se ha leído el artículo
array:18 [ "pii" => "13078495" "issn" => "00017310" "doi" => "10.1016/S0001-7310(05)73090-8" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2005-07-01" "documento" => "article" "subdocumento" => "fla" "cita" => "Actas Dermosifiliogr. 2005;96:329-56" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 117364 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 3 "HTML" => 103226 "PDF" => 14135 ] ] "itemSiguiente" => array:15 [ "pii" => "13078496" "issn" => "00017310" "doi" => "10.1016/S0001-7310(05)73091-X" "estado" => "S300" "fechaPublicacion" => "2005-07-01" "documento" => "article" "subdocumento" => "fla" "cita" => "Actas Dermosifiliogr. 2005;96:357-64" "abierto" => array:3 [ "ES" => true "ES2" => true "LATM" => true ] "gratuito" => true "lecturas" => array:2 [ "total" => 36019 "formatos" => array:3 [ "EPUB" => 2 "HTML" => 33663 "PDF" => 2354 ] ] "es" => array:12 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Penfigoide de mucosas: manifestaciones clínicas y tratamiento con corticoides, dapsona y ciclofosfamida en cinco pacientes" "tienePdf" => "es" "tieneTextoCompleto" => "es" "tieneResumen" => array:2 [ 0 => "es" 1 => "en" ] "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "357" "paginaFinal" => "364" ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Mucous membrane pemphigoid: Clinical manifestations and treatment with corticosteroids, dapsone and cyclophosphamide in 5 patients." ] ] "contieneResumen" => array:2 [ "es" => true "en" => true ] "contieneTextoCompleto" => array:1 [ "es" => true ] "contienePdf" => array:1 [ "es" => true ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:8 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "103v96n06-13078496fig02.jpg" "Alto" => 603 "Ancho" => 1165 "Tamanyo" => 413437 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--Eritema en mucosa gingival asociado a ampollas (paciente 1)." ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "Agustín España, Julio del Olmo, Miren Marquina, Secundino Fernández, Carlos Panizo, Miguel Maldonado" "autores" => array:6 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "Agustín" "apellidos" => "España" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "Julio" "apellidos" => "del Olmo" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "Miren" "apellidos" => "Marquina" ] 3 => array:2 [ "nombre" => "Secundino" "apellidos" => "Fernández" ] 4 => array:2 [ "nombre" => "Carlos" "apellidos" => "Panizo" ] 5 => array:2 [ "nombre" => "Miguel" "apellidos" => "Maldonado" ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13078496?idApp=UINPBA000044" "url" => "/00017310/0000009600000006/v0_201507151204/13078496/v0_201507151206/es/main.assets" ] "es" => array:15 [ "idiomaDefecto" => true "titulo" => "Pénfigo" "tieneTextoCompleto" => true "paginas" => array:1 [ 0 => array:2 [ "paginaInicial" => "329" "paginaFinal" => "356" ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "autoresLista" => "Javier Sánchez-Pérez, Amaro García-Díez" "autores" => array:2 [ 0 => array:3 [ "nombre" => "Javier" "apellidos" => "Sánchez-Pérez" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "affa" ] ] ] 1 => array:3 [ "nombre" => "Amaro" "apellidos" => "García-Díez" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "affa" ] ] ] ] "afiliaciones" => array:1 [ 0 => array:3 [ "entidad" => "Servicio de Dermatología. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid. España." "etiqueta" => "<span class="elsevierStyleSup">a</span>" "identificador" => "affa" ] ] ] ] "titulosAlternativos" => array:1 [ "en" => array:1 [ "titulo" => "Pemphigus" ] ] "resumenGrafico" => array:2 [ "original" => 0 "multimedia" => array:8 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "103v96n06-13078495fig04.jpg" "Alto" => 827 "Ancho" => 1931 "Tamanyo" => 204397 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--Esquema de la desmogleína y la desmocolina en el queratinocito. E1-E4: elementos repetidos extracelulares; EA: dominio de anclaje extracelular; IA: dominio de anclaje intracelular; ICS: segmento de unión de la placoglobina; PRL: segmento rico en prolina; RUD: dominio de unión repetido; DTD: dominio terminal de la desmogleína." ] ] ] "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"> INTRODUCCION </p><p class="elsevierStylePara"> El pénfigo es una enfermedad ampollosa autoinmune órgano-específica, poco frecuente, que afecta a la piel, mucosas y anejos, caracterizada histopatológicamente por acantolisis, inducida por la presencia de autoanticuerpos patogénicos frente a diversas proteínas desmosómicas. El pénfigo se ha dividido en dos grandes grupos, el pénfigo vulgar (PV) y el pénfigo foliáceo (PF), según la localización de la ampolla. Además, cada uno de ellos tiene su variante clínica de pénfigo vegetante y pénfigo eritematoso, respectivamente. En los últimos años se han descrito nuevas variantes de pénfigo: el pénfigo paraneoplásico (PPN), el pénfigo IgA (inmunoglobulina A) y el pénfigo herpetiforme (PH). El avance de las técnicas de biología molecular ha permitido conocer con precisión los diferentes antígenos frente a los cuales van dirigidos los autoanticuerpos, y poner a punto las técnicas de análisis de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) para el diagnóstico. </p><p class="elsevierStylePara"> HISTORIA </p><p class="elsevierStylePara"> Sauvages (1760) introdujo el término pénfigo en su clasificación de enfermedades ampollosas, quizá refiriéndose al eritema exudativo multiforme. Posteriormente, Wichman (1791) fue el primero en describir el pénfigo como una enfermedad crónica ampollosa, pero Willan (1808) lo consideró como una erupción ampollosa de corta duración. Cazenave (1844) describió el PF. Sin embargo, fue Hebra (1869) el que ordena diversas entidades considerando el pénfigo como una enfermedad crónica ampollosa, desechando de tal denominación las formas agudas de la enfermedad, dividiendo al pénfigo en vulgar y foliáceo, similar al descrito por Cazenave. El pénfigo vegetante fue descrito por Isidor Neumann (1886). Al comienzo de la siguiente década Besnier (1891) y más tarde Brocq (1902) tratan de poner más orden en el entonces complejo capítulo de los pénfigos y realizan dos aportaciones fundamentales: la histopatología del pénfigo y el signo de Nikolsky. Auspitz (1881) reconoce por primera vez que el pénfigo está caracterizado histológicamente por la desaparición de los llamados puentes intercelulares entre los queratinocitos, acuñando el término acantolisis para describir este fenómeno. No obstante, este hallazgo fue ignorado durante mucho tiempo hasta que Jean Darier y Achille Civatte (1943) demostraron su importancia diagnóstica. Los hallazgos histopatológicos de Lever (1953), que introducen el término penfigoide como una enfermedad ampollosa sin acantolisis, inician la era moderna de las enfermedades ampollosas <span class="elsevierStyleSup">1,2</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> El PH fue descrito por Jablonska<span class="elsevierStyleSup">3</span> en 1975 como dermatitis herpetiforme con acantolisis, pénfigo con repuesta a las sulfamidas o enfermedad mixta ampollosa. Desde entonces se han publicado numerosos casos, y es una entidad aceptada por todos los autores, aun cuando su posición nosológica con relación al pénfigo sigue siendo controvertida <span class="elsevierStyleSup">4</span>. Algunos investigadores lo consideran diferente del pénfigo clásico basándose en sus peculiaridades clínicas y en su pronóstico benigno, pero otros los describen como variantes del PF o del PV. </p><p class="elsevierStylePara"> El primer caso de pénfigo IgA fue descrito en 1982 con el nombre de dermatosis pustulosa subcórnea e IgA monoclonal <span class="elsevierStyleSup">5</span>, aunque ya se había encontrado un depósito de IgA similar en la descripción de Sneedon y Wilkinson en 1979. Desde entonces se han descrito numerosos casos bajo diferentes nombres como dermatosis IgA neutrofílica intraepidérmica, dermatosis IgA intercelular, PF IgA, PH IgA y pustulosis intraepidérmica IgA, entre otros <span class="elsevierStyleSup">6</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> El PPN fue descrito como tal en 1990 <span class="elsevierStyleSup">7</span>, aunque no es una enfermedad nueva, y casos semejantes habían sido reflejados previamente en la literatura médica bajo designaciones diversas como casos atípicos de PV, raros casos de eritema multiforme con anticuerpos tipo pénfigo, o enfermedad paraneoplásica ampollosa <span class="elsevierStyleSup">8</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> EPIDEMIOLOGIA </p><p class="elsevierStylePara"> Los datos epidemiológicos del pénfigo son limitados <span class="elsevierStyleSup">9-15</span>. Es una enfermedad infrecuente cuya incidencia, prevalencia y caracteres epidemiológicos son variables en función de factores geográficos y étnicos (tabla 1). </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"> La incidencia del PV se ha estimado entre 0,1 y 0,5 por 100.000 personas y año. Afecta por igual a ambos sexos, con un pico de incidencia entre la cuarta y la sexta década. Es más frecuentes en determinadas razas, singularmente la raza judía de ascendencia ashkenazi en el área del Mediterráneo, donde la incidencia oscila entre 1,6 y 3,2 por 100.000 personas y año. En Israel, Estados Unidos y países de Europa predomina el PV sobre el PF, pero en algunos países del Norte de Europa la frecuencia del PF es algo mayor. </p><p class="elsevierStylePara"> La incidencia del PF no endémico es de 0,5 por 100.000 personas y año en Francia, y afecta por igual a ambos sexos, habitualmente en la edad media de la vida <span class="elsevierStyleSup">16</span>. La forma endémica del PF, también conocida como <span class="elsevierStyleItalic">«fogo selvagem»</span>, se ha descrito en países en desarrollo, en particular Sudamérica, India, África <span class="elsevierStyleSup">17,18</span>, y en la península arábiga. Los datos epidemiológicos, la distribución por edades, los casos familiares y la frecuencia de ciertos haplotipos de antígenos de histocompatibilidad (HLA) muestran características peculiares del <span class="elsevierStyleItalic">fogo selvagem</span> que los distingue del PF no endémico. En Brasil el <span class="elsevierStyleItalic">fogo selvagem</span> afecta a niños y adultos jóvenes de ambos sexos con un pico de incidencia en la segunda y tercera década, con muchos casos familiares. La mayoría de los pacientes se encuentran en áreas rurales, que viven en casas rústicas y expuestos a insectos hematófagos <span class="elsevierStyleSup">19</span>. Recientemente se ha identificado un nuevo foco de PF endémico en Brasil en la región de Limão Verde donde la prevalencia de la enfermedad es de un 3,4 % <span class="elsevierStyleSup">20</span>. Se ha descrito un cuadro clínico semejante en Colombia <span class="elsevierStyleSup">21</span>, que afecta a varones entre 40 y 60 años y a mujeres posmenopáusicas. En Túnez las series de casos <span class="elsevierStyleSup">17,22</span>, indican que es más frecuente en mujeres jóvenes, en áreas rurales, sin predominio familiar, habiéndose puesto en relación con la utilización de cosméticos tradicionales <span class="elsevierStyleSup">23</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> CLASIFICACION </p><p class="elsevierStylePara"> Clásicamente la clasificación se ha realizado atendiendo a criterios clínicos e histopatológicos, que muestra una concordancia marcada con el antígeno responsable, como se puede observar en la tabla 2 <span class="elsevierStyleSup">24</span>. Existen diversas variedades bien definidas clínica e histopatológicamente de pénfigo que reconocen el mismo sustrato antigénico, a pesar de mostrar diferentes manifestaciones clinicopatológicas. Por ejemplo, en el PH los antígenos aislados son los mismos que en el PV cutaneomucoso, a pesar de que las manifestaciones clinicopatológicas son diferentes. Quizás este hecho pudiera ser debido a una expresión diferente de citocinas liberadas por la reacción inmunológica frente a distintos epítopos de las desmogleínas. </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"> ETIOLOGIA </p><p class="elsevierStylePara"> La sintomatología y los caracteres demográficos observados en el pénfigo en diversos países han implicado a factores genéticos y ambientales que contribuyen a la etiopatogenia del pénfigo. El comienzo y desarrollo del pénfigo depende de la interacción entre los factores genéticos predisponentes y los factores inductores del mismo, que condicionan una respuesta inmunológica del individuo contra los desmosomas epidérmicos. A continuación se exponen los factores genéticos y desencadenantes conocidos en la etiopatogenia del pénfigo. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Factores genéticos</span></p><p class="elsevierStylePara"> En la literatura especializada se han publicado casos de pénfigo familiar, casos de pénfigo en gemelos monozigotos y la presencia de anticuerpos contra la superficie de queratinocitos en el suero de los familiares de los pacientes <span class="elsevierStyleSup">25</span>. Sin embargo, también se ha publicado la existencia de pénfigo en únicamente uno de los gemelos monozigotos, observación que junto a la escasa frecuencia del pénfigo familiar sugiere que la predisposición genética no es suficiente para la aparición de la enfermedad, y son también importantes los factores externos. </p><p class="elsevierStylePara"> Se ha observado una asociación entre los antígenos de los complejos mayores de histocompatibilidad y el pénfigo. Se piensa que los genes del HLA de clase II tienen un papel importante en la inmunopatogenia del pénfigo. Se ha demostrado que en el PV predominan los alelos HLA-DR4 <span class="elsevierStyleItalic">(DRB1*0402, DRB1*0406)</span>, HLA-DR14 <span class="elsevierStyleItalic">(DRB1*1401, DRB1*1405)</span> y HLA-DQ1 <span class="elsevierStyleItalic">(DQB1*0503)</span> en grupos étnicos diferentes. En los judíos ashkenazi con pénfigo predomina el antígeno HLA-DR4, de los cuales el 95 % portan el alelo <span class="elsevierStyleItalic">DRB1*0402</span>. El polimorfismo alélico en el PV se traduce en alteraciones menores en las secuencias de aminoácidos de la cadena β<span class="elsevierStyleInf">1</span> del HLA-DR que aumenta la capacidad de presentar los autoantígenos, a diferencia de lo que ocurre en individuos sin PV <span class="elsevierStyleSup">26-28</span>. Se encontró una fuerte asociación entre el PF no endémico y los alelos del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II, sobre todo con los alelos <span class="elsevierStyleItalic">DRB1*0102</span> y <span class="elsevierStyleItalic">DRB1*0404</span>. Estos resultados están en concordancia con aquéllos observados en el PF endémico, donde se ha observado una asociación con <span class="elsevierStyleItalic">DRB1*0102</span>, <span class="elsevierStyleItalic">DRB1*0404</span>, <span class="elsevierStyleItalic">DRB1*1402</span> y <span class="elsevierStyleItalic">DRB1*1406</span><span class="elsevierStyleSup">29</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> Sólo se han descrito referencias aisladas al papel de los alelos del MHC de clase I <span class="elsevierStyleSup">30</span>, aunque últimamente se pretende darles mayor importancia <span class="elsevierStyleSup">31</span>. Los estudios iniciales en el PV mostraron un aumento en la frecuencia del HLA-A10 (A26), y Bw38, pero posteriormente se han observado diferentes antígenos HLA de clase I en función de la raza. En experimentos recientes se ha demostrado una relación entre el HLA-G y el PV <span class="elsevierStyleSup">32</span>. Hasta la actualidad no se ha descrito ningún alelo HLA de clase I asociado a PF. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Factores desencadenantes</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fármacos</span><span class="elsevierStyleSup">33</span></p><p class="elsevierStylePara"> El pénfigo inducido por fármacos es infrecuente y son diversos los fármacos que se han implicado como se observa en la tabla 3. La mayor parte de los medicamentos capaces de inducir pénfigo suelen tener un grupo tiol (­SH) en su molécula o contienen un enlace disulfuro que potencialmente es capaz de liberar grupos tiol. Otros fármacos tienen en su composición azufre en cuyo metabolismo se pueden también liberar grupos tiol, incluyendo penicilinas, cefalosporinas y piroxicam. </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"> El tiempo transcurrido entre la administración del medicamento y la aparición de la enfermedad puede ser desde pocas semanas hasta varios meses, siendo el periodo mayor para los medicamentos del grupo tiol. Clásicamente se ha descrito una sintomatología semejante al PF o eritematoso, relacionada con medicamentos del grupo tiol. Los casos de PV son cada vez más frecuentes y se asocian con fármacos del grupo no-tiol. Algunas diferencias ayudan a diferenciarlo del pénfigo idiopático. El pénfigo inducido por fármacos generalmente se acompaña inicialmente de lesiones prodrómicas no ampollosas e inespecíficas, como exantemas o eritemas anulares, entre otros, que recuerdan una reacción medicamentosa. Histopatológicamente incluye espongiosis eosinofílica, necrosis epitelial con infiltrado dérmico denso y no es infrecuente que en un mismo enfermo se encuentren ampollas subcórneas y suprabasales en lesiones diferentes e incluso en la misma lesión. Los anticuerpos contra los queratinocitos en piel, mucosa y suero no siempre están presentes y pueden tener anticuerpos frente a otras estructuras no epiteliales. La mayoría de los casos mejoran al suspender la medicación responsable, pero aproximadamente una tercera parte de los inducidos por d-penicilamina necesitan tratamiento esteroideo para controlar la enfermedad. </p><p class="elsevierStylePara"> No se conoce con exactitud el mecanismo por el cual se induce el pénfigo, pero algunos fármacos inducirían una verdadera acantolisis bioquímica, mientras que otros desencadenarían una acantolisis inmunológica. La acantolisis bioquímica se ha relacionado con fármacos del grupo tiol, que produciría una alteración bioquímica directa de la superficie celular del queratinocito que impide la adhesión celular. En la acantolisis inmunológica el medicamento formaría un neoantígeno con la subsiguiente aparición de anticuerpos. Ambos mecanismos no tienen por qué ser mutuamente excluyentes. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Factores hormonales</span></p><p class="elsevierStylePara"> Se ha especulado con la posibilidad de que factores hormonales modulen la aparición o el curso del pénfigo, basados en algunos casos que han sufrido exacerbación del mismo en el embarazo <span class="elsevierStyleSup">34</span> o su aparición en el mismo <span class="elsevierStyleSup">35</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Radiaciones ultravioleta</span><span class="elsevierStyleSup">36</span></p><p class="elsevierStylePara"> El efecto nocivo de la exposición al sol en el comienzo, curso y evolución del pénfigo se ha observado hace ya mucho tiempo. El nombre de <span class="elsevierStyleItalic">fogo selvagem</span> se introdujo para designar la sensación de quemazón de la piel en estos enfermos cuando se exponían al sol. Tanto el PF <span class="elsevierStyleSup">37</span> como el PV <span class="elsevierStyleSup">38</span> se han exacerbado después de la terapia con luz ultravioleta y psoralenos (PUVA) <span class="elsevierStyleSup">39</span>, por radiación ultravioleta B (UVB), después de la exposición solar <span class="elsevierStyleSup">40</span>, y tras la irradiación con luz ultravioleta <span class="elsevierStyleSup">41</span>. Se ha demostrado que la exposición a la luz UVB de la piel sana en el <span class="elsevierStyleItalic">fogo selvagem</span> y PV promueve la acantolisis con el depósito de IgG y C3 en los espacios intercelulares y, como consecuencia de ello, se ha propugnado la abstención de la exposición solar prolongada y la utilización de filtros solares como parte del tratamiento. </p><p class="elsevierStylePara"> Algunos autores <span class="elsevierStyleSup">42</span> han revisado los tres posibles mecanismos propuestos para la inducción de acantolisis en las lesiones de pénfigo inducidas por el sol, que no tienen por qué ser mutuamente excluyentes. La exposición solar al dañar la membrana celular puede conducir a una mayor capacidad de unión de los antisueros a las superficies del queratinocito, de manera semejante a lo que ocurre en el lupus eritematoso. El segundo mecanismo propone que la luz UV puede modular seniales intracelulares una vez que los anticuerpos patógenos se liguen a la desmogleína de los queratinocitos a través de la elaboración de factores todavía no descritos. Una tercera hipótesis considera que los mediadores inflamatorios liberados de los queratinocitos y/o mastocitos por la exposición a luz UVB, entre los que se encuentra interleucina 1 (IL-1), IL-8, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y el factor estimulante de colonias macrocíticas y granulocíticas (GM-CSF), podrían ser los responsables de la aparición de las lesiones ampollosas. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Dermatitis de contacto </span><span class="elsevierStyleSup">43</span></p><p class="elsevierStylePara"> Existen algunas publicaciones de casos de pénfigo que se desarrollan después de una dermatitis de contacto a diversos productos. Inicialmente fue descrita en relación con el contacto con el ajo, también se ha puesto en relación con otras sustancias como determinados pesticidas, fenoles y, recientemente, tiuranes e imiquimod <span class="elsevierStyleSup">44,45</span>. El mecanismo patogénico propuesto es una acción directa de la sustancia desencadenante <span class="elsevierStyleSup">46</span>, que es capaz de producir una alteración en la superficie cutánea, con la formación de neoantígenos. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Radiaciones ionizantes </span><span class="elsevierStyleSup">47-49</span></p><p class="elsevierStylePara"> En la literatura médica se han descrito algunos casos de pénfigo inducidos por radioterapia. La mayoría de ellos presenta un cáncer subyacente planteando el problema del papel que podría desempeñar la neoplasia en el desarrollo de la enfermedad. Sin embargo, en algún caso se utilizó la radioterapia para tratar un epitelioma basocelular, lo cual hace poco probable que la neoplasia tenga algo que ver con el pénfigo. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Cicatrices quirúrgicas </span><span class="elsevierStyleSup">50-52</span></p><p class="elsevierStylePara"> Se han descrito algunos pénfigos secundarios a injertos, cirugía mamaria o rinoplastia. El intervalo entre la intervención quirúrgica es muy variable, entre 2 meses y 3 años, aun cuando existe un caso con la aparición de pénfigo 40 años después. Se ha sugerido que pudiera ser una forma de fenómeno isomórfico, que alteraría la capacidad antigénica de las estructuras cutáneas. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Quemaduras</span></p><p class="elsevierStylePara"> Las quemaduras se han implicado también como factor desencadenante en algunos artículos publicados <span class="elsevierStyleSup">53</span> tras la aparición transitoria de autoanticuerpos semejantes a los del pénfigo en el suero de algunos pacientes quemados. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Dieta </span><span class="elsevierStyleSup">54</span></p><p class="elsevierStylePara"> Algunos autores han sugerido que los alimentos con una estructura molecular semejante al grupo tiol de los medicamentos como los derivados del ajo, cebolla o los puerros pueden desencadenar el pénfigo. Los alimentos con grupos isotiocianatos como la mostaza, los fenoles como el aspartamo usado como edulcorante natural o los taninos como la mandioca y el mango, se han implicado en el pénfigo. Se ha sugerido que la eliminación o reducción de estos alimentos pueden disminuir la morbilidad de la enfermedad, aunque se desconoce el mecanismo por el que actúan. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Infecciones </span><span class="elsevierStyleSup">55</span></p><p class="elsevierStylePara"> Numerosos estudios han tratado de demostrar la relación entre las diversas infecciones y el pénfigo. Los virus han sido los agentes más implicados y con las técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) se ha sugerido que el virus del herpes simple, el virus de Epstein-Barr, el citomegalovirus y últimamente el virus herpes humano tipo 8 pueden ser capaces de inducir o exacerbar el pénfigo en sujetos susceptibles <span class="elsevierStyleSup">56</span>. A causa de las falsas positividades sin correlación clínica de la PCR, estos resultados deben ser interpretados con mucha cautela. Los virus podrían ser infecciones oportunistas en pacientes inmunosuprimidos, pero en algunos casos podrían tener una relevancia patogénica. Las infecciones por estafilococos,<span class="elsevierStyleItalic"> Proteus vulgaris</span> y<span class="elsevierStyleItalic"> Pseudomonas</span> en relación con el PV parecen más bien una complicación del mismo. Recientemente se conoce que las toxinas exfoliativas del estafilococo dorado actúan sobre la desmogleína 1, que es la responsable de la ampolla en el pénfigo <span class="elsevierStyleSup">57</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> PATOGENIA </p><p class="elsevierStylePara"> En las últimas décadas numerosos e importantes avances han permitido un conocimiento más detallado de la fisiopatología de los diferentes tipos de pénfigo <span class="elsevierStyleSup">58-61</span>. Los hallazgos se agruparán en los apartados de antígenos, anticuerpos, inmunidad celular y mecanismos fisiopatológicos propuestos para la aparición de acantolisis. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Antígenos del pénfigo</span></p><p class="elsevierStylePara"> La estructura epidérmica primariamente implicada en el pénfigo es el desmosoma <span class="elsevierStyleSup">62</span>, una de cuyas funciones es el mantenimiento de las uniones intercelulares intraepidérmicas. Los desmosomas son estructuras muy organizadas con tres tipos de moléculas: cadherinas, proteínas de armadillo y plaquinas. Dentro de las cadherinas <span class="elsevierStyleSup">63,64</span> se encuentran dos grupos distintos de proteínas transmembrana denominadas desmocolinas y desmogleínas, cada una de ellas constituidas por tres isoformas (1 a 3). Recientemente se ha descrito una cuarta isoforma <span class="elsevierStyleSup">65</span>. La placoglobina y la placofilina son proteínas intracitoplásmicas derivadas de la familia de los supergenes del armadillo, que conectan con la desmogleína y desmocolina, regulando la actividad adhesiva de estas moléculas. La familia de las plaquinas son proteínas intracelulares que están formadas por la desmoplaquina, envoplaquina, periplaquina y plectina. La desmoplaquina es la más abundante y parece que es la proteína que liga directamente los filamentos intermedios de queratina (figs. 1A y B). </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig04.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig. 1.--Esquema de la desmogleína y la desmocolina en el queratinocito. E1-E4: elementos repetidos extracelulares; EA: dominio de anclaje extracelular; IA: dominio de anclaje intracelular; ICS: segmento de unión de la placoglobina; PRL: segmento rico en prolina; RUD: dominio de unión repetido; DTD: dominio terminal de la desmogleína. </p><p class="elsevierStylePara"> En 1987, el grupo de Stanley demostró que los autoanticuerpos en el PF reconocen a la desmogleína 1 de 160 kDa <span class="elsevierStyleSup">66</span>, y en el PV a la desmogleína 3 de 130 kDa <span class="elsevierStyleSup">67</span>. El PV con predominio de lesiones mucosas tiene anticuerpos contra la desmogleína 3 y cuando aparecen lesiones cutáneas, presenta también anticuerpos contra la desmogleína 1. </p><p class="elsevierStylePara"> Posteriormente, mediante inmunoprecipitación se aislaron diversas proteínas en la epidermis humana de diferentes pesos moleculares utilizando anticuerpos de sueros de pacientes con PV y PF <span class="elsevierStyleSup">68</span>. Los epítopos autoinmunes, tanto en el PV como el PF se encuentran en el extremo aminoterminal de las desmogleínas 1 y 3 <span class="elsevierStyleSup">69,70</span>, en el primer y segundo dominio extracelular. Aunque otras moléculas de la superficie de los queratinocitos, como los receptores de la acetilcolina, pueden modular la adhesión celular, su implicación directa en la fisiopatología del pénfigo es controvertida <span class="elsevierStyleSup">71,72</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> Los estudios sobre la distribución en la piel normal de la desmogleína 1 y 3 han demostrado que la desmogleína 1 se expresa en la totalidad del espesor de la epidermis, siendo mínima su expresión en mucosas. La desmogleína 3 se expresa únicamente en las capas más profundas de la epidermis, mientras que en la mucosa se expresa en todo su espesor. Se ha propuesto la hipótesis compensatoria para explicar los hallazgos clínicos: en el PV mucoso los anticuerpos contra la desmogleína 3 condicionarían lesiones en mucosas debido a la ausencia de la compensación de la desmogleína 1 en la mucosas, y no presentarían lesiones en la piel por la compensación de la desmogleína 1. La presencia de anticuerpos contra la desmogleína 1 en PV hace que la compensación no sea posible, con aparición de lesiones cutáneas. En el PF los anticuerpos contra la desmogleína 1 no causan lesiones mucosas debido al efecto compensador de la desmogleína 3, pero al encontrarse sólo en la capa basal epidérmica no podría evitar la aparición de lesiones cutáneas <span class="elsevierStyleSup">73,74</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> En 1997 se desarrolló un ratón genéticamente modificado que no sintetizaba desmogleína 3, con la piel y mucosas normales en el nacimiento, pero en 15 o 20 días se producían erosiones con acantolisis de la mucosa oral y costras con acantolisis en la piel traumatizada <span class="elsevierStyleSup">75</span>. Posteriormente se demostró que las proteínas recombinantes desmogleína 1 y 3 con su configuración original generadas en un sistema de expresión por baculovirus, eran capaces de adsorber todos los anticuerpos patógenos del suero del PV y PF <span class="elsevierStyleSup">76,77</span>. Por lo tanto, los autoanticuerpos contra la desmogleína 1 y 3 tienen valor patogénico. Estas proteínas recombinantes han permitido poner a punto la técnica de ELISA para detectar autoanticuerpos circulantes en el suero del pénfigo. La técnica de ELISA ha demostrado ser muy sensible y específica, y ha contribuido al progreso en el diagnóstico, clasificación y fisiopatología del pénfigo <span class="elsevierStyleSup">78</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> En el año 2000 investigadores japoneses del grupo de Amagay desarrollaron el primer modelo animal activo de la enfermedad en un ratón genéticamente deficiente en desmogleína 3, que era inmunizado con desmogleína 3 recombinante para producir IgG contra ella. Los esplenocitos del ratón sensibilizado eran transferidos a un ratón inmunodeficiente, y en él tenía lugar la producción de antoanticuerpos por la transferencia de las células inmunes con lesiones clínicas e histológicas de PV <span class="elsevierStyleSup">79</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Anticuerpos del pénfigo</span></p><p class="elsevierStylePara"> Los enfermos con PV poseen autoanticuerpos en la piel lesional y en el suero frente a estructuras epidérmicas. Utilizando técnicas de inmunofluorescencia indirecta, Beutner y Jordan demostraron autoanticuerpos circulantes frente a antígenos intercelulares de la piel en 1964 <span class="elsevierStyleSup">80</span>. Posteriormente demostraron <span class="elsevierStyleSup">81</span> que estos autoanticuerpos se unían a los espacios intercelulares de la epidermis utilizando la técnica de inmunofluorescencia directa. Más tarde se demostró que los anticuerpos tienen valor patogénico en todas las formas de pénfigo, al observarse una correlación entre el título de autoanticuerpos y la actividad de la enfermedad <span class="elsevierStyleSup">82</span>. La plasmaféresis, al eliminar los autoanticuerpos circulantes consigue remisiones a corto plazo <span class="elsevierStyleSup">83</span>. Los neonatos con PV nacidos de madres con PV muestran remisión espontánea de las ampollas y desaparición de los autoanticuerpos semanas después del parto <span class="elsevierStyleSup">84,85</span>. Los estudios experimentales<span class="elsevierStyleItalic"> in vitro</span> han demostrado que el suero de enfermos con pénfigo era capaz de inducir acantolisis <span class="elsevierStyleSup">86</span> en la piel humana cultivada. El autoanticuerpo responsable era de clase IgG <span class="elsevierStyleSup">87</span>. Estos autoanticuerpos, mediante transferencia pasiva, son capaces de inducir acantolisis con ampollas cuando son inyectados intraperitonealmente a ratones neonatales reproduciendo clínica, histopatológica, ultraestructural e inmunológicamente una enfermedad semejante a la de los seres humanos, demostrándose así el papel patogénico<span class="elsevierStyleItalic"> in vivo </span><span class="elsevierStyleSup">88</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> Los anticuerpos policlonales del PV son principalmente del tipo IgG<span class="elsevierStyleInf">4</span> aunque pueden observarse otros subtipos de inmunoglobulinas, en contraste con los familiares en los que apenas se detecta IgG<span class="elsevierStyleInf">4</span><span class="elsevierStyleSup">89</span>. En el PV mucoso los anticuerpos IgG<span class="elsevierStyleInf">1</span> e IgG<span class="elsevierStyleInf">4</span> reaccionan con un epítopo conformacional de la desmogleína 3. En el PV cutáneo y mucoso ­aproximadamente el 50 % de los enfermos­ se observan anticuerpos IgG contra la desmogleína 1, además de los anticuerpos antidesmogleína 3. En el PV generalizado los anticuerpos IgG<span class="elsevierStyleInf">1</span> parecen reconocer un epítopo lineal en el ectodominio de la desmogleína 3. En contraste, la IgG<span class="elsevierStyleInf">4</span> reconoce tanto epítopos conformacionales como lineales en la desmogleína 3 <span class="elsevierStyleSup">90</span>. Además de los autoanticuerpos IgG, los autoanticuerpos IgA y ocasionalmente los IgE reactivos frente a la desmogleína 3 están presentes en las fases aguda y crónica del PV <span class="elsevierStyleSup">91</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> En el PF el análisis de anticuerpos revela que los autoanticuerpos IgG<span class="elsevierStyleInf">4</span> e IgG<span class="elsevierStyleInf">1</span> son los isotipos más frecuentes frente a la antidesmogleína 1 <span class="elsevierStyleSup">92, 93</span> mientras que sólo el 7 % de los pacientes muestra actividad frente a la desmogleína 3 <span class="elsevierStyleSup">94</span>. Los epítopos reconocidos por los anticuerpos del PF son conformacionalmente sensibles <span class="elsevierStyleSup">95</span> y dependientes del calcio <span class="elsevierStyleSup">66</span>. En el PF los autoanticuerpos IgG<span class="elsevierStyleInf">4</span> reaccionan con un epítopo conformacional mientras los anticuerpos IgG<span class="elsevierStyleInf">1</span> reaccionan con un epítopo lineal del ectodominio de la desmogleína 1 <span class="elsevierStyleSup">90</span>. El valor de IgG<span class="elsevierStyleInf">4</span> está estrechamente relacionado con la actividad de la enfermedad, mientras que la concentración de IgG<span class="elsevierStyleInf">1</span> se mantiene constante a lo largo de la misma. En la zona de Limão Verde (Brasil) se han detectado anticuerpos IgG antidesmogleína 1 en el 97 % de los enfermos, pero también en el 55 % de los sujetos normales de zonas endémicas, porcentaje que progresivamente disminuye en las áreas más periféricas. En los sujetos normales se produce una respuesta IgG<span class="elsevierStyleInf">1</span> e IgG<span class="elsevierStyleInf">4</span>, mientras que los pacientes tienen niveles similares de IgG<span class="elsevierStyleInf">1</span> pero mucho más aumentados de IgG<span class="elsevierStyleInf">4</span>. Los pacientes en remisión presentan una débil respuesta IgG<span class="elsevierStyleInf">4</span> y la enfermedad activa cursa con concentraciones muy aumentadas <span class="elsevierStyleSup">20</span>. En un subgrupo de pacientes con PF sólo se detectaron autoanticuerpos IgG<span class="elsevierStyleInf">1</span> que reaccionaron con epítopos lineales antidesmogleína 1 en todo el curso de su enfermedad, sin que se observasen hallazgos clínicos diferenciales con respecto a los que tienen autoanticuerpos IgG<span class="elsevierStyleInf">4 </span><span class="elsevierStyleSup">96</span>. Se han detectado autoanticuerpos contra el extremo carboxiterminal del dominio denominado «EC5» de la desmogleína 1 en individuos sin enfermedad cutánea. Esta respuesta autoinmune en individuos genéticamente predispuestos puede dirigirse al extremo aminoterminal de los dominios EC1 y EC2 de la misma molécula, condicionando el inicio de la enfermedad. Los niveles de los autoanticuerpos contra EC1 y EC2 se correlacionan bien con la actividad clínica de la enfermedad <span class="elsevierStyleSup">97</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Inmunidad celular</span></p><p class="elsevierStylePara"> Los linfocitos T tienen un papel importante en la inducción y regulación de los niveles plasmáticos de anticuerpos en el pénfigo <span class="elsevierStyleSup">98</span>. Los estudios realizados<span class="elsevierStyleItalic"> in vitro</span> y en animales han demostrado la necesaria colaboración entre los linfocitos T CD4 estimulados por la desmogleína 3 y las células B para inducir la producción de anticuerpos <span class="elsevierStyleSup">99</span>. En pacientes con PV se han detectado tanto linfocitos Th1 como Th2 específicos contra la desmogleína 3, con niveles constantes aumentados de Th2 en las distintas fases y predominio de los Th1 en la fase activa crónica. La proporción de células Th1/Th2 condiciona una respuesta inmunológica policlonal de anticuerpos IgG<span class="elsevierStyleInf">1</span> e IgG<span class="elsevierStyleInf">4</span> frente a tres fragmentos antigénicos del ectodominio de la desmogleína 3, posiblemente un péptido compuesto por 15 aminoácidos <span class="elsevierStyleSup">100</span>. Las células CD4 α/β segregan citocinas con un patrón del tipo Th2 al contactar con la desmogleína 3 con restricción para los alelos del HLA<span class="elsevierStyleItalic"> DRB1*0402</span> o<span class="elsevierStyleItalic"> DRB1*1401 </span><span class="elsevierStyleSup">101</span> activando a los linfocitos B para sintetizar IgG<span class="elsevierStyleInf">4</span>. Se han detectado niveles aumentados de IL-10, IL-6 y TNF-α en el suero de pacientes con PV en comparación con los sueros de controles normales <span class="elsevierStyleSup">102,103</span>. Los portadores sanos de los alelos HLA-II<span class="elsevierStyleItalic"> DRB1*0402</span> y<span class="elsevierStyleItalic"> DQB1*0503</span> asociados al PV presentan linfocitos Th1 que son estimulados por la desmogleína 3, lo que condiciona la aparición de autoanticuerpos IgG<span class="elsevierStyleInf">1</span>, IgG<span class="elsevierStyleInf">2</span> e IgG<span class="elsevierStyleInf">3</span>. Los linfocitos CD8 también responden a la desmogleína 3 del PV secretando<span class="elsevierStyleItalic"> in vitro</span> IL-2 e interferón γ (IFN-γ), pero su función es desconocida <span class="elsevierStyleSup">104</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Mecanismos implicados en la acantolisis</span></p><p class="elsevierStylePara"> Se están investigando los acontecimientos que tienen lugar en el pénfigo después de la unión del anticuerpo con la desmogleína 1 y 3 para provocar acantolisis. Se especula que la rotura final de las uniones intercelulares pueda ser debida a la acción directa de los anticuerpos sobre las desmogleínas del queratinocito que puede condicionar el deterioro estérico de la desmogleína 3 y, como consecuencia, interferir en la función de adhesión intercelular o con su papel de ensamblaje de los desmosomas. La acantolisis se puede producir también de forma indirecta por diversos mecanismos como la activación de las señales transmembranosas tras la fosforilización de esas proteínas, una alteración del balance entre la desmogleína 1 y 3 en los desmosomas epidérmicos, la activación del complemento y el sistema plasminógeno-plasmina. </p><p class="elsevierStylePara"> El inicio de la acantolisis puede estar condicionado directamente por la unión de los anticuerpos del PV al ectodominio de la desmogleína 3, con agrupamiento posterior e internalización del complejo IgG-antígeno <span class="elsevierStyleSup">105</span>. La unión de los anticuerpos a epítopos específicos de la desmogleína 3 condicionaría el deterioro estérico de la desmogleína 3 con pérdida de su función de adhesión intercelular <span class="elsevierStyleSup">106</span>. El sitio de unión de los anticuerpos patogénicos es el dominio extracelular aminoterminal de la desmogleína <span class="elsevierStyleSup">107</span>. Recientemente en ratones se ha observado que la unión de la IgG a la desmogleína 3 produce directamente una hendidura en la superficie apical del queratinocito basal sin retracción de la queratina <span class="elsevierStyleSup">108</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> En los estudios realizados, ni el complemento <span class="elsevierStyleSup">109,110</span> ni las enzimas proteolíticas <span class="elsevierStyleSup">111</span> son esenciales para el desarrollo de la acantolisis intraepidérmica, aunque no puede descartarse su participación en la formación de ampollas. En un sistema de cultivo celular se ha observado que la IgG del PV condiciona la activación del inositol trifosfato intracelular, aumento del calcio intracelular, el incremento de la actividad de la proteína C cinasa y la fosforilación de la desmogleína 3 <span class="elsevierStyleSup">112</span>. La inhibición de las proteínas involucradas en la transmisión de señales intracelulares tras la unión de IgG a la desmogleína previene la acantolisis en un modelo murino <span class="elsevierStyleSup">113</span>. La placoglobina, una proteína de la placa del desmosoma, tiene un papel importante en la acantolisis inducida por IgG en el PV <span class="elsevierStyleSup">114</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> MANIFESTACIONES CLINICAS </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pénfigo vulgar</span></p><p class="elsevierStylePara"> La ampolla es el elemento eruptivo primordial y habitualmente exclusivo <span class="elsevierStyleSup">115-118</span>. Tiene un tamaño variable entre el de un guisante y el de una nuez, de color transparente, amarillento o hemorrágico (fig. 2). En ocasiones el contenido de la misma puede ser seroso y purulento. La ampolla habitualmente es de consistencia flácida (fig. 3), aunque en ocasiones se encuentra a tensión. Estas lesiones pueden confluir con ampollas vecinas para adquirir mayor tamaño, o pueden aumentar periféricamente de tamaño dejando en el centro una placa erosivo-costrosa (fig. 4). Clásicamente se ha establecido como característico el hecho de que la ampolla aparezca sobre la piel sana. Aunque ello ocurre en la mayoría de las veces, este hecho no es constante y en ocasiones sólo se pone de manifiesto en las primeras horas de evolución de la ampolla. En otras la ampolla se rodea de un halo inflamatorio que puede ser más ostensible cuando el contenido de la ampolla se hace purulento (fig. 5). </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig05.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig. 2.--Ampolla transparente sobre piel sana. </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig06.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig. 3.--Ampollas flácidas, erosiones y costras. </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig07.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig. 4.--Extensión periférica de la ampolla. </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig08.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig. 5.--Ampollas agrupadas sobre un fondo eritematoso. </p><p class="elsevierStylePara"> La forma de comienzo del cuadro ocurre en un porcentaje elevado de los casos, alrededor del 50-70 % de los mismos, con lesiones mucosas. La afectación mucosa es muy característica y frecuente, siendo un hecho casi constante que aparece en la evolución del PV. De ellas, la mucosa oral es la más frecuentemente interesada y, como ya hemos referido, en ocasiones marca el comienzo de la enfermedad. Estas lesiones suelen ser dolorosas y son resistentes al tratamiento. En la mucosa yugal las lesiones son muy evocadoras en forma de erosiones irregulares, grandes y extensas, que dejan al descubierto una mucosa hiperémica, o a veces cubiertas de lesiones blanquecinas (fig. 6). En los labios pueden existir erosiones y costras con un collarete descamativo o con restos epidérmicos (fig. 7). Cuando afecta a la mucosa gingival va a dar origen a erosiones alrededor de la implantación dentaria. No infrecuentemente se afecta el paladar tanto duro como blando en forma de erosiones aisladas o coalescentes, así como la lengua, en donde las lesiones erosivas pueden ser dolorosas (fig. 8). Otras mucosas, como la conjuntiva, la mucosa de la nariz u otras, pueden estar afectadas, ocurriendo en ocasiones la afectación de dos o más mucosas simultáneamente. En los casos en los que la enfermedad tiende a ser más grave se pueden encontrar lesiones en la faringe, laringe, esófago, mucosa anal y genital acompañados de dolor <span class="elsevierStyleSup">119</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig09.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig. 6.--Erosiones en mucosa yugal en pénfigo vulgar. </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig10.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig. 7.--Queilitis erosiva y costrosa en pénfigo vulgar. </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig11.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig. 8.--Lesiones erosivas y costrosas en lengua. </p><p class="elsevierStylePara"> En el 10 o 15 % de los casos el PV puede iniciarse como manifestaciones cutáneas, bien como una ampolla única, que puede persistir un cierto tiempo, o como brote de lesiones múltiples más o menos diseminadas (fig. 9). Más frecuente es que las lesiones cutáneas aparezcan meses o años después de las lesiones mucosas y a veces de forma simultánea. Las ampollas pueden aparecer en cualquier parte de la superficie cutánea y muchas veces se disponen irregularmente sobre la piel y aparecen en brotes sucesivos, afectando con mayor frecuencia el cuero cabelludo, cara y axilas (fig. 10). Las ampollas, dada la fragilidad epidérmica suprayacente se desecan, pero más habitualmente se rompen, vertiendo el contenido líquido al exterior, siendo reemplazadas luego por erosiones, costras y eventualmente ulceraciones. Algunas al regresar pueden dejar una pigmentación residual. Esta mezcla de ampollas, costras, erosiones, láminas de epidermis despegada y lesiones pigmentadas configura el llamado falso polimorfismo de la lesión del pénfigo (fig. 11), debido a que de manera típica la única lesión elemental del pénfigo es la ampolla, siendo el resto de las lesiones el resultado de la evolución de ésta. Como hemos indicado, en el pénfigo existe una fragilidad epidérmica que desde el punto de vista clínico se pone de manifiesto con el signo de Nikolsky y el signo de Asboe-Hansen. El signo de Nikolsky consiste en la demostración del despegamiento epidérmico al hacer una presión tangencial con el dedo sobre la superficie de la piel. El signo de Asboe-Hansen consiste en el aumento periférico del tamaño de la ampolla al presionar verticalmente sobre la superficie de la misma. A pesar de la intensidad del cuadro clínico, existe característicamente en la piel una ausencia de manifestaciones subjetivas, singularmente del prurito. En ocasiones existe una sensación dolorosa de la piel no constante y, en algunos casos, las lesiones, si son erosivas o si asientan en el fondo de los pliegues, pueden ser dolorosas. Asimismo el estado general se encuentra conservado, por lo menos en las etapas precoces de la enfermedad. </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig12.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig. 9.--Ampollas en espalda de pénfigo vulgar. </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig13.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig. 10.--Lesiones erosivas en cuero cabelludo. </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig14.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig. 11.--Falso polimorfismo del pénfigo vulgar. </p><p class="elsevierStylePara"> Las uñas pueden encontrarse afectadas junto con otras manifestaciones clínicas de pénfigo e incluso puede ser la primera manifestación de la enfermedad. Es un hallazgo clínico que aparece en el 22 % de los pacientes en una serie, con diversa morfología clínica como paroniquia, onicosquicia, onicomadesis, hemorragias subungueales (fig. 12), alteraciones de la coloración o aparición de líneas de Beau, que afectan sobre todo al 1.<span class="elsevierStyleSup">er</span> y 2.º dedos de la mano, sin relación con la duración o gravedad de la enfermedad <span class="elsevierStyleSup">120</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig15.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig. 12.--Hemorragia subungueal. </p><p class="elsevierStylePara"> Los pénfigos vegetantes tipo Neumann y tipo Hallopeau son variantes clínicas del PV. Clínicamente presentan lesiones ampollosas que evolucionan a placas erosivas sobre las cuales aparecen lesiones vegetantes, con mal olor, de tamaño variable que, al evolucionar, por coalescencia, forman grandes placas vegetantes que en su periferia presentan ampollas o lesiones erosivas, localizados sobre todo en pliegues, cara y cuero cabelludo (figs. 13 y 14) Hoy se tiende a considerar que ambos subtipos de pénfigo, vegetante y vulgar, representan un espectro clínico que va desde la forma más grave, que es el PV, una forma intermedia que es el pénfigo vegetante de Neumann y la forma más benigna que es el pénfigo vegetante de Hallopeau con remisiones espontáneas en ocasiones <span class="elsevierStyleSup">121</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig16.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig. 13.--Pénfigo vegetante. </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig17.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig. 14.--Pénfigo vegetante. </p><p class="elsevierStylePara"> De forma excepcional, pacientes con hallazgos clínicos típicos, histopatológicos e inmunológicos de PV evolucionan a PF con síntomas, histopatología e inmunología característica <span class="elsevierStyleSup">122-125</span>. debido al fenómeno de difusión del epítopo. Se ha descrito la asociación de miastenia grave y/o timoma con pénfigo en la literatura médica, aunque es poco frecuente <span class="elsevierStyleSup">126</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pénfigo foliáceo</span></p><p class="elsevierStylePara"> El cuadro de PF no endémico se caracteriza inicialmente por la presencia de ampollas localizadas superficialmente sobre una base discretamente eritematosa, y por lo tanto desde el punto de vista clínico son frágiles y fugaces, por lo que rara vez se observan, siendo reemplazadas por erosiones exudativas y costrosas, rodeadas de eritema. La fragilidad epidérmica puede ponerse de manifiesto con el signo de Nikolsky. </p><p class="elsevierStylePara"> Las lesiones inicialmente se localizan en cuero cabelludo, cara, cuello, tórax y espalda, aunque puede aparecer en cualquier región de la superficie corporal (fig. 15). Las lesiones pueden estar limitadas a estas zonas, pero en la mayoría de los casos se diseminan en semanas o meses, por la confluencia de lesiones previas y aparición de nuevas lesiones. Las erosiones pueden diseminarse dando lugar a una eritrodermia (fig. 16). Es característico que la mucosa oral esté respetada. El cuadro clínico habitualmente es crónico. </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig18.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig. 15.--Placas erosivodescamativas en pénfigo foliáceo. </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig19.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig. 16.--Pénfigo foliáceo. </p><p class="elsevierStylePara"> El pénfigo eritematoso es una variante clínica localizada de PF con placas eritematosas descamativas y costrosas, habitualmente en la región centrofacial y otras veces en la región submamaria o preesternal que recuerdan a las lesiones de lupus eritematoso (fig. 17). En un porcentaje que oscila entre el 30 y el 80 % se observan en el suero anticuerpos antinucleares. El PF o eritematoso es la forma de presentación clínica más frecuente en el pénfigo inducido por medicamentos del grupo tiol, como la D-penicilamina (fig. 18). </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig20.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig. 17.--Pénfigo eritematoso. </p><p class="elsevierStylePara"> </p><p class="elsevierStylePara"> Fig. 18.--Pénfigo foliáceo inducido por D-penicilamina. </p><p class="elsevierStylePara"> El<span class="elsevierStyleItalic"> fogo selvagem</span> es el PF endémico, clínica, histológica e inmunológicamente indistinguible del PF no endémico. Es frecuente en Brasil, en áreas rurales, y afecta a jóvenes, sospechándose como factor desencadenante un factor ambiental hasta ahora desconocido. El cuadro clínico más frecuente consiste en placas eritematosas descamativas diseminadas sobre todo en áreas seborreicas y en zonas expuestas a la luz UV, simulando el aspecto de una quemadura. Pueden observarse otros patrones clínicos como la forma ampollosa-exfoliativa, la eritrodermia, placas queratósicas o verrugosas, forma semejante a la dermatitis herpetiforme y formas hiperpigmentadas, asociadas estas últimas a una remisión de la enfermedad <span class="elsevierStyleSup">127</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> En ocasiones pacientes con hallazgos clínicos típicos, histopatológicos e inmunológicos de PF evolucionan a PV con sintomatología, histopatología e inmunología característica <span class="elsevierStyleSup">124</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> HISTOPATOLOGIA </p><p class="elsevierStylePara"> Es muy importante que la ampolla de la piel seleccionada para la biopsia sea de reciente aparición y, si es posible, se realizará una biopsia escisional. En mucosas puede ser difícil encontrar una ampolla intacta; en estos casos es mejor realizar la biopsia de una zona aparentemente sana de mucosa contigua a un área erosionada. </p><p class="elsevierStylePara"> La primera alteración que se observa en la histopatología del PV es un edema intercelular que se localiza en las capas más inferiores de la epidermis, con desaparición de los puentes intercelulares, conduciendo así al fenómeno de acantolisis. Cuando la acantolisis progresa da lugar a la ampolla intraepidérmica suprabasal cuyo suelo está formado por una hilera de células basales, que se ha dicho que se disponen como una «hilera de lápidas sepulcrales», y cuyo techo se encuentra constituido por el resto de la capa espinosa, las capas granulosas y la córnea (fig. 19). En el interior de la ampolla se suelen encontrar queratinocitos acantolíticos, bien de manera aislada o en grupos, con una apariencia característica, cuya morfología es redondeada en lugar de poligonal, con un núcleo pequeño e hipercromático, con frecuencia rodeado de un halo y citoplasma homogéneo. </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig22.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig. 19.--Ampolla suprabasal de pénfigo vulgar. </p><p class="elsevierStylePara"> Más infrecuentes el hallazgo histopatológico inicial es una espongiosis eosinofílica (fig. 20) y neutrofílica, a veces en la misma biopsia. La hendidura puede afectar no sólo a la epidermis, sino también a los anejos, de manera que se puede observar en la totalidad del folículo terminal. También pueden encontrarse implicadas la glándula sudorípara y la glándula sebácea. </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig23.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig. 20.--Espongiosis eosinofílica. </p><p class="elsevierStylePara"> El proceso inflamatorio en la dermis es escaso en las fases precoces y queda limitado a un infiltrado linfocítico perivascular, acompañado de edema dérmico. En ocasiones el número de eosinófilos en dermis es elevado, acompañando a la espongiosis eosinofílica. Más tarde el infiltrado inflamatorio dérmico es mixto con neutrófilos, linfocitos, macrófagos y eosinófilos. </p><p class="elsevierStylePara"> El pénfigo vegetante presenta acantolisis suprabasal, hiperqueratosis con costras escamosas, papilomatosis y abscesos intraepidérmicos en el que predominan los eosinófilos. </p><p class="elsevierStylePara"> El PF y el eritematoso pueden mostrar un patrón de espongiosis eosinofílica, una ampolla subcórnea con escasos queratinocitos acantolíticos que evolucionan a queratinocitos granulares disqueratósicos característicos de esta enfermedad (fig. 21). El infiltrado inflamatorio observado es variable, dependiendo de la antigüedad de la lesión, el tipo de lesión biopsiada y de la existencia de impetiginización <span class="elsevierStyleSup">128</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig24.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig. 21.--Ampolla intraepidérmica superficial en pénfigo foliáceo. </p><p class="elsevierStylePara"> INMUNOFLUORESCENCIA DIRECTA </p><p class="elsevierStylePara"> La demostración del depósito intercelular de IgG alrededor de los queratinocitos por inmunofluorescencia directa en piel perilesional es una prueba sensible y específica que confirma el diagnóstico de pénfigo (fig. 22). En el PV el depósito de anticuerpos es suprabasal. En el PF los depósitos se observan en el estrato granuloso y en la porción superior de la capa espinosa, y en otras ocasiones se demuestran en toda la epidermis. Con frecuencia la fracción C3 del complemento se encuentra en estas localizaciones. La inmunofluorescencia directa se puede utilizar como un marcador muy fiable de la remisión del pénfigo <span class="elsevierStyleSup">129,130</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig25.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig. 22.--Depósito de IgG intercelular en pénfigo vulgar. </p><p class="elsevierStylePara"> El pénfigo eritematoso combina el patrón anterior con depósito lineal-granular de inmunoglobulinas y/o fracciones del complemento en la unión dermoepidérmica, que sugiere la participación de mecanismos inmunopatológicos adicionales <span class="elsevierStyleSup">131</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> INMUNOFLUORESCENCIA INDIRECTA </p><p class="elsevierStylePara"> La inmunofluorescencia indirecta confirma la existencia de anticuerpos circulantes, habitualmente IgG en el suero de la mayoría de los enfermos en piel humana o mucosa animal. En el PV el sustrato con mayor porcentaje de sensibilidad es el esófago de mono, mientras que en el PF es el esófago del cerdo de guinea <span class="elsevierStyleSup">132</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> El título de anticuerpos IgG circulantes del suero de la mayoría de los enfermos está en relación con la extensión y con la actividad de la enfermedad, y es un marcador evolutivo que, junto con la remisión clínica, se utiliza para valorar la eficacia del tratamiento <span class="elsevierStyleSup">133</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> TÉCNICA ELISA </p><p class="elsevierStylePara"> La síntesis de desmogleínas 1 y 3 recombinantes en su estado conformacional ha permitido el desarrollo de una técnica de ELISA para la detección de anticuerpos antidesmogleína con una sensibilidad y especifidad al menos similar a la inmunofluorescencia indirecta. Es una técnica que detecta los antígenos frente a los que van dirigidos los autoanticuerpos, siendo útil posiblemente para monitorizar la actividad de la enfermedad <span class="elsevierStyleSup">134-137</span>. Tiene las ventajas sobre la inmunofluorescencia indirecta de ser una técnica sencilla, objetiva y que a veces ofrece resultados positivos cuando la IFI es negativa <span class="elsevierStyleSup">138</span>. Sin embargo, la técnica de ELISA no es útil para cuantificar los anticuerpos en sueros con niveles elevados de éstos <span class="elsevierStyleSup">139</span>, por lo que se ha propuesto realizar una dilución previa del suero antes de aplicar la técnica <span class="elsevierStyleSup">78</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> INMUNOBLOT E INMUNOPRECIPITACION </p><p class="elsevierStylePara"> Las dos técnicas detectan antígenos epidérmicos a los que se unen los anticuerpos circulantes de pacientes con pénfigo. La fuente del antígeno en la inmunoprecipitación es el queratinocito cultivado, que se incuba con el suero previamente a la electroforesis en gel. Al no desnaturalizar las proteínas, permite la detección de anticuerpos contra epítopos conformacionales en el pénfigo. La inmunoprecipitación es más sensible que el inmunoblot, pero tiene las desventajas de que requiere trabajar con radiactividad, y es complicada de realizar y cara. </p><p class="elsevierStylePara"> El inmunoblot utiliza extractos de epidermis o dermis para conseguir los antígenos utilizando dodecil sulfato sódico y la electroforesis en gel de poliacrilamida, a los que se añade posteriormente el suero con los autoanticuerpos circulantes. Al producirse una desnaturalización de los antígenos durante el proceso de análisis sólo se detectan anticuerpos que reaccionan contra epítopos secuenciales. </p><p class="elsevierStylePara"> Recientemente se han utilizado ambas técnicas para la detección de la fracción extracelular de las desmogleínas obtenidas de forma recombinante <span class="elsevierStyleSup">140</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> TRATAMIENTO DEL PÉNFIGO </p><p class="elsevierStylePara"> La tendencia actual en el manejo del pénfigo es individualizar el tratamiento, siendo el objetivo final la supresión total <span class="elsevierStyleSup">141-144</span>. Según un estudio la remisión completa se consigue en el 38, 50 y 75 % de los pacientes a los 3, 5 y 10 años, respectivamente, después del diagnóstico <span class="elsevierStyleSup">145</span>. Los pacientes con un cuadro clínico moderado o leve y con una respuesta rápida al tratamiento tienen más probabilidades de conseguir una remisión completa. La decisión de suspender el tratamiento se basa en una remisión clínica prolongada y en los hallazgos de la inmunofluorescencia directa (IFD) o indirecta (IFI) <span class="elsevierStyleSup">143</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> Existe una clara evidencia científica de la efectividad de los corticoides en el tratamiento del pénfigo. Sin embargo, la pauta de administración óptima o la introducción de la terapia adyuvante no está estandarizada. Los estudios controlados del tratamiento del pénfigo son escasos, a menudo se utilizan varios medicamentos, la respuesta al tratamiento no es inmediata, el seguimiento de los pacientes es corto y los tratamientos en muchos casos se establecen sobre la base de las interpretaciones individuales de la literatura médica junto con la experiencia personal de cada autor. La eliminación de los posibles factores desencadenantes, la ingesta de una dieta hipercalórica rica en proteínas y el abordaje de las complicaciones clínicas que aparezcan en la evolución son aspectos importantes que deben tenerse en cuenta. </p><p class="elsevierStylePara"> ESTEROIDES </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Corticoides orales</span></p><p class="elsevierStylePara"> Los esteroides generales han modificado el pronóstico del pénfigo <span class="elsevierStyleSup">146</span>. Antes de su utilización, la mortalidad del pénfigo era del 75 %. Cuando se inició el tratamiento con esteroides en la década de 1950 la mortalidad descendió hasta el 30 %. La mortalidad continuó descendiendo en las décadas siguientes hasta un porcentaje del 5,9 % coincidiendo con la introducción de la terapia adyuvante con inmunosupresores. Es dudoso que los inmunosupresores sean los verdaderamente responsables de este descenso, porque la mortalidad disminuyó también de manera drástica en los pacientes tratados únicamente con esteroides. La mejora del pronóstico pudiera ser debida a un diagnóstico y una terapia más temprana de la enfermedad y/o a una mejor utilización de los esteroides orales. En las últimas décadas la mortalidad estimada del pénfigo es inferior al 10 %, la frecuencia se mantiene estacionaria y muchas de estas muertes son de naturaleza iatrogénica <span class="elsevierStyleSup">147,148</span>. <p class="elsevierStylePara"> El tratamiento más efectivo para el tratamiento del pénfigo son los esteroides orales. Su administración viene condicionada por sus efectos secundarios. Una de las complicaciones más frecuentes a largo plazo del tratamiento prolongado con corticoides es la osteoporosis, que debe manejarse adecuadamente <span class="elsevierStyleSup">149</span>. Ello ha impulsado a la búsqueda de un tratamiento adyuvante que permitan disminuir la dosis y el tiempo de administración de esteroides, pero se carece de estudios que demuestren su eficacia con ensayos aleatorizados. El 75 % de los expertos inicia tratamiento con prednisona y, de ellos, el 26 % añade inmunosupresores inmediatamente. El otro 25 % de los expertos inicia el tratamiento con oro, tetraciclina, sulfonas o intenta eliminar los posibles factores desencadenantes como medicamentos, infección concurrente o estrés emocional <span class="elsevierStyleSup">150</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> Se han diseñado tres estrategias globales para el tratamiento del pénfigo con corticoides orales. La primera fue propuesta por Lever y Schaumburg-Lever, que trataban todos los enfermos con dosis altas y fijas de prednisona <span class="elsevierStyleSup">151</span> (200-400 mg/día durante 6 u 8 semanas), seguido por un rápido descenso a una dosis de mantenimiento de 15 mg/día. La segunda estrategia fue una modificación que realizaron los mismos autores en 1984 <span class="elsevierStyleSup">152</span>, considerando que podrían existir dos escenarios según la extensión y el curso. Ante un pénfigo que no fuera muy extenso o progresivo se utilizarían dosis intermedias de prednisona en días alternos (40 mg), junto con la administración de un inmunosupresor (azatioprina) al menos durante un año. Ante una enfermedad extensa y progresiva se utilizaría la prednisona a una dosis de 200/400 mg/día durante 5 a 10 semanas para inducir la remisión, y luego la dosis era reducida a 40 mg/día la primera semana, a 30 mg la segunda semana y a 25 mg la tercera semana para continuar luego como las formas no muy extensas. La tercera estrategia fue diseñada por Bystrin <span class="elsevierStyleSup">153,154</span> quien reconoce que dado que la gravedad del pénfigo es variable el esquema debería individualizarse, confiriéndole una flexibilidad acorde con el estado del enfermo, según se muestra en la tabla 4. La finalidad del tratamiento en el pénfigo es inducir una remisión completa que permita suspender el tratamiento y reducir los efectos secundarios a los mínimos posibles. Ello se consigue en tres fases <span class="elsevierStyleSup">155</span>: </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495tab26.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"> La primera fase, denominada fase de control, en la cual la intensidad del tratamiento se incrementa rápidamente hasta conseguir suprimir la actividad de la enfermedad. Se debe conseguir una marcada reducción o completa supresión de la aparición de nuevas lesiones, la ausencia de picor y el comienzo de la curación de las lesiones ya existentes. Este periodo debe tener una duración de semanas y no de meses. El pénfigo responde rápidamente a los tratamientos ­en días­ en la mayor parte de los casos si la dosis de tratamiento es correcta, y si continúa teniendo actividad clínica es una indicación de tratamiento incorrecto. </p><p class="elsevierStylePara"> La segunda fase es la llamada fase de consolidación, durante la cual la dosis necesaria para el control de la actividad del pénfigo es mantenida hasta que la mayor parte de las lesiones han desaparecido. La longitud de este periodo se mide en semanas, no en meses. Si las lesiones curan lentamente indica que la intensidad del tratamiento es inadecuada y deberá ser aumentada. Las dosis de tratamiento deben ser mantenidas hasta que la mayor parte de las lesiones hayan desaparecido. </p><p class="elsevierStylePara"> La tercera fase, de mantenimiento, ocurre cuando las dosis de tratamiento se descienden paulatinamente hasta conseguir el nivel más bajo de tratamiento que suprime la aparición de nuevas lesiones, con el objetivo de suspender el tratamiento que puede conseguirse en la mayor parte de los enfermos. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Corticoides en terapia pulsátil </span><span class="elsevierStyleSup">156,157</span></p><p class="elsevierStylePara"> En casos de pénfigo graves o recalcitrantes que no responden a elevadas dosis de esteroides, se utiliza la terapia pulsátil. Su finalidad es conseguir una remisión rápida, minimizando los efectos secundarios de los esteroides, aunque son necesarios más estudios para demostrar la eficacia y la escasez de efectos secundarios. Habitualmente la pauta consiste en la administración intravenosa de dosi s muy altas de esteroides durante un corto periodo de tiempo. Se utiliza la metilprednisona de manera habitual a la dosis de 1 g diario, o bien dexametasona 300 mg, durante 5 días en infusión de 2 o 3 h. Aunque sus resultados son difíciles de evaluar parece inducir remisión en el 50 % de los pacientes en algunos estudios. No obstante, los diversos esquemas utilizados varían ampliamente e incluyen la administración oral del pulso de esteroides, su administración con ciclofosfamida o la administración simultánea de dosis más bajas de esteroides. </p><p class="elsevierStylePara"> Generalmente es bien tolerada en pacientes jóvenes y sanos siendo los efectos secundarios menores. Los más importantes son eritema, trastornos del sueño, cambios de humor y ganancia de peso. No obstante, en enfermos mayores o con enfermedad previa pueden aparecer complicaciones graves, aunque son muy raras. Entre ellos están las convulsiones, hipertensión, trastornos en el balance electrolítico, cardiopatía y pancreatitis. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Corticoides tópicos o intralesionales</span></p><p class="elsevierStylePara"> El pénfigo puede manifestarse con escasas lesiones o estar localizado durante varios años en una misma zona, y a veces los corticoides tópicos pueden ser suficientes para controlar el cuadro clínico sin los efectos secundarios de los esteroides sistémicos <span class="elsevierStyleSup">158,159</span>. En otras ocasiones los corticoides tópicos pueden ayudar a reducir la dosis de esteroides sistémicos <span class="elsevierStyleSup">160</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> Los corticoides intralesionales <span class="elsevierStyleSup">146</span> pueden ser útiles para tratar un pénfigo de gravedad intermedia que se manifiesta únicamente por escasas lesiones, en lesiones recalcitrantes como aquellas de la mucosa oral y en las nuevas lesiones que aparecen al disminuir la dosis de esteroides. No existe ningún estudio controlado acerca de su eficacia. Y, si después de dos o tres inyecciones en el mismo lugar, la lesión no ha remitido, deberían suspenderse. </p><p class="elsevierStylePara"> TERAPIA ADYUVANTE </p><p class="elsevierStylePara"> Empíricamente con la terapia adyuvante se disminuiría la dosis total de esteroides, pero no existe ningún estudio controlado y prospectivo que compare la dosis acumulativa de esteroides con y sin terapia adyuvante. Bystrin recomienda la terapia adyuvante únicamente si existe contraindicación relativa al uso de esteroides, si aparecen efectos secundarios y si la dosis de esteroides no puede ser reducida por brote de la actividad de la enfermedad. La efectividad de estos agentes no está demostrada en ensayos controlados por lo que la elección de uno u otro estará basada en la experiencia del clínico y el estado del enfermo. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Plasmaféresis </span><span class="elsevierStyleSup">161</span></p><p class="elsevierStylePara"> Su fundamento es eliminar los autoanticuerpos responsables de la enfermedad, pero muchas veces la plasmaféresis es seguida de un fenómeno de rebote que se explica por la redistribución de los anticuerpos desde el espacio extravascular y/o una síntesis mayor de éstos. Ésta podría ser la razón por la que en estudios controlados y aleatorizados de enfermos tratados con dosis bajas de prednisolona y plamaféresis los resultados no son mejores que con prednisona únicamente <span class="elsevierStyleSup">162</span>. Por ello, hoy tiende a utilizarse junto con la administración de inmunosupresores <span class="elsevierStyleSup">163,164</span> con lo que los resultados parecen ser más prometedores. No está claro cuál es el inmunosupresor de elección, aunque algunos se decantan a favor de la ciclofosfamida y otros por el mofetil micofenolato y la azatioprina. Las indicaciones serían en aquellos enfermos que sólo se controlan con dosis inaceptablemente elevadas de esteroides, aquellos que no se controlan o aquellos enfermos en los cuales no es posible descender la dosis de esteroides. Sin embargo, este tratamiento, además de eliminar los autoanticuerpos causa también pérdida de otras inmunoglobulinas, albúmina y factores de la coagulación, hechos que limitan su utilización. Las complicaciones más frecuentes son escalofríos, reacciones alérgicas, fiebre e hipotensión. Muy rara vez aparece edema pulmonar, y diátesis hemorrágica por déficit de plaquetas y de factores de coagulación e infecciones. </p><p class="elsevierStylePara"> Mediante el procedimiento de la inmunoadsorción extracorpórea <span class="elsevierStyleSup">165</span> se extraen distintos componentes del plasma con menores complicaciones que la plasmaféresis. Las ventajas que supondría este procedimiento frente a la plasmaféresis serían una mayor selectividad en la eliminación de los autoanticuerpos patógenos y una reducción en la pérdida de componentes esenciales del plasma y que no precisa reemplazamiento proteico. Se han señalado buenos resultados en el tratamiento del pénfigo, pero es necesario realizar más estudios para confirmar la eficacia y la pauta de tratamiento. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Inmunoglobulinas intravenosas </span><span class="elsevierStyleSup">166-168</span></p><p class="elsevierStylePara"> A pesar de que no hay estudios controlados su utilización está de actualidad por su eficacia y la relativa ausencia de efectos secundarios. Su eficacia parece confirmarse a medida que se publican nuevos trabajos tanto en el PV <span class="elsevierStyleSup">169</span> como en el PF <span class="elsevierStyleSup">170</span>. Se utiliza generalmente a dosis de 2 g/kg/mes dividido en 5 dosis de 0,4 g/kg con la que se obtienen respuestas en el transcurso de semanas permitiendo la reducción de otros tratamientos. La remisión clínica puede ser mantenida con la administración periódica de gammaglobulinas. Su modo de actuación no está aclarado todavía, pero los títulos de autoanticuerpos descienden rápidamente con el tratamiento. Presumiblemente el organismo detecta un exceso de inmunoglobulinas e inicia un proceso catabólico e indiscriminado de éstas, haciendo desaparecer también los autoanticuerpos patogénicos, aunque se han propuesto múltiples mecanismos de acción. Las gammaglobulinas pueden tener otras acciones como bloquear los receptores Fc de las células llamadas reticuloendoteliales. En enfermos cardiacos pueden desencadenar una insuficiencia cardiaca e hipertensión y se han descrito casos de insuficiencia renal. Otros riesgos incluyen la potencial transmisión de otras enfermedades y el coste del tratamiento. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Azatioprina </span><span class="elsevierStyleSup">146,171,172</span></p><p class="elsevierStylePara"> Es uno de los medicamentos más ampliamente utilizados con terapia adyuvante con la que se han obtenido remisiones entre el 28 y el 45 % de los pacientes. En algún caso se ha utilizado como monoterapia, pero se necesita un periodo de al menos 6 semanas para manifestar su efecto. La dosis utilizadas son alrededor de 1-3 mg/kg/día, aunque hay autores que abogan por dosis mayores, si bien hoy debe individualizarse de acuerdo con los niveles de tiopurina-metil transferasa para evitar la pancitopenia. La azatioprina se debe evitar cuando los niveles son muy bajos, y deberá utilizarse en dosis inferiores (0,5 mg/kg) en aquellos pacientes con niveles enzimáticos muy reducidos. Los efectos secundarios más frecuentes son la pancitopenia, la hepatitis colestática, la toxicidad gonadal y el posible riesgo de neoplasia a largo plazo. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Ciclofosfamida </span><span class="elsevierStyleSup">173-176</span></p><p class="elsevierStylePara"> La ciclofosfamida puede utilizarse por via oral o en forma de pulsos, asociada o no a esteroides orales, o como tratamiento adyuvante clásico. La ciclofosfamida oral a dosis de 50-200 mg/día (2-2,5 mg/kg/día) es uno de los inmunosupresores más efectivos para el tratamiento del pénfigo. Tiene el inconveniente de los efectos secundarios agudos como pancitopenias, cistitis hemorrágica, o infecciones por<span class="elsevierStyleItalic"> Pneumocystis jiroveci</span>, y también a largo plazo como pueden aparecer enfermedades linfoproliferativas, cáncer de vejiga y esterilidad, por lo que precisa estrecha monitorización. La administración de ciclofosfamida en pulsos <span class="elsevierStyleSup">177</span>, con corticoides orales (dexametasona 100-136 mg en 3 días consecutivos) seguida de ciclofosfamida oral 50 mg y esteroides en dosis variables es una pauta muy utilizada en la India. La utilización en pulsos tiene la ventaja teórica sobre el tratamiento adyuvante clásico que puede disminuir el riesgo de efectos secundarios y el potencial oncogénico asociado con el uso diario de ciclofosfamida. Es una terapia efectiva con la que se consiguen remisiones duraderas, pero no está exento de complicaciones <span class="elsevierStyleSup">178</span> entre las que destacan eritema, palpitaciones, debilidad generalizada y malestar. Los efectos secundarios son más limitados cuando se utiliza en forma de dosis inmunoablativas <span class="elsevierStyleSup">179,180</span>, aunque los resultados de este procedimiento necesitan reevaluación. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Micofenolato </span><span class="elsevierStyleSup">181-183</span></p><p class="elsevierStylePara"> Utilizado a dosis variables entre 750 mg y 3,5 g/día parece seguro y efectivo como terapia tanto en el PV como en el PF a una dosis estándar entre 35-45 mg/ kg/día. Sus efectos secundarios son dependientes de la dosis incluyendo afectación gastrointestinal y mielosupresión. En el estudio más numeroso de 42 enfermos se obtuvo remisión clínica en el 71 % de pacientes con PV y en el 45 % con PF, definida como ausencia de lesiones durante un mínimo de 4 semanas y una dosis de prednisona menor o igual a 0,15 mg/kg/día. El 77 % de los mismos no tuvo efectos secundarios, y las alteraciones gastrointestinales aparecieron en el 19 %. El coste del tratamiento fue de aproximadamente cuatro veces el de la azatioprina. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Ciclosporina</span></p><p class="elsevierStylePara"> Aunque inicialmente en algunos casos fue efectiva, un reciente estudio secuencial aleatorizado y controlado que evalúa la eficacia de la prednisolona frente a prednisolona y ciclosporina a la dosis de 5 mg/kg de peso y día concluye que la ciclosporina no añade ventaja al uso de esteroides <span class="elsevierStyleSup">184</span>, aun cuando en algún caso puede ser útil <span class="elsevierStyleSup">185</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Clorambucilo </span><span class="elsevierStyleSup">186</span></p><p class="elsevierStylePara"> Es un agente alquilante similar a la ciclofosfamida que afecta preferencialmente a las células B y que tiene mayor poder inmunosupresor que la azatioprina. El clorambucilo carece de la toxicidad vesical de la ciclofosfamida, pero la supresión de la médula ósea y la inducción de leucemia mieloblástica aguda son dos efectos secundarios importantes. En pacientes en los que ha fallado otra terapia inmunosupresora puede ser eficaz. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Metotrexato </span><span class="elsevierStyleSup">187</span></p><p class="elsevierStylePara"> Inicialmente se ha considerado efectivo, pero su utilización se ha abandonado a causa de sus efectos tóxicos, que ocurren con dosis altas. Se aconseja la utilización del metotrexato en las mismas dosis que se utilizan para el tratamiento de la psoriasis, a las que es efectivo y seguro. No debe utilizarse en aquellos individuos con dosis de esteroides mayores de 60 mg/día por el riesgo de aumentar las infecciones. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Antiinflamatorios</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Sales de oro </span><span class="elsevierStyleSup">188</span></p><p class="elsevierStylePara"> Su interés ha declinado en los últimos años y son pocos los trabajos publicados. En muy pocos casos se ha utilizado como terapia única. Se pauta habitualmente como ahorrador de esteroides de manera semejante a como se utiliza en la artritis reumatoide, con resultados discretos. Se considera ineficaz en el 15-28 % de los casos y efectos colaterales suficientes para interrumpir el tratamiento se observan en el 17-35 % de los enfermos. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Tetraciclinas </span><span class="elsevierStyleSup">189,190</span></p><p class="elsevierStylePara"> El uso de tetraciclinas con o sin nicotinamida se han utilizado en algunos pacientes, y es eficaz en alguno de ellos, pero los resultados son controvertidos, ya que los estudios no son controlados y el grado de afectación de los pacientes no se especifica. En un estudio la asociación de corticoides y tetraciclina se asoció a una respuesta más rápida, pero los pacientes en el grupo control tenían una respuesta más prolongada <span class="elsevierStyleSup">190</span>. Esta terapia adyuvante podría considerarse quizás en casos de pénfigo leves con escasos efectos secundarios. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Sulfona </span><span class="elsevierStyleSup">153</span></p><p class="elsevierStylePara"> La limitación en el número de casos tratados hace que sea difícil saber si realmente tiene algún papel en el tratamiento del pénfigo. Aunque su administración se asocia a efectos secundarios como pancitopenia, hepatitis, nefrotoxicidad y neuropatía, éstos no son muy frecuentes. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Otros tratamientos</span></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Rituximab (Anti-CD20) </span><span class="elsevierStyleSup">191-195</span></p><p class="elsevierStylePara"> El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico múrido humano obtenido por ingeniería genética, que se une al receptor de superficie CD20 de los linfocitos B, induciendo una lisis de los mismos probablemente mediante citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo y citotoxicidad dependiente de complemento. Los escasos pacientes con PV y PF tratados sugieren que puede ser una terapia adyuvante válida para los enfermos refractarios a inmunosupresores a dosis de 375 mg/m <span class="elsevierStyleSup">2</span> por vía intravenosa cada semana durante 4 semanas. En ocasiones se produce una mejoría clínica sin disminución de la concentración plasmática de anticuerpos. Los efectos secundarios han sido escasos, pero son necesarios estudios prospectivos que evalúen la eficacia y tolerancia del rituximab. </p><p class="elsevierStylePara"> PÉNFIGO PARANEOPLASICO </p><p class="elsevierStylePara"> Clásicamente se ha definido como una entidad clínica con erosiones mucosas dolorosas y lesiones cutáneas polimorfas localizadas en tronco, extremidades, palmas y plantas asociadas a una neoplasia subyacente, cuyo sustrato histopatológico muestra una degeneración vacuolar junto con necrosis del queratinocito y acantolisis intraepidérmica. La IFD demuestra depósito de IgG y C3 en la superficie de la célula epidérmica y de manera variable a lo largo de la membrana basal. Se demuestran autoanticuerpos circulantes frente a la superficie celular del esófago de mono y sobre el epitelio de la vejiga urinaria de rata y los antígenos responsables son diversos con pesos moleculares que oscilan entre 170 y 250 kDa <span class="elsevierStyleSup">8</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> Su incidencia es desconocida, pero es menos frecuente que el PV y el PF. En una serie de pacientes con neoplasias la frecuencia fue del 5 %, porcentaje mayor que en los controles, con una edad media al diagnóstico de 64,7 años <span class="elsevierStyleSup">196</span>. En el 84 % de los casos el PPN se asociaba con neoplasias hematológicas, las más frecuentes el linfoma no hodgkiniano y leucemia crónica linfocítica, seguidos por el tumor de Castleman ­asociación frecuente en niños con PPN <span class="elsevierStyleSup">197</span>­ y el timoma. En el 16 % restante se diagnosticaba una neoplasia no hematológica, de las que más de la mitad eran carcinomas, con frecuencia de páncreas o sarcomas <span class="elsevierStyleSup">198</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Manifestaciones clínicas </span><span class="elsevierStyleSup">199-202</span></p><p class="elsevierStylePara"> La sintomatología es muy polimorfa, siendo el hallazgo más precoz, constante, y a veces único, el desarrollo de lesiones mucosas orales dolorosas que son muy persistentes, incluso después del tratamiento. Estas lesiones consisten en erosiones o ulceraciones mucosas que se entremezclan con necrosis y lesiones liquenoides (fig. 23). Las lesiones son muy extensas y afectan preferencialmente los bordes de la lengua y los labios, mucosa de la boca, y también en algunos pacientes la faringe, laringe, esófago, la conjuntiva y la mucosa genital. Aproximadamente el 30 o 40 % de los pacientes tiene afectación pulmonar, que se manifiesta con disnea progresiva por una bronquiolitis obliterante. El riñón, la vejiga y el músculo estriado y liso pueden estar afectados, y se considera el PPN como un síndrome multiorgánico autoinmune paraneoplásico <span class="elsevierStyleSup">203</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig27.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig. 23.--Pénfigo paraneoplásico. Cortesía del Dr. L. Requena. Servicio de Dermatología. Fundación Jiménez Díaz.< /FONT> </p><p class="elsevierStylePara"> Las lesiones cutáneas son muy polimorfas y pueden recordar varios cuadros clínicos como el pénfigo, el penfigoide, el eritema exudativo multiforme, el liquen plano y la enfermedad injerto contra huésped (fig. 24). Los diferentes cuadros clínicos pueden coexistir en un mismo paciente o evolucionar de un patrón a otro. Las ampollas aparecen en forma de brotes, y a menudo se rompen y dejan lesiones erosivas en tercio superior de tronco, cabeza y cuello y la parte proximal de las extremidades. En la fase crónica del PPN las lesiones liquenoides pueden predominar sobre las ampollas en la superficie cutánea. En los niños es característico una mucositis oral intensa y lesiones liquenoides cutáneas <span class="elsevierStyleSup">197</span>. Las flexuras son uno de los sitios de predilección del PPN. Las lesiones ocasionalmente pueden afectar las palmas y plantas o la región periungueal. </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig28.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig. 24.--Pénfigo paraneoplásico. Cortesía del Dr. L. Requena. Servicio de Dermatología. Fundación Jiménez Díaz. </p><p class="elsevierStylePara"> En contraste con el PV y el PF, en el PPN no se ha observado una buena correlación entre el patrón clínico de enfermedad y el perfil de autoanticuerpos antidesmogleínas <span class="elsevierStyleSup">204</span>. La variedad de autoantígenos y la combinación entre ellos condiciona la naturaleza clínica tan polimorfa del PPN. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Histopatología </span><span class="elsevierStyleSup">7,205,206</span></p><p class="elsevierStylePara"> Los hallazgos histopatológicos son muy variables, en función del tipo de lesión clínica examinada. Las biopsias de las lesiones orales muchas veces muestran una inflamación inespecífica y puede observarse acantolisis suprabasal en el epitelio perilesional. En la piel se puede encontrar desde una ampolla suprabasal con acantolisis hasta una inflamación liquenoide intensa (fig. 25). En la revisión realizada por Horn y Anhalt <span class="elsevierStyleSup">205</span>, se encuentran como datos más importantes la acantolisis epidérmica con formación de hendiduras suprabasales, queratinocitos disqueratósicos junto con degeneración vacuolar de los queratinocitos basales y exocitosis epidérmica de células inflamatorias. De acuerdo con ellos la asociación de acantolisis suprabasal y de la necrosis de queratinocitos y/o vacuolización de la capa basal es muy característica del PPN. La asociación de ampollas y acantolisis no tiene nada de peculiar con respecto al PV y es la asociación de la necrosis de los queratinocitos y la ausencia de espongiosis eosinofílica la que sugeriría el cuadro. Las lesiones liquenoides presentan áreas en las que se reconoce un infiltrado linfocitario en dermis superficial con linfocitos individuales infiltrando el epitelio con ocasionales necrosis celulares aisladas. </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig29.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig. 25.--Pénfigo paraneoplásico. Cortesía del Dr. L. Requena. Servicio de Dermatología. Fundación Jiménez Díaz. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Inmunopatología</span></p><p class="elsevierStylePara"> Aunque en algunos casos la IFD muestra falsos negativos, en piel y/o mucosas revela un depósito de IgG con o sin complemento en la superficie celular del queratinocito y/o un depósito lineal granular de IgG con o sin complemento en la membrana basal (fig. 26). </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig30.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig. 26.--Pénfigo paraneoplásico. Cortesía del Dr. L. Requena. Servicio de Dermatología. Fundación Jiménez Díaz. </p><p class="elsevierStylePara"> La IFI demuestra fenómenos más complejos que los observados en el PV o en el PF, poniéndose de manifiesto la presencia de autoanticuerpos circulantes IgG policlonales, con más frecuencia IgG<span class="elsevierStyleInf">1</span> e IgG<span class="elsevierStyleInf">2</span> que reaccionan con el epitelio del esófago de mono, la vejiga de rata y con otros epitelios como el respiratorio e intestinal. No obstante, el valor de la IFI sobre vejiga de rata ha sido limitado <span class="elsevierStyleSup">207</span>. La sensibilidad de la vejiga múrida como sustrato era del 75 %, con una especificidad del 83 %. La IFI en el hígado era específica (96,5 %), pero poco sensible (43 %). La IFI negativa no excluye el diagnóstico de PPN. </p><p class="elsevierStylePara"> Los procedimientos de inmunoblot con extractos celulares epidérmicos, e inmunoprecipitación mediante el uso de extractos de los queratinocitos marcados son más específicos y sensibles para detectar anticuerpos frente a alguna de las proteínas de la familia de las plaquinas. Los autoantígenos indentificados incluyen la desmogleína 3 (130 kDa) y 1 (160 kDa), la envoplaquina (210 kDa), la periplaquina (190 kDa), la desmoplaquina I (250 kDa) y desmoplaquina II (210 kDa), el antígeno 1 del penfigoide (230 kDa), la plectina (400 kDa) y la placoglobina (83 kDa). La frecuencia y la identidad de una banda antigénica de 170 kDa no están bien definidas <span class="elsevierStyleSup">200</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Patogenia</span></p><p class="elsevierStylePara"> La inmunopatología del PPN es más compleja que la del PV y PF. La mayoría de los pacientes con PPN tienen anticuerpos patogénicos contra la desmogleína 3 y 1 <span class="elsevierStyleSup">135</span>. Es probable que los autoanticuerpos frente a la desmogleína 3 presentes en estos enfermos inicien el proceso de acantolisis y dañen la membrana celular. Una vez dañada se inducirían anticuerpos contra la familia de las plaquinas que están localizadas en el citoplasma de los queratinocitos por un fenómeno de difusión del epítopo <span class="elsevierStyleSup">208</span>. Se ha demostrado que la respuesta autoinmune contra la desmogleína 3 en PPN es más amplia que en el PV, ya que se produce frente al dominio amino y carboxiterminal de la proteína, siendo los autoanticuerpos IgG<span class="elsevierStyleInf">1</span> y IgG<span class="elsevierStyleInf">2</span> las subclases predominantes <span class="elsevierStyleSup">209</span>. Las plaquinas son un grupo de proteínas relacionadas secuencialmente que se encuentran en la placa intracelular del desmosoma y hemidesmosoma, siendo una de sus funciones la unión de los filamentos del citoesqueleto a las glucoproteínas de unión transmembranosas. La inmunidad celular parece que está implicada en la citotoxicidad <span class="elsevierStyleSup">203</span>, lo que podría explicar el aspecto clínico e histológico de dermatitis liquenoide. </p><p class="elsevierStylePara"> Otra hipótesis sería que proteínas epiteliales tumorales se expresasen constitutivamente o de forma anómala en el tumor, comportándose como antígenos que serían capaces de estimular la respuesta inmunitaria frente a las estructuras epidérmicas. Sin embargo, no existe confirmación de la expresión de proteínas epiteliales en el tumor <span class="elsevierStyleSup">200</span>. En algunos casos la producción disregulada de citocinas inducida por las células del tumor estaría implicada en la patogenia, dado que el tratamiento con citocinas puede inducir el PPN <span class="elsevierStyleSup">210</span>. La IL-6 se ha encontrado elevada en el PPN, y la IL-6 es capaz de inducir la diferenciación de células B y la producción de inmunoglobulinas <span class="elsevierStyleSup">211</span>. Recientemente <span class="elsevierStyleSup">212 </span>se ha sugerido que al menos en el PPN asociado a la enfermedad de Castleman, la producción de autoanticuerpos frente a proteínas desmosómicas y hemidesmosómicas es importante en la patogenia de la enfermedad. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Diagnóstico</span></p><p class="elsevierStylePara"> El diagnóstico del PPN se realiza sobre la base de la presencia de una estomatitis progresiva, dolorosa, con afectación de la lengua con o sin afectación cutánea, una biopsia con acantolisis suprabasal con necrosis de los queratinocitos o dermatitis de interfase o liquenoide, el depósito de autoanticuerpos IgG y complemento en el espacio intercelular epidérmico con o sin depósito en la membrana basal en diversos sustratos, la presencia de inmunoprecipitados contra diferentes proteínas de la familia de las plaquinas y la existencia de una enfermedad linfoproliferativa asociada. Un hallazgo clínico, la asociación con una enfermedad linfoproliferativa y dos hechos biológicos, el marcaje de la vejiga de rata mediante inmunofluorescencia indirecta y el reconocimiento de la banda de envoplaquina y/o periplaquina en el inmunoblot tienen elevada sensibilidad (82-86 %) y especificidad (83-100 %) en el diagnóstico de PPN <span class="elsevierStyleSup">213</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleBold">Pronóstico</span></p><p class="elsevierStylePara"> El pronóstico del PPN es malo; el 90 % de los casos fallecen en 2 años. El pronóstico se relaciona con la enfermedad subyacente, la terapia inmunosupresora (sepsis, hemorragia gastrointestinal, fallo multiorgánico) y la insuficiencia respiratoria. El PPN mejora o desaparece en la mayor parte de los individuos con timoma o tumores de Castleman que son tratados quirúrgicamente. Este hecho puede ocurrir 1 o 2 años después de la cirugía. En el caso de tumor de Castleman las lesiones cutáneas mejoraban en 6-11 semanas, las lesiones mucosas mejoraban más tardíamente, y los autoanticuerpos descendían rápidamente 3 semanas después de la extirpación y desaparecían en 5-9 semanas <span class="elsevierStyleSup">212</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> No hay evidencia de que los regímenes terapéuticos utilizados sean efectivos. Se han utilizado los esteroides en dosis de 0,5-1 mg/kg/día con una respuesta mejor en las lesiones cutáneas que en las orales, habiéndose utilizado la ciclofosfamida, azatioprina, oro, sulfona, plasmaféresis, fotoféresis e inmunoglobulina IV. Algunos pacientes con linfoma no hodgkiniano folicular han mejorado con rituximab <span class="elsevierStyleSup">214</span>. La afectación respiratoria parece ser una importante causa de muerte con una enfermedad obstructiva que desemboca en una bronquiolitis obliterante, quizá debida a los autoanticuerpos antidesmoplaquinas presentes en el epitelio respiratorio <span class="elsevierStyleSup">215,200</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> PÉNFIGO HERPETIFORME </p><p class="elsevierStylePara"> El PH es una entidad que se caracteriza por unas manifestaciones clínicas que recuerdan a la dermatitis herpetiforme, incluyendo la morfología clínica, el prurito y la respuesta terapéutica a sulfonas, y por hechos histopatológicos e inmunopatológicos del pénfigo. Epidemiológicamente es una enfermedad poco frecuente. Se observa en alrededor del 7 % de todos los pénfigos en la serie de Jablonska <span class="elsevierStyleSup">216</span>. La edad de aparición es variable, siendo más frecuente entre los 30 y 80 años y afecta a ambos sexos por igual. Clínicamente se manifiesta como una erupción de lesiones cutáneas eritematosas, urticarianas, eritematovesiculosas, papulosas o ampollosas, con lesiones coalescentes de morfología anular, con frecuencia con una distribución herpetiforme, y habitualmente pruriginosas. La afectación mucosa puede ocurrir en alrededor de un tercio de los casos. Clínicamente el cuadro es atípico y puede remedar muchas enfermedades ampollosas incluyendo penfigoide, dermatitis herpetiforme, dermatosis IgA lineal y en ocasiones PF o<span class="elsevierStyleItalic"> fogo selvagem</span><span class="elsevierStyleSup">217</span> (fig. 27). Se han descrito casos aislados asociados a tumores <span class="elsevierStyleSup">218,219</span>, lupus eritematoso <span class="elsevierStyleSup">220</span>, psoriasis <span class="elsevierStyleSup">221</span> o tras la radiación UV <span class="elsevierStyleSup">222</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig31.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig. 27.--Ampollas y erosiones en la espalda delimitadas por pápulas, vesículas y pústulas. Cortesía de Arranz D. et al. Pénfigo herpetiforme asociado a carcinoma del esófago. Actas Dermosifiliogr 2005;96:119-121. </p><p class="elsevierStylePara"> La histopatología es muy polimorfa, con hallazgos que varían en función del tipo de lesión cutánea y de la evolución del cuadro clínico <span class="elsevierStyleSup">3</span>. La presencia de vesículas intraepidérmicas, o ampollas subcórneas <span class="elsevierStyleSup">222</span> que están llenas de neutrófilos y eosinófilos en proporción variable es un hallazgo característico (fig. 28). En algunas ocasiones se precisan varias biopsias para llegar a un diagnóstico correcto <span class="elsevierStyleSup">6,220</span>, con discreta acantolisis en las capas superiores de la epidermis y espongiosis eosinofílica. </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig32.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig. 28.--Pústula intraepidérmica con eosinófilos y acantolisis. (Hematoxilina-eosina, x20.) Cortesía de Arranz D. et al. Pénfigo herpetiforme asociado a carcinoma del esófago. Actas Dermosifiliogr 2005;96:119-121. </p><p class="elsevierStylePara"> La inmunopatología es importante para confirmar el diagnóstico. La IFD de la piel perilesional muestra la presencia de depósitos IgG y C3 en la superficie del queratinocito en la epidermis superior o en toda la epidermis. La IFI demuestra la presencia de IgG, singularmente IgG<span class="elsevierStyleInf">4</span> circulante frente a la superficie celular del queratinocito. Exhibe algunas características clínicas e histopatológicas comunes con el pénfigo IgA del que puede ser diferenciado porque los autoanticuerpos son de la clase IgG. No obstante, se ha descrito recientemente un caso de un PH con anticuerpos IgA e IgG frente a la desmogleína 1 e IgG frente a la desmocolina <span class="elsevierStyleSup">223</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> Los antígenos diana del PH han sido motivo de discusión, pero hoy se considera que los anticuerpos más frecuentemente se dirigen contra la desmogleína 1. Al encontrarse localizada fundamentalmente en la epidermis superior explicaría la patología preferencial en las capas superiores de la epidermis, y los hallazgos tanto clínicos como patológicos son semejantes al PF <span class="elsevierStyleSup">223</span>. No obstante, se han descrito casos en los cuales la reactividad es únicamente frente a la desmogleína 3 <span class="elsevierStyleSup">224</span>. En otros casos los antígenos pueden ser múltiples <span class="elsevierStyleSup">225</span>. El estudio de series de pacientes muestran que el antígeno más frecuente es la desmogleína 1 y en algunos casos puede encontrarse la desmogleína 3 <span class="elsevierStyleSup">4</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> La presentación clínica del PH tan diferente a la del PV, así como la escasez de la acantolisis a pesar de que el sustrato antigénico es el del PV, se han tratado de explicar porque los autoanticuerpos reconocen diferentes epítopos en las moléculas antigénicas. Se ha demostrado por inmunohistoquímica una intensa expresión de IL-8, colocalizada con la IgG en la epidermis superior, precisamente donde ocurre la acantolisis. Los queratinocitos son capaces de segregar mucha mayor cantidad de IL-8 que los controles, de manera que los autoanticuerpos IgG se ligarían a la desmogleína 1 del queratinocito al que inducirían a producir IL-8. Esta citocina sería quimioatractiva para los neutrófilos, que una vez en el foco inflamatorio liberarían proteasas y darían lugar a la formación de ampollas <span class="elsevierStyleSup">226</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> El tratamiento con sulfona y pequeñas dosis de esteroides ofrece buenos resultados, aun cuando en algunos casos es necesario utilizar inmunosupresores. La sulfona es el medicamento de primera elección en dosis de 100 a 300 mg/día, a la que responden mejor aquellos con bajas concentraciones de autoanticuerpos o los que tienen espongiosis eosinofílica. En la serie de Maciejowska <span class="elsevierStyleSup">216</span> sólo un caso de 15 respondía al tratamiento único con sulfona. Los esteroides sistémicos se requieren muchas veces para conseguir la remisión clínica, que se alcanza aproximadamente a la mitad en la serie citada. En el resto de los pacientes se han utilizado también inmunosupresores como la azatioprina y la ciclofosfamida, y plasmaféresis en algún caso. </p><p class="elsevierStylePara"> PÉNFIGO IgA </p><p class="elsevierStylePara"> Recientemente se ha descrito un grupo poco frecuente de enfermedades autoinmunes ampollosas caracterizadas clínicamente por una erupción vesiculopustulosa, con una histología que muestra infiltración neutrofílica con acantolisis, una IFD con depósito IgA intercelular intraepidérmica y una IFI con presencia de autoanticuerpos circulantes IgA frente a componentes celulares de la epidermis. </p><p class="elsevierStylePara"> La sintomatología e histopatología del pénfigo IgA se ha agrupado en dos patrones: el patrón tipo dermatosis pustulosa subcórnea (DPS) y el tipo dermatosis neutrofílica intraepidérmica (DNI) <span class="elsevierStyleSup">227-232</span>. La morfología clínica del tipo DPS, el más frecuente, puede ser indistinguible de la dermatosis pustulosa subcórnea clásica, que consiste en una erupción vesiculopustulosa superficial sobre piel de aspecto normal o eritematosa, con predilección en áreas intertriginosas <span class="elsevierStyleSup">233</span>. El signo de Nikolsky es negativo, y las mucosas no están afectadas por lo general. En estos pacientes es conveniente descartar un mieloma IgA o una gammapatía monoclonal IgA que se asocia en el 20 % de los casos a la variante tipo DPS. Las lesiones tipo DNI consisten en lesiones pustulosas que confluyen en placas que adoptan un patrón anular o circinado centradas por costras y pruriginosas. Las lesiones predominan en las axilas e ingles, tronco y en la región proximal de las extremidades <span class="elsevierStyleSup">234</span>, y es muy rara la afectación de las mucosas (figs. 29 y 30). Aparece a una edad media o avanzada, con discreto predominio en mujeres. Sin embargo, hay casos en los que la descripción clínica no permite encuadrarlos en cualquiera de los tipos anteriores <span class="elsevierStyleSup">235</span>. </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig33.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig. 29.--Pénfigo IgA tipo dermatosis neutrofílica intraepidérmica. </p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v96n06-13078495fig34.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara"> Fig. 30.--Pénfigo IgA tipo dermatosis neutrofílica intraepidérmica.</p><p class="elsevierStylePara"> Histológicamente el tipo DPS muestra vesículas y/o pústulas subcórneas, infiltración neutrofílica con o sin eosinófilos y escasa acantolisis. El tipo DNI se caracteriza por vesículas y/o pústulas suprabasales, infiltración neutrofílica y escasa acantolisis. En la dermis se observa en los dos patrones clínicos un infiltrado perivascular de neutrófilos, eosinófilos y linfocitos. </p><p class="elsevierStylePara"> En la inmunofluorescencia directa en piel perilesional se observa depósito de IgA intercelular con un patrón similar al PV siendo la prueba diagnóstica en estos pacientes. Se observan depósitos subcórneos en el tipo DPS, y suprabasales o en toda la epidermis en el tipo DNI. La IFI en piel humana normal, esófago de mono y cerdo de guinea es positiva en alrededor del 50 % de los casos con autoanticuerpos circulantes del subtipo IgA<span class="elsevierStyleInf">1</span><span class="elsevierStyleSup">229,236</span>, a concentraciones bajas frente a la superficie celular de la epidermis <span class="elsevierStyleSup">237</span>. </p><p class="elsevierStylePara"> Mediante la transfección de la desmocolina a las células COS7 derivadas del riñón de mono se ha demostrado que la desmocolina 1 es el antígeno frente al cual van dirigidos los anticuerpos en el tipo DPS <span class="elsevierStyleSup">235</span>. Sin embargo, aún no es posible la detección de autoanticuerpos IgA mediante la técnica de ELISA utilizando como antígeno la desmocolina 1, ni por inmunoblot ni por inmunoprecipitación <span class="elsevierStyleSup">238</span>. El antígeno diana de la DNI es desconocido, habiéndose propuesto una proteína transmembrana no desmosómica <span class="elsevierStyleSup">239</span>. Se desconoce el mecanismo de formación de las lesiones en el pénfigo IgA, pero se cree que la unión del anticuerpo con la desmocolina u otro autoantígeno activaría una respuesta inflamatoria, con un intenso infiltrado neutrofílico, que condicionaría la aparición de lesiones pustulosas. </p><p class="elsevierStylePara"> La sulfona es el tratamiento de primera elección, habitualmente a dosis de 100 mg/día asociado o no a corticoides orales y tópicos <span class="elsevierStyleSup">5,6</span>. Si el tratamiento no es eficaz o no se tolera se puede utilizar acitretino <span class="elsevierStyleSup">240</span> a dosis de 20-30 mg/día con o sin PUVA. La combinación de sulfona y acitretino puede ser eficaz en algún caso, y otras veces la colchicina <span class="elsevierStyleSup">6,241.</span></p></p>" "pdfFichero" => "103v96n06a13078495pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec552499" "palabras" => array:1 [ 0 => "pénfigo, desmogleína 3, desmogleína 1, desmocolina 1, ELISA, inmunoblot, inmunoprecipitación, etiología, sintomatología, patogenia, diagnóstico" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec552500" "palabras" => array:1 [ 0 => "pemphigus, desmoglein 3, desmoglein 1, desmocollin 1, ELISA, immunoblot, immunoprecipitation, etiology, clinical symptoms, pathogenesis, diagnosis" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "El pénfigo es una enfermedad ampollosa autoinmune órgano-específica, poco frecuente, que afecta a la piel, mucosas, y anejos, y caracterizada histopatológicamente por acantolisis. Clásicamente el pénfigo se ha dividido en dos grandes grupos, el pénfigo vulgar y el pénfigo foliáceo, con sus variantes clínicas de pénfigo vegetante y pénfigo eritematoso, respectivamente. En los últimos años se han descrito nuevas variantes de pénfigo: el pénfigo paraneoplásico, el pénfigo IgA, y el pénfigo herpetiforme. En este artículo se revisa la epidemiología, la etiopatogenia, la sintomatología, el diagnóstico, el tratamiento y el pronóstico del pénfigo. El avance de las técnicas de biología molecular ha permitido conocer con mayor precisión los diferentes antígenos frente a los cuales van dirigidos los autoanticuerpos, y poner a punto las técnicas de análisis de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) para el diagnóstico. El tratamiento del pénfigo vulgar y foliáceo con esteroides generales ha modificado su pronóstico, estimándose que la mortalidad en las últimas décadas es inferior al 10 %. El tratamiento de las complicaciones clínicas que aparecen en la evolución del pénfigo ha contribuido a la reducción de la morbilidad y mortalidad." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "Pemphigus is an infrequent, organ-specific, autoimmune bullous disease, which affects the skin, mucous membranes and appendages. Histopathologically, it is characterized by acantholysis. Pemphigus has classically been divided into two major groups, pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus, with their respective clinical variants pemphigus vegetans and pemphigus erythematosus. In recent years, new variants of pemphigus have been described: paraneoplastic pemphigus, IgA pemphigus and pemphigus herpetiformis. This article reviews the epidemiology, etiopathogenesis, clinical symptoms, diagnosis, treatment and prognosis of pemphigus. Advances in molecular biology techniques have made it possible to more precisely identify the different antigens against which antibodies are directed, and to fine-tune ELISA diagnostic techniques. Treating pemphigus vulgaris and foliaceus with general steroids has modified their prognosis; it is estimated that mortality in recent decades is less than 10 %. Managing the clinical complications that appear during the evolution of the pemphigus has contributed to reducing morbidity and mortality." ] ] "multimedia" => array:66 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl1" "etiqueta" => "TABLA 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "103v96n06-13078495tab01.gif" "imagenAlto" => 570 "imagenAncho" => 951 "imagenTamanyo" => 17080 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "INCIDENCIA DEL PÉNFIGO (CASOS/100.000 HABITANTES)" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl2" "etiqueta" => "TABLA 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "103v96n06-13078495tab02.gif" "imagenAlto" => 788 "imagenAncho" => 1617 "imagenTamanyo" => 64864 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "CORRELACIÓN ENTRE LA CLÍNICA, HISTOPATOLOGÍA, ANTÍGENO Y AUTOANTICUERPOS DE LAS DIFERENTES FORMAS DE PÉNFIGO" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl3" "etiqueta" => "TABLA 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "103v96n06-13078495tab03.gif" "imagenAlto" => 925 "imagenAncho" => 947 "imagenTamanyo" => 26996 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "ALGUNOS FÁRMACOS IMPLICADOS EN EL PÉNFIGO" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "fig1" "etiqueta" => "Fig. 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "103v96n06-13078495fig04.jpg" "Alto" => 827 "Ancho" => 1931 "Tamanyo" => 204397 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--Esquema de la desmogleína y la desmocolina en el queratinocito. E1-E4: elementos repetidos extracelulares; EA: dominio de anclaje extracelular; IA: dominio de anclaje intracelular; ICS: segmento de unión de la placoglobina; PRL: segmento rico en prolina; RUD: dominio de unión repetido; DTD: dominio terminal de la desmogleína." ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "fig2" "etiqueta" => "Fig. 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "103v96n06-13078495fig05.jpg" "Alto" => 653 "Ancho" => 874 "Tamanyo" => 482478 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--Ampolla transparente sobre piel sana." ] ] 5 => array:8 [ "identificador" => "fig3" "etiqueta" => "Fig. 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "103v96n06-13078495fig06.jpg" "Alto" => 647 "Ancho" => 874 "Tamanyo" => 522607 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--Ampollas flácidas, erosiones y costras." ] ] 6 => array:8 [ "identificador" => "fig4" "etiqueta" => "Fig. 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "103v96n06-13078495fig07.jpg" "Alto" => 610 "Ancho" => 874 "Tamanyo" => 378194 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--Extensión periférica de la ampolla." ] ] 7 => array:8 [ "identificador" => "fig5" "etiqueta" => "Fig. 5" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "103v96n06-13078495fig08.jpg" "Alto" => 591 "Ancho" => 874 "Tamanyo" => 490947 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--Ampollas agrupadas sobre un fondo eritematoso." ] ] 8 => array:8 [ "identificador" => "fig6" "etiqueta" => "Fig. 6" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "103v96n06-13078495fig09.jpg" "Alto" => 651 "Ancho" => 874 "Tamanyo" => 457440 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--Erosiones en mucosa yugal en pénfigo vulgar." ] ] 9 => array:8 [ "identificador" => "fig7" "etiqueta" => "Fig. 7" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "103v96n06-13078495fig10.jpg" "Alto" => 606 "Ancho" => 874 "Tamanyo" => 589780 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--Queilitis erosiva y costrosa en pénfigo vulgar." ] ] 10 => array:8 [ "identificador" => "fig8" "etiqueta" => "Fig. 8" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "103v96n06-13078495fig11.jpg" "Alto" => 651 "Ancho" => 874 "Tamanyo" => 384469 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--Lesiones erosivas y costrosas en lengua." ] ] 11 => array:8 [ "identificador" => "fig9" "etiqueta" => "Fig. 9" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "103v96n06-13078495fig12.jpg" "Alto" => 1451 "Ancho" => 874 "Tamanyo" => 1276006 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--Ampollas en espalda de pénfigo vulgar." ] ] 12 => array:8 [ "identificador" => "fig10" "etiqueta" => "Fig. 10" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "103v96n06-13078495fig13.jpg" "Alto" => 654 "Ancho" => 874 "Tamanyo" => 687606 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--Lesiones erosivas en cuero cabelludo." ] ] 13 => array:8 [ "identificador" => "fig11" "etiqueta" => "Fig. 11" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "103v96n06-13078495fig14.jpg" "Alto" => 1449 "Ancho" => 874 "Tamanyo" => 1257345 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--Falso polimorfismo del pénfigo vulgar." ] ] 14 => array:8 [ "identificador" => "fig12" "etiqueta" => "Fig. 12" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "103v96n06-13078495fig15.jpg" "Alto" => 654 "Ancho" => 874 "Tamanyo" => 299888 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--Hemorragia subungueal." ] ] 15 => array:8 [ "identificador" => "fig13" "etiqueta" => "Fig. 13" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "103v96n06-13078495fig16.jpg" "Alto" => 1451 "Ancho" => 874 "Tamanyo" => 788580 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--Pénfigo vegetante." ] ] 16 => array:8 [ "identificador" => "fig14" "etiqueta" => "Fig. 14" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "103v96n06-13078495fig17.jpg" "Alto" => 488 "Ancho" => 874 "Tamanyo" => 358319 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--Pénfigo vegetante." ] ] 17 => array:8 [ "identificador" => "fig15" "etiqueta" => "Fig. 15" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "103v96n06-13078495fig18.jpg" "Alto" => 910 "Ancho" => 874 "Tamanyo" => 558545 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--Placas erosivodescamativas en pénfigo foliáceo." ] ] 18 => array:8 [ "identificador" => "fig16" "etiqueta" => "Fig. 16" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "103v96n06-13078495fig19.jpg" "Alto" => 1285 "Ancho" => 874 "Tamanyo" => 876733 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--Pénfigo foliáceo." ] ] 19 => array:8 [ "identificador" => "fig17" "etiqueta" => "Fig. 17" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "103v96n06-13078495fig20.jpg" "Alto" => 471 "Ancho" => 874 "Tamanyo" => 338465 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--Pénfigo eritematoso." ] ] 20 => array:8 [ "identificador" => "fig18" "etiqueta" => "Fig. 19" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "103v96n06-13078495fig22.jpg" "Alto" => 699 "Ancho" => 874 "Tamanyo" => 590832 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--Ampolla suprabasal de pénfigo vulgar." ] ] 21 => array:8 [ "identificador" => "fig19" "etiqueta" => "Fig. 20" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "103v96n06-13078495fig23.jpg" "Alto" => 698 "Ancho" => 874 "Tamanyo" => 532052 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--Espongiosis eosinofílica." ] ] 22 => array:8 [ "identificador" => "fig20" "etiqueta" => "Fig. 21" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "103v96n06-13078495fig24.jpg" "Alto" => 487 "Ancho" => 874 "Tamanyo" => 383478 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--Ampolla intraepidérmica superficial en pénfigo foliáceo." ] ] 23 => array:8 [ "identificador" => "fig21" "etiqueta" => "Fig. 22" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "103v96n06-13078495fig25.jpg" "Alto" => 610 "Ancho" => 874 "Tamanyo" => 515624 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--Depósito de IgG intercelular en pénfigo vulgar." ] ] 24 => array:8 [ "identificador" => "tbl4" "etiqueta" => "TABLA 4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "103v96n06-13078495tab26.gif" "imagenAlto" => 542 "imagenAncho" => 958 "imagenTamanyo" => 29418 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "PÉNFIGO. TRATAMIENTO CON CORTICOIDES ORALES (PAUTA DE BYSTRYN, 1984)" ] ] 25 => array:8 [ "identificador" => "fig22" "etiqueta" => "Fig. 23" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "103v96n06-13078495fig27.jpg" "Alto" => 1178 "Ancho" => 874 "Tamanyo" => 603078 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--Pénfigo paraneoplásico. Cortesía del Dr. L. Requena. Servicio de Dermatología. Fundación Jiménez Díaz." ] ] 26 => array:8 [ "identificador" => "fig23" "etiqueta" => "Fig. 24" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "103v96n06-13078495fig28.jpg" "Alto" => 564 "Ancho" => 874 "Tamanyo" => 568657 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--Pénfigo paraneoplásico. Cortesía del Dr. L. Requena. Servicio de Dermatología. Fundación Jiménez Díaz." ] ] 27 => array:8 [ "identificador" => "fig24" "etiqueta" => "Fig. 25" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "103v96n06-13078495fig29.jpg" "Alto" => 587 "Ancho" => 874 "Tamanyo" => 666456 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--Pénfigo paraneoplásico. Cortesía del Dr. L. Requena. Servicio de Dermatología. Fundación Jiménez Díaz." ] ] 28 => array:8 [ "identificador" => "fig25" "etiqueta" => "Fig. 26" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "103v96n06-13078495fig30.jpg" "Alto" => 605 "Ancho" => 874 "Tamanyo" => 429850 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--Pénfigo paraneoplásico. Cortesía del Dr. L. Requena. Servicio de Dermatología. Fundación Jiménez Díaz." ] ] 29 => array:8 [ "identificador" => "fig26" "etiqueta" => "Fig. 27" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "103v96n06-13078495fig31.jpg" "Alto" => 1165 "Ancho" => 874 "Tamanyo" => 691242 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--Ampollas y erosiones en la espalda delimitadas por pápulas, vesículas y pústulas. Cortesía de Arranz D. et al. Pénfigo herpetiforme asociado a carcinoma del esófago. Actas Dermosifiliogr 2005;96:119-121." ] ] 30 => array:8 [ "identificador" => "fig27" "etiqueta" => "Fig. 28" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "103v96n06-13078495fig32.jpg" "Alto" => 565 "Ancho" => 874 "Tamanyo" => 482230 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--Pústula intraepidérmica con eosinófilos y acantolisis. (Hematoxilina-eosina, x20.) Cortesía de Arranz D. et al. Pénfigo herpetiforme asociado a carcinoma del esófago. Actas Dermosifiliogr 2005;96:119-121." ] ] 31 => array:8 [ "identificador" => "fig28" "etiqueta" => "Fig. 29" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "103v96n06-13078495fig33.jpg" "Alto" => 1280 "Ancho" => 874 "Tamanyo" => 691153 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--Pénfigo IgA tipo dermatosis neutrofílica intraepidérmica." ] ] 32 => array:8 [ "identificador" => "fig29" "etiqueta" => "Fig. 30" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "103v96n06-13078495fig34.jpg" "Alto" => 1308 "Ancho" => 874 "Tamanyo" => 699942 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "--Pénfigo IgA tipo dermatosis neutrofílica intraepidérmica." ] ] 33 => array:5 [ "identificador" => "tbl5" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 34 => array:5 [ "identificador" => "tbl6" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 35 => array:5 [ "identificador" => "tbl7" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 36 => array:5 [ "identificador" => "fig30" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 37 => array:5 [ "identificador" => "fig31" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 38 => array:5 [ "identificador" => "fig32" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 39 => array:5 [ "identificador" => "fig33" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 40 => array:5 [ "identificador" => "fig34" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 41 => array:5 [ "identificador" => "fig35" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 42 => array:5 [ "identificador" => "fig36" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 43 => array:5 [ "identificador" => "fig37" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 44 => array:5 [ "identificador" => "fig38" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 45 => array:5 [ "identificador" => "fig39" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 46 => array:5 [ "identificador" => "fig40" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 47 => array:5 [ "identificador" => "fig41" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 48 => array:5 [ "identificador" => "fig42" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 49 => array:5 [ "identificador" => "fig43" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 50 => array:5 [ "identificador" => "fig44" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 51 => array:5 [ "identificador" => "fig45" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 52 => array:5 [ "identificador" => "fig46" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 53 => array:5 [ "identificador" => "fig47" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 54 => array:5 [ "identificador" => "fig48" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 55 => array:5 [ "identificador" => "fig49" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 56 => array:5 [ "identificador" => "fig50" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 57 => array:5 [ "identificador" => "tbl8" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 58 => array:5 [ "identificador" => "fig51" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 59 => array:5 [ "identificador" => "fig52" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 60 => array:5 [ "identificador" => "fig53" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 61 => array:5 [ "identificador" => "fig54" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 62 => array:5 [ "identificador" => "fig55" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 63 => array:5 [ "identificador" => "fig56" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 64 => array:5 [ "identificador" => "fig57" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 65 => array:5 [ "identificador" => "fig58" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliograf¿a" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:241 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "History of pemphigus. Clin Dermatol. 1983;1:6-12." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "bib2" "etiqueta" => "2" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Historical background. En: Wojnarowska F, Briggaman RA, editors. Management of blistering diseases. Londres: Chapman and Hall Medical; 1990. p. 1-12." "contribucion" => array:1 [ …1] ] ] ] 2 => array:3 [ "identificador" => "bib3" "etiqueta" => "3" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Herpetiform pemphigus, a variable pattern of pemphigus. Int J Dermatol. 1975;14:353-9." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 3 => array:3 [ "identificador" => "bib4" "etiqueta" => "4" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Desmoglein 1 and desmoglein 3 are the target autoantigens in herpetiform pemphigus. Arch Dermatol. 1999;135:943-7." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 4 => array:3 [ "identificador" => "bib5" "etiqueta" => "5" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Subcorneal pustulosis, superficial acantholysis and monoclonal IgA. Ann Dermatol Venereol. 1982;109:959-63." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 5 => array:3 [ "identificador" => "bib6" "etiqueta" => "6" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "The new pemphigus variants. J Am Acad Dermatol. 1999;40: 649-71." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 6 => array:3 [ "identificador" => "bib7" "etiqueta" => "7" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Paraneoplastic pemphigus. An autoimmune mucocutaneous disease associated with neoplasia. N Engl J Med. 1990;323:1729-35." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 7 => array:3 [ "identificador" => "bib8" "etiqueta" => "8" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Paraneoplastic pemphigus. Adv Dermatol. 1997;12:77-96." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "bib9" "etiqueta" => "9" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Increased incidence of pemphigus vulgaris in southern Europeans living in Germany compared with native Germans. JEADV. 2002;16:68-71." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 9 => array:3 [ "identificador" => "bib10" "etiqueta" => "10" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Epidemiology of pemphigus in Sofia, Bulgaria. A 16-year retrospective study (1980-1995). Int J Dermatol. 2000;39:104-8." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 10 => array:3 [ "identificador" => "bib11" "etiqueta" => "11" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Comparative epidemiology of pemphigus in Tunisia and France: unusual incidence of pemphigus foliaceus in young Tunisian women. J Invest Dermatol. 1995;104:302-5." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 11 => array:3 [ "identificador" => "bib12" "etiqueta" => "12" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Bullous diseases in Malaysia: epidemiology and natural history. Int J Dermatol. 1992;31:42-5." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 12 => array:3 [ "identificador" => "bib13" "etiqueta" => "13" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Pemphigus: an epidemiological study of patients treated in Finnish hospitals between 1969 and 1978. Acta Derm Venereol. 1982;62:491-6." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 13 => array:3 [ "identificador" => "bib14" "etiqueta" => "14" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Pemphigus in Hartford County, Connecticut, from 1972 to 1977. Arch Dermatol. 1980;116:1035-7." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 14 => array:3 [ "identificador" => "bib15" "etiqueta" => "15" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Pemphigus vulgaris: incidence in Jews of different ethnic groups, according to age, sex, and initial lesion. Oral Surg Oral Med Oral Pathol. 1974;38:382-7." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 15 => array:3 [ "identificador" => "bib16" "etiqueta" => "16" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Comparative epidemiology of pemphigus in Tunisia and France: unusual incidence of pemphigus foliaceus in young Tunisian women. J Invest Dermatol. 1995;104:302-5." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 16 => array:3 [ "identificador" => "bib17" "etiqueta" => "17" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Comparative epidemiology of pemphigus in Tunisia and France. Incidence of foliaceus pemphigus in young Tunisian women. Ann Dermatol Venereol. 1996;123:337-42." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 17 => array:3 [ "identificador" => "bib18" "etiqueta" => "18" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Pemphigus in South Africa. Int J Dermatol. 2001;40:115-9." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 18 => array:3 [ "identificador" => "bib19" "etiqueta" => "19" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Cooperative Group for Fogo Selvagem Research. Environmental risk factors in endemic pemphigus foliaceus (fogo selvagem). J Investig Dermatol Symp Proc. 2004;9:34-40." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 19 => array:3 [ "identificador" => "bib20" "etiqueta" => "20" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "The role of subclass switching in the pathogenesis of endemic pemphigus foliaceus. J Invest Dermatol. 2003;120:104-8." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 20 => array:3 [ "identificador" => "bib21" "etiqueta" => "21" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "A unique form of endemic pemphigus in northern Colombia. J Am Acad Dermatol. 2003;49:599-608." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 21 => array:3 [ "identificador" => "bib22" "etiqueta" => "22" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Pemphigus foliaceus in young women. An endemic focus in the Sousse area of Tunisia. Arch Dermatol. 1993;129:69-73." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 22 => array:3 [ "identificador" => "bib23" "etiqueta" => "23" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Possible relation of Tunisian pemphigus with traditional cosmetics: a multicenter case-control study. Am J Epidemiol. 2002;155: 249-56." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 23 => array:3 [ "identificador" => "bib24" "etiqueta" => "24" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Current and prospective understanding of clinical classification, pathomechanisms and therapy in pemphigus. Arch Dermatol Res. 2003;295 (Suppl 1):17-23." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 24 => array:3 [ "identificador" => "bib25" "etiqueta" => "25" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Linkage of pemphigus vulgaris antibody to the major histocompatibility complex in healthy relatives of patients. J Exp Med. 1993;177:419-24." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 25 => array:3 [ "identificador" => "bib26" "etiqueta" => "26" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "A newly characterized HLA DQ beta allele associated with pemphigus vulgaris. Science. 1988;239:1026-9." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 26 => array:3 [ "identificador" => "bib27" "etiqueta" => "27" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Specific HLA-DQB and HLA-DRB1 alleles confer susceptibility to pemphigus vulgaris. Proc Natl Acad Sci U S A. 1989;86:6215-9." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 27 => array:3 [ "identificador" => "bib28" "etiqueta" => "28" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Structural basis for major histocompatibility complex (MHC)-linked susceptibility to autoimmunity: charged residues of a single MHC binding pocket confer selective presentation of self-peptides in pemphigus vulgaris. Proc Natl Acad Sci U S A. 1995;92:11935-9." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 28 => array:3 [ "identificador" => "bib29" "etiqueta" => "29" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "HLA class II polymorphism contributes to specify desmoglein derived peptides in pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus. J Autoimmun. 2000;15:67-73." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 29 => array:3 [ "identificador" => "bib30" "etiqueta" => "30" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Genotyping for HLA-A, B and C alleles in Japanese patients with pemphigus: prevalence of Asian alleles of the HLA-B15 family. Br J Dermatol. 2002;146:52-8." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 30 => array:3 [ "identificador" => "bib31" "etiqueta" => "31" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Pemphigus vulgaris in Jewish patients is associated with HLA-A region genes. mapping by microsatellite markers. Hum Immunol. 2003;64:771-9." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 31 => array:3 [ "identificador" => "bib32" "etiqueta" => "32" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "The immunogenetics of pemphigus vulgaris. Autoimmun Rev. 2005;4:16-20." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 32 => array:3 [ "identificador" => "bib33" "etiqueta" => "33" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Drug-induce pemphigus. Clin Dermatol. 1998; 16:393-7." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 33 => array:3 [ "identificador" => "bib34" "etiqueta" => "34" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Severe exacerbation of pemphigus vulgaris in pregnancy: successful treatment with plasma exchange. Br J Dermatol. 2000;143:455-6." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 34 => array:3 [ "identificador" => "bib35" "etiqueta" => "35" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "A retrospective analysis of patients with pemphigus vulgaris associated with pregnancy. Br J Dermatol. 2002;147:396-7." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 35 => array:3 [ "identificador" => "bib36" "etiqueta" => "36" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "UVB-induced acantholysis in endemic Pemphigus foliaceus (Fogo selvagem) and Pemphigus vulgaris. J Am Acad Dermatol. 2000;42:571-6." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 36 => array:3 [ "identificador" => "bib37" "etiqueta" => "37" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Ultraviolet-induced acantholysis in pemphigus. Arch Dermatol. l965;92:7-13" "contribucion" => array:1 [ …1] ] ] ] 37 => array:3 [ "identificador" => "bib38" "etiqueta" => "38" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Pemphigus vulgaris exacerbated by exposure to sunlight. J Dermatol. 1996;23: 559-63." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 38 => array:3 [ "identificador" => "bib39" "etiqueta" => "39" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Pemphigus foliaceus induced by psoralen-UV-A. Arch Dermatol. 1998;134:1300-1." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 39 => array:3 [ "identificador" => "bib40" "etiqueta" => "40" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Pemphigus foliaceus. Use of antimalarial agents as adjuvant therapy. Arch Dermatol. 1992; 128:1462-4." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 40 => array:3 [ "identificador" => "bib41" "etiqueta" => "41" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Immunohistochemistry of ultraviolet-induced pemphigus and pemphigoid lesions. Arch Dermatol. 1972;106:819-24." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 41 => array:3 [ "identificador" => "bib42" "etiqueta" => "42" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Pemphigus foliaceus induced by exposure to sunlight. Report of a case and analysis of photochallenge-induced lesions. Dermatology. 2000;201:132-8." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 42 => array:3 [ "identificador" => "bib43" "etiqueta" => "43" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Contact pemphigus. Int J Dermatol. 1996;35:199-201." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 43 => array:3 [ "identificador" => "bib44" "etiqueta" => "44" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Allergic contact dermatitis from thiurams with pemphigus-like autoantibodies. Contact Dermatitis. 2002;46:364-5." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 44 => array:3 [ "identificador" => "bib45" "etiqueta" => "45" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Localized pemphigus foliaceus induced by topical imiquimod treatment. Arch Dermatol. 2004;140:889-90." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 45 => array:3 [ "identificador" => "bib46" "etiqueta" => "46" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "A case of phenol-related contact pemphigus. Dermatology. 2001;203:355-6." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 46 => array:3 [ "identificador" => "bib47" "etiqueta" => "47" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Radiotherapy induced pemphigus vulgaris. Ann Dermatol Venereol. 2003;130:549-50." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 47 => array:3 [ "identificador" => "bib48" "etiqueta" => "48" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Pemphigus vulgaris induced by radiotherapy. Ann Dermatol Venereol. 1991; 118:447-51." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 48 => array:3 [ "identificador" => "bib49" "etiqueta" => "49" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Ionizing radiation-induced pemphigus. Case presentations and literature review. Arch Dermatol. 1990;126:1319-23." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 49 => array:3 [ "identificador" => "bib50" "etiqueta" => "50" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Pemphigus vulgaris occurring simultaneously on a recent and an old surgical scar due to a Koebner's phenomenon. Eur J Dermatol. 2000;10:546-7." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 50 => array:3 [ "identificador" => "bib51" "etiqueta" => "51" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Pemphigus vulgaris on an old surgical scar: Koebner's phenomenon? Eur J Dermatol. 1998;8:60-2." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 51 => array:3 [ "identificador" => "bib52" "etiqueta" => "52" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Linear pemphigus vulgaris along a surgical scar. Dermatologica. 1991;182:191-2." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 52 => array:3 [ "identificador" => "bib53" "etiqueta" => "53" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Pemphigus vulgaris following a cutaneous thermal burn. Int J Dermatol. 1992;31:46-9." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 53 => array:3 [ "identificador" => "bib54" "etiqueta" => "54" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Diet and pemphigus. In pursuit of exogenous factors in pemphigus and fogo selvagem. Arch Dermatol. 1998;134:1406-10." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 54 => array:3 [ "identificador" => "bib55" "etiqueta" => "55" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Pemphigus and infections. Clin Dermatol. 2002;20:114-8." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 55 => array:3 [ "identificador" => "bib56" "etiqueta" => "56" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Detection of herpesvirus DNA in peripheral blood mononuclear cells and skin lesions of patients with pemphigus by polymerase chain reaction. Br J Dermatol. 1999;141:1033-9." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 56 => array:3 [ "identificador" => "bib57" "etiqueta" => "57" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Staphylococcal exfoliative toxin B specifically cleaves desmoglein 1. J Invest Dermatol. 2002;118: 845-50." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 57 => array:3 [ "identificador" => "bib58" "etiqueta" => "58" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Pemphigus and bullous pemphigoid. Lancet. 1999;354:667-72." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 58 => array:3 [ "identificador" => "bib59" "etiqueta" => "59" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Prospects for autoimmune disease: Research advances in pemphigus. JAMA. 2001;285:652-4." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 59 => array:3 [ "identificador" => "bib60" "etiqueta" => "60" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Pemphigus: autoimmune diseases of keratinocyte's adhesion molecules. Clin Dermatol. 2001;19: 662-74." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 60 => array:3 [ "identificador" => "bib61" "etiqueta" => "61" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Recent advances in intraepidermal blistering diseases. Adv Dermatol. 2002;18:203-45." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 61 => array:3 [ "identificador" => "bib62" "etiqueta" => "62" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Recent advances in the study of the pathophysiology of pemphigus. Arch Dermatol Res. 2003;295 Suppl 1:2-11." "contribucion" => array:1 [ …1] ] ] ] 62 => array:3 [ "identificador" => "bib63" "etiqueta" => "63" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Autoantibodies against a novel epithelial cadherin in pemphigus vulgaris, a disease of cell adhesion. Cell. 1991;67:869-77." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 63 => array:3 [ "identificador" => "bib64" "etiqueta" => "64" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Nomenclature of the desmosomal cadherins. J Cell Biol. 1993;121:481-3." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 64 => array:3 [ "identificador" => "bib65" "etiqueta" => "65" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Genomic sequence analysis of the mouse desmoglein cluster reveals evidence for six distinct genes: characterization of mouse DSG4, DSG5, and DSG6. J Invest Dermatol. 2003;120:970-80." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 65 => array:3 [ "identificador" => "bib66" "etiqueta" => "66" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Human autoantibodies against a desmosomal protein complex with a calcium-sensitive epitope are characteristic of pemphigus foliaceus patients. J Exp Med. 1987;165:1719-24." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 66 => array:3 [ "identificador" => "bib67" "etiqueta" => "67" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Identification of pemphigus vulgaris antigen extracted from normal human epidermis and comparison with pemphigus foliaceus antigen. J Clin Invest. 1988;81:807-12." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 67 => array:3 [ "identificador" => "bib68" "etiqueta" => "68" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Demonstration of an adhering-junction molecule (plakoglobin) in the autoantigens of pemphigus foliaceus and pemphigus vulgaris. N Engl J Med. 1989;7,321:631-5." "contribucion" => array:1 [ …1] ] ] ] 68 => array:3 [ "identificador" => "bib69" "etiqueta" => "69" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Dominant autoimmune epitopes recognized by pemphigus antibodies map to the N-terminal adhesive region of desmogleins. J Immunol. 2001;1,167:5439-48." "contribucion" => array:1 [ …1] ] ] ] 69 => array:3 [ "identificador" => "bib70" "etiqueta" => "70" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Use of domain-swapped molecules for conformational epitope mapping of desmoglein 3 in pemphigus vulgaris. J Invest Dermatol. 2000;115:829-34." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 70 => array:3 [ "identificador" => "bib71" "etiqueta" => "71" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Pemphigus: is there another half of the story? J Invest Dermatol. 2001; 116:489-90." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 71 => array:3 [ "identificador" => "bib72" "etiqueta" => "72" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Pemphigus: an unfolding story. J Invest Dermatol. 2001;117:990-5." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 72 => array:3 [ "identificador" => "bib73" "etiqueta" => "73" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Pemphigus\u{AD}diseases of antidesmosomal autoimmunity. JAMA. 1999;282:572-6." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 73 => array:3 [ "identificador" => "bib74" "etiqueta" => "74" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "The pathophysiology of pemphigus. J Dermatol Sci. 2000;24:155-7." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 74 => array:3 [ "identificador" => "bib75" "etiqueta" => "75" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Targeted disruption of the pemphigus vulgaris antigen (desmoglein 3) gene in mice causes loss of keratinocyte cell adhesion with a phenotype similar to pemphigus vulgaris. J Cell Biol. 1997;137:1091-102." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 75 => array:3 [ "identificador" => "bib76" "etiqueta" => "76" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Absorption of pathogenic autoantibodies by the extracellular domain of pemphigus vulgaris antigen (Dsg3) produced by baculovirus. J Clin Invest. 1994;94:59-67." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 76 => array:3 [ "identificador" => "bib77" "etiqueta" => "77" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Antigen-specific immunoadsorption of pathogenic autoantibodies in pemphigus foliaceus. J Invest Dermatol. 1995;104:895-901." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 77 => array:3 [ "identificador" => "bib78" "etiqueta" => "78" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Monitoring disease activity in pemphigus with enzyme-linked immunosorbent assay using recombinant desmogleins 1 and 3. Br J Dermatol. 2002;147:261-5." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 78 => array:3 [ "identificador" => "bib79" "etiqueta" => "79" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Use of autoantigen-knockout mice in developing an active autoimmune disease model for pemphigus. J Clin Invest. 2000;105:625-31." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 79 => array:3 [ "identificador" => "bib80" "etiqueta" => "80" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Demostration of skin antibodies in sera of pemphigus vulgaris patients by indirect immunofluorescent staining. Proc Soc Exp Biol Med. 1964;117: 505-10." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 80 => array:3 [ "identificador" => "bib81" "etiqueta" => "81" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Autoantibodies in pemphigus vulgaris: Response to an intercelular substance in epidermis. JAMA. 1965;92:682-8." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 81 => array:3 [ "identificador" => "bib82" "etiqueta" => "82" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "The correlation of disease activity and antibody titers in pemphigus. Arch Dermatol. 1980;116:285-90." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 82 => array:3 [ "identificador" => "bib83" "etiqueta" => "83" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Plasmapheresis therapy of pemphigus. Arch Dermatol. 1988;124:1702-4." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 83 => array:3 [ "identificador" => "bib84" "etiqueta" => "84" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Neonatal pemphigus vulgaris: transplacental transmission of antibodies. Pediatr Dermatol. 1986;3:468-72." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 84 => array:3 [ "identificador" => "bib85" "etiqueta" => "85" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Neonatal pemphigus vulgaris. J Am Acad Dermatol. 1982;6:929-32." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 85 => array:3 [ "identificador" => "bib86" "etiqueta" => "86" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "An organ culture model for the study of pemphigus acantholysis. Br J Dermatol. 1977;96:295-302." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 86 => array:3 [ "identificador" => "bib87" "etiqueta" => "87" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Pemphigus acantholysis: a unique immunological injury. J Invest Dermatol. 1980;74:359-62." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 87 => array:3 [ "identificador" => "bib88" "etiqueta" => "88" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Induction of pemphigus in neonatal mice by passive transfer of IgG from patients with the disease. N Engl J Med. 1982; 306:1189-96." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 88 => array:3 [ "identificador" => "bib89" "etiqueta" => "89" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "The distribution of pemphigus vulgaris-IgG subclasses and their reactivity with desmoglein 3 and 1 in pemphigus patients and their first-degree relatives. Br J Dermatol. 2000;143:337-42." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 89 => array:3 [ "identificador" => "bib90" "etiqueta" => "90" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Isotypes and antigenic profiles of pemphigus foliaceus and pemphigus vulgaris autoantibodies. Clin Immunol. 2002;105:64-74." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 90 => array:3 [ "identificador" => "bib91" "etiqueta" => "91" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "IgG, IgA and IgE autoantibodies against the ectodomain of desmoglein 3 in active pemphigus vulgaris. Br J Dermatol. 2001;144:1183-8." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 91 => array:3 [ "identificador" => "bib92" "etiqueta" => "92" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Subclass distribution of human IgG autoantibodies in pemphigus. J Clin Immunol. 1988;8:43-9." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 92 => array:3 [ "identificador" => "bib93" "etiqueta" => "93" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Predominant IgG4 subclass in autoantibodies of pemphigus vulgaris and foliaceus. J Dermatol Sci. 2001; 26:55-61." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 93 => array:3 [ "identificador" => "bib94" "etiqueta" => "94" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "A subset of pemphigus foliaceus patients exhibits pathogenic autoantibodies against both desmoglein-1 and desmoglein-3. J Invest Dermatol. 2002;118:806-11." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 94 => array:3 [ "identificador" => "bib95" "etiqueta" => "95" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Pemphigus sera recognize conformationally sensitive epitopes in the amino-terminal region of desmoglein-1. J Invest Dermatol. 1995;105:147-52." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 95 => array:3 [ "identificador" => "bib96" "etiqueta" => "96" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Pathogenicity and epitope characteristics of anti-desmoglein-1 from pemphigus foliaceus patients expressing only IgG1 autoantibodies. J Invest Dermatol. 2003;121: 1373-8." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 96 => array:3 [ "identificador" => "bib97" "etiqueta" => "97" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "The role of intramolecular epitope spreading in the pathogenesis of endemic pemphigus foliaceus (fogo selvagem). J Exp Med. 2003;197:1501-10." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 97 => array:3 [ "identificador" => "bib98" "etiqueta" => "98" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Detection of antigen-specific B cells in patients with pemphigus vulgaris by enzyme-linked immunospot assay: requirement of T cell collaboration for autoantibody production. J Invest Dermatol. 2000;114:88-94." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 98 => array:3 [ "identificador" => "bib99" "etiqueta" => "99" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Pathogenic autoantibody production requires loss of tolerance against desmoglein 3 in both T and B cells in experimental pemphigus vulgaris. Eur J Immunol. 2002;32:627-33." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 99 => array:3 [ "identificador" => "bib100" "etiqueta" => "100" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Dichotomy of autoreactive Th1 and Th2 cell responses to desmoglein 3 in patients with pemphigus vulgaris (PV) and healthy carriers of PV-associated HLA class II alleles. J Immunol. 2003;170:635-42." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 100 => array:3 [ "identificador" => "bib101" "etiqueta" => "101" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "T cell receptor gene usage in desmoglein-3-specific T lymphocytes from patients with pemphigus vulgaris. J Invest Dermatol. 2003; 121:1365-72." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 101 => array:3 [ "identificador" => "bib102" "etiqueta" => "102" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Presence of interleukin 10 in the serum and blister fluid of patients with pemphigus vulgaris and pemphigoid. Cytokine. 2000;12: 1076-83." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 102 => array:3 [ "identificador" => "bib103" "etiqueta" => "103" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Cytokines in the sera of patients with pemphigus vulgaris: interleukin-6 and tumour necrosis factor-alpha levels are significantly increased as compared to healthy subjects and correlate with disease activity. Eur Cytokine Netw. 1997;8:383-7." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 103 => array:3 [ "identificador" => "bib104" "etiqueta" => "104" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "T-cellular autoimmunity against desmogleins in pemphigus, an autoantibody-mediated bullous disorder of the skin. Autoimmun Rev. 2003;2:278-83." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 104 => array:3 [ "identificador" => "bib105" "etiqueta" => "105" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Demonstration of pemphigus antibodies on the cell surface of murine epidermal cell monolayers and their internalization. J Invest Dermatol. 1984;83:409-15." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 105 => array:3 [ "identificador" => "bib106" "etiqueta" => "106" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Pemphigoid and pemphigus antigens in cultured epidermal cells. Br J Dermatol. 1978;98:631-7." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 106 => array:3 [ "identificador" => "bib107" "etiqueta" => "107" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Dominant autoimmune epitopes recognized by pemphigus antibodies map to the N-terminal adhesive region of desmogleins. J Immunol. 2001;1,167:5439-48." "contribucion" => array:1 [ …1] ] ] ] 107 => array:3 [ "identificador" => "bib108" "etiqueta" => "108" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "IgG binds to desmoglein 3 in desmosomes and causes a desmosomal split without keratin retraction in a pemphigus mouse model. J Invest Dermatol. 2004;122:1145-53." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 108 => array:3 [ "identificador" => "bib109" "etiqueta" => "109" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Mechanisms of acantholysis in pemphigus vulgaris: role of IgG valence. Clin Immunol Immunopathol. 1997;85:90-6." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 109 => array:3 [ "identificador" => "bib110" "etiqueta" => "110" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Mechanisms of acantholysis in pemphigus foliaceus. Clin Immunol Immunopathol. 1997;85:83-9." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 110 => array:3 [ "identificador" => "bib111" "etiqueta" => "111" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus antibodies are pathogenic in plasminogen activator knockout mice. J Invest Dermatol. 1999;113:22-5." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 111 => array:3 [ "identificador" => "bib112" "etiqueta" => "112" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Mechanisms of desmosome assembly and disassembly. Clin Exp Dermatol. 2002;27:684-90." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 112 => array:3 [ "identificador" => "bib113" "etiqueta" => "113" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "In vivo blockade of pemphigus vulgaris acantholysis by inhibition of intracellular signal transduction cascades. Br J Dermatol. 2004;151:565-70." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 113 => array:3 [ "identificador" => "bib114" "etiqueta" => "114" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "A central role for the armadillo protein plakoglobin in the autoimmune disease pemphigus vulgaris. J Cell Biol. 2001;153:823-34." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 114 => array:3 [ "identificador" => "bib115" "etiqueta" => "115" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Pemphigus vulgaris and vegetans. Dermatol Clin. 1993;11:429-52." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 115 => array:3 [ "identificador" => "bib116" "etiqueta" => "116" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Pemphigus. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris) Dermatologie. 2000;98-250-A-10." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 116 => array:3 [ "identificador" => "bib117" "etiqueta" => "117" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Pénfigo vulgar. En: España A, Mascaró JM, editores. Enfermedades ampollosas. Madrid: Grupo Aula Médica; 2004. p. 105-28." "contribucion" => array:1 [ …1] ] ] ] 117 => array:3 [ "identificador" => "bib118" "etiqueta" => "118" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Pemphigus. En: Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz SI, eds. Fitzpatrick's dermatology in general medicine. New York: McGraw-Hill; 2003. p. 558-67." "contribucion" => array:1 [ …1] ] ] ] 118 => array:3 [ "identificador" => "bib119" "etiqueta" => "119" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Uncommon manifestations of pemphigus vulgaris. JEADV. 2002;16:313-5." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 119 => array:3 [ "identificador" => "bib120" "etiqueta" => "120" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Nail involvement in pemphigus vulgaris. Br J Dermatol. 2002;146:836-9." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 120 => array:3 [ "identificador" => "bib121" "etiqueta" => "121" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Pemphigus vegetans. Neumann type and Hallopeau type. Int J Dermatol. 1984;23:135-41." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 121 => array:3 [ "identificador" => "bib122" "etiqueta" => "122" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Changes in clinical features, histologic findings, and antigen profiles with development of pemphigus foliaceus from pemphigus vulgaris. Arch Dermatol. 1994;130:1534-8." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 122 => array:3 [ "identificador" => "bib123" "etiqueta" => "123" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Transition from pemphigus vulgaris to pemphigus foliaceus. Br J Dermatol. 1997;137:303-5." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 123 => array:3 [ "identificador" => "bib124" "etiqueta" => "124" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "The clinical transition between pemphigus foliaceus and pemphigus vulgaris correlates well with the changes in autoantibody profile assessed by an enzyme-linked immunosorbent assay. Br J Dermatol. 2001;144:1177-82." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 124 => array:3 [ "identificador" => "bib125" "etiqueta" => "125" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "The transition of pemphigus vulgaris into pemphigus foliaceus: a reflection of changing desmoglein 1 and 3 autoantibody levels in pemphigus vulgaris. Br J Dermatol. 2002;146:684-7." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 125 => array:3 [ "identificador" => "bib126" "etiqueta" => "126" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Associations of pemphigus and autoimmune disease with malignancy or thymoma. Int J Dermatol. 1994;33:836-42." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 126 => array:3 [ "identificador" => "bib127" "etiqueta" => "127" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Pénfigo foliáceo. En: España A, Mascaró JM, editores. Enfermedades ampollosas. Madrid: Grupo Aula Médica; 2004. p. 85-104." "contribucion" => array:1 [ …1] ] ] ] 127 => array:3 [ "identificador" => "bib128" "etiqueta" => "128" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "Histopathology of blistering diseases with clinical, electron microscopic, immunological and molecular biologic correlations. Berlin: Springer-Verlag; 2004. p. 49-118." "contribucion" => array:1 [ …1] ] ] ] 128 => array:3 [ "identificador" => "bib129" "etiqueta" => "129" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "The usefulness of immunofluorescent tests in pemphigus patients in clinical remission. Br J Dermatol. 1989;120:391-5." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 129 => array:3 [ "identificador" => "bib130" "etiqueta" => "130" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Pemphigus in remission: value of negative direct immunofluorescence in management. J Am Acad Dermatol. 1994;30:547-50." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 130 => array:3 [ "identificador" => "bib131" "etiqueta" => "131" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "230-kDa and 190-kDa proteins in addition to desmoglein 1 as immunological targets in a subset of pemphigus foliaceus with a combined cell-surface and basement membrane zone immune staining pattern. Exp Dermatol. 2003;12:646-54." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 131 => array:3 [ "identificador" => "bib132" "etiqueta" => "132" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Substrate specificity of anti-epithelial antibodies of pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus sera in immunofluorescence tests on monkey and guinea pig esophagus sections. J Invest Dermatol. 1987;88:545-9." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 132 => array:3 [ "identificador" => "bib133" "etiqueta" => "133" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Correlation of peptide specificity and IgG subclass with pathogenic and nonpathogenic autoantibodies in pemphigus vulgaris: a model for autoimmunity. Proc Natl Acad Sci U S A. 1995;92:5239-43." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 133 => array:3 [ "identificador" => "bib134" "etiqueta" => "134" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Characterization of autoantibodies in pemphigus using antigen-specific enzyme-linked immunosorbent assays with baculovirus-expressed recombinant desmogleins. J Immunol. 1997;159:2010-7." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 134 => array:3 [ "identificador" => "bib135" "etiqueta" => "135" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Antibodies against desmoglein 3 (pemphigus vulgaris antigen) are present in sera from patients with paraneoplastic pemphigus and cause acantholysis in vivo in neonatal mice. J Clin Invest. 1998;102:775-82." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 135 => array:3 [ "identificador" => "bib136" "etiqueta" => "136" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "The clinical phenotype of pemphigus is defined by the anti-desmoglein autoantibody profile. J Am Acad Dermatol. 1999;40(2 Pt 1):167-70." "contribucion" => array:1 [ …1] ] ] ] 136 => array:3 [ "identificador" => "bib137" "etiqueta" => "137" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Mucosal and mucocutaneous (generalized) pemphigus vulgaris show distinct autoantibody profiles. J Invest Dermatol. 1997;109:592-6." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 137 => array:3 [ "identificador" => "bib138" "etiqueta" => "138" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "The use of two substrates to improve the sensitivity of indirect immunofluorescence in the diagnosis of pemphigus. Br J Dermatol. 2000;142:1135-9." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 138 => array:3 [ "identificador" => "bib139" "etiqueta" => "139" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Limitations in enzyme-linked immunosorbent assays for antibodies against desmogleins 1 and 3 in patients with pemphigus. Arch Dermatol. 2002; 138:1252-3." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 139 => array:3 [ "identificador" => "bib140" "etiqueta" => "140" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "The anti-desmoglein 1 autoantibodies in pemphigus vulgaris sera are pathogenic. J Invest Dermatol. 1999;112:739-43." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 140 => array:3 [ "identificador" => "bib141" "etiqueta" => "141" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Pemphigus vulgaris: a review of treatment over a 19-year period. JEADV. 2002;16:599-603." "contribucion" => array:1 [ …1] "host" => array:1 [ …1] ] ] ] 141 => array:3 [ "identificador" => "bib142" "etiqueta" => "142" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ "referenciaCompleta" => "Therapy of pemphigus vulgaris. Arch Dermatol. 1999;135:76-8." …2 ] ] ] 142 => array:3 [ "identificador" => "bib143" "etiqueta" => "143" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 143 => array:3 [ "identificador" => "bib144" "etiqueta" => "144" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 144 => array:3 [ "identificador" => "bib145" "etiqueta" => "145" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 145 => array:3 [ "identificador" => "bib146" "etiqueta" => "146" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 146 => array:3 [ "identificador" => "bib147" "etiqueta" => "147" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 147 => array:3 [ "identificador" => "bib148" "etiqueta" => "148" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 148 => array:3 [ "identificador" => "bib149" "etiqueta" => "149" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 149 => array:3 [ "identificador" => "bib150" "etiqueta" => "150" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 150 => array:3 [ "identificador" => "bib151" "etiqueta" => "151" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 151 => array:3 [ "identificador" => "bib152" "etiqueta" => "152" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 152 => array:3 [ "identificador" => "bib153" "etiqueta" => "153" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 153 => array:3 [ "identificador" => "bib154" "etiqueta" => "154" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 154 => array:3 [ "identificador" => "bib155" "etiqueta" => "155" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 155 => array:3 [ "identificador" => "bib156" "etiqueta" => "156" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 156 => array:3 [ "identificador" => "bib157" "etiqueta" => "157" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 157 => array:3 [ "identificador" => "bib158" "etiqueta" => "158" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 158 => array:3 [ "identificador" => "bib159" "etiqueta" => "159" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 159 => array:3 [ "identificador" => "bib160" "etiqueta" => "160" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 160 => array:3 [ "identificador" => "bib161" "etiqueta" => "161" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 161 => array:3 [ "identificador" => "bib162" "etiqueta" => "162" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 162 => array:3 [ "identificador" => "bib163" "etiqueta" => "163" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 163 => array:3 [ "identificador" => "bib164" "etiqueta" => "164" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 164 => array:3 [ "identificador" => "bib165" "etiqueta" => "165" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 165 => array:3 [ "identificador" => "bib166" "etiqueta" => "166" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 166 => array:3 [ "identificador" => "bib167" "etiqueta" => "167" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 167 => array:3 [ "identificador" => "bib168" "etiqueta" => "168" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 168 => array:3 [ "identificador" => "bib169" "etiqueta" => "169" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 169 => array:3 [ "identificador" => "bib170" "etiqueta" => "170" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 170 => array:3 [ "identificador" => "bib171" "etiqueta" => "171" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 171 => array:3 [ "identificador" => "bib172" "etiqueta" => "172" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 172 => array:3 [ "identificador" => "bib173" "etiqueta" => "173" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 173 => array:3 [ "identificador" => "bib174" "etiqueta" => "174" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 174 => array:3 [ "identificador" => "bib175" "etiqueta" => "175" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 175 => array:3 [ "identificador" => "bib176" "etiqueta" => "176" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 176 => array:3 [ "identificador" => "bib177" "etiqueta" => "177" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 177 => array:3 [ "identificador" => "bib178" "etiqueta" => "178" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 178 => array:3 [ "identificador" => "bib179" "etiqueta" => "179" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 179 => array:3 [ "identificador" => "bib180" "etiqueta" => "180" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 180 => array:3 [ "identificador" => "bib181" "etiqueta" => "181" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 181 => array:3 [ "identificador" => "bib182" "etiqueta" => "182" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 182 => array:3 [ "identificador" => "bib183" "etiqueta" => "183" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 183 => array:3 [ "identificador" => "bib184" "etiqueta" => "184" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 184 => array:3 [ "identificador" => "bib185" "etiqueta" => "185" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 185 => array:3 [ "identificador" => "bib186" "etiqueta" => "186" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 186 => array:3 [ "identificador" => "bib187" "etiqueta" => "187" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 187 => array:3 [ "identificador" => "bib188" "etiqueta" => "188" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 188 => array:3 [ "identificador" => "bib189" "etiqueta" => "189" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 189 => array:3 [ "identificador" => "bib190" "etiqueta" => "190" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 190 => array:3 [ "identificador" => "bib191" "etiqueta" => "191" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 191 => array:3 [ "identificador" => "bib192" "etiqueta" => "192" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 192 => array:3 [ "identificador" => "bib193" "etiqueta" => "193" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 193 => array:3 [ "identificador" => "bib194" "etiqueta" => "194" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 194 => array:3 [ "identificador" => "bib195" "etiqueta" => "195" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 195 => array:3 [ "identificador" => "bib196" "etiqueta" => "196" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 196 => array:3 [ "identificador" => "bib197" "etiqueta" => "197" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 197 => array:3 [ "identificador" => "bib198" "etiqueta" => "198" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 198 => array:3 [ "identificador" => "bib199" "etiqueta" => "199" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 199 => array:3 [ "identificador" => "bib200" "etiqueta" => "200" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 200 => array:3 [ "identificador" => "bib201" "etiqueta" => "201" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 201 => array:3 [ "identificador" => "bib202" "etiqueta" => "202" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] 202 => array:3 [ "identificador" => "bib203" "etiqueta" => "203" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 203 => array:3 [ "identificador" => "bib204" "etiqueta" => "204" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 204 => array:3 [ "identificador" => "bib205" "etiqueta" => "205" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 205 => array:3 [ "identificador" => "bib206" "etiqueta" => "206" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 206 => array:3 [ "identificador" => "bib207" "etiqueta" => "207" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 207 => array:3 [ "identificador" => "bib208" "etiqueta" => "208" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 208 => array:3 [ "identificador" => "bib209" "etiqueta" => "209" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 209 => array:3 [ "identificador" => "bib210" "etiqueta" => "210" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 210 => array:3 [ "identificador" => "bib211" "etiqueta" => "211" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 211 => array:3 [ "identificador" => "bib212" "etiqueta" => "212" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 212 => array:3 [ "identificador" => "bib213" "etiqueta" => "213" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 213 => array:3 [ "identificador" => "bib214" "etiqueta" => "214" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 214 => array:3 [ "identificador" => "bib215" "etiqueta" => "215" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] 215 => array:3 [ "identificador" => "bib216" "etiqueta" => "216" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 216 => array:3 [ "identificador" => "bib217" "etiqueta" => "217" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 217 => array:3 [ "identificador" => "bib218" "etiqueta" => "218" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 218 => array:3 [ "identificador" => "bib219" "etiqueta" => "219" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 219 => array:3 [ "identificador" => "bib220" "etiqueta" => "220" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 220 => array:3 [ "identificador" => "bib221" "etiqueta" => "221" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 221 => array:3 [ "identificador" => "bib222" "etiqueta" => "222" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 222 => array:3 [ "identificador" => "bib223" "etiqueta" => "223" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 223 => array:3 [ "identificador" => "bib224" "etiqueta" => "224" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 224 => array:3 [ "identificador" => "bib225" "etiqueta" => "225" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 225 => array:3 [ "identificador" => "bib226" "etiqueta" => "226" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 226 => array:3 [ "identificador" => "bib227" "etiqueta" => "227" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 227 => array:3 [ "identificador" => "bib228" "etiqueta" => "228" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ …2] ] ] 228 => array:3 [ "identificador" => "bib229" "etiqueta" => "229" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 229 => array:3 [ "identificador" => "bib230" "etiqueta" => "230" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 230 => array:3 [ "identificador" => "bib231" "etiqueta" => "231" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 231 => array:3 [ "identificador" => "bib232" "etiqueta" => "232" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 232 => array:3 [ "identificador" => "bib233" "etiqueta" => "233" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 233 => array:3 [ "identificador" => "bib234" "etiqueta" => "234" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 234 => array:3 [ "identificador" => "bib235" "etiqueta" => "235" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 235 => array:3 [ "identificador" => "bib236" "etiqueta" => "236" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 236 => array:3 [ "identificador" => "bib237" "etiqueta" => "237" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 237 => array:3 [ "identificador" => "bib238" "etiqueta" => "238" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 238 => array:3 [ "identificador" => "bib239" "etiqueta" => "239" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 239 => array:3 [ "identificador" => "bib240" "etiqueta" => "240" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] 240 => array:3 [ "identificador" => "bib241" "etiqueta" => "241" "referencia" => array:1 [ 0 => array:3 [ …3] ] ] ] ] ] ] ] "idiomaDefecto" => "es" "url" => "/00017310/0000009600000006/v0_201507151204/13078495/v0_201507151206/es/main.assets" "Apartado" => array:4 [ "identificador" => "6666" "tipo" => "SECCION" "es" => array:2 [ "titulo" => "Revisiones" "idiomaDefecto" => true ] "idiomaDefecto" => "es" ] "PDF" => "https://static.elsevier.es/multimedia/00017310/0000009600000006/v0_201507151204/13078495/v0_201507151206/es/103v96n06a13078495pdf001.pdf?idApp=UINPBA000044&text.app=https://actasdermo.org/" "EPUB" => "https://multimedia.elsevier.es/PublicationsMultimediaV1/item/epub/13078495?idApp=UINPBA000044" ]
año/Mes | Html | Total | |
---|---|---|---|
2024 Noviembre | 452 | 29 | 481 |
2024 Octubre | 4013 | 399 | 4412 |
2024 Septiembre | 4139 | 276 | 4415 |
2024 Agosto | 3502 | 266 | 3768 |
2024 Julio | 2760 | 254 | 3014 |
2024 Junio | 2788 | 306 | 3094 |
2024 Mayo | 3274 | 396 | 3670 |
2024 Abril | 3107 | 294 | 3401 |
2024 Marzo | 3237 | 200 | 3437 |
2024 Febrero | 5852 | 195 | 6047 |
2024 Enero | 8086 | 232 | 8318 |
2023 Diciembre | 7636 | 185 | 7821 |
2023 Noviembre | 8500 | 364 | 8864 |
2023 Octubre | 7941 | 273 | 8214 |
2023 Septiembre | 6522 | 242 | 6764 |
2023 Agosto | 3417 | 149 | 3566 |
2023 Julio | 3243 | 158 | 3401 |
2023 Junio | 3623 | 175 | 3798 |
2023 Mayo | 4629 | 203 | 4832 |
2023 Abril | 2302 | 172 | 2474 |
2023 Marzo | 2293 | 197 | 2490 |
2023 Febrero | 2165 | 128 | 2293 |
2023 Enero | 1740 | 113 | 1853 |
2022 Diciembre | 1713 | 269 | 1982 |
2022 Noviembre | 3230 | 233 | 3463 |
2022 Octubre | 2431 | 228 | 2659 |
2022 Septiembre | 3010 | 317 | 3327 |
2022 Agosto | 2493 | 216 | 2709 |
2022 Julio | 2195 | 221 | 2416 |
2022 Junio | 1894 | 200 | 2094 |
2022 Mayo | 2190 | 179 | 2369 |
2022 Abril | 1956 | 204 | 2160 |
2022 Marzo | 2154 | 309 | 2463 |
2022 Febrero | 1432 | 152 | 1584 |
2022 Enero | 1477 | 155 | 1632 |
2021 Diciembre | 1550 | 189 | 1739 |
2021 Noviembre | 1841 | 241 | 2082 |
2021 Octubre | 2014 | 249 | 2263 |
2021 Septiembre | 1810 | 189 | 1999 |
2021 Agosto | 1793 | 171 | 1964 |
2021 Julio | 1623 | 155 | 1778 |
2021 Junio | 1460 | 162 | 1622 |
2021 Mayo | 1676 | 170 | 1846 |
2021 Abril | 2944 | 325 | 3269 |
2021 Marzo | 1945 | 186 | 2131 |
2021 Febrero | 899 | 104 | 1003 |
2021 Enero | 921 | 69 | 990 |
2020 Diciembre | 1071 | 101 | 1172 |
2020 Noviembre | 1099 | 106 | 1205 |
2020 Octubre | 854 | 67 | 921 |
2020 Septiembre | 925 | 93 | 1018 |
2020 Agosto | 647 | 69 | 716 |
2020 Julio | 738 | 79 | 817 |
2020 Junio | 709 | 72 | 781 |
2020 Mayo | 649 | 97 | 746 |
2020 Abril | 743 | 50 | 793 |
2020 Marzo | 155 | 52 | 207 |
2020 Febrero | 4 | 5 | 9 |
2020 Enero | 6 | 6 | 12 |
2019 Diciembre | 0 | 5 | 5 |
2019 Noviembre | 4 | 9 | 13 |
2019 Octubre | 2 | 2 | 4 |
2019 Septiembre | 1 | 2 | 3 |
2019 Agosto | 2 | 6 | 8 |
2019 Julio | 9 | 6 | 15 |
2019 Junio | 21 | 8 | 29 |
2019 Mayo | 21 | 16 | 37 |
2019 Abril | 10 | 24 | 34 |
2019 Marzo | 4 | 13 | 17 |
2019 Febrero | 19 | 19 | 38 |
2019 Enero | 9 | 9 | 18 |
2018 Diciembre | 21 | 10 | 31 |
2018 Noviembre | 62 | 8 | 70 |
2018 Octubre | 44 | 9 | 53 |
2018 Septiembre | 959 | 22 | 981 |
2018 Agosto | 2480 | 50 | 2530 |
2018 Julio | 2154 | 44 | 2198 |
2018 Junio | 2786 | 47 | 2833 |
2018 Mayo | 4101 | 47 | 4148 |
2018 Abril | 2991 | 36 | 3027 |
2018 Marzo | 2608 | 119 | 2727 |
2018 Febrero | 2057 | 134 | 2191 |
2018 Enero | 1331 | 168 | 1499 |
2017 Diciembre | 1282 | 128 | 1410 |
2017 Noviembre | 2069 | 196 | 2265 |
2017 Octubre | 2136 | 209 | 2345 |
2017 Septiembre | 1358 | 251 | 1609 |
2017 Agosto | 1435 | 285 | 1720 |
2017 Julio | 1297 | 253 | 1550 |
2017 Junio | 1254 | 620 | 1874 |
2017 Mayo | 1496 | 660 | 2156 |
2017 Abril | 1597 | 666 | 2263 |
2017 Marzo | 1557 | 892 | 2449 |
2017 Febrero | 1433 | 745 | 2178 |
2017 Enero | 1182 | 621 | 1803 |
2016 Diciembre | 1448 | 593 | 2041 |
2016 Noviembre | 2252 | 759 | 3011 |
2016 Octubre | 2226 | 685 | 2911 |
2016 Septiembre | 2166 | 933 | 3099 |
2016 Agosto | 1980 | 779 | 2759 |
2016 Julio | 1168 | 255 | 1423 |
2016 Junio | 35 | 146 | 181 |
2016 Mayo | 41 | 145 | 186 |
2016 Abril | 37 | 13 | 50 |
2016 Marzo | 32 | 14 | 46 |
2016 Febrero | 29 | 16 | 45 |
2016 Enero | 27 | 121 | 148 |
2015 Diciembre | 28 | 79 | 107 |
2015 Noviembre | 140 | 148 | 288 |
2015 Octubre | 290 | 129 | 419 |
2015 Septiembre | 130 | 292 | 422 |
2015 Agosto | 43 | 83 | 126 |
2015 Julio | 1422 | 23 | 1445 |
2015 Junio | 1456 | 161 | 1617 |
2015 Mayo | 2206 | 244 | 2450 |
2015 Abril | 2028 | 202 | 2230 |
2015 Marzo | 1942 | 108 | 2050 |
2015 Febrero | 1656 | 100 | 1756 |
2015 Enero | 1479 | 89 | 1568 |
2014 Diciembre | 1419 | 54 | 1473 |
2014 Noviembre | 1821 | 65 | 1886 |
2014 Octubre | 2001 | 73 | 2074 |
2014 Septiembre | 1918 | 60 | 1978 |
2014 Agosto | 1521 | 72 | 1593 |
2014 Julio | 1550 | 73 | 1623 |
2014 Junio | 1786 | 63 | 1849 |
2014 Mayo | 1692 | 60 | 1752 |
2014 Abril | 1532 | 58 | 1590 |
2014 Marzo | 1239 | 54 | 1293 |
2014 Febrero | 1174 | 42 | 1216 |
2014 Enero | 983 | 38 | 1021 |
2013 Diciembre | 882 | 34 | 916 |
2013 Noviembre | 1318 | 51 | 1369 |
2013 Octubre | 1302 | 55 | 1357 |
2013 Septiembre | 1110 | 70 | 1180 |
2013 Agosto | 1121 | 84 | 1205 |
2013 Julio | 1021 | 82 | 1103 |
2013 Junio | 1225 | 76 | 1301 |
2013 Mayo | 1185 | 82 | 1267 |
2013 Abril | 962 | 94 | 1056 |
2013 Marzo | 934 | 76 | 1010 |
2013 Febrero | 722 | 50 | 772 |
2013 Enero | 1096 | 58 | 1154 |
2012 Diciembre | 888 | 37 | 925 |
2012 Noviembre | 1109 | 42 | 1151 |
2012 Octubre | 1219 | 57 | 1276 |
2012 Septiembre | 60 | 11 | 71 |
2011 Mayo | 142 | 0 | 142 |
2011 Abril | 84 | 0 | 84 |
2011 Marzo | 182 | 0 | 182 |
2011 Febrero | 201 | 0 | 201 |
2011 Enero | 214 | 0 | 214 |
2010 Diciembre | 329 | 0 | 329 |
2010 Noviembre | 226 | 0 | 226 |
2010 Octubre | 409 | 0 | 409 |
2010 Septiembre | 167 | 0 | 167 |
2010 Agosto | 153 | 0 | 153 |
2010 Julio | 160 | 0 | 160 |
2010 Junio | 150 | 0 | 150 |
2010 Mayo | 177 | 0 | 177 |
2010 Abril | 246 | 0 | 246 |
2010 Marzo | 147 | 0 | 147 |
2010 Febrero | 128 | 0 | 128 |
2010 Enero | 105 | 0 | 105 |
2009 Diciembre | 63 | 0 | 63 |
2009 Noviembre | 99 | 0 | 99 |
2009 Octubre | 68 | 0 | 68 |
2009 Septiembre | 56 | 0 | 56 |
2009 Agosto | 77 | 0 | 77 |
2009 Julio | 50 | 0 | 50 |
2009 Junio | 53 | 0 | 53 |
2009 Mayo | 47 | 0 | 47 |
2009 Abril | 62 | 0 | 62 |
2009 Marzo | 36 | 0 | 36 |
2009 Febrero | 30 | 0 | 30 |
2009 Enero | 24 | 0 | 24 |
2008 Diciembre | 31 | 0 | 31 |
2008 Noviembre | 55 | 0 | 55 |
2008 Octubre | 64 | 0 | 64 |
2008 Septiembre | 49 | 0 | 49 |
2008 Agosto | 51 | 0 | 51 |
2008 Julio | 45 | 0 | 45 |
2008 Junio | 55 | 0 | 55 |
2008 Mayo | 41 | 0 | 41 |
2008 Abril | 23 | 0 | 23 |
2008 Marzo | 13 | 0 | 13 |
2008 Febrero | 6 | 0 | 6 |
2008 Enero | 5 | 0 | 5 |
2007 Diciembre | 5 | 0 | 5 |
2007 Noviembre | 5 | 0 | 5 |
2007 Octubre | 11 | 0 | 11 |
2007 Septiembre | 15 | 0 | 15 |
2007 Agosto | 7 | 0 | 7 |
2007 Julio | 3 | 0 | 3 |
2007 Mayo | 1 | 0 | 1 |
2007 Abril | 1 | 0 | 1 |
2007 Marzo | 3 | 0 | 3 |
2007 Febrero | 1 | 0 | 1 |
2007 Enero | 1 | 0 | 1 |