la periplaquina &#40;190 kDa&#41;&#44; la desmoplaquina I &#40;250 kDa&#41; y desmoplaquina II &#40;210 kDa&#41;&#44; el ant&#237;geno 1 del penfigoide &#40;230 kDa&#41;&#44; la plectina &#40;400 kDa&#41; y la placoglobina &#40;83 kDa&#41;&#46; La frecuencia y la identidad de una banda antig&#233;nica de 170 kDa no est&#225;n bien definidas <span class="elsevierStyleSup">200</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Patogenia</span></p><p class="elsevierStylePara"> La inmunopatolog&#237;a del PPN es m&#225;s compleja que la del PV y PF&#46; La mayor&#237;a de los pacientes con PPN tienen anticuerpos patog&#233;nicos contra la desmogle&#237;na 3 y 1 <span class="elsevierStyleSup">135</span>&#46; Es probable que los autoanticuerpos frente a la desmogle&#237;na 3 presentes en estos enfermos inicien el proceso de acantolisis y da&#241;en la membrana celular&#46; Una vez da&#241;ada se inducir&#237;an anticuerpos contra la familia de las plaquinas que est&#225;n localizadas en el citoplasma de los queratinocitos por un fen&#243;meno de difusi&#243;n del ep&#237;topo <span class="elsevierStyleSup">208</span>&#46; Se ha demostrado que la respuesta autoinmune contra la desmogle&#237;na 3 en PPN es m&#225;s amplia que en el PV&#44; ya que se produce frente al dominio amino y carboxiterminal de la prote&#237;na&#44; siendo los autoanticuerpos IgG<span class="elsevierStyleInf">1</span> y IgG<span class="elsevierStyleInf">2</span> las subclases predominantes <span class="elsevierStyleSup">209</span>&#46; Las plaquinas son un grupo de prote&#237;nas relacionadas secuencialmente que se encuentran en la placa intracelular del desmosoma y hemidesmosoma&#44; siendo una de sus funciones la uni&#243;n de los filamentos del citoesqueleto a las glucoprote&#237;nas de uni&#243;n transmembranosas&#46; La inmunidad celular parece que est&#225; implicada en la citotoxicidad <span class="elsevierStyleSup">203</span>&#44; lo que podr&#237;a explicar el aspecto cl&#237;nico e histol&#243;gico de dermatitis liquenoide&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Otra hip&#243;tesis ser&#237;a que prote&#237;nas epiteliales tumorales se expresasen constitutivamente o de forma an&#243;mala en el tumor&#44; comport&#225;ndose como ant&#237;genos que ser&#237;an capaces de estimular la respuesta inmunitaria frente a las estructuras epid&#233;rmicas&#46; Sin embargo&#44; no existe confirmaci&#243;n de la expresi&#243;n de prote&#237;nas epiteliales en el tumor <span class="elsevierStyleSup">200</span>&#46; En algunos casos la producci&#243;n disregulada de citocinas inducida por las c&#233;lulas del tumor estar&#237;a implicada en la patogenia&#44; dado que el tratamiento con citocinas puede inducir el PPN <span class="elsevierStyleSup">210</span>&#46; La IL-6 se ha encontrado elevada en el PPN&#44; y la IL-6 es capaz de inducir la diferenciaci&#243;n de c&#233;lulas B y la producci&#243;n de inmunoglobulinas <span class="elsevierStyleSup">211</span>&#46; Recientemente <span class="elsevierStyleSup">212 </span>se ha sugerido que al menos en el PPN asociado a la enfermedad de Castleman&#44; la producci&#243;n de autoanticuerpos frente a prote&#237;nas desmos&#243;micas y hemidesmos&#243;micas es importante en la patogenia de la enfermedad&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Diagn&#243;stico</span></p><p class="elsevierStylePara"> El diagn&#243;stico del PPN se realiza sobre la base de la presencia de una estomatitis progresiva&#44; dolorosa&#44; con afectaci&#243;n de la lengua con o sin afectaci&#243;n cut&#225;nea&#44; una biopsia con acantolisis suprabasal con necrosis de los queratinocitos o dermatitis de interfase o liquenoide&#44; el dep&#243;sito de autoanticuerpos IgG y complemento en el espacio intercelular epid&#233;rmico con o sin dep&#243;sito en la membrana basal en diversos sustratos&#44; la presencia de inmunoprecipitados contra diferentes prote&#237;nas de la familia de las plaquinas y la existencia de una enfermedad linfoproliferativa asociada&#46; Un hallazgo cl&#237;nico&#44; la asociaci&#243;n con una enfermedad linfoproliferativa y dos hechos biol&#243;gicos&#44; el marcaje de la vejiga de rata mediante inmunofluorescencia indirecta y el reconocimiento de la banda de envoplaquina y&#47;o periplaquina en el inmunoblot tienen elevada sensibilidad &#40;82-86 &#37;&#41; y especificidad &#40;83-100 &#37;&#41; en el diagn&#243;stico de PPN <span class="elsevierStyleSup">213</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pron&#243;stico</span></p><p class="elsevierStylePara"> El pron&#243;stico del PPN es malo&#59; el 90 &#37; de los casos fallecen en 2 a&#241;os&#46; El pron&#243;stico se relaciona con la enfermedad subyacente&#44; la terapia inmunosupresora &#40;sepsis&#44; hemorragia gastrointestinal&#44; fallo multiorg&#225;nico&#41; y la insuficiencia respiratoria&#46; El PPN mejora o desaparece en la mayor parte de los individuos con timoma o tumores de Castleman que son tratados quir&#250;rgicamente&#46; Este hecho puede ocurrir 1 o 2 a&#241;os despu&#233;s de la cirug&#237;a&#46; En el caso de tumor de Castleman las lesiones cut&#225;neas mejoraban en 6-11 semanas&#44; las lesiones mucosas mejoraban m&#225;s tard&#237;amente&#44; y los autoanticuerpos descend&#237;an r&#225;pidamente 3 semanas despu&#233;s de la extirpaci&#243;n y desaparec&#237;an en 5-9 semanas <span class="elsevierStyleSup">212</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> No hay evidencia de que los reg&#237;menes terap&#233;uticos utilizados sean efectivos&#46; Se han utilizado los esteroides en dosis de 0&#44;5-1 mg&#47;kg&#47;d&#237;a con una respuesta mejor en las lesiones cut&#225;neas que en las orales&#44; habi&#233;ndose utilizado la ciclofosfamida&#44; azatioprina&#44; oro&#44; sulfona&#44; plasmaf&#233;resis&#44; fotof&#233;resis e inmunoglobulina IV&#46; Algunos pacientes con linfoma no hodgkiniano folicular han mejorado con rituximab <span class="elsevierStyleSup">214</span>&#46; La afectaci&#243;n respiratoria parece ser una importante causa de muerte con una enfermedad obstructiva que desemboca en una bronquiolitis obliterante&#44; quiz&#225; debida a los autoanticuerpos antidesmoplaquinas presentes en el epitelio respiratorio <span class="elsevierStyleSup">215&#44;200</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> P&#201;NFIGO HERPETIFORME </p><p class="elsevierStylePara"> El PH es una entidad que se caracteriza por unas manifestaciones cl&#237;nicas que recuerdan a la dermatitis herpetiforme&#44; incluyendo la morfolog&#237;a cl&#237;nica&#44; el prurito y la respuesta terap&#233;utica a sulfonas&#44; y por hechos histopatol&#243;gicos e inmunopatol&#243;gicos del p&#233;nfigo&#46; Epidemiol&#243;gicamente es una enfermedad poco frecuente&#46; Se observa en alrededor del 7 &#37; de todos los p&#233;nfigos en la serie de Jablonska <span class="elsevierStyleSup">216</span>&#46; La edad de aparici&#243;n es variable&#44; siendo m&#225;s frecuente entre los 30 y 80 a&#241;os y afecta a ambos sexos por igual&#46; Cl&#237;nicamente se manifiesta como una erupci&#243;n de lesiones cut&#225;neas eritematosas&#44; urticarianas&#44; eritematovesiculosas&#44; papulosas o ampollosas&#44; con lesiones coalescentes de morfolog&#237;a anular&#44; con frecuencia con una distribuci&#243;n herpetiforme&#44; y habitualmente pruriginosas&#46; La afectaci&#243;n mucosa puede ocurrir en alrededor de un tercio de los casos&#46; Cl&#237;nicamente el cuadro es at&#237;pico y puede remedar muchas enfermedades ampollosas incluyendo penfigoide&#44; dermatitis herpetiforme&#44; dermatosis IgA lineal y en ocasiones PF o<span class="elsevierStyleItalic"> fogo selvagem</span><span class="elsevierStyleSup">217</span> &#40;fig&#46; 27&#41;&#46; Se han descrito casos aislados asociados a tumores <span class="elsevierStyleSup">218&#44;219</span>&#44; lupus eritematoso <span class="elsevierStyleSup">220</span>&#44; psoriasis <span class="elsevierStyleSup">221</span> o tras la radiaci&#243;n UV <span class="elsevierStyleSup">222</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig31.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 27&#46;--Ampollas y erosiones en la espalda delimitadas por p&#225;pulas&#44; ves&#237;culas y p&#250;stulas&#46; Cortes&#237;a de Arranz D&#46; et al&#46; P&#233;nfigo herpetiforme asociado a carcinoma del es&#243;fago&#46; Actas Dermosifiliogr 2005&#59;96&#58;119-121&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La histopatolog&#237;a es muy polimorfa&#44; con hallazgos que var&#237;an en funci&#243;n del tipo de lesi&#243;n cut&#225;nea y de la evoluci&#243;n del cuadro cl&#237;nico <span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; La presencia de ves&#237;culas intraepid&#233;rmicas&#44; o ampollas subc&#243;rneas <span class="elsevierStyleSup">222</span> que est&#225;n llenas de neutr&#243;filos y eosin&#243;filos en proporci&#243;n variable es un hallazgo caracter&#237;stico &#40;fig&#46; 28&#41;&#46; En algunas ocasiones se precisan varias biopsias para llegar a un diagn&#243;stico correcto <span class="elsevierStyleSup">6&#44;220</span>&#44; con discreta acantolisis en las capas superiores de la epidermis y espongiosis eosinof&#237;lica&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig32.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 28&#46;--P&#250;stula intraepid&#233;rmica con eosin&#243;filos y acantolisis&#46; &#40;Hematoxilina-eosina&#44; x20&#46;&#41; Cortes&#237;a de Arranz D&#46; et al&#46; P&#233;nfigo herpetiforme asociado a carcinoma del es&#243;fago&#46; Actas Dermosifiliogr 2005&#59;96&#58;119-121&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La inmunopatolog&#237;a es importante para confirmar el diagn&#243;stico&#46; La IFD de la piel perilesional muestra la presencia de dep&#243;sitos IgG y C3 en la superficie del queratinocito en la epidermis superior o en toda la epidermis&#46; La IFI demuestra la presencia de IgG&#44; singularmente IgG<span class="elsevierStyleInf">4</span> circulante frente a la superficie celular del queratinocito&#46; Exhibe algunas caracter&#237;sticas cl&#237;nicas e histopatol&#243;gicas comunes con el p&#233;nfigo IgA del que puede ser diferenciado porque los autoanticuerpos son de la clase IgG&#46; No obstante&#44; se ha descrito recientemente un caso de un PH con anticuerpos IgA e IgG frente a la desmogle&#237;na 1 e IgG frente a la desmocolina <span class="elsevierStyleSup">223</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Los ant&#237;genos diana del PH han sido motivo de discusi&#243;n&#44; pero hoy se considera que los anticuerpos m&#225;s frecuentemente se dirigen contra la desmogle&#237;na 1&#46; Al encontrarse localizada fundamentalmente en la epidermis superior explicar&#237;a la patolog&#237;a preferencial en las capas superiores de la epidermis&#44; y los hallazgos tanto cl&#237;nicos como patol&#243;gicos son semejantes al PF <span class="elsevierStyleSup">223</span>&#46; No obstante&#44; se han descrito casos en los cuales la reactividad es &#250;nicamente frente a la desmogle&#237;na 3 <span class="elsevierStyleSup">224</span>&#46; En otros casos los ant&#237;genos pueden ser m&#250;ltiples <span class="elsevierStyleSup">225</span>&#46; El estudio de series de pacientes muestran que el ant&#237;geno m&#225;s frecuente es la desmogle&#237;na 1 y en algunos casos puede encontrarse la desmogle&#237;na 3 <span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La presentaci&#243;n cl&#237;nica del PH tan diferente a la del PV&#44; as&#237; como la escasez de la acantolisis a pesar de que el sustrato antig&#233;nico es el del PV&#44; se han tratado de explicar porque los autoanticuerpos reconocen diferentes ep&#237;topos en las mol&#233;culas antig&#233;nicas&#46; Se ha demostrado por inmunohistoqu&#237;mica una intensa expresi&#243;n de IL-8&#44; colocalizada con la IgG en la epidermis superior&#44; precisamente donde ocurre la acantolisis&#46; Los queratinocitos son capaces de segregar mucha mayor cantidad de IL-8 que los controles&#44; de manera que los autoanticuerpos IgG se ligar&#237;an a la desmogle&#237;na 1 del queratinocito al que inducir&#237;an a producir IL-8&#46; Esta citocina ser&#237;a quimioatractiva para los neutr&#243;filos&#44; que una vez en el foco inflamatorio liberar&#237;an proteasas y dar&#237;an lugar a la formaci&#243;n de ampollas <span class="elsevierStyleSup">226</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El tratamiento con sulfona y peque&#241;as dosis de esteroides ofrece buenos resultados&#44; aun cuando en algunos casos es necesario utilizar inmunosupresores&#46; La sulfona es el medicamento de primera elecci&#243;n en dosis de 100 a 300 mg&#47;d&#237;a&#44; a la que responden mejor aquellos con bajas concentraciones de autoanticuerpos o los que tienen espongiosis eosinof&#237;lica&#46; En la serie de Maciejowska <span class="elsevierStyleSup">216</span> s&#243;lo un caso de 15 respond&#237;a al tratamiento &#250;nico con sulfona&#46; Los esteroides sist&#233;micos se requieren muchas veces para conseguir la remisi&#243;n cl&#237;nica&#44; que se alcanza aproximadamente a la mitad en la serie citada&#46; En el resto de los pacientes se han utilizado tambi&#233;n inmunosupresores como la azatioprina y la ciclofosfamida&#44; y plasmaf&#233;resis en alg&#250;n caso&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> P&#201;NFIGO IgA </p><p class="elsevierStylePara"> Recientemente se ha descrito un grupo poco frecuente de enfermedades autoinmunes ampollosas caracterizadas cl&#237;nicamente por una erupci&#243;n vesiculopustulosa&#44; con una histolog&#237;a que muestra infiltraci&#243;n neutrof&#237;lica con acantolisis&#44; una IFD con dep&#243;sito IgA intercelular intraepid&#233;rmica y una IFI con presencia de autoanticuerpos circulantes IgA frente a componentes celulares de la epidermis&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La sintomatolog&#237;a e histopatolog&#237;a del p&#233;nfigo IgA se ha agrupado en dos patrones&#58; el patr&#243;n tipo dermatosis pustulosa subc&#243;rnea &#40;DPS&#41; y el tipo dermatosis neutrof&#237;lica intraepid&#233;rmica &#40;DNI&#41; <span class="elsevierStyleSup">227-232</span>&#46; La morfolog&#237;a cl&#237;nica del tipo DPS&#44; el m&#225;s frecuente&#44; puede ser indistinguible de la dermatosis pustulosa subc&#243;rnea cl&#225;sica&#44; que consiste en una erupci&#243;n vesiculopustulosa superficial sobre piel de aspecto normal o eritematosa&#44; con predilecci&#243;n en &#225;reas intertriginosas <span class="elsevierStyleSup">233</span>&#46; El signo de Nikolsky es negativo&#44; y las mucosas no est&#225;n afectadas por lo general&#46; En estos pacientes es conveniente descartar un mieloma IgA o una gammapat&#237;a monoclonal IgA que se asocia en el 20 &#37; de los casos a la variante tipo DPS&#46; Las lesiones tipo DNI consisten en lesiones pustulosas que confluyen en placas que adoptan un patr&#243;n anular o circinado centradas por costras y pruriginosas&#46; Las lesiones predominan en las axilas e ingles&#44; tronco y en la regi&#243;n proximal de las extremidades <span class="elsevierStyleSup">234</span>&#44; y es muy rara la afectaci&#243;n de las mucosas &#40;figs&#46; 29 y 30&#41;&#46; Aparece a una edad media o avanzada&#44; con discreto predominio en mujeres&#46; Sin embargo&#44; hay casos en los que la descripci&#243;n cl&#237;nica no permite encuadrarlos en cualquiera de los tipos anteriores <span class="elsevierStyleSup">235</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig33.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 29&#46;--P&#233;nfigo IgA tipo dermatosis neutrof&#237;lica intraepid&#233;rmica&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig34.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 30&#46;--P&#233;nfigo IgA tipo dermatosis neutrof&#237;lica intraepid&#233;rmica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Histol&#243;gicamente el tipo DPS muestra ves&#237;culas y&#47;o p&#250;stulas subc&#243;rneas&#44; infiltraci&#243;n neutrof&#237;lica con o sin eosin&#243;filos y escasa acantolisis&#46; El tipo DNI se caracteriza por ves&#237;culas y&#47;o p&#250;stulas suprabasales&#44; infiltraci&#243;n neutrof&#237;lica y escasa acantolisis&#46; En la dermis se observa en los dos patrones cl&#237;nicos un infiltrado perivascular de neutr&#243;filos&#44; eosin&#243;filos y linfocitos&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En la inmunofluorescencia directa en piel perilesional se observa dep&#243;sito de IgA intercelular con un patr&#243;n similar al PV siendo la prueba diagn&#243;stica en estos pacientes&#46; Se observan dep&#243;sitos subc&#243;rneos en el tipo DPS&#44; y suprabasales o en toda la epidermis en el tipo DNI&#46; La IFI en piel humana normal&#44; es&#243;fago de mono y cerdo de guinea es positiva en alrededor del 50 &#37; de los casos con autoanticuerpos circulantes del subtipo IgA<span class="elsevierStyleInf">1</span><span class="elsevierStyleSup">229&#44;236</span>&#44; a concentraciones bajas frente a la superficie celular de la epidermis <span class="elsevierStyleSup">237</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Mediante la transfecci&#243;n de la desmocolina a las c&#233;lulas COS7 derivadas del ri&#241;&#243;n de mono se ha demostrado que la desmocolina 1 es el ant&#237;geno frente al cual van dirigidos los anticuerpos en el tipo DPS <span class="elsevierStyleSup">235</span>&#46; Sin embargo&#44; a&#250;n no es posible la detecci&#243;n de autoanticuerpos IgA mediante la t&#233;cnica de ELISA utilizando como ant&#237;geno la desmocolina 1&#44; ni por inmunoblot ni por inmunoprecipitaci&#243;n <span class="elsevierStyleSup">238</span>&#46; El ant&#237;geno diana de la DNI es desconocido&#44; habi&#233;ndose propuesto una prote&#237;na transmembrana no desmos&#243;mica <span class="elsevierStyleSup">239</span>&#46; Se desconoce el mecanismo de formaci&#243;n de las lesiones en el p&#233;nfigo IgA&#44; pero se cree que la uni&#243;n del anticuerpo con la desmocolina u otro autoant&#237;geno activar&#237;a una respuesta inflamatoria&#44; con un intenso infiltrado neutrof&#237;lico&#44; que condicionar&#237;a la aparici&#243;n de lesiones pustulosas&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La sulfona es el tratamiento de primera elecci&#243;n&#44; habitualmente a dosis de 100 mg&#47;d&#237;a asociado o no a corticoides orales y t&#243;picos <span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span>&#46; Si el tratamiento no es eficaz o no se tolera se puede utilizar acitretino <span class="elsevierStyleSup">240</span> a dosis de 20-30 mg&#47;d&#237;a con o sin PUVA&#46; La combinaci&#243;n de sulfona y acitretino puede ser eficaz en alg&#250;n caso&#44; 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Pemphigus
Javier Sánchez-Péreza, Amaro García-Díeza
a Servicio de Dermatología. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid. España.
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El avance de las t&#233;cnicas de biolog&#237;a molecular ha permitido conocer con precisi&#243;n los diferentes ant&#237;genos frente a los cuales van dirigidos los autoanticuerpos&#44; y poner a punto las t&#233;cnicas de an&#225;lisis de inmunoabsorci&#243;n ligado a enzimas &#40;ELISA&#41; para el diagn&#243;stico&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> HISTORIA </p><p class="elsevierStylePara"> Sauvages &#40;1760&#41; introdujo el t&#233;rmino p&#233;nfigo en su clasificaci&#243;n de enfermedades ampollosas&#44; quiz&#225; refiri&#233;ndose al eritema exudativo multiforme&#46; Posteriormente&#44; Wichman &#40;1791&#41; fue el primero en describir el p&#233;nfigo como una enfermedad cr&#243;nica ampollosa&#44; pero Willan &#40;1808&#41; lo consider&#243; como una erupci&#243;n ampollosa de corta duraci&#243;n&#46; Cazenave &#40;1844&#41; describi&#243; el PF&#46; Sin embargo&#44; fue Hebra &#40;1869&#41; el que ordena diversas entidades considerando el p&#233;nfigo como una enfermedad cr&#243;nica ampollosa&#44; desechando de tal denominaci&#243;n las formas agudas de la enfermedad&#44; dividiendo al p&#233;nfigo en vulgar y foli&#225;ceo&#44; similar al descrito por Cazenave&#46; El p&#233;nfigo vegetante fue descrito por Isidor Neumann &#40;1886&#41;&#46; Al comienzo de la siguiente d&#233;cada Besnier &#40;1891&#41; y m&#225;s tarde Brocq &#40;1902&#41; tratan de poner m&#225;s orden en el entonces complejo cap&#237;tulo de los p&#233;nfigos y realizan dos aportaciones fundamentales&#58; la histopatolog&#237;a del p&#233;nfigo y el signo de Nikolsky&#46; Auspitz &#40;1881&#41; reconoce por primera vez que el p&#233;nfigo est&#225; caracterizado histol&#243;gicamente por la desaparici&#243;n de los llamados puentes intercelulares entre los queratinocitos&#44; acu&#241;ando el t&#233;rmino acantolisis para describir este fen&#243;meno&#46; No obstante&#44; este hallazgo fue ignorado durante mucho tiempo hasta que Jean Darier y Achille Civatte &#40;1943&#41; demostraron su importancia diagn&#243;stica&#46; Los hallazgos histopatol&#243;gicos de Lever &#40;1953&#41;&#44; que introducen el t&#233;rmino penfigoide como una enfermedad ampollosa sin acantolisis&#44; inician la era moderna de las enfermedades ampollosas <span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El PH fue descrito por Jablonska<span class="elsevierStyleSup">3</span> en 1975 como dermatitis herpetiforme con acantolisis&#44; p&#233;nfigo con repuesta a las sulfamidas o enfermedad mixta ampollosa&#46; Desde entonces se han publicado numerosos casos&#44; y es una entidad aceptada por todos los autores&#44; aun cuando su posici&#243;n nosol&#243;gica con relaci&#243;n al p&#233;nfigo sigue siendo controvertida <span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Algunos investigadores lo consideran diferente del p&#233;nfigo cl&#225;sico bas&#225;ndose en sus peculiaridades cl&#237;nicas y en su pron&#243;stico benigno&#44; pero otros los describen como variantes del PF o del PV&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El primer caso de p&#233;nfigo IgA fue descrito en 1982 con el nombre de dermatosis pustulosa subc&#243;rnea e IgA monoclonal <span class="elsevierStyleSup">5</span>&#44; aunque ya se hab&#237;a encontrado un dep&#243;sito de IgA similar en la descripci&#243;n de Sneedon y Wilkinson en 1979&#46; Desde entonces se han descrito numerosos casos bajo diferentes nombres como dermatosis IgA neutrof&#237;lica intraepid&#233;rmica&#44; dermatosis IgA intercelular&#44; PF IgA&#44; PH IgA y pustulosis intraepid&#233;rmica IgA&#44; entre otros <span class="elsevierStyleSup">6</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El PPN fue descrito como tal en 1990 <span class="elsevierStyleSup">7</span>&#44; aunque no es una enfermedad nueva&#44; y casos semejantes hab&#237;an sido reflejados previamente en la literatura m&#233;dica bajo designaciones diversas como casos at&#237;picos de PV&#44; raros casos de eritema multiforme con anticuerpos tipo p&#233;nfigo&#44; o enfermedad paraneopl&#225;sica ampollosa <span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> EPIDEMIOLOGIA </p><p class="elsevierStylePara"> Los datos epidemiol&#243;gicos del p&#233;nfigo son limitados <span class="elsevierStyleSup">9-15</span>&#46; Es una enfermedad infrecuente cuya incidencia&#44; prevalencia y caracteres epidemiol&#243;gicos son variables en funci&#243;n de factores geogr&#225;ficos y &#233;tnicos &#40;tabla 1&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"> La incidencia del PV se ha estimado entre 0&#44;1 y 0&#44;5 por 100&#46;000 personas y a&#241;o&#46; Afecta por igual a ambos sexos&#44; con un pico de incidencia entre la cuarta y la sexta d&#233;cada&#46; Es m&#225;s frecuentes en determinadas razas&#44; singularmente la raza jud&#237;a de ascendencia ashkenazi en el &#225;rea del Mediterr&#225;neo&#44; donde la incidencia oscila entre 1&#44;6 y 3&#44;2 por 100&#46;000 personas y a&#241;o&#46; En Israel&#44; Estados Unidos y pa&#237;ses de Europa predomina el PV sobre el PF&#44; pero en algunos pa&#237;ses del Norte de Europa la frecuencia del PF es algo mayor&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La incidencia del PF no end&#233;mico es de 0&#44;5 por 100&#46;000 personas y a&#241;o en Francia&#44; y afecta por igual a ambos sexos&#44; habitualmente en la edad media de la vida <span class="elsevierStyleSup">16</span>&#46; La forma end&#233;mica del PF&#44; tambi&#233;n conocida como <span class="elsevierStyleItalic">&#171;fogo selvagem&#187;</span>&#44; se ha descrito en pa&#237;ses en desarrollo&#44; en particular Sudam&#233;rica&#44; India&#44; &#193;frica <span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span>&#44; y en la pen&#237;nsula ar&#225;biga&#46; Los datos epidemiol&#243;gicos&#44; la distribuci&#243;n por edades&#44; los casos familiares y la frecuencia de ciertos haplotipos de ant&#237;genos de histocompatibilidad &#40;HLA&#41; muestran caracter&#237;sticas peculiares del <span class="elsevierStyleItalic">fogo selvagem</span> que los distingue del PF no end&#233;mico&#46; En Brasil el <span class="elsevierStyleItalic">fogo selvagem</span> afecta a ni&#241;os y adultos j&#243;venes de ambos sexos con un pico de incidencia en la segunda y tercera d&#233;cada&#44; con muchos casos familiares&#46; La mayor&#237;a de los pacientes se encuentran en &#225;reas rurales&#44; que viven en casas r&#250;sticas y expuestos a insectos hemat&#243;fagos <span class="elsevierStyleSup">19</span>&#46; Recientemente se ha identificado un nuevo foco de PF end&#233;mico en Brasil en la regi&#243;n de Lim&#227;o Verde donde la prevalencia de la enfermedad es de un 3&#44;4 &#37; <span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; Se ha descrito un cuadro cl&#237;nico semejante en Colombia <span class="elsevierStyleSup">21</span>&#44; que afecta a varones entre 40 y 60 a&#241;os y a mujeres posmenop&#225;usicas&#46; En T&#250;nez las series de casos <span class="elsevierStyleSup">17&#44;22</span>&#44; indican que es m&#225;s frecuente en mujeres j&#243;venes&#44; en &#225;reas rurales&#44; sin predominio familiar&#44; habi&#233;ndose puesto en relaci&#243;n con la utilizaci&#243;n de cosm&#233;ticos tradicionales <span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> CLASIFICACION </p><p class="elsevierStylePara"> Cl&#225;sicamente la clasificaci&#243;n se ha realizado atendiendo a criterios cl&#237;nicos e histopatol&#243;gicos&#44; que muestra una concordancia marcada con el ant&#237;geno responsable&#44; como se puede observar en la tabla 2 <span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; Existen diversas variedades bien definidas cl&#237;nica e histopatol&#243;gicamente de p&#233;nfigo que reconocen el mismo sustrato antig&#233;nico&#44; a pesar de mostrar diferentes manifestaciones clinicopatol&#243;gicas&#46; Por ejemplo&#44; en el PH los ant&#237;genos aislados son los mismos que en el PV cutaneomucoso&#44; a pesar de que las manifestaciones clinicopatol&#243;gicas son diferentes&#46; Quiz&#225;s este hecho pudiera ser debido a una expresi&#243;n diferente de citocinas liberadas por la reacci&#243;n inmunol&#243;gica frente a distintos ep&#237;topos de las desmogle&#237;nas&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"> ETIOLOGIA </p><p class="elsevierStylePara"> La sintomatolog&#237;a y los caracteres demogr&#225;ficos observados en el p&#233;nfigo en diversos pa&#237;ses han implicado a factores gen&#233;ticos y ambientales que contribuyen a la etiopatogenia del p&#233;nfigo&#46; El comienzo y desarrollo del p&#233;nfigo depende de la interacci&#243;n entre los factores gen&#233;ticos predisponentes y los factores inductores del mismo&#44; que condicionan una respuesta inmunol&#243;gica del individuo contra los desmosomas epid&#233;rmicos&#46; A continuaci&#243;n se exponen los factores gen&#233;ticos y desencadenantes conocidos en la etiopatogenia del p&#233;nfigo&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Factores gen&#233;ticos</span></p><p class="elsevierStylePara"> En la literatura especializada se han publicado casos de p&#233;nfigo familiar&#44; casos de p&#233;nfigo en gemelos monozigotos y la presencia de anticuerpos contra la superficie de queratinocitos en el suero de los familiares de los pacientes <span class="elsevierStyleSup">25</span>&#46; Sin embargo&#44; tambi&#233;n se ha publicado la existencia de p&#233;nfigo en &#250;nicamente uno de los gemelos monozigotos&#44; observaci&#243;n que junto a la escasa frecuencia del p&#233;nfigo familiar sugiere que la predisposici&#243;n gen&#233;tica no es suficiente para la aparici&#243;n de la enfermedad&#44; y son tambi&#233;n importantes los factores externos&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Se ha observado una asociaci&#243;n entre los ant&#237;genos de los complejos mayores de histocompatibilidad y el p&#233;nfigo&#46; Se piensa que los genes del HLA de clase II tienen un papel importante en la inmunopatogenia del p&#233;nfigo&#46; Se ha demostrado que en el PV predominan los alelos HLA-DR4 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;DRB1&#42;0402&#44; DRB1&#42;0406&#41;</span>&#44; HLA-DR14 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;DRB1&#42;1401&#44; DRB1&#42;1405&#41;</span> y HLA-DQ1 <span class="elsevierStyleItalic">&#40;DQB1&#42;0503&#41;</span> en grupos &#233;tnicos diferentes&#46; En los jud&#237;os ashkenazi con p&#233;nfigo predomina el ant&#237;geno HLA-DR4&#44; de los cuales el 95 &#37; portan el alelo <span class="elsevierStyleItalic">DRB1&#42;0402</span>&#46; El polimorfismo al&#233;lico en el PV se traduce en alteraciones menores en las secuencias de amino&#225;cidos de la cadena &#946;<span class="elsevierStyleInf">1</span> del HLA-DR que aumenta la capacidad de presentar los autoant&#237;genos&#44; a diferencia de lo que ocurre en individuos sin PV <span class="elsevierStyleSup">26-28</span>&#46; Se encontr&#243; una fuerte asociaci&#243;n entre el PF no end&#233;mico y los alelos del complejo mayor de histocompatibilidad &#40;MHC&#41; de clase II&#44; sobre todo con los alelos <span class="elsevierStyleItalic">DRB1&#42;0102</span> y <span class="elsevierStyleItalic">DRB1&#42;0404</span>&#46; Estos resultados est&#225;n en concordancia con aqu&#233;llos observados en el PF end&#233;mico&#44; donde se ha observado una asociaci&#243;n con <span class="elsevierStyleItalic">DRB1&#42;0102</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">DRB1&#42;0404</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">DRB1&#42;1402</span> y <span class="elsevierStyleItalic">DRB1&#42;1406</span><span class="elsevierStyleSup">29</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> S&#243;lo se han descrito referencias aisladas al papel de los alelos del MHC de clase I <span class="elsevierStyleSup">30</span>&#44; aunque &#250;ltimamente se pretende darles mayor importancia <span class="elsevierStyleSup">31</span>&#46; Los estudios iniciales en el PV mostraron un aumento en la frecuencia del HLA-A10 &#40;A26&#41;&#44; y Bw38&#44; pero posteriormente se han observado diferentes ant&#237;genos HLA de clase I en funci&#243;n de la raza&#46; En experimentos recientes se ha demostrado una relaci&#243;n entre el HLA-G y el PV <span class="elsevierStyleSup">32</span>&#46; Hasta la actualidad no se ha descrito ning&#250;n alelo HLA de clase I asociado a PF&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Factores desencadenantes</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">F&#225;rmacos</span><span class="elsevierStyleSup">33</span></p><p class="elsevierStylePara"> El p&#233;nfigo inducido por f&#225;rmacos es infrecuente y son diversos los f&#225;rmacos que se han implicado como se observa en la tabla 3&#46; La mayor parte de los medicamentos capaces de inducir p&#233;nfigo suelen tener un grupo tiol &#40;&#173;SH&#41; en su mol&#233;cula o contienen un enlace disulfuro que potencialmente es capaz de liberar grupos tiol&#46; Otros f&#225;rmacos tienen en su composici&#243;n azufre en cuyo metabolismo se pueden tambi&#233;n liberar grupos tiol&#44; incluyendo penicilinas&#44; cefalosporinas y piroxicam&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"> El tiempo transcurrido entre la administraci&#243;n del medicamento y la aparici&#243;n de la enfermedad puede ser desde pocas semanas hasta varios meses&#44; siendo el periodo mayor para los medicamentos del grupo tiol&#46; Cl&#225;sicamente se ha descrito una sintomatolog&#237;a semejante al PF o eritematoso&#44; relacionada con medicamentos del grupo tiol&#46; Los casos de PV son cada vez m&#225;s frecuentes y se asocian con f&#225;rmacos del grupo no-tiol&#46; Algunas diferencias ayudan a diferenciarlo del p&#233;nfigo idiop&#225;tico&#46; El p&#233;nfigo inducido por f&#225;rmacos generalmente se acompa&#241;a inicialmente de lesiones prodr&#243;micas no ampollosas e inespec&#237;ficas&#44; como exantemas o eritemas anulares&#44; entre otros&#44; que recuerdan una reacci&#243;n medicamentosa&#46; Histopatol&#243;gicamente incluye espongiosis eosinof&#237;lica&#44; necrosis epitelial con infiltrado d&#233;rmico denso y no es infrecuente que en un mismo enfermo se encuentren ampollas subc&#243;rneas y suprabasales en lesiones diferentes e incluso en la misma lesi&#243;n&#46; Los anticuerpos contra los queratinocitos en piel&#44; mucosa y suero no siempre est&#225;n presentes y pueden tener anticuerpos frente a otras estructuras no epiteliales&#46; La mayor&#237;a de los casos mejoran al suspender la medicaci&#243;n responsable&#44; pero aproximadamente una tercera parte de los inducidos por d-penicilamina necesitan tratamiento esteroideo para controlar la enfermedad&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> No se conoce con exactitud el mecanismo por el cual se induce el p&#233;nfigo&#44; pero algunos f&#225;rmacos inducir&#237;an una verdadera acantolisis bioqu&#237;mica&#44; mientras que otros desencadenar&#237;an una acantolisis inmunol&#243;gica&#46; La acantolisis bioqu&#237;mica se ha relacionado con f&#225;rmacos del grupo tiol&#44; que producir&#237;a una alteraci&#243;n bioqu&#237;mica directa de la superficie celular del queratinocito que impide la adhesi&#243;n celular&#46; En la acantolisis inmunol&#243;gica el medicamento formar&#237;a un neoant&#237;geno con la subsiguiente aparici&#243;n de anticuerpos&#46; Ambos mecanismos no tienen por qu&#233; ser mutuamente excluyentes&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Factores hormonales</span></p><p class="elsevierStylePara"> Se ha especulado con la posibilidad de que factores hormonales modulen la aparici&#243;n o el curso del p&#233;nfigo&#44; basados en algunos casos que han sufrido exacerbaci&#243;n del mismo en el embarazo <span class="elsevierStyleSup">34</span> o su aparici&#243;n en el mismo <span class="elsevierStyleSup">35</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Radiaciones ultravioleta</span><span class="elsevierStyleSup">36</span></p><p class="elsevierStylePara"> El efecto nocivo de la exposici&#243;n al sol en el comienzo&#44; curso y evoluci&#243;n del p&#233;nfigo se ha observado hace ya mucho tiempo&#46; El nombre de <span class="elsevierStyleItalic">fogo selvagem</span> se introdujo para designar la sensaci&#243;n de quemaz&#243;n de la piel en estos enfermos cuando se expon&#237;an al sol&#46; Tanto el PF <span class="elsevierStyleSup">37</span> como el PV <span class="elsevierStyleSup">38</span> se han exacerbado despu&#233;s de la terapia con luz ultravioleta y psoralenos &#40;PUVA&#41; <span class="elsevierStyleSup">39</span>&#44; por radiaci&#243;n ultravioleta B &#40;UVB&#41;&#44; despu&#233;s de la exposici&#243;n solar <span class="elsevierStyleSup">40</span>&#44; y tras la irradiaci&#243;n con luz ultravioleta <span class="elsevierStyleSup">41</span>&#46; Se ha demostrado que la exposici&#243;n a la luz UVB de la piel sana en el <span class="elsevierStyleItalic">fogo selvagem</span> y PV promueve la acantolisis con el dep&#243;sito de IgG y C3 en los espacios intercelulares y&#44; como consecuencia de ello&#44; se ha propugnado la abstenci&#243;n de la exposici&#243;n solar prolongada y la utilizaci&#243;n de filtros solares como parte del tratamiento&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Algunos autores <span class="elsevierStyleSup">42</span> han revisado los tres posibles mecanismos propuestos para la inducci&#243;n de acantolisis en las lesiones de p&#233;nfigo inducidas por el sol&#44; que no tienen por qu&#233; ser mutuamente excluyentes&#46; La exposici&#243;n solar al da&#241;ar la membrana celular puede conducir a una mayor capacidad de uni&#243;n de los antisueros a las superficies del queratinocito&#44; de manera semejante a lo que ocurre en el lupus eritematoso&#46; El segundo mecanismo propone que la luz UV puede modular seniales intracelulares una vez que los anticuerpos pat&#243;genos se liguen a la desmogle&#237;na de los queratinocitos a trav&#233;s de la elaboraci&#243;n de factores todav&#237;a no descritos&#46; Una tercera hip&#243;tesis considera que los mediadores inflamatorios liberados de los queratinocitos y&#47;o mastocitos por la exposici&#243;n a luz UVB&#44; entre los que se encuentra interleucina 1 &#40;IL-1&#41;&#44; IL-8&#44; el factor de necrosis tumoral alfa &#40;TNF-&#945;&#41; y el factor estimulante de colonias macroc&#237;ticas y granuloc&#237;ticas &#40;GM-CSF&#41;&#44; podr&#237;an ser los responsables de la aparici&#243;n de las lesiones ampollosas&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Dermatitis de contacto </span><span class="elsevierStyleSup">43</span></p><p class="elsevierStylePara"> Existen algunas publicaciones de casos de p&#233;nfigo que se desarrollan despu&#233;s de una dermatitis de contacto a diversos productos&#46; Inicialmente fue descrita en relaci&#243;n con el contacto con el ajo&#44; tambi&#233;n se ha puesto en relaci&#243;n con otras sustancias como determinados pesticidas&#44; fenoles y&#44; recientemente&#44; tiuranes e imiquimod <span class="elsevierStyleSup">44&#44;45</span>&#46; El mecanismo patog&#233;nico propuesto es una acci&#243;n directa de la sustancia desencadenante <span class="elsevierStyleSup">46</span>&#44; que es capaz de producir una alteraci&#243;n en la superficie cut&#225;nea&#44; con la formaci&#243;n de neoant&#237;genos&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Radiaciones ionizantes </span><span class="elsevierStyleSup">47-49</span></p><p class="elsevierStylePara"> En la literatura m&#233;dica se han descrito algunos casos de p&#233;nfigo inducidos por radioterapia&#46; La mayor&#237;a de ellos presenta un c&#225;ncer subyacente planteando el problema del papel que podr&#237;a desempe&#241;ar la neoplasia en el desarrollo de la enfermedad&#46; Sin embargo&#44; en alg&#250;n caso se utiliz&#243; la radioterapia para tratar un epitelioma basocelular&#44; lo cual hace poco probable que la neoplasia tenga algo que ver con el p&#233;nfigo&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Cicatrices quir&#250;rgicas </span><span class="elsevierStyleSup">50-52</span></p><p class="elsevierStylePara"> Se han descrito algunos p&#233;nfigos secundarios a injertos&#44; cirug&#237;a mamaria o rinoplastia&#46; El intervalo entre la intervenci&#243;n quir&#250;rgica es muy variable&#44; entre 2 meses y 3 a&#241;os&#44; aun cuando existe un caso con la aparici&#243;n de p&#233;nfigo 40 a&#241;os despu&#233;s&#46; Se ha sugerido que pudiera ser una forma de fen&#243;meno isom&#243;rfico&#44; que alterar&#237;a la capacidad antig&#233;nica de las estructuras cut&#225;neas&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Quemaduras</span></p><p class="elsevierStylePara"> Las quemaduras se han implicado tambi&#233;n como factor desencadenante en algunos art&#237;culos publicados <span class="elsevierStyleSup">53</span> tras la aparici&#243;n transitoria de autoanticuerpos semejantes a los del p&#233;nfigo en el suero de algunos pacientes quemados&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Dieta </span><span class="elsevierStyleSup">54</span></p><p class="elsevierStylePara"> Algunos autores han sugerido que los alimentos con una estructura molecular semejante al grupo tiol de los medicamentos como los derivados del ajo&#44; cebolla o los puerros pueden desencadenar el p&#233;nfigo&#46; Los alimentos con grupos isotiocianatos como la mostaza&#44; los fenoles como el aspartamo usado como edulcorante natural o los taninos como la mandioca y el mango&#44; se han implicado en el p&#233;nfigo&#46; Se ha sugerido que la eliminaci&#243;n o reducci&#243;n de estos alimentos pueden disminuir la morbilidad de la enfermedad&#44; aunque se desconoce el mecanismo por el que act&#250;an&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Infecciones </span><span class="elsevierStyleSup">55</span></p><p class="elsevierStylePara"> Numerosos estudios han tratado de demostrar la relaci&#243;n entre las diversas infecciones y el p&#233;nfigo&#46; Los virus han sido los agentes m&#225;s implicados y con las t&#233;cnicas de reacci&#243;n en cadena de la polimerasa &#40;PCR&#41; se ha sugerido que el virus del herpes simple&#44; el virus de Epstein-Barr&#44; el citomegalovirus y &#250;ltimamente el virus herpes humano tipo 8 pueden ser capaces de inducir o exacerbar el p&#233;nfigo en sujetos susceptibles <span class="elsevierStyleSup">56</span>&#46; A causa de las falsas positividades sin correlaci&#243;n cl&#237;nica de la PCR&#44; estos resultados deben ser interpretados con mucha cautela&#46; Los virus podr&#237;an ser infecciones oportunistas en pacientes inmunosuprimidos&#44; pero en algunos casos podr&#237;an tener una relevancia patog&#233;nica&#46; Las infecciones por estafilococos&#44;<span class="elsevierStyleItalic"> Proteus vulgaris</span> y<span class="elsevierStyleItalic"> Pseudomonas</span> en relaci&#243;n con el PV parecen m&#225;s bien una complicaci&#243;n del mismo&#46; Recientemente se conoce que las toxinas exfoliativas del estafilococo dorado act&#250;an sobre la desmogle&#237;na 1&#44; que es la responsable de la ampolla en el p&#233;nfigo <span class="elsevierStyleSup">57</span>&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> PATOGENIA </p><p class="elsevierStylePara"> En las &#250;ltimas d&#233;cadas numerosos e importantes avances han permitido un conocimiento m&#225;s detallado de la fisiopatolog&#237;a de los diferentes tipos de p&#233;nfigo <span class="elsevierStyleSup">58-61</span>&#46; Los hallazgos se agrupar&#225;n en los apartados de ant&#237;genos&#44; anticuerpos&#44; inmunidad celular y mecanismos fisiopatol&#243;gicos propuestos para la aparici&#243;n de acantolisis&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Ant&#237;genos del p&#233;nfigo</span></p><p class="elsevierStylePara"> La estructura epid&#233;rmica primariamente implicada en el p&#233;nfigo es el desmosoma <span class="elsevierStyleSup">62</span>&#44; una de cuyas funciones es el mantenimiento de las uniones intercelulares intraepid&#233;rmicas&#46; Los desmosomas son estructuras muy organizadas con tres tipos de mol&#233;culas&#58; cadherinas&#44; prote&#237;nas de armadillo y plaquinas&#46; Dentro de las cadherinas <span class="elsevierStyleSup">63&#44;64</span> se encuentran dos grupos distintos de prote&#237;nas transmembrana denominadas desmocolinas y desmogle&#237;nas&#44; cada una de ellas constituidas por tres isoformas &#40;1 a 3&#41;&#46; Recientemente se ha descrito una cuarta isoforma <span class="elsevierStyleSup">65</span>&#46; La placoglobina y la placofilina son prote&#237;nas intracitopl&#225;smicas derivadas de la familia de los supergenes del armadillo&#44; que conectan con la desmogle&#237;na y desmocolina&#44; regulando la actividad adhesiva de estas mol&#233;culas&#46; La familia de las plaquinas son prote&#237;nas intracelulares que est&#225;n formadas por la desmoplaquina&#44; envoplaquina&#44; periplaquina y plectina&#46; La desmoplaquina es la m&#225;s abundante y parece que es la prote&#237;na que liga directamente los filamentos intermedios de queratina &#40;figs&#46; 1A y B&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig04.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 1&#46;--Esquema de la desmogle&#237;na y la desmocolina en el queratinocito&#46; E1-E4&#58; elementos repetidos extracelulares&#59; EA&#58; dominio de anclaje extracelular&#59; IA&#58; dominio de anclaje intracelular&#59; ICS&#58; segmento de uni&#243;n de la placoglobina&#59; PRL&#58; segmento rico en prolina&#59; RUD&#58; dominio de  uni&#243;n repetido&#59; DTD&#58; dominio terminal de la desmogle&#237;na&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En 1987&#44; el grupo de Stanley demostr&#243; que los autoanticuerpos en el PF reconocen a la desmogle&#237;na 1 de 160 kDa <span class="elsevierStyleSup">66</span>&#44; y en el PV a la desmogle&#237;na 3 de 130 kDa <span class="elsevierStyleSup">67</span>&#46; El PV con predominio de lesiones mucosas tiene anticuerpos contra la desmogle&#237;na 3 y cuando aparecen lesiones cut&#225;neas&#44; presenta tambi&#233;n anticuerpos contra la desmogle&#237;na 1&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> Posteriormente&#44; mediante inmunoprecipitaci&#243;n se aislaron diversas prote&#237;nas en la epidermis humana de diferentes pesos moleculares utilizando anticuerpos de sueros de pacientes con PV y PF <span class="elsevierStyleSup">68</span>&#46; Los ep&#237;topos autoinmunes&#44; tanto en el PV como el PF se encuentran en el extremo aminoterminal de las desmogle&#237;nas 1 y 3 <span class="elsevierStyleSup">69&#44;70</span>&#44; en el primer y segundo dominio extracelular&#46; Aunque otras mol&#233;culas de la superficie de los queratinocitos&#44; como los receptores de la acetilcolina&#44; pueden modular la adhesi&#243;n celular&#44; su implicaci&#243;n directa en la fisiopatolog&#237;a del p&#233;nfigo es controvertida <span class="elsevierStyleSup">71&#44;72</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Los estudios sobre la distribuci&#243;n en la piel normal de la desmogle&#237;na 1 y 3 han demostrado que la desmogle&#237;na 1 se expresa en la totalidad del espesor de la epidermis&#44; siendo m&#237;nima su expresi&#243;n en mucosas&#46; La desmogle&#237;na 3 se expresa &#250;nicamente en las capas m&#225;s profundas de la epidermis&#44; mientras que en la mucosa se expresa en todo su espesor&#46; Se ha propuesto la hip&#243;tesis compensatoria para explicar los hallazgos cl&#237;nicos&#58; en el PV mucoso los anticuerpos contra la desmogle&#237;na 3 condicionar&#237;an lesiones en mucosas debido a la ausencia de la compensaci&#243;n de la desmogle&#237;na 1 en la mucosas&#44; y no presentar&#237;an lesiones en la piel por la compensaci&#243;n de la desmogle&#237;na 1&#46; La presencia de anticuerpos contra la desmogle&#237;na 1 en PV hace que la compensaci&#243;n no sea posible&#44; con aparici&#243;n de lesiones cut&#225;neas&#46; En el PF los anticuerpos contra la desmogle&#237;na 1 no causan lesiones mucosas debido al efecto compensador de la desmogle&#237;na 3&#44; pero al encontrarse s&#243;lo en la capa basal epid&#233;rmica no podr&#237;a evitar la aparici&#243;n de lesiones cut&#225;neas <span class="elsevierStyleSup">73&#44;74</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En 1997 se desarroll&#243; un rat&#243;n gen&#233;ticamente modificado que no sintetizaba desmogle&#237;na 3&#44; con la piel y mucosas normales en el nacimiento&#44; pero en 15 o 20 d&#237;as se produc&#237;an erosiones con acantolisis de la mucosa oral y costras con acantolisis en la piel traumatizada <span class="elsevierStyleSup">75</span>&#46; Posteriormente se demostr&#243; que las prote&#237;nas recombinantes desmogle&#237;na 1 y 3 con su configuraci&#243;n original generadas en un sistema de expresi&#243;n por baculovirus&#44; eran capaces de adsorber todos los anticuerpos pat&#243;genos del suero del PV y PF <span class="elsevierStyleSup">76&#44;77</span>&#46; Por lo tanto&#44; los autoanticuerpos contra la desmogle&#237;na 1 y 3 tienen valor patog&#233;nico&#46; Estas prote&#237;nas recombinantes han permitido poner a punto la t&#233;cnica de ELISA para detectar autoanticuerpos circulantes en el suero del p&#233;nfigo&#46; La t&#233;cnica de ELISA ha demostrado ser muy sensible y espec&#237;fica&#44; y ha contribuido al progreso en el diagn&#243;stico&#44; clasificaci&#243;n y fisiopatolog&#237;a del p&#233;nfigo <span class="elsevierStyleSup">78</span>&#46;  </p><p class="elsevierStylePara"> En el a&#241;o 2000 investigadores japoneses del grupo de Amagay desarrollaron el primer modelo animal activo de la enfermedad en un rat&#243;n gen&#233;ticamente deficiente en desmogle&#237;na 3&#44; que era inmunizado con desmogle&#237;na 3 recombinante para producir IgG contra ella&#46; Los esplenocitos del rat&#243;n sensibilizado eran transferidos a un rat&#243;n inmunodeficiente&#44; y en &#233;l ten&#237;a lugar la producci&#243;n de antoanticuerpos por la transferencia de las c&#233;lulas inmunes con lesiones cl&#237;nicas e histol&#243;gicas de PV <span class="elsevierStyleSup">79</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Anticuerpos del p&#233;nfigo</span></p><p class="elsevierStylePara"> Los enfermos con PV poseen autoanticuerpos en la piel lesional y en el suero frente a estructuras epid&#233;rmicas&#46; Utilizando t&#233;cnicas de inmunofluorescencia indirecta&#44; Beutner y Jordan demostraron autoanticuerpos circulantes frente a ant&#237;genos intercelulares de la piel en 1964 <span class="elsevierStyleSup">80</span>&#46; Posteriormente demostraron <span class="elsevierStyleSup">81</span> que estos autoanticuerpos se un&#237;an a los espacios intercelulares de la epidermis utilizando la t&#233;cnica de inmunofluorescencia directa&#46; M&#225;s tarde se demostr&#243; que los anticuerpos tienen valor patog&#233;nico en todas las formas de p&#233;nfigo&#44; al observarse una correlaci&#243;n entre el t&#237;tulo de autoanticuerpos y la actividad de la enfermedad <span class="elsevierStyleSup">82</span>&#46; La plasmaf&#233;resis&#44; al eliminar los autoanticuerpos circulantes consigue remisiones a corto plazo <span class="elsevierStyleSup">83</span>&#46; Los neonatos con PV nacidos de madres con PV muestran remisi&#243;n espont&#225;nea de las ampollas y desaparici&#243;n de los autoanticuerpos semanas despu&#233;s del parto <span class="elsevierStyleSup">84&#44;85</span>&#46; Los estudios experimentales<span class="elsevierStyleItalic"> in vitro</span> han demostrado que el suero de enfermos con p&#233;nfigo era capaz de inducir acantolisis <span class="elsevierStyleSup">86</span> en la piel humana cultivada&#46; El autoanticuerpo responsable era de clase IgG <span class="elsevierStyleSup">87</span>&#46; Estos autoanticuerpos&#44; mediante transferencia pasiva&#44; son capaces de inducir acantolisis con ampollas cuando son inyectados intraperitonealmente a ratones neonatales reproduciendo cl&#237;nica&#44; histopatol&#243;gica&#44; ultraestructural e inmunol&#243;gicamente una enfermedad semejante a la de los seres humanos&#44; demostr&#225;ndose as&#237; el papel patog&#233;nico<span class="elsevierStyleItalic"> in vivo </span><span class="elsevierStyleSup">88</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Los anticuerpos policlonales del PV son principalmente del tipo IgG<span class="elsevierStyleInf">4</span> aunque pueden observarse otros subtipos de inmunoglobulinas&#44; en contraste con los familiares en los que apenas se detecta IgG<span class="elsevierStyleInf">4</span><span class="elsevierStyleSup">89</span>&#46; En el PV mucoso los anticuerpos IgG<span class="elsevierStyleInf">1</span> e IgG<span class="elsevierStyleInf">4</span> reaccionan con un ep&#237;topo conformacional de la desmogle&#237;na 3&#46; En el PV cut&#225;neo y mucoso &#173;aproximadamente el 50 &#37; de los enfermos&#173; se observan anticuerpos IgG contra la desmogle&#237;na 1&#44; adem&#225;s de los anticuerpos antidesmogle&#237;na 3&#46; En el PV generalizado los anticuerpos IgG<span class="elsevierStyleInf">1</span> parecen reconocer un ep&#237;topo lineal en el ectodominio de la desmogle&#237;na 3&#46; En contraste&#44; la IgG<span class="elsevierStyleInf">4</span> reconoce tanto ep&#237;topos conformacionales como lineales en la desmogle&#237;na 3 <span class="elsevierStyleSup">90</span>&#46; Adem&#225;s de los autoanticuerpos IgG&#44; los autoanticuerpos IgA y ocasionalmente los IgE reactivos frente a la desmogle&#237;na 3 est&#225;n presentes en las fases aguda y cr&#243;nica del PV <span class="elsevierStyleSup">91</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En el PF el an&#225;lisis de anticuerpos revela que los autoanticuerpos IgG<span class="elsevierStyleInf">4</span> e IgG<span class="elsevierStyleInf">1</span> son los isotipos m&#225;s frecuentes frente a la antidesmogle&#237;na 1 <span class="elsevierStyleSup">92&#44; 93</span> mientras que s&#243;lo el 7 &#37; de los pacientes muestra actividad frente a la desmogle&#237;na 3 <span class="elsevierStyleSup">94</span>&#46; Los ep&#237;topos reconocidos por los anticuerpos del PF son conformacionalmente sensibles <span class="elsevierStyleSup">95</span> y dependientes del calcio <span class="elsevierStyleSup">66</span>&#46; En el PF los autoanticuerpos IgG<span class="elsevierStyleInf">4</span> reaccionan con un ep&#237;topo conformacional mientras los anticuerpos IgG<span class="elsevierStyleInf">1</span> reaccionan con un ep&#237;topo lineal del ectodominio de la desmogle&#237;na 1 <span class="elsevierStyleSup">90</span>&#46; El valor de IgG<span class="elsevierStyleInf">4</span> est&#225; estrechamente relacionado con la actividad de la enfermedad&#44; mientras que la concentraci&#243;n de IgG<span class="elsevierStyleInf">1</span> se mantiene constante a lo largo de la misma&#46; En la zona de Lim&#227;o Verde &#40;Brasil&#41; se han detectado anticuerpos IgG antidesmogle&#237;na 1 en el 97 &#37; de los enfermos&#44; pero tambi&#233;n en el 55 &#37; de los sujetos normales de zonas end&#233;micas&#44; porcentaje que progresivamente disminuye en las &#225;reas m&#225;s perif&#233;ricas&#46; En los sujetos normales se produce una respuesta IgG<span class="elsevierStyleInf">1</span> e IgG<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#44; mientras que los pacientes tienen niveles similares de IgG<span class="elsevierStyleInf">1</span> pero mucho m&#225;s aumentados de IgG<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#46; Los pacientes en remisi&#243;n presentan una d&#233;bil respuesta IgG<span class="elsevierStyleInf">4</span> y la enfermedad activa cursa con concentraciones muy aumentadas <span class="elsevierStyleSup">20</span>&#46; En un subgrupo de pacientes con PF s&#243;lo se detectaron autoanticuerpos IgG<span class="elsevierStyleInf">1</span> que reaccionaron con ep&#237;topos lineales antidesmogle&#237;na 1 en todo el curso de su enfermedad&#44; sin que se observasen hallazgos cl&#237;nicos diferenciales con respecto a los que tienen autoanticuerpos IgG<span class="elsevierStyleInf">4 </span><span class="elsevierStyleSup">96</span>&#46; Se han detectado autoanticuerpos contra el extremo carboxiterminal del dominio denominado &#171;EC5&#187; de la desmogle&#237;na 1 en individuos sin enfermedad cut&#225;nea&#46; Esta respuesta autoinmune en individuos gen&#233;ticamente predispuestos puede dirigirse al extremo aminoterminal de los dominios EC1 y EC2 de la misma mol&#233;cula&#44; condicionando el inicio de la enfermedad&#46; Los niveles de los autoanticuerpos contra EC1 y EC2 se correlacionan bien con la actividad cl&#237;nica de la enfermedad <span class="elsevierStyleSup">97</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Inmunidad celular</span></p><p class="elsevierStylePara"> Los linfocitos T tienen un papel importante en la inducci&#243;n y regulaci&#243;n de los niveles plasm&#225;ticos de anticuerpos en el p&#233;nfigo <span class="elsevierStyleSup">98</span>&#46; Los estudios realizados<span class="elsevierStyleItalic"> in vitro</span> y en animales han demostrado la necesaria colaboraci&#243;n entre los linfocitos T CD4 estimulados por la desmogle&#237;na 3 y las c&#233;lulas B para inducir la producci&#243;n de anticuerpos <span class="elsevierStyleSup">99</span>&#46; En pacientes con PV se han detectado tanto linfocitos Th1 como Th2 espec&#237;ficos contra la desmogle&#237;na 3&#44; con niveles constantes aumentados de Th2 en las distintas fases y predominio de los Th1 en la fase activa cr&#243;nica&#46; La proporci&#243;n de c&#233;lulas Th1&#47;Th2 condiciona una respuesta inmunol&#243;gica policlonal de anticuerpos IgG<span class="elsevierStyleInf">1</span> e IgG<span class="elsevierStyleInf">4</span> frente a tres fragmentos antig&#233;nicos del ectodominio de la desmogle&#237;na 3&#44; posiblemente un p&#233;ptido compuesto por 15 amino&#225;cidos <span class="elsevierStyleSup">100</span>&#46; Las c&#233;lulas CD4  &#945;&#47;&#946; segregan citocinas con un patr&#243;n del tipo Th2 al contactar con la desmogle&#237;na 3 con restricci&#243;n para los alelos del HLA<span class="elsevierStyleItalic"> DRB1&#42;0402</span> o<span class="elsevierStyleItalic"> DRB1&#42;1401 </span><span class="elsevierStyleSup">101</span> activando a los linfocitos B para sintetizar IgG<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#46; Se han detectado niveles aumentados de IL-10&#44; IL-6 y TNF-&#945; en el suero de pacientes con PV en comparaci&#243;n con los sueros de controles normales <span class="elsevierStyleSup">102&#44;103</span>&#46; Los portadores sanos de los alelos HLA-II<span class="elsevierStyleItalic"> DRB1&#42;0402</span> y<span class="elsevierStyleItalic"> DQB1&#42;0503</span> asociados al PV presentan linfocitos Th1 que son estimulados por la desmogle&#237;na 3&#44; lo que condiciona la aparici&#243;n de autoanticuerpos IgG<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; IgG<span class="elsevierStyleInf">2</span> e IgG<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#46; Los linfocitos CD8 tambi&#233;n responden a la desmogle&#237;na 3 del PV secretando<span class="elsevierStyleItalic"> in vitro</span> IL-2 e interfer&#243;n  &#947; &#40;IFN-&#947;&#41;&#44; pero su funci&#243;n es desconocida <span class="elsevierStyleSup">104</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Mecanismos implicados en la acantolisis</span></p><p class="elsevierStylePara"> Se est&#225;n investigando los acontecimientos que tienen lugar en el p&#233;nfigo despu&#233;s de la uni&#243;n del anticuerpo con la desmogle&#237;na 1 y 3 para provocar acantolisis&#46; Se especula que la rotura final de las uniones intercelulares pueda ser debida a la acci&#243;n directa de los anticuerpos sobre las desmogle&#237;nas del queratinocito que puede condicionar el deterioro est&#233;rico de la desmogle&#237;na 3 y&#44; como consecuencia&#44; interferir en la funci&#243;n de adhesi&#243;n intercelular o con su papel de ensamblaje de los desmosomas&#46; La acantolisis se puede producir tambi&#233;n de forma indirecta por diversos mecanismos como la activaci&#243;n de las se&#241;ales transmembranosas tras la fosforilizaci&#243;n de esas prote&#237;nas&#44; una alteraci&#243;n del balance entre la desmogle&#237;na 1 y 3 en los desmosomas epid&#233;rmicos&#44; la activaci&#243;n del complemento y el sistema plasmin&#243;geno-plasmina&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El inicio de la acantolisis puede estar condicionado directamente por la uni&#243;n de los anticuerpos del PV al ectodominio de la desmogle&#237;na 3&#44; con agrupamiento posterior e internalizaci&#243;n del complejo IgG-ant&#237;geno <span class="elsevierStyleSup">105</span>&#46; La uni&#243;n de los anticuerpos a ep&#237;topos espec&#237;ficos de la desmogle&#237;na 3 condicionar&#237;a el deterioro est&#233;rico de la desmogle&#237;na 3 con p&#233;rdida de su funci&#243;n de adhesi&#243;n intercelular <span class="elsevierStyleSup">106</span>&#46; El sitio de uni&#243;n de los anticuerpos patog&#233;nicos es el dominio extracelular aminoterminal de la desmogle&#237;na <span class="elsevierStyleSup">107</span>&#46; Recientemente en ratones se ha observado que la uni&#243;n de la IgG a la desmogle&#237;na 3 produce directamente una hendidura en la superficie apical del queratinocito basal sin retracci&#243;n de la queratina <span class="elsevierStyleSup">108</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En los estudios realizados&#44; ni el complemento <span class="elsevierStyleSup">109&#44;110</span> ni las enzimas proteol&#237;ticas <span class="elsevierStyleSup">111</span> son esenciales para el desarrollo de la acantolisis intraepid&#233;rmica&#44; aunque no puede descartarse su participaci&#243;n en la formaci&#243;n de ampollas&#46; En un sistema de cultivo celular se ha observado que la IgG del PV condiciona la activaci&#243;n del inositol trifosfato intracelular&#44; aumento del calcio intracelular&#44; el incremento de la actividad de la prote&#237;na C cinasa y la fosforilaci&#243;n de la desmogle&#237;na 3 <span class="elsevierStyleSup">112</span>&#46; La inhibici&#243;n de las prote&#237;nas involucradas en la transmisi&#243;n de se&#241;ales intracelulares tras la uni&#243;n de IgG a la desmogle&#237;na previene la acantolisis en un modelo murino <span class="elsevierStyleSup">113</span>&#46; La placoglobina&#44; una prote&#237;na de la placa del desmosoma&#44; tiene un papel importante en la acantolisis inducida por IgG en el PV <span class="elsevierStyleSup">114</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> MANIFESTACIONES CLINICAS </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">P&#233;nfigo vulgar</span></p><p class="elsevierStylePara"> La ampolla es el elemento eruptivo primordial y habitualmente exclusivo <span class="elsevierStyleSup">115-118</span>&#46; Tiene un tama&#241;o variable entre el de un guisante y el de una nuez&#44; de color transparente&#44; amarillento o hemorr&#225;gico &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; En ocasiones el contenido de la misma puede ser seroso y purulento&#46; La ampolla habitualmente es de consistencia fl&#225;cida &#40;fig&#46; 3&#41;&#44; aunque en ocasiones se encuentra a tensi&#243;n&#46; Estas lesiones pueden confluir con ampollas vecinas para adquirir mayor tama&#241;o&#44; o pueden aumentar perif&#233;ricamente de tama&#241;o dejando en el centro una placa erosivo-costrosa &#40;fig&#46; 4&#41;&#46; Cl&#225;sicamente se ha establecido como caracter&#237;stico el hecho de que la ampolla aparezca sobre la piel sana&#46; Aunque ello ocurre en la mayor&#237;a de las veces&#44; este hecho no es constante y en ocasiones s&#243;lo se pone de manifiesto en las primeras horas de evoluci&#243;n de la ampolla&#46; En otras la ampolla se rodea de un halo inflamatorio que puede ser m&#225;s ostensible cuando el contenido de la ampolla se hace purulento &#40;fig&#46; 5&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig05.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 2&#46;--Ampolla transparente sobre piel sana&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig06.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 3&#46;--Ampollas fl&#225;cidas&#44; erosiones y costras&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig07.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 4&#46;--Extensi&#243;n perif&#233;rica de la ampolla&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig08.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 5&#46;--Ampollas agrupadas sobre un fondo eritematoso&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La forma de comienzo del cuadro ocurre en un porcentaje elevado de los casos&#44; alrededor del 50-70 &#37; de los mismos&#44; con lesiones mucosas&#46; La afectaci&#243;n mucosa es muy caracter&#237;stica y frecuente&#44; siendo un hecho casi constante que aparece en la evoluci&#243;n del PV&#46; De ellas&#44; la mucosa oral es la m&#225;s frecuentemente interesada y&#44; como ya hemos referido&#44; en ocasiones marca el comienzo de la enfermedad&#46; Estas lesiones suelen ser dolorosas y son resistentes al tratamiento&#46; En la mucosa yugal las lesiones son muy evocadoras en forma de erosiones irregulares&#44; grandes y extensas&#44; que dejan al descubierto una mucosa hiper&#233;mica&#44; o a veces cubiertas de lesiones blanquecinas &#40;fig&#46; 6&#41;&#46; En los labios pueden existir erosiones y costras con un collarete descamativo o con restos epid&#233;rmicos &#40;fig&#46; 7&#41;&#46; Cuando afecta a la mucosa gingival va a dar origen a erosiones alrededor de la implantaci&#243;n dentaria&#46; No infrecuentemente se afecta el paladar tanto duro como blando en forma de erosiones aisladas o coalescentes&#44; as&#237; como la lengua&#44; en donde las lesiones erosivas pueden ser dolorosas &#40;fig&#46; 8&#41;&#46; Otras mucosas&#44; como la conjuntiva&#44; la mucosa de la nariz u otras&#44; pueden estar afectadas&#44; ocurriendo en ocasiones la afectaci&#243;n de dos o m&#225;s mucosas simult&#225;neamente&#46; En los casos en los que la enfermedad tiende a ser m&#225;s grave se pueden encontrar lesiones en la faringe&#44; laringe&#44; es&#243;fago&#44; mucosa anal y genital acompa&#241;ados de dolor <span class="elsevierStyleSup">119</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig09.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 6&#46;--Erosiones en mucosa yugal en p&#233;nfigo vulgar&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig10.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 7&#46;--Queilitis erosiva y costrosa en p&#233;nfigo vulgar&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig11.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 8&#46;--Lesiones erosivas y costrosas en lengua&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En el 10 o 15 &#37; de los casos el PV puede iniciarse como manifestaciones cut&#225;neas&#44; bien como una ampolla &#250;nica&#44; que puede persistir un cierto tiempo&#44; o como brote de lesiones m&#250;ltiples m&#225;s o menos diseminadas &#40;fig&#46; 9&#41;&#46; M&#225;s frecuente es que las lesiones cut&#225;neas aparezcan meses o a&#241;os despu&#233;s de las lesiones mucosas y a veces de forma simult&#225;nea&#46; Las ampollas pueden aparecer en cualquier parte de la superficie cut&#225;nea y muchas veces se disponen irregularmente sobre la piel y aparecen en brotes sucesivos&#44; afectando con mayor frecuencia el cuero cabelludo&#44; cara y axilas &#40;fig&#46; 10&#41;&#46; Las ampollas&#44; dada la fragilidad epid&#233;rmica suprayacente se desecan&#44; pero m&#225;s habitualmente se rompen&#44; vertiendo el contenido l&#237;quido al exterior&#44; siendo reemplazadas luego por erosiones&#44; costras y eventualmente ulceraciones&#46; Algunas al regresar pueden dejar una pigmentaci&#243;n residual&#46; Esta mezcla de ampollas&#44; costras&#44; erosiones&#44; l&#225;minas de epidermis despegada y lesiones pigmentadas configura el llamado falso polimorfismo de la lesi&#243;n del p&#233;nfigo &#40;fig&#46; 11&#41;&#44; debido a que de manera t&#237;pica la &#250;nica lesi&#243;n elemental del p&#233;nfigo es la ampolla&#44; siendo el resto de las lesiones el resultado de la evoluci&#243;n de &#233;sta&#46; Como hemos indicado&#44; en el p&#233;nfigo existe una fragilidad epid&#233;rmica que desde el punto de vista cl&#237;nico se pone de manifiesto con el signo de Nikolsky y el signo de Asboe-Hansen&#46; El signo de Nikolsky consiste en la demostraci&#243;n del despegamiento epid&#233;rmico al hacer una presi&#243;n tangencial con el dedo sobre la superficie de la piel&#46; El signo de Asboe-Hansen consiste en el aumento perif&#233;rico del tama&#241;o de la ampolla al presionar verticalmente sobre la superficie de la misma&#46; A pesar de la intensidad del cuadro cl&#237;nico&#44; existe caracter&#237;sticamente en la piel una ausencia de manifestaciones subjetivas&#44; singularmente del prurito&#46; En ocasiones existe una sensaci&#243;n dolorosa de la piel no constante y&#44; en algunos casos&#44; las lesiones&#44; si son erosivas o si asientan en el fondo de los pliegues&#44; pueden ser dolorosas&#46; Asimismo el estado general se encuentra conservado&#44; por lo menos en las etapas precoces de la enfermedad&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig12.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 9&#46;--Ampollas en espalda de p&#233;nfigo vulgar&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig13.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 10&#46;--Lesiones erosivas en cuero cabelludo&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig14.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 11&#46;--Falso polimorfismo del p&#233;nfigo vulgar&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Las u&#241;as pueden encontrarse afectadas junto con otras manifestaciones cl&#237;nicas de p&#233;nfigo e incluso puede ser la primera manifestaci&#243;n de la enfermedad&#46; Es un hallazgo cl&#237;nico que aparece en el 22 &#37; de los pacientes en una serie&#44; con diversa morfolog&#237;a cl&#237;nica como paroniquia&#44; onicosquicia&#44; onicomadesis&#44; hemorragias subungueales &#40;fig&#46; 12&#41;&#44; alteraciones de la coloraci&#243;n o aparici&#243;n de l&#237;neas de Beau&#44; que afectan sobre todo al 1&#46;<span class="elsevierStyleSup">er</span> y 2&#46;&#186; dedos de la mano&#44; sin relaci&#243;n con la duraci&#243;n o gravedad de la enfermedad <span class="elsevierStyleSup">120</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig15.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 12&#46;--Hemorragia subungueal&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Los p&#233;nfigos vegetantes tipo Neumann y tipo Hallopeau son variantes cl&#237;nicas del PV&#46; Cl&#237;nicamente presentan lesiones ampollosas que evolucionan a placas erosivas sobre las cuales aparecen lesiones vegetantes&#44; con mal olor&#44; de tama&#241;o variable que&#44; al evolucionar&#44; por coalescencia&#44; forman grandes placas vegetantes que en su periferia presentan ampollas o lesiones erosivas&#44; localizados sobre todo en pliegues&#44; cara y cuero cabelludo &#40;figs&#46; 13 y 14&#41; Hoy se tiende a considerar que ambos subtipos de p&#233;nfigo&#44; vegetante y vulgar&#44; representan un espectro cl&#237;nico que va desde la forma m&#225;s grave&#44; que es el PV&#44; una forma intermedia que es el p&#233;nfigo vegetante de Neumann y la forma m&#225;s benigna que es el p&#233;nfigo vegetante de Hallopeau con remisiones espont&#225;neas en ocasiones <span class="elsevierStyleSup">121</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig16.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 13&#46;--P&#233;nfigo vegetante&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig17.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 14&#46;--P&#233;nfigo vegetante&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> De forma excepcional&#44; pacientes con hallazgos cl&#237;nicos t&#237;picos&#44; histopatol&#243;gicos e inmunol&#243;gicos de PV evolucionan a PF con s&#237;ntomas&#44; histopatolog&#237;a e inmunolog&#237;a caracter&#237;stica <span class="elsevierStyleSup">122-125</span>&#46; debido al fen&#243;meno de difusi&#243;n del ep&#237;topo&#46; Se ha descrito la asociaci&#243;n de miastenia grave y&#47;o timoma con p&#233;nfigo en la literatura m&#233;dica&#44; aunque es poco frecuente <span class="elsevierStyleSup">126</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">P&#233;nfigo foli&#225;ceo</span></p><p class="elsevierStylePara"> El cuadro de PF no end&#233;mico se caracteriza inicialmente por la presencia de ampollas localizadas superficialmente sobre una base discretamente eritematosa&#44; y por lo tanto desde el punto de vista cl&#237;nico son fr&#225;giles y fugaces&#44; por lo que rara vez se observan&#44; siendo reemplazadas por erosiones exudativas y costrosas&#44; rodeadas de eritema&#46; La fragilidad epid&#233;rmica puede ponerse de manifiesto con el signo de Nikolsky&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Las lesiones inicialmente se localizan en cuero cabelludo&#44; cara&#44; cuello&#44; t&#243;rax y espalda&#44; aunque puede aparecer en cualquier regi&#243;n de la superficie corporal &#40;fig&#46; 15&#41;&#46; Las lesiones pueden estar limitadas a estas zonas&#44; pero en la mayor&#237;a de los casos se diseminan en semanas o meses&#44; por la confluencia de lesiones previas y aparici&#243;n de nuevas lesiones&#46; Las erosiones pueden diseminarse dando lugar a una eritrodermia &#40;fig&#46; 16&#41;&#46; Es caracter&#237;stico que la mucosa oral est&#233; respetada&#46; El cuadro cl&#237;nico habitualmente es cr&#243;nico&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig18.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 15&#46;--Placas erosivodescamativas en p&#233;nfigo foli&#225;ceo&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig19.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 16&#46;--P&#233;nfigo foli&#225;ceo&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El p&#233;nfigo eritematoso es una variante cl&#237;nica localizada de PF con placas eritematosas descamativas y costrosas&#44; habitualmente en la regi&#243;n centrofacial y otras veces en la regi&#243;n submamaria o preesternal que recuerdan a las lesiones de lupus eritematoso &#40;fig&#46; 17&#41;&#46; En un porcentaje que oscila entre el 30 y el 80 &#37; se observan en el suero anticuerpos antinucleares&#46; El PF o eritematoso es la forma de presentaci&#243;n cl&#237;nica m&#225;s frecuente en el p&#233;nfigo inducido por medicamentos del grupo tiol&#44; como la D-penicilamina &#40;fig&#46; 18&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig20.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 17&#46;--P&#233;nfigo eritematoso&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 18&#46;--P&#233;nfigo foli&#225;ceo inducido por D-penicilamina&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El<span class="elsevierStyleItalic"> fogo selvagem</span> es el PF end&#233;mico&#44; cl&#237;nica&#44; histol&#243;gica e inmunol&#243;gicamente indistinguible del PF no end&#233;mico&#46; Es frecuente en Brasil&#44; en &#225;reas rurales&#44; y afecta a j&#243;venes&#44; sospech&#225;ndose como factor desencadenante un factor ambiental hasta ahora desconocido&#46; El cuadro cl&#237;nico m&#225;s frecuente consiste en placas eritematosas descamativas diseminadas sobre todo en &#225;reas seborreicas y en zonas expuestas a la luz UV&#44; simulando el aspecto de una quemadura&#46; Pueden observarse otros patrones cl&#237;nicos como la forma ampollosa-exfoliativa&#44; la eritrodermia&#44; placas querat&#243;sicas o verrugosas&#44; forma semejante a la dermatitis herpetiforme y formas hiperpigmentadas&#44; asociadas estas &#250;ltimas a una remisi&#243;n de la enfermedad <span class="elsevierStyleSup">127</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En ocasiones pacientes con hallazgos cl&#237;nicos t&#237;picos&#44; histopatol&#243;gicos e inmunol&#243;gicos de PF evolucionan a PV con sintomatolog&#237;a&#44; histopatolog&#237;a e inmunolog&#237;a caracter&#237;stica <span class="elsevierStyleSup">124</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> HISTOPATOLOGIA </p><p class="elsevierStylePara"> Es muy importante que la ampolla de la piel seleccionada para la biopsia sea de reciente aparici&#243;n y&#44; si es posible&#44; se realizar&#225; una biopsia escisional&#46; En mucosas puede ser dif&#237;cil encontrar una ampolla intacta&#59; en estos casos es mejor realizar la biopsia de una zona aparentemente sana de mucosa contigua a un &#225;rea erosionada&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La primera alteraci&#243;n que se observa en la histopatolog&#237;a del PV es un edema intercelular que se localiza en las capas m&#225;s inferiores de la epidermis&#44; con desaparici&#243;n de los puentes intercelulares&#44; conduciendo as&#237; al fen&#243;meno de acantolisis&#46; Cuando la acantolisis progresa da lugar a la ampolla intraepid&#233;rmica suprabasal cuyo suelo est&#225; formado por una hilera de c&#233;lulas basales&#44; que se ha dicho que se disponen como una &#171;hilera de l&#225;pidas sepulcrales&#187;&#44; y cuyo techo se encuentra constituido por el resto de la capa espinosa&#44; las capas granulosas y la c&#243;rnea &#40;fig&#46; 19&#41;&#46; En el interior de la ampolla se suelen encontrar queratinocitos acantol&#237;ticos&#44; bien de manera aislada o en grupos&#44; con una apariencia caracter&#237;stica&#44; cuya morfolog&#237;a es redondeada en lugar de poligonal&#44; con un n&#250;cleo peque&#241;o e hipercrom&#225;tico&#44; con frecuencia rodeado de un halo y citoplasma homog&#233;neo&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig22.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 19&#46;--Ampolla suprabasal de p&#233;nfigo vulgar&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> M&#225;s infrecuentes el hallazgo histopatol&#243;gico inicial es una espongiosis eosinof&#237;lica &#40;fig&#46; 20&#41; y neutrof&#237;lica&#44; a veces en la misma biopsia&#46; La hendidura puede afectar no s&#243;lo a la epidermis&#44; sino tambi&#233;n a los anejos&#44; de manera que se puede observar en la totalidad del fol&#237;culo terminal&#46; Tambi&#233;n pueden encontrarse implicadas la gl&#225;ndula sudor&#237;para y la gl&#225;ndula seb&#225;cea&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig23.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 20&#46;--Espongiosis eosinof&#237;lica&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El proceso inflamatorio en la dermis es escaso en las fases precoces y queda limitado a un infiltrado linfoc&#237;tico perivascular&#44; acompa&#241;ado de edema d&#233;rmico&#46; En ocasiones el n&#250;mero de eosin&#243;filos en dermis es elevado&#44; acompa&#241;ando a la espongiosis eosinof&#237;lica&#46; M&#225;s tarde el infiltrado inflamatorio d&#233;rmico es mixto con neutr&#243;filos&#44; linfocitos&#44; macr&#243;fagos y eosin&#243;filos&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El p&#233;nfigo vegetante presenta acantolisis suprabasal&#44; hiperqueratosis con costras escamosas&#44; papilomatosis y abscesos intraepid&#233;rmicos en el que predominan los eosin&#243;filos&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El PF y el eritematoso pueden mostrar un patr&#243;n de espongiosis eosinof&#237;lica&#44; una ampolla subc&#243;rnea con escasos queratinocitos acantol&#237;ticos que evolucionan a queratinocitos granulares disquerat&#243;sicos caracter&#237;sticos de esta enfermedad &#40;fig&#46; 21&#41;&#46; El infiltrado inflamatorio observado es variable&#44; dependiendo de la antig&#252;edad de la lesi&#243;n&#44; el tipo de lesi&#243;n biopsiada y de la existencia de impetiginizaci&#243;n <span class="elsevierStyleSup">128</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig24.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 21&#46;--Ampolla intraepid&#233;rmica superficial en p&#233;nfigo foli&#225;ceo&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> INMUNOFLUORESCENCIA DIRECTA </p><p class="elsevierStylePara"> La demostraci&#243;n del dep&#243;sito intercelular de IgG alrededor de los queratinocitos por inmunofluorescencia directa en piel perilesional es una prueba sensible y espec&#237;fica que confirma el diagn&#243;stico de p&#233;nfigo &#40;fig&#46; 22&#41;&#46; En el PV el dep&#243;sito de anticuerpos es suprabasal&#46; En el PF los dep&#243;sitos se observan en el estrato granuloso y en la porci&#243;n superior de la capa espinosa&#44; y en otras ocasiones se demuestran en toda la epidermis&#46; Con frecuencia la fracci&#243;n C3 del complemento se encuentra en estas localizaciones&#46; La inmunofluorescencia directa se puede utilizar como un marcador muy fiable de la remisi&#243;n del p&#233;nfigo <span class="elsevierStyleSup">129&#44;130</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig25.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 22&#46;--Dep&#243;sito de IgG intercelular en p&#233;nfigo vulgar&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El p&#233;nfigo eritematoso combina el patr&#243;n anterior con dep&#243;sito lineal-granular de inmunoglobulinas y&#47;o fracciones del complemento en la uni&#243;n dermoepid&#233;rmica&#44; que sugiere la participaci&#243;n de mecanismos inmunopatol&#243;gicos adicionales <span class="elsevierStyleSup">131</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> INMUNOFLUORESCENCIA INDIRECTA </p><p class="elsevierStylePara"> La inmunofluorescencia indirecta confirma la existencia de anticuerpos circulantes&#44; habitualmente IgG en el suero de la mayor&#237;a de los enfermos en piel humana o mucosa animal&#46; En el PV el sustrato con mayor porcentaje de sensibilidad es el es&#243;fago de mono&#44; mientras que en el PF es el es&#243;fago del cerdo de guinea <span class="elsevierStyleSup">132</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El t&#237;tulo de anticuerpos IgG circulantes del suero de la mayor&#237;a de los enfermos est&#225; en relaci&#243;n con la extensi&#243;n y con la actividad de la enfermedad&#44; y es un marcador evolutivo que&#44; junto con la remisi&#243;n cl&#237;nica&#44; se utiliza para valorar la eficacia del tratamiento <span class="elsevierStyleSup">133</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> T&#201;CNICA ELISA </p><p class="elsevierStylePara"> La s&#237;ntesis de desmogle&#237;nas 1 y 3 recombinantes en su estado conformacional ha permitido el desarrollo de una t&#233;cnica de ELISA para la detecci&#243;n de anticuerpos antidesmogle&#237;na con una sensibilidad y especifidad al menos similar a la inmunofluorescencia indirecta&#46; Es una t&#233;cnica que detecta los ant&#237;genos frente a los que van dirigidos los autoanticuerpos&#44; siendo &#250;til posiblemente para monitorizar la actividad de la enfermedad <span class="elsevierStyleSup">134-137</span>&#46; Tiene las ventajas sobre la inmunofluorescencia indirecta de ser una t&#233;cnica sencilla&#44; objetiva y que a veces ofrece resultados positivos cuando la IFI es negativa <span class="elsevierStyleSup">138</span>&#46; Sin embargo&#44; la t&#233;cnica de ELISA no es &#250;til para cuantificar los anticuerpos en sueros con niveles elevados de &#233;stos <span class="elsevierStyleSup">139</span>&#44; por lo que se ha propuesto realizar una diluci&#243;n previa del suero antes de aplicar la t&#233;cnica <span class="elsevierStyleSup">78</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> INMUNOBLOT E INMUNOPRECIPITACION </p><p class="elsevierStylePara"> Las dos t&#233;cnicas detectan ant&#237;genos epid&#233;rmicos a los que se unen los anticuerpos circulantes de pacientes con p&#233;nfigo&#46; La fuente del ant&#237;geno en la inmunoprecipitaci&#243;n es el queratinocito cultivado&#44; que se incuba con el suero previamente a la electroforesis en gel&#46; Al no desnaturalizar las prote&#237;nas&#44; permite la detecci&#243;n de anticuerpos contra ep&#237;topos conformacionales en el p&#233;nfigo&#46; La inmunoprecipitaci&#243;n es m&#225;s sensible que el inmunoblot&#44; pero tiene las desventajas de que requiere trabajar con radiactividad&#44; y es complicada de realizar y cara&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El inmunoblot utiliza extractos de epidermis o dermis para conseguir los ant&#237;genos utilizando dodecil sulfato s&#243;dico y la electroforesis en gel de poliacrilamida&#44; a los que se a&#241;ade posteriormente el suero con los autoanticuerpos circulantes&#46; Al producirse una desnaturalizaci&#243;n de los ant&#237;genos durante el proceso de an&#225;lisis s&#243;lo se detectan anticuerpos que reaccionan contra ep&#237;topos secuenciales&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Recientemente se han utilizado ambas t&#233;cnicas para la detecci&#243;n de la fracci&#243;n extracelular de las desmogle&#237;nas obtenidas de forma recombinante <span class="elsevierStyleSup">140</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> TRATAMIENTO DEL P&#201;NFIGO </p><p class="elsevierStylePara"> La tendencia actual en el manejo del p&#233;nfigo es individualizar el tratamiento&#44; siendo el objetivo final la supresi&#243;n total <span class="elsevierStyleSup">141-144</span>&#46; Seg&#250;n un estudio la remisi&#243;n completa se consigue en el 38&#44; 50 y 75 &#37; de los pacientes a los 3&#44; 5 y 10 a&#241;os&#44; respectivamente&#44; despu&#233;s del diagn&#243;stico <span class="elsevierStyleSup">145</span>&#46; Los pacientes con un cuadro cl&#237;nico moderado o leve y con una respuesta r&#225;pida al tratamiento tienen m&#225;s probabilidades de conseguir una remisi&#243;n completa&#46; La decisi&#243;n de suspender el tratamiento se basa en una remisi&#243;n cl&#237;nica prolongada y en los hallazgos de la inmunofluorescencia directa &#40;IFD&#41; o indirecta &#40;IFI&#41; <span class="elsevierStyleSup">143</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Existe una clara evidencia cient&#237;fica de la efectividad de los corticoides en el tratamiento del p&#233;nfigo&#46; Sin embargo&#44; la pauta de administraci&#243;n &#243;ptima o la introducci&#243;n de la terapia adyuvante no est&#225; estandarizada&#46; Los estudios controlados del tratamiento del p&#233;nfigo son escasos&#44; a menudo se utilizan varios medicamentos&#44; la respuesta al tratamiento no es inmediata&#44; el seguimiento de los pacientes es corto y los tratamientos en muchos casos se establecen sobre la base de las interpretaciones individuales de la literatura m&#233;dica junto con la experiencia personal de cada autor&#46; La eliminaci&#243;n de los posibles factores desencadenantes&#44; la ingesta de una dieta hipercal&#243;rica rica en prote&#237;nas y el abordaje de las complicaciones cl&#237;nicas que aparezcan en la evoluci&#243;n son aspectos importantes que deben tenerse en cuenta&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> ESTEROIDES </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Corticoides orales</span></p><p class="elsevierStylePara">  Los esteroides generales han modificado el pron&#243;stico del p&#233;nfigo <span class="elsevierStyleSup">146</span>&#46; Antes de su utilizaci&#243;n&#44; la mortalidad del p&#233;nfigo era del 75 &#37;&#46; Cuando se inici&#243; el tratamiento con esteroides en la d&#233;cada de 1950 la mortalidad descendi&#243; hasta el 30 &#37;&#46; La mortalidad continu&#243; descendiendo en las d&#233;cadas siguientes hasta un porcentaje del 5&#44;9 &#37; coincidiendo con la introducci&#243;n de la terapia adyuvante con inmunosupresores&#46; Es dudoso que los inmunosupresores sean los verdaderamente responsables de este descenso&#44; porque la mortalidad disminuy&#243; tambi&#233;n de manera dr&#225;stica en los pacientes tratados &#250;nicamente con esteroides&#46; La mejora del pron&#243;stico pudiera ser debida a un diagn&#243;stico y una terapia m&#225;s temprana de la enfermedad y&#47;o a una mejor utilizaci&#243;n de los esteroides orales&#46; En las &#250;ltimas d&#233;cadas la mortalidad estimada del p&#233;nfigo es inferior al 10 &#37;&#44; la frecuencia se mantiene estacionaria y muchas de estas muertes son de naturaleza iatrog&#233;nica <span class="elsevierStyleSup">147&#44;148</span>&#46; <p class="elsevierStylePara"> El tratamiento m&#225;s efectivo para el tratamiento del p&#233;nfigo son los esteroides orales&#46; Su administraci&#243;n viene condicionada por sus efectos secundarios&#46; Una de las complicaciones m&#225;s frecuentes a largo plazo del tratamiento prolongado con corticoides es la osteoporosis&#44; que debe manejarse adecuadamente <span class="elsevierStyleSup">149</span>&#46; Ello ha impulsado a la b&#250;squeda de un tratamiento adyuvante que permitan disminuir la dosis y el tiempo de administraci&#243;n de esteroides&#44; pero se carece de estudios que demuestren su eficacia con ensayos aleatorizados&#46; El 75 &#37; de los expertos inicia tratamiento con prednisona y&#44; de ellos&#44; el 26 &#37; a&#241;ade inmunosupresores inmediatamente&#46; El otro 25 &#37; de los expertos inicia el tratamiento con oro&#44; tetraciclina&#44; sulfonas o intenta eliminar los posibles factores desencadenantes como medicamentos&#44; infecci&#243;n concurrente o estr&#233;s emocional <span class="elsevierStyleSup">150</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Se han dise&#241;ado tres estrategias globales para el tratamiento del p&#233;nfigo con corticoides orales&#46; La primera fue propuesta por Lever y Schaumburg-Lever&#44; que trataban todos los enfermos con dosis altas y fijas de prednisona <span class="elsevierStyleSup">151</span> &#40;200-400 mg&#47;d&#237;a durante 6 u 8 semanas&#41;&#44; seguido por un r&#225;pido descenso a una dosis de mantenimiento de 15 mg&#47;d&#237;a&#46; La segunda estrategia fue una modificaci&#243;n que realizaron los mismos autores en 1984 <span class="elsevierStyleSup">152</span>&#44; considerando que podr&#237;an existir dos escenarios seg&#250;n la extensi&#243;n y el curso&#46; Ante un p&#233;nfigo que no fuera muy extenso o progresivo se utilizar&#237;an dosis intermedias de prednisona en d&#237;as alternos &#40;40 mg&#41;&#44; junto con la administraci&#243;n de un inmunosupresor &#40;azatioprina&#41; al menos durante un a&#241;o&#46; Ante una enfermedad extensa y progresiva se utilizar&#237;a la prednisona a una dosis de 200&#47;400 mg&#47;d&#237;a durante 5 a 10 semanas para inducir la remisi&#243;n&#44; y luego la dosis era reducida a 40 mg&#47;d&#237;a la primera semana&#44; a 30 mg la segunda semana y a 25 mg la tercera semana para continuar luego como las formas no muy extensas&#46; La tercera estrategia fue dise&#241;ada por Bystrin <span class="elsevierStyleSup">153&#44;154</span> quien reconoce que dado que la gravedad del p&#233;nfigo es variable el esquema deber&#237;a individualizarse&#44; confiri&#233;ndole una flexibilidad acorde con el estado del enfermo&#44; seg&#250;n se muestra en la tabla 4&#46; La finalidad del tratamiento en el p&#233;nfigo es inducir una remisi&#243;n completa que permita suspender el tratamiento y reducir los efectos secundarios a los m&#237;nimos posibles&#46; Ello se consigue en tres fases <span class="elsevierStyleSup">155</span>&#58; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495tab26.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"> La primera fase&#44; denominada fase de control&#44; en la cual la intensidad del tratamiento se incrementa r&#225;pidamente hasta conseguir suprimir la actividad de la enfermedad&#46; Se debe conseguir una marcada reducci&#243;n o completa supresi&#243;n de la aparici&#243;n de nuevas lesiones&#44; la ausencia de picor y el comienzo de la curaci&#243;n de las lesiones ya existentes&#46; Este periodo debe tener una duraci&#243;n de semanas y no de meses&#46; El p&#233;nfigo responde r&#225;pidamente a los tratamientos &#173;en d&#237;as&#173; en la mayor parte de los casos si la dosis de tratamiento es correcta&#44; y si contin&#250;a teniendo actividad cl&#237;nica es una indicaci&#243;n de tratamiento incorrecto&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La segunda fase es la llamada fase de consolidaci&#243;n&#44; durante la cual la dosis necesaria para el control de la actividad del p&#233;nfigo es mantenida hasta que la mayor parte de las lesiones han desaparecido&#46; La longitud de este periodo se mide en semanas&#44; no en meses&#46; Si las lesiones curan lentamente indica que la intensidad del tratamiento es inadecuada y deber&#225; ser aumentada&#46; Las dosis de tratamiento deben ser mantenidas hasta que la mayor parte de las lesiones hayan desaparecido&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La tercera fase&#44; de mantenimiento&#44; ocurre cuando las dosis de tratamiento se descienden paulatinamente hasta conseguir el nivel m&#225;s bajo de tratamiento que suprime la aparici&#243;n de nuevas lesiones&#44; con el objetivo de suspender el tratamiento que puede conseguirse en la mayor parte de los enfermos&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Corticoides en terapia puls&#225;til </span><span class="elsevierStyleSup">156&#44;157</span></p><p class="elsevierStylePara"> En casos de p&#233;nfigo graves o recalcitrantes que no responden a elevadas dosis de esteroides&#44; se utiliza la terapia puls&#225;til&#46; Su finalidad es conseguir una remisi&#243;n r&#225;pida&#44; minimizando los efectos secundarios de los esteroides&#44; aunque son necesarios m&#225;s estudios para demostrar la eficacia y la escasez de efectos secundarios&#46; Habitualmente la pauta consiste en la administraci&#243;n intravenosa de dosi s muy altas de esteroides durante un corto periodo de tiempo&#46; Se utiliza la metilprednisona de manera habitual a la dosis de 1 g diario&#44; o bien dexametasona 300 mg&#44; durante 5 d&#237;as en infusi&#243;n de 2 o 3 h&#46; Aunque sus resultados son dif&#237;ciles de evaluar parece inducir remisi&#243;n en el 50 &#37; de los pacientes en algunos estudios&#46; No obstante&#44; los diversos esquemas utilizados var&#237;an ampliamente e incluyen la administraci&#243;n oral del pulso de esteroides&#44; su administraci&#243;n con ciclofosfamida o la administraci&#243;n simult&#225;nea de dosis m&#225;s bajas de esteroides&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Generalmente es bien tolerada en pacientes j&#243;venes y sanos siendo los efectos secundarios menores&#46; Los m&#225;s importantes son eritema&#44; trastornos del sue&#241;o&#44; cambios de humor y ganancia de peso&#46; No obstante&#44; en enfermos mayores o con enfermedad previa pueden aparecer complicaciones graves&#44; aunque son muy raras&#46; Entre ellos est&#225;n las convulsiones&#44; hipertensi&#243;n&#44; trastornos en el balance electrol&#237;tico&#44; cardiopat&#237;a y pancreatitis&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Corticoides t&#243;picos o intralesionales</span></p><p class="elsevierStylePara"> El p&#233;nfigo puede manifestarse con escasas lesiones o estar localizado durante varios a&#241;os en una misma zona&#44; y a veces los corticoides t&#243;picos pueden ser suficientes para controlar el cuadro cl&#237;nico sin los efectos secundarios de los esteroides sist&#233;micos <span class="elsevierStyleSup">158&#44;159</span>&#46; En otras ocasiones los corticoides t&#243;picos pueden ayudar a reducir la dosis de esteroides sist&#233;micos <span class="elsevierStyleSup">160</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Los corticoides intralesionales <span class="elsevierStyleSup">146</span> pueden ser &#250;tiles para tratar un p&#233;nfigo de gravedad intermedia que se manifiesta &#250;nicamente por escasas lesiones&#44; en lesiones recalcitrantes como aquellas de la mucosa oral y en las nuevas lesiones que aparecen al disminuir la dosis de esteroides&#46; No existe ning&#250;n estudio controlado acerca de su eficacia&#46; Y&#44; si despu&#233;s de dos o tres inyecciones en el mismo lugar&#44; la lesi&#243;n no ha remitido&#44; deber&#237;an suspenderse&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> TERAPIA ADYUVANTE </p><p class="elsevierStylePara"> Emp&#237;ricamente con la terapia adyuvante se disminuir&#237;a la dosis total de esteroides&#44; pero no existe ning&#250;n estudio controlado y prospectivo que compare la dosis acumulativa de esteroides con y sin terapia adyuvante&#46; Bystrin recomienda la terapia adyuvante &#250;nicamente si existe contraindicaci&#243;n relativa al uso de esteroides&#44; si aparecen efectos secundarios y si la dosis de esteroides no puede ser reducida por brote de la actividad de la enfermedad&#46; La efectividad de estos agentes no est&#225; demostrada en ensayos controlados por lo que la elecci&#243;n de uno u otro estar&#225; basada en la experiencia del cl&#237;nico y el estado del enfermo&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Plasmaf&#233;resis </span><span class="elsevierStyleSup">161</span></p><p class="elsevierStylePara"> Su fundamento es eliminar los autoanticuerpos responsables de la enfermedad&#44; pero muchas veces la plasmaf&#233;resis es seguida de un fen&#243;meno de rebote que se explica por la redistribuci&#243;n de los anticuerpos desde el espacio extravascular y&#47;o una s&#237;ntesis mayor de &#233;stos&#46; &#201;sta podr&#237;a ser la raz&#243;n por la que en estudios controlados y aleatorizados de enfermos tratados con dosis bajas de prednisolona y plamaf&#233;resis los resultados no son mejores que con prednisona &#250;nicamente <span class="elsevierStyleSup">162</span>&#46; Por ello&#44; hoy tiende a utilizarse junto con la administraci&#243;n de inmunosupresores <span class="elsevierStyleSup">163&#44;164</span> con lo que los resultados parecen ser m&#225;s prometedores&#46; No est&#225; claro cu&#225;l es el inmunosupresor de elecci&#243;n&#44; aunque algunos se decantan a favor de la ciclofosfamida y otros por el mofetil micofenolato y la azatioprina&#46; Las indicaciones ser&#237;an en aquellos enfermos que s&#243;lo se controlan con dosis inaceptablemente elevadas de esteroides&#44; aquellos que no se controlan o aquellos enfermos en los cuales no es posible descender la dosis de esteroides&#46; Sin embargo&#44; este tratamiento&#44; adem&#225;s de eliminar los autoanticuerpos causa tambi&#233;n p&#233;rdida de otras inmunoglobulinas&#44; alb&#250;mina y factores de la coagulaci&#243;n&#44; hechos que limitan su utilizaci&#243;n&#46; Las complicaciones m&#225;s frecuentes son escalofr&#237;os&#44; reacciones al&#233;rgicas&#44; fiebre e hipotensi&#243;n&#46; Muy rara vez aparece edema pulmonar&#44; y di&#225;tesis hemorr&#225;gica por d&#233;ficit de plaquetas y de factores de coagulaci&#243;n e infecciones&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Mediante el procedimiento de la inmunoadsorci&#243;n extracorp&#243;rea <span class="elsevierStyleSup">165</span> se extraen distintos componentes del plasma con menores complicaciones que la plasmaf&#233;resis&#46; Las ventajas que supondr&#237;a este procedimiento frente a la plasmaf&#233;resis ser&#237;an una mayor selectividad en la eliminaci&#243;n de los autoanticuerpos pat&#243;genos y una reducci&#243;n en la p&#233;rdida de componentes esenciales del plasma y que no precisa reemplazamiento proteico&#46; Se han se&#241;alado buenos resultados en el tratamiento del p&#233;nfigo&#44; pero es necesario realizar m&#225;s estudios para confirmar la eficacia y la pauta de tratamiento&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Inmunoglobulinas intravenosas </span><span class="elsevierStyleSup">166-168</span></p><p class="elsevierStylePara"> A pesar de que no hay estudios controlados su utilizaci&#243;n est&#225; de actualidad por su eficacia y la relativa ausencia de efectos secundarios&#46; Su eficacia parece confirmarse a medida que se publican nuevos trabajos tanto en el PV <span class="elsevierStyleSup">169</span> como en el PF <span class="elsevierStyleSup">170</span>&#46; Se utiliza generalmente a dosis de 2 g&#47;kg&#47;mes dividido en 5 dosis de 0&#44;4 g&#47;kg con la que se obtienen respuestas en el transcurso de semanas permitiendo la reducci&#243;n de otros tratamientos&#46; La remisi&#243;n cl&#237;nica puede ser mantenida con la administraci&#243;n peri&#243;dica de gammaglobulinas&#46; Su modo de actuaci&#243;n no est&#225; aclarado todav&#237;a&#44; pero los t&#237;tulos de autoanticuerpos descienden r&#225;pidamente con el tratamiento&#46; Presumiblemente el organismo detecta un exceso de inmunoglobulinas e inicia un proceso catab&#243;lico e indiscriminado de &#233;stas&#44; haciendo desaparecer tambi&#233;n los autoanticuerpos patog&#233;nicos&#44; aunque se han propuesto m&#250;ltiples mecanismos de acci&#243;n&#46; Las gammaglobulinas pueden tener otras acciones como bloquear los receptores Fc de las c&#233;lulas llamadas reticuloendoteliales&#46; En enfermos cardiacos pueden desencadenar una insuficiencia cardiaca e hipertensi&#243;n y se han descrito casos de insuficiencia renal&#46; Otros riesgos incluyen la potencial transmisi&#243;n de otras enfermedades y el coste del tratamiento&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Azatioprina </span><span class="elsevierStyleSup">146&#44;171&#44;172</span></p><p class="elsevierStylePara"> Es uno de los medicamentos m&#225;s ampliamente utilizados con terapia adyuvante con la que se han obtenido remisiones entre el 28 y el 45 &#37; de los pacientes&#46; En alg&#250;n caso se ha utilizado como monoterapia&#44; pero se necesita un periodo de al menos 6 semanas para manifestar su efecto&#46; La dosis utilizadas son alrededor de 1-3 mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#44; aunque hay autores que abogan por dosis mayores&#44; si bien hoy debe individualizarse de acuerdo con los niveles de tiopurina-metil transferasa para evitar la pancitopenia&#46; La azatioprina se debe evitar cuando los niveles son muy bajos&#44; y deber&#225; utilizarse en dosis inferiores &#40;0&#44;5 mg&#47;kg&#41; en aquellos pacientes con niveles enzim&#225;ticos muy reducidos&#46; Los efectos secundarios m&#225;s frecuentes son la pancitopenia&#44; la hepatitis colest&#225;tica&#44; la toxicidad gonadal y el posible riesgo de neoplasia a largo plazo&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Ciclofosfamida </span><span class="elsevierStyleSup">173-176</span></p><p class="elsevierStylePara"> La ciclofosfamida puede utilizarse por via oral o en forma de pulsos&#44; asociada o no a esteroides orales&#44; o como tratamiento adyuvante cl&#225;sico&#46; La ciclofosfamida oral a dosis de 50-200 mg&#47;d&#237;a &#40;2-2&#44;5 mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#41; es uno de los inmunosupresores m&#225;s efectivos para el tratamiento del p&#233;nfigo&#46; Tiene el inconveniente de los efectos secundarios agudos como pancitopenias&#44; cistitis hemorr&#225;gica&#44; o infecciones por<span class="elsevierStyleItalic"> Pneumocystis jiroveci</span>&#44; y tambi&#233;n a largo plazo como pueden aparecer enfermedades linfoproliferativas&#44; c&#225;ncer de vejiga y esterilidad&#44; por lo que precisa estrecha monitorizaci&#243;n&#46; La administraci&#243;n de ciclofosfamida en pulsos <span class="elsevierStyleSup">177</span>&#44; con corticoides orales &#40;dexametasona 100-136 mg en 3 d&#237;as consecutivos&#41; seguida de ciclofosfamida oral 50 mg y esteroides en dosis variables es una pauta muy utilizada en la India&#46; La utilizaci&#243;n en pulsos tiene la ventaja te&#243;rica sobre el tratamiento adyuvante cl&#225;sico que puede disminuir el riesgo de efectos secundarios y el potencial oncog&#233;nico asociado con el uso diario de ciclofosfamida&#46; Es una terapia efectiva con la que se consiguen remisiones duraderas&#44; pero no est&#225; exento de complicaciones <span class="elsevierStyleSup">178</span> entre las que destacan eritema&#44; palpitaciones&#44; debilidad generalizada y malestar&#46; Los efectos secundarios son m&#225;s limitados cuando se utiliza en forma de dosis inmunoablativas <span class="elsevierStyleSup">179&#44;180</span>&#44; aunque los resultados de este procedimiento necesitan reevaluaci&#243;n&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Micofenolato </span><span class="elsevierStyleSup">181-183</span></p><p class="elsevierStylePara"> Utilizado a dosis variables entre 750 mg y 3&#44;5 g&#47;d&#237;a parece seguro y efectivo como terapia tanto en el PV como en el PF a una dosis est&#225;ndar entre 35-45 mg&#47; kg&#47;d&#237;a&#46; Sus efectos secundarios son dependientes de la dosis incluyendo afectaci&#243;n gastrointestinal y mielosupresi&#243;n&#46; En el estudio m&#225;s numeroso de 42 enfermos se obtuvo remisi&#243;n cl&#237;nica en el 71 &#37; de pacientes con PV y en el 45 &#37; con PF&#44; definida como ausencia de lesiones durante un m&#237;nimo de 4 semanas y una dosis de prednisona menor o igual a 0&#44;15 mg&#47;kg&#47;d&#237;a&#46; El 77 &#37; de los mismos no tuvo efectos secundarios&#44; y las alteraciones gastrointestinales aparecieron en el 19 &#37;&#46; El coste del tratamiento fue de aproximadamente cuatro veces el de la azatioprina&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Ciclosporina</span></p><p class="elsevierStylePara"> Aunque inicialmente en algunos casos fue efectiva&#44; un reciente estudio secuencial aleatorizado y controlado que eval&#250;a la eficacia de la prednisolona frente a prednisolona y ciclosporina a la dosis de 5 mg&#47;kg de peso y d&#237;a concluye que la ciclosporina no a&#241;ade ventaja al uso de esteroides <span class="elsevierStyleSup">184</span>&#44; aun cuando en alg&#250;n caso puede ser &#250;til <span class="elsevierStyleSup">185</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Clorambucilo </span><span class="elsevierStyleSup">186</span></p><p class="elsevierStylePara"> Es un agente alquilante similar a la ciclofosfamida que afecta preferencialmente a las c&#233;lulas B y que tiene mayor poder inmunosupresor que la azatioprina&#46; El clorambucilo carece de la toxicidad vesical de la ciclofosfamida&#44; pero la supresi&#243;n de la m&#233;dula &#243;sea y la inducci&#243;n de leucemia mielobl&#225;stica aguda son dos efectos secundarios importantes&#46; En pacientes en los que ha fallado otra terapia inmunosupresora puede ser eficaz&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Metotrexato </span><span class="elsevierStyleSup">187</span></p><p class="elsevierStylePara"> Inicialmente se ha considerado efectivo&#44; pero su utilizaci&#243;n se ha abandonado a causa de sus efectos t&#243;xicos&#44; que ocurren con dosis altas&#46; Se aconseja la utilizaci&#243;n del metotrexato en las mismas dosis que se utilizan para el tratamiento de la psoriasis&#44; a las que es efectivo y seguro&#46; No debe utilizarse en aquellos individuos con dosis de esteroides mayores de 60 mg&#47;d&#237;a por el riesgo de aumentar las infecciones&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Antiinflamatorios</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Sales de oro </span><span class="elsevierStyleSup">188</span></p><p class="elsevierStylePara"> Su inter&#233;s ha declinado en los &#250;ltimos a&#241;os y son pocos los trabajos publicados&#46; En muy pocos casos se ha utilizado como terapia &#250;nica&#46; Se pauta habitualmente como ahorrador de esteroides de manera semejante a como se utiliza en la artritis reumatoide&#44; con resultados discretos&#46; Se considera ineficaz en el 15-28 &#37; de los casos y efectos colaterales suficientes para interrumpir el tratamiento se observan en el 17-35 &#37; de los enfermos&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Tetraciclinas </span><span class="elsevierStyleSup">189&#44;190</span></p><p class="elsevierStylePara"> El uso de tetraciclinas con o sin nicotinamida se han utilizado en algunos pacientes&#44; y es eficaz en alguno de ellos&#44; pero los resultados son controvertidos&#44; ya que los estudios no son controlados y el grado de afectaci&#243;n de los pacientes no se especifica&#46; En un estudio la asociaci&#243;n de corticoides y tetraciclina se asoci&#243; a una respuesta m&#225;s r&#225;pida&#44; pero los pacientes en el grupo control ten&#237;an una respuesta m&#225;s prolongada <span class="elsevierStyleSup">190</span>&#46; Esta terapia adyuvante podr&#237;a considerarse quiz&#225;s en casos de p&#233;nfigo leves con escasos efectos secundarios&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Sulfona </span><span class="elsevierStyleSup">153</span></p><p class="elsevierStylePara"> La limitaci&#243;n en el n&#250;mero de casos tratados hace que sea dif&#237;cil saber si realmente tiene alg&#250;n papel en el tratamiento del p&#233;nfigo&#46; Aunque su administraci&#243;n se asocia a efectos secundarios como pancitopenia&#44; hepatitis&#44; nefrotoxicidad y neuropat&#237;a&#44; &#233;stos no son muy frecuentes&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Otros tratamientos</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Rituximab &#40;Anti-CD20&#41; </span><span class="elsevierStyleSup">191-195</span></p><p class="elsevierStylePara"> El rituximab es un anticuerpo monoclonal quim&#233;rico m&#250;rido humano obtenido por ingenier&#237;a gen&#233;tica&#44; que se une al receptor de superficie CD20 de los linfocitos B&#44; induciendo una lisis de los mismos probablemente mediante citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo y citotoxicidad dependiente de complemento&#46; Los escasos pacientes con PV y PF tratados sugieren que puede ser una terapia adyuvante v&#225;lida para los enfermos refractarios a inmunosupresores a dosis de 375 mg&#47;m <span class="elsevierStyleSup">2</span> por v&#237;a intravenosa cada semana durante 4 semanas&#46; En ocasiones se produce una mejor&#237;a cl&#237;nica sin disminuci&#243;n de la concentraci&#243;n plasm&#225;tica de anticuerpos&#46; Los efectos secundarios han sido escasos&#44; pero son necesarios estudios prospectivos que eval&#250;en la eficacia y tolerancia del rituximab&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> P&#201;NFIGO PARANEOPLASICO </p><p class="elsevierStylePara"> Cl&#225;sicamente se ha definido como una entidad cl&#237;nica con erosiones mucosas dolorosas y lesiones cut&#225;neas polimorfas localizadas en tronco&#44; extremidades&#44; palmas y plantas asociadas a una neoplasia subyacente&#44; cuyo sustrato histopatol&#243;gico muestra una degeneraci&#243;n vacuolar junto con necrosis del queratinocito y acantolisis intraepid&#233;rmica&#46; La IFD demuestra dep&#243;sito de IgG y C3 en la superficie de la c&#233;lula epid&#233;rmica y de manera variable a lo largo de la membrana basal&#46; Se demuestran autoanticuerpos circulantes frente a la superficie celular del es&#243;fago de mono y sobre el epitelio de la vejiga urinaria de rata y los ant&#237;genos responsables son diversos con pesos moleculares que oscilan entre 170 y 250 kDa <span class="elsevierStyleSup">8</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Su incidencia es desconocida&#44; pero es menos frecuente que el PV y el PF&#46; En una serie de pacientes con neoplasias la frecuencia fue del 5 &#37;&#44; porcentaje mayor que en los controles&#44; con una edad media al diagn&#243;stico de 64&#44;7 a&#241;os <span class="elsevierStyleSup">196</span>&#46; En el 84 &#37; de los casos el PPN se asociaba con neoplasias hematol&#243;gicas&#44; las m&#225;s frecuentes el linfoma no hodgkiniano y leucemia cr&#243;nica linfoc&#237;tica&#44; seguidos por el tumor de Castleman &#173;asociaci&#243;n frecuente en ni&#241;os con PPN <span class="elsevierStyleSup">197</span>&#173; y el timoma&#46; En el 16 &#37; restante se diagnosticaba una neoplasia no hematol&#243;gica&#44; de las que m&#225;s de la mitad eran carcinomas&#44; con frecuencia de p&#225;ncreas o sarcomas <span class="elsevierStyleSup">198</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Manifestaciones cl&#237;nicas </span><span class="elsevierStyleSup">199-202</span></p><p class="elsevierStylePara"> La sintomatolog&#237;a es muy polimorfa&#44; siendo el hallazgo m&#225;s precoz&#44; constante&#44; y a veces &#250;nico&#44; el desarrollo de lesiones mucosas orales dolorosas que son muy persistentes&#44; incluso despu&#233;s del tratamiento&#46; Estas lesiones consisten en erosiones o ulceraciones mucosas que se entremezclan con necrosis y lesiones liquenoides &#40;fig&#46; 23&#41;&#46; Las lesiones son muy extensas y afectan preferencialmente los bordes de la lengua y los labios&#44; mucosa de la boca&#44; y tambi&#233;n en algunos pacientes la faringe&#44; laringe&#44; es&#243;fago&#44; la conjuntiva y la mucosa genital&#46; Aproximadamente el 30 o 40 &#37; de los pacientes tiene afectaci&#243;n pulmonar&#44; que se manifiesta con disnea progresiva por una bronquiolitis obliterante&#46; El ri&#241;&#243;n&#44; la vejiga y el m&#250;sculo estriado y liso pueden estar afectados&#44; y se considera el PPN como un s&#237;ndrome multiorg&#225;nico autoinmune paraneopl&#225;sico <span class="elsevierStyleSup">203</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig27.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 23&#46;--P&#233;nfigo paraneopl&#225;sico&#46; Cortes&#237;a del Dr&#46; L&#46; Requena&#46; Servicio de Dermatolog&#237;a&#46; Fundaci&#243;n Jim&#233;nez D&#237;az&#46;&#60; &#47;FONT&#62; </p><p class="elsevierStylePara"> Las lesiones cut&#225;neas son muy polimorfas y pueden recordar varios cuadros cl&#237;nicos como el p&#233;nfigo&#44; el penfigoide&#44; el eritema exudativo multiforme&#44; el liquen plano y la enfermedad injerto contra hu&#233;sped &#40;fig&#46; 24&#41;&#46; Los diferentes cuadros cl&#237;nicos pueden coexistir en un mismo paciente o evolucionar de un patr&#243;n a otro&#46; Las ampollas aparecen en forma de brotes&#44; y a menudo se rompen y dejan lesiones erosivas en tercio superior de tronco&#44; cabeza y cuello y la parte proximal de las extremidades&#46; En la fase cr&#243;nica del PPN las lesiones liquenoides pueden predominar sobre las ampollas en la superficie cut&#225;nea&#46; En los ni&#241;os es caracter&#237;stico una mucositis oral intensa y lesiones liquenoides cut&#225;neas <span class="elsevierStyleSup">197</span>&#46; Las flexuras son uno de los sitios de predilecci&#243;n del PPN&#46; Las lesiones ocasionalmente pueden afectar las palmas y plantas o la regi&#243;n periungueal&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig28.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 24&#46;--P&#233;nfigo paraneopl&#225;sico&#46; Cortes&#237;a del Dr&#46; L&#46; Requena&#46; Servicio de Dermatolog&#237;a&#46; Fundaci&#243;n Jim&#233;nez D&#237;az&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En contraste con el PV y el PF&#44; en el PPN no se ha observado una buena correlaci&#243;n entre el patr&#243;n cl&#237;nico de enfermedad y el perfil de autoanticuerpos antidesmogle&#237;nas <span class="elsevierStyleSup">204</span>&#46; La variedad de autoant&#237;genos y la combinaci&#243;n entre ellos condiciona la naturaleza cl&#237;nica tan polimorfa del PPN&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Histopatolog&#237;a </span><span class="elsevierStyleSup">7&#44;205&#44;206</span></p><p class="elsevierStylePara"> Los hallazgos histopatol&#243;gicos son muy variables&#44; en funci&#243;n del tipo de lesi&#243;n cl&#237;nica examinada&#46; Las biopsias de las lesiones orales muchas veces muestran una inflamaci&#243;n inespec&#237;fica y puede observarse acantolisis suprabasal en el epitelio perilesional&#46; En la piel se puede encontrar desde una ampolla suprabasal con acantolisis hasta una inflamaci&#243;n liquenoide intensa &#40;fig&#46; 25&#41;&#46; En la revisi&#243;n realizada por Horn y Anhalt <span class="elsevierStyleSup">205</span>&#44; se encuentran como datos m&#225;s importantes la acantolisis epid&#233;rmica con formaci&#243;n de hendiduras suprabasales&#44; queratinocitos disquerat&#243;sicos junto con degeneraci&#243;n vacuolar de los queratinocitos basales y exocitosis epid&#233;rmica de c&#233;lulas inflamatorias&#46; De acuerdo con ellos la asociaci&#243;n de acantolisis suprabasal y de la necrosis de queratinocitos y&#47;o vacuolizaci&#243;n de la capa basal es muy caracter&#237;stica del PPN&#46; La asociaci&#243;n de ampollas y acantolisis no tiene nada de peculiar con respecto al PV y es la asociaci&#243;n de la necrosis de los queratinocitos y la ausencia de espongiosis eosinof&#237;lica la que sugerir&#237;a el cuadro&#46; Las lesiones liquenoides presentan &#225;reas en las que se reconoce un infiltrado linfocitario en dermis superficial con linfocitos individuales infiltrando el epitelio con ocasionales necrosis celulares aisladas&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig29.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 25&#46;--P&#233;nfigo paraneopl&#225;sico&#46; Cortes&#237;a del Dr&#46; L&#46; Requena&#46; Servicio de Dermatolog&#237;a&#46; Fundaci&#243;n Jim&#233;nez D&#237;az&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Inmunopatolog&#237;a</span></p><p class="elsevierStylePara"> Aunque en algunos casos la IFD muestra falsos negativos&#44; en piel y&#47;o mucosas revela un dep&#243;sito de IgG con o sin complemento en la superficie celular del queratinocito y&#47;o un dep&#243;sito lineal granular de IgG con o sin complemento en la membrana basal &#40;fig&#46; 26&#41;&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig30.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 26&#46;--P&#233;nfigo paraneopl&#225;sico&#46; Cortes&#237;a del Dr&#46; L&#46; Requena&#46; Servicio de Dermatolog&#237;a&#46; Fundaci&#243;n Jim&#233;nez D&#237;az&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La IFI demuestra fen&#243;menos m&#225;s complejos que los observados en el PV o en el PF&#44; poni&#233;ndose de manifiesto la presencia de autoanticuerpos circulantes IgG policlonales&#44; con m&#225;s frecuencia IgG<span class="elsevierStyleInf">1</span> e IgG<span class="elsevierStyleInf">2</span> que reaccionan con el epitelio del es&#243;fago de mono&#44; la vejiga de rata y con otros epitelios como el respiratorio e intestinal&#46; No obstante&#44; el valor de la IFI sobre vejiga de rata ha sido limitado <span class="elsevierStyleSup">207</span>&#46; La sensibilidad de la vejiga m&#250;rida como sustrato era del 75 &#37;&#44; con una especificidad del 83 &#37;&#46; La IFI en el h&#237;gado era espec&#237;fica &#40;96&#44;5 &#37;&#41;&#44; pero poco sensible &#40;43 &#37;&#41;&#46; La IFI negativa no excluye el diagn&#243;stico de PPN&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Los procedimientos de inmunoblot con extractos celulares epid&#233;rmicos&#44; e inmunoprecipitaci&#243;n mediante el uso de extractos de los queratinocitos marcados son m&#225;s espec&#237;ficos y sensibles para detectar anticuerpos frente a alguna de las prote&#237;nas de la familia de las plaquinas&#46; Los autoant&#237;genos indentificados incluyen la desmogle&#237;na 3 &#40;130 kDa&#41; y 1 &#40;160 kDa&#41;&#44; la envoplaquina &#40;210 kDa&#41;&#44; la periplaquina &#40;190 kDa&#41;&#44; la desmoplaquina I &#40;250 kDa&#41; y desmoplaquina II &#40;210 kDa&#41;&#44; el ant&#237;geno 1 del penfigoide &#40;230 kDa&#41;&#44; la plectina &#40;400 kDa&#41; y la placoglobina &#40;83 kDa&#41;&#46; La frecuencia y la identidad de una banda antig&#233;nica de 170 kDa no est&#225;n bien definidas <span class="elsevierStyleSup">200</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Patogenia</span></p><p class="elsevierStylePara"> La inmunopatolog&#237;a del PPN es m&#225;s compleja que la del PV y PF&#46; La mayor&#237;a de los pacientes con PPN tienen anticuerpos patog&#233;nicos contra la desmogle&#237;na 3 y 1 <span class="elsevierStyleSup">135</span>&#46; Es probable que los autoanticuerpos frente a la desmogle&#237;na 3 presentes en estos enfermos inicien el proceso de acantolisis y da&#241;en la membrana celular&#46; Una vez da&#241;ada se inducir&#237;an anticuerpos contra la familia de las plaquinas que est&#225;n localizadas en el citoplasma de los queratinocitos por un fen&#243;meno de difusi&#243;n del ep&#237;topo <span class="elsevierStyleSup">208</span>&#46; Se ha demostrado que la respuesta autoinmune contra la desmogle&#237;na 3 en PPN es m&#225;s amplia que en el PV&#44; ya que se produce frente al dominio amino y carboxiterminal de la prote&#237;na&#44; siendo los autoanticuerpos IgG<span class="elsevierStyleInf">1</span> y IgG<span class="elsevierStyleInf">2</span> las subclases predominantes <span class="elsevierStyleSup">209</span>&#46; Las plaquinas son un grupo de prote&#237;nas relacionadas secuencialmente que se encuentran en la placa intracelular del desmosoma y hemidesmosoma&#44; siendo una de sus funciones la uni&#243;n de los filamentos del citoesqueleto a las glucoprote&#237;nas de uni&#243;n transmembranosas&#46; La inmunidad celular parece que est&#225; implicada en la citotoxicidad <span class="elsevierStyleSup">203</span>&#44; lo que podr&#237;a explicar el aspecto cl&#237;nico e histol&#243;gico de dermatitis liquenoide&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Otra hip&#243;tesis ser&#237;a que prote&#237;nas epiteliales tumorales se expresasen constitutivamente o de forma an&#243;mala en el tumor&#44; comport&#225;ndose como ant&#237;genos que ser&#237;an capaces de estimular la respuesta inmunitaria frente a las estructuras epid&#233;rmicas&#46; Sin embargo&#44; no existe confirmaci&#243;n de la expresi&#243;n de prote&#237;nas epiteliales en el tumor <span class="elsevierStyleSup">200</span>&#46; En algunos casos la producci&#243;n disregulada de citocinas inducida por las c&#233;lulas del tumor estar&#237;a implicada en la patogenia&#44; dado que el tratamiento con citocinas puede inducir el PPN <span class="elsevierStyleSup">210</span>&#46; La IL-6 se ha encontrado elevada en el PPN&#44; y la IL-6 es capaz de inducir la diferenciaci&#243;n de c&#233;lulas B y la producci&#243;n de inmunoglobulinas <span class="elsevierStyleSup">211</span>&#46; Recientemente <span class="elsevierStyleSup">212 </span>se ha sugerido que al menos en el PPN asociado a la enfermedad de Castleman&#44; la producci&#243;n de autoanticuerpos frente a prote&#237;nas desmos&#243;micas y hemidesmos&#243;micas es importante en la patogenia de la enfermedad&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Diagn&#243;stico</span></p><p class="elsevierStylePara"> El diagn&#243;stico del PPN se realiza sobre la base de la presencia de una estomatitis progresiva&#44; dolorosa&#44; con afectaci&#243;n de la lengua con o sin afectaci&#243;n cut&#225;nea&#44; una biopsia con acantolisis suprabasal con necrosis de los queratinocitos o dermatitis de interfase o liquenoide&#44; el dep&#243;sito de autoanticuerpos IgG y complemento en el espacio intercelular epid&#233;rmico con o sin dep&#243;sito en la membrana basal en diversos sustratos&#44; la presencia de inmunoprecipitados contra diferentes prote&#237;nas de la familia de las plaquinas y la existencia de una enfermedad linfoproliferativa asociada&#46; Un hallazgo cl&#237;nico&#44; la asociaci&#243;n con una enfermedad linfoproliferativa y dos hechos biol&#243;gicos&#44; el marcaje de la vejiga de rata mediante inmunofluorescencia indirecta y el reconocimiento de la banda de envoplaquina y&#47;o periplaquina en el inmunoblot tienen elevada sensibilidad &#40;82-86 &#37;&#41; y especificidad &#40;83-100 &#37;&#41; en el diagn&#243;stico de PPN <span class="elsevierStyleSup">213</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pron&#243;stico</span></p><p class="elsevierStylePara"> El pron&#243;stico del PPN es malo&#59; el 90 &#37; de los casos fallecen en 2 a&#241;os&#46; El pron&#243;stico se relaciona con la enfermedad subyacente&#44; la terapia inmunosupresora &#40;sepsis&#44; hemorragia gastrointestinal&#44; fallo multiorg&#225;nico&#41; y la insuficiencia respiratoria&#46; El PPN mejora o desaparece en la mayor parte de los individuos con timoma o tumores de Castleman que son tratados quir&#250;rgicamente&#46; Este hecho puede ocurrir 1 o 2 a&#241;os despu&#233;s de la cirug&#237;a&#46; En el caso de tumor de Castleman las lesiones cut&#225;neas mejoraban en 6-11 semanas&#44; las lesiones mucosas mejoraban m&#225;s tard&#237;amente&#44; y los autoanticuerpos descend&#237;an r&#225;pidamente 3 semanas despu&#233;s de la extirpaci&#243;n y desaparec&#237;an en 5-9 semanas <span class="elsevierStyleSup">212</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> No hay evidencia de que los reg&#237;menes terap&#233;uticos utilizados sean efectivos&#46; Se han utilizado los esteroides en dosis de 0&#44;5-1 mg&#47;kg&#47;d&#237;a con una respuesta mejor en las lesiones cut&#225;neas que en las orales&#44; habi&#233;ndose utilizado la ciclofosfamida&#44; azatioprina&#44; oro&#44; sulfona&#44; plasmaf&#233;resis&#44; fotof&#233;resis e inmunoglobulina IV&#46; Algunos pacientes con linfoma no hodgkiniano folicular han mejorado con rituximab <span class="elsevierStyleSup">214</span>&#46; La afectaci&#243;n respiratoria parece ser una importante causa de muerte con una enfermedad obstructiva que desemboca en una bronquiolitis obliterante&#44; quiz&#225; debida a los autoanticuerpos antidesmoplaquinas presentes en el epitelio respiratorio <span class="elsevierStyleSup">215&#44;200</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> P&#201;NFIGO HERPETIFORME </p><p class="elsevierStylePara"> El PH es una entidad que se caracteriza por unas manifestaciones cl&#237;nicas que recuerdan a la dermatitis herpetiforme&#44; incluyendo la morfolog&#237;a cl&#237;nica&#44; el prurito y la respuesta terap&#233;utica a sulfonas&#44; y por hechos histopatol&#243;gicos e inmunopatol&#243;gicos del p&#233;nfigo&#46; Epidemiol&#243;gicamente es una enfermedad poco frecuente&#46; Se observa en alrededor del 7 &#37; de todos los p&#233;nfigos en la serie de Jablonska <span class="elsevierStyleSup">216</span>&#46; La edad de aparici&#243;n es variable&#44; siendo m&#225;s frecuente entre los 30 y 80 a&#241;os y afecta a ambos sexos por igual&#46; Cl&#237;nicamente se manifiesta como una erupci&#243;n de lesiones cut&#225;neas eritematosas&#44; urticarianas&#44; eritematovesiculosas&#44; papulosas o ampollosas&#44; con lesiones coalescentes de morfolog&#237;a anular&#44; con frecuencia con una distribuci&#243;n herpetiforme&#44; y habitualmente pruriginosas&#46; La afectaci&#243;n mucosa puede ocurrir en alrededor de un tercio de los casos&#46; Cl&#237;nicamente el cuadro es at&#237;pico y puede remedar muchas enfermedades ampollosas incluyendo penfigoide&#44; dermatitis herpetiforme&#44; dermatosis IgA lineal y en ocasiones PF o<span class="elsevierStyleItalic"> fogo selvagem</span><span class="elsevierStyleSup">217</span> &#40;fig&#46; 27&#41;&#46; Se han descrito casos aislados asociados a tumores <span class="elsevierStyleSup">218&#44;219</span>&#44; lupus eritematoso <span class="elsevierStyleSup">220</span>&#44; psoriasis <span class="elsevierStyleSup">221</span> o tras la radiaci&#243;n UV <span class="elsevierStyleSup">222</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig31.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 27&#46;--Ampollas y erosiones en la espalda delimitadas por p&#225;pulas&#44; ves&#237;culas y p&#250;stulas&#46; Cortes&#237;a de Arranz D&#46; et al&#46; P&#233;nfigo herpetiforme asociado a carcinoma del es&#243;fago&#46; Actas Dermosifiliogr 2005&#59;96&#58;119-121&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La histopatolog&#237;a es muy polimorfa&#44; con hallazgos que var&#237;an en funci&#243;n del tipo de lesi&#243;n cut&#225;nea y de la evoluci&#243;n del cuadro cl&#237;nico <span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; La presencia de ves&#237;culas intraepid&#233;rmicas&#44; o ampollas subc&#243;rneas <span class="elsevierStyleSup">222</span> que est&#225;n llenas de neutr&#243;filos y eosin&#243;filos en proporci&#243;n variable es un hallazgo caracter&#237;stico &#40;fig&#46; 28&#41;&#46; En algunas ocasiones se precisan varias biopsias para llegar a un diagn&#243;stico correcto <span class="elsevierStyleSup">6&#44;220</span>&#44; con discreta acantolisis en las capas superiores de la epidermis y espongiosis eosinof&#237;lica&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig32.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 28&#46;--P&#250;stula intraepid&#233;rmica con eosin&#243;filos y acantolisis&#46; &#40;Hematoxilina-eosina&#44; x20&#46;&#41; Cortes&#237;a de Arranz D&#46; et al&#46; P&#233;nfigo herpetiforme asociado a carcinoma del es&#243;fago&#46; Actas Dermosifiliogr 2005&#59;96&#58;119-121&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La inmunopatolog&#237;a es importante para confirmar el diagn&#243;stico&#46; La IFD de la piel perilesional muestra la presencia de dep&#243;sitos IgG y C3 en la superficie del queratinocito en la epidermis superior o en toda la epidermis&#46; La IFI demuestra la presencia de IgG&#44; singularmente IgG<span class="elsevierStyleInf">4</span> circulante frente a la superficie celular del queratinocito&#46; Exhibe algunas caracter&#237;sticas cl&#237;nicas e histopatol&#243;gicas comunes con el p&#233;nfigo IgA del que puede ser diferenciado porque los autoanticuerpos son de la clase IgG&#46; No obstante&#44; se ha descrito recientemente un caso de un PH con anticuerpos IgA e IgG frente a la desmogle&#237;na 1 e IgG frente a la desmocolina <span class="elsevierStyleSup">223</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Los ant&#237;genos diana del PH han sido motivo de discusi&#243;n&#44; pero hoy se considera que los anticuerpos m&#225;s frecuentemente se dirigen contra la desmogle&#237;na 1&#46; Al encontrarse localizada fundamentalmente en la epidermis superior explicar&#237;a la patolog&#237;a preferencial en las capas superiores de la epidermis&#44; y los hallazgos tanto cl&#237;nicos como patol&#243;gicos son semejantes al PF <span class="elsevierStyleSup">223</span>&#46; No obstante&#44; se han descrito casos en los cuales la reactividad es &#250;nicamente frente a la desmogle&#237;na 3 <span class="elsevierStyleSup">224</span>&#46; En otros casos los ant&#237;genos pueden ser m&#250;ltiples <span class="elsevierStyleSup">225</span>&#46; El estudio de series de pacientes muestran que el ant&#237;geno m&#225;s frecuente es la desmogle&#237;na 1 y en algunos casos puede encontrarse la desmogle&#237;na 3 <span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La presentaci&#243;n cl&#237;nica del PH tan diferente a la del PV&#44; as&#237; como la escasez de la acantolisis a pesar de que el sustrato antig&#233;nico es el del PV&#44; se han tratado de explicar porque los autoanticuerpos reconocen diferentes ep&#237;topos en las mol&#233;culas antig&#233;nicas&#46; Se ha demostrado por inmunohistoqu&#237;mica una intensa expresi&#243;n de IL-8&#44; colocalizada con la IgG en la epidermis superior&#44; precisamente donde ocurre la acantolisis&#46; Los queratinocitos son capaces de segregar mucha mayor cantidad de IL-8 que los controles&#44; de manera que los autoanticuerpos IgG se ligar&#237;an a la desmogle&#237;na 1 del queratinocito al que inducir&#237;an a producir IL-8&#46; Esta citocina ser&#237;a quimioatractiva para los neutr&#243;filos&#44; que una vez en el foco inflamatorio liberar&#237;an proteasas y dar&#237;an lugar a la formaci&#243;n de ampollas <span class="elsevierStyleSup">226</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> El tratamiento con sulfona y peque&#241;as dosis de esteroides ofrece buenos resultados&#44; aun cuando en algunos casos es necesario utilizar inmunosupresores&#46; La sulfona es el medicamento de primera elecci&#243;n en dosis de 100 a 300 mg&#47;d&#237;a&#44; a la que responden mejor aquellos con bajas concentraciones de autoanticuerpos o los que tienen espongiosis eosinof&#237;lica&#46; En la serie de Maciejowska <span class="elsevierStyleSup">216</span> s&#243;lo un caso de 15 respond&#237;a al tratamiento &#250;nico con sulfona&#46; Los esteroides sist&#233;micos se requieren muchas veces para conseguir la remisi&#243;n cl&#237;nica&#44; que se alcanza aproximadamente a la mitad en la serie citada&#46; En el resto de los pacientes se han utilizado tambi&#233;n inmunosupresores como la azatioprina y la ciclofosfamida&#44; y plasmaf&#233;resis en alg&#250;n caso&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> P&#201;NFIGO IgA </p><p class="elsevierStylePara"> Recientemente se ha descrito un grupo poco frecuente de enfermedades autoinmunes ampollosas caracterizadas cl&#237;nicamente por una erupci&#243;n vesiculopustulosa&#44; con una histolog&#237;a que muestra infiltraci&#243;n neutrof&#237;lica con acantolisis&#44; una IFD con dep&#243;sito IgA intercelular intraepid&#233;rmica y una IFI con presencia de autoanticuerpos circulantes IgA frente a componentes celulares de la epidermis&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La sintomatolog&#237;a e histopatolog&#237;a del p&#233;nfigo IgA se ha agrupado en dos patrones&#58; el patr&#243;n tipo dermatosis pustulosa subc&#243;rnea &#40;DPS&#41; y el tipo dermatosis neutrof&#237;lica intraepid&#233;rmica &#40;DNI&#41; <span class="elsevierStyleSup">227-232</span>&#46; La morfolog&#237;a cl&#237;nica del tipo DPS&#44; el m&#225;s frecuente&#44; puede ser indistinguible de la dermatosis pustulosa subc&#243;rnea cl&#225;sica&#44; que consiste en una erupci&#243;n vesiculopustulosa superficial sobre piel de aspecto normal o eritematosa&#44; con predilecci&#243;n en &#225;reas intertriginosas <span class="elsevierStyleSup">233</span>&#46; El signo de Nikolsky es negativo&#44; y las mucosas no est&#225;n afectadas por lo general&#46; En estos pacientes es conveniente descartar un mieloma IgA o una gammapat&#237;a monoclonal IgA que se asocia en el 20 &#37; de los casos a la variante tipo DPS&#46; Las lesiones tipo DNI consisten en lesiones pustulosas que confluyen en placas que adoptan un patr&#243;n anular o circinado centradas por costras y pruriginosas&#46; Las lesiones predominan en las axilas e ingles&#44; tronco y en la regi&#243;n proximal de las extremidades <span class="elsevierStyleSup">234</span>&#44; y es muy rara la afectaci&#243;n de las mucosas &#40;figs&#46; 29 y 30&#41;&#46; Aparece a una edad media o avanzada&#44; con discreto predominio en mujeres&#46; Sin embargo&#44; hay casos en los que la descripci&#243;n cl&#237;nica no permite encuadrarlos en cualquiera de los tipos anteriores <span class="elsevierStyleSup">235</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig33.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 29&#46;--P&#233;nfigo IgA tipo dermatosis neutrof&#237;lica intraepid&#233;rmica&#46; </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig34.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig&#46; 30&#46;--P&#233;nfigo IgA tipo dermatosis neutrof&#237;lica intraepid&#233;rmica&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Histol&#243;gicamente el tipo DPS muestra ves&#237;culas y&#47;o p&#250;stulas subc&#243;rneas&#44; infiltraci&#243;n neutrof&#237;lica con o sin eosin&#243;filos y escasa acantolisis&#46; El tipo DNI se caracteriza por ves&#237;culas y&#47;o p&#250;stulas suprabasales&#44; infiltraci&#243;n neutrof&#237;lica y escasa acantolisis&#46; En la dermis se observa en los dos patrones cl&#237;nicos un infiltrado perivascular de neutr&#243;filos&#44; eosin&#243;filos y linfocitos&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> En la inmunofluorescencia directa en piel perilesional se observa dep&#243;sito de IgA intercelular con un patr&#243;n similar al PV siendo la prueba diagn&#243;stica en estos pacientes&#46; Se observan dep&#243;sitos subc&#243;rneos en el tipo DPS&#44; y suprabasales o en toda la epidermis en el tipo DNI&#46; La IFI en piel humana normal&#44; es&#243;fago de mono y cerdo de guinea es positiva en alrededor del 50 &#37; de los casos con autoanticuerpos circulantes del subtipo IgA<span class="elsevierStyleInf">1</span><span class="elsevierStyleSup">229&#44;236</span>&#44; a concentraciones bajas frente a la superficie celular de la epidermis <span class="elsevierStyleSup">237</span>&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> Mediante la transfecci&#243;n de la desmocolina a las c&#233;lulas COS7 derivadas del ri&#241;&#243;n de mono se ha demostrado que la desmocolina 1 es el ant&#237;geno frente al cual van dirigidos los anticuerpos en el tipo DPS <span class="elsevierStyleSup">235</span>&#46; Sin embargo&#44; a&#250;n no es posible la detecci&#243;n de autoanticuerpos IgA mediante la t&#233;cnica de ELISA utilizando como ant&#237;geno la desmocolina 1&#44; ni por inmunoblot ni por inmunoprecipitaci&#243;n <span class="elsevierStyleSup">238</span>&#46; El ant&#237;geno diana de la DNI es desconocido&#44; habi&#233;ndose propuesto una prote&#237;na transmembrana no desmos&#243;mica <span class="elsevierStyleSup">239</span>&#46; Se desconoce el mecanismo de formaci&#243;n de las lesiones en el p&#233;nfigo IgA&#44; pero se cree que la uni&#243;n del anticuerpo con la desmocolina u otro autoant&#237;geno activar&#237;a una respuesta inflamatoria&#44; con un intenso infiltrado neutrof&#237;lico&#44; que condicionar&#237;a la aparici&#243;n de lesiones pustulosas&#46; </p><p class="elsevierStylePara"> La sulfona es el tratamiento de primera elecci&#243;n&#44; habitualmente a dosis de 100 mg&#47;d&#237;a asociado o no a corticoides orales y t&#243;picos <span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span>&#46; Si el tratamiento no es eficaz o no se tolera se puede utilizar acitretino <span class="elsevierStyleSup">240</span> a dosis de 20-30 mg&#47;d&#237;a con o sin PUVA&#46; La combinaci&#243;n de sulfona y acitretino puede ser eficaz en alg&#250;n caso&#44; y otras veces la colchicina <span class="elsevierStyleSup">6&#44;241&#46;</span></p></p>"
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Información del artículo
ISSN: 00017310
Idioma original: Español
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2024 Octubre 4013 399 4412
2024 Septiembre 4139 276 4415
2024 Agosto 3502 266 3768
2024 Julio 2760 254 3014
2024 Junio 2788 306 3094
2024 Mayo 3274 396 3670
2024 Abril 3107 294 3401
2024 Marzo 3237 200 3437
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2023 Noviembre 8500 364 8864
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2023 Julio 3243 158 3401
2023 Junio 3623 175 3798
2023 Mayo 4629 203 4832
2023 Abril 2302 172 2474
2023 Marzo 2293 197 2490
2023 Febrero 2165 128 2293
2023 Enero 1740 113 1853
2022 Diciembre 1713 269 1982
2022 Noviembre 3230 233 3463
2022 Octubre 2431 228 2659
2022 Septiembre 3010 317 3327
2022 Agosto 2493 216 2709
2022 Julio 2195 221 2416
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2016 Octubre 2226 685 2911
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2016 Mayo 41 145 186
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