Nodulosis acelerada por metotrexato en un paciente con artritis reumatoide y síndrome de Sjögren

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Desde el inicio se observó una buena respuesta de las manifestaciones articulares, con una llamativa mejoría de la sinovitis y una normalización de los parámetros bioquímicos (factor reumatoide [FR] y reactantes de fase aguda fundamentalmente). Dicho tratamiento resultó menos eficaz y/o ineficaz en el control de las manifestaciones extraarticulares asociadas a esta enfermedad4.A finales de los años 1980 se publicaron las primeras observaciones esporádicas de nodulosis acelerada por metotrexato en pacientes con AR tratados con dicho fármaco5,6. Su incidencia se cifra entre un 8 %7 y un 11 %4. Se manifiesta generalmente en enfermos mayores de 50 años, portadores de AR grave de larga evolución, con alta prevalencia de autoanticuerpos. A menudo, pero no siempre, se desarrollan en ausencia de nódulos reumatoides preexistentes. Se caracteriza por la aparición rápida de nódulos reumatoides y/o un aumento de los preexistentes, en pacientes con un buen control tanto del cuadro clínico articular (sinovitis) como de los parámetros bioquímicos de actividad de la enfermedad7-11. Clásicamente, los nódulos reumatoides en pacientes con AR sin tratamiento con metotrexato suelen localizarse en el olécranon y sobre el tendón de Aquiles y ser mayores de 5 mm. Sin embargo, los nódulos asociados al tratamiento con metotrexato tienden a ubicarse preferentemente en los dedos de las manos y los pies, aunque también se han visto en localizaciones tan dispares como el cuero cabelludo, los pabellones auriculares, la región paravertebral, las palmas, las plantas, los brazos, las piernas y la cara7,9,11. Suelen ser dolorosos al inicio, de pequeño tamaño (↓ 5 mm) y tienden a presentar un área central de necrosis. Característicamente suelen remitir y/o disminuir al suspender el metotrexato, lo que en principio indica causalidad7-11.Pueden coexistir con nódulos en localizaciones extracutáneas como la laringe, el pulmón12, el corazón13 y las meninges14. En ocasiones se asocian a otras manifestaciones extraarticulares como lesiones ungueales y úlceras cutáneas7 y, con menor frecuencia, o excepcionalmente, a vasculitis5, poliserositis y taponamiento cardíaco15,16.El estudio histopatológico demuestra en la mayoría de los casos el patrón clásico del nódulo reumatoide7,17. Recientemente, se ha demostrado que el alelo HLA-DRB1 *0401 está estrechamente relacionado con la existencia de nodulosis asociada a metotrexato18. Incidentalmente se ha observado este mismo cuadro en pacientes tratados con metotrexato con otras enfermedades inflamatorias articulares, como artritis reumatoide juvenil (ARJ)19,20 y artritis psoriásica21.DESCRIPCION DEL CASOUn varón de 70 años, con antecedente de tuberculosis pulmonar, fue diagnosticado de AR con FR positivo, hace más de 25 años y presentaba, además, síndrome de Sjögren secundario. El cuadro se había iniciado en los tobillos y las rodillas, para posteriormente afectar a los hombros, los codos, las muñecas, las articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas de las manos y las metatarsofalángicas de los pies. Había realizado múltiples tratamientos, fundamentalmente con antiinflamatorios no esteroideos, aunque no había sido tratado con fármacos remisivos.Desde el año 1990 el paciente presentaba dos nódulos subcutáneos estables en la superficie cubital de ambos antebrazos, cuyos tamaños eran de 1,5 y 2 cm.A finales de 1993 consultó por una intensa reagudización de los síntomas articulares. En la exploración física se apreciaba dolor a la palpación y con los movimientos en los hombros, una hipertrofia sinovial en los codos y las muñecas con luxación dorsal de la estiloides, atrofia de los interóseos e hipertrofia de las articulaciones metacarpofalángicas, luxación palmar de los dedos de las manos con desviación cubital, un aumento del volumen y sinovitis en la rodilla derecha, una desviación externa del antepié bilateral y una subluxación de articulaciones metatarsofalángicas. No existía modificación en los nódulos de antebrazos.El estudio radiológico reveló la existencia de lesiones erosivas en las articulaciones metacarpofalángicas, interfalángicas proximales y metatarsofalángicas, un pinzamiento uniforme y signos degenerativos en la rodilla derecha. En la radiografía de tórax existían signos de tuberculosis residual, sin presencia de nódulos pulmonares.En la analítica destacaban una elevación del FR 120 U/ml (0-20); VSG, 29 mm (↓ 14); PCR, 2,5 mg/dl (0-0,8), e IgA, 423mg/dl; ANA (+) a título 1/80 y anti-ADN (). El hemograma, la bioquímica general, el sedimento urinario, el proteinograma, el resto de inmunoglobulinas, C3, C4, el estudio de coagulación y el anticoagulante lúpico resultaron normales o negativos.Ante este cuadro se instauró tratamiento con metotrexato a dosis de 7,5 mg semanales (vía oral), indometacina y ácido fólico, con una buena respuesta, lenta y progresiva, de la sintomatología articular y una normalización de los parámetros bioquímicos.Cuatro años después, el paciente seguía con metotrexato a la misma dosis, y en una revisión rutinaria, se observó un aumento llamativo de los nódulos de los antebrazos y la presencia de nuevos nódulos en los dedos de ambas manos, sin reagudización de la sinovitis y con una analítica normal. El paciente refería que los nuevos nódulos inicialmente habían sido eritematosos y discretamente dolorosos.En la exploración dermatológica se apreciaban tres nódulos en el dorso de los dedos de ambas manos, próximos a las articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas, cuyos tamaños oscilaban entre 0,8 cm y 1,7 cm (fig. 1), el mayor de los cuales era doloroso a la presión. En ambos antebrazos se observaba un gran aumento de los nódulos preexistentes, cuyos tamaños eran de 5 y 6 cm de diámetro, respectivamente (fig. 2).<img src="103v94n07-13051714fig01.jpg"></img>Fig. 1.--Nódulos de pequeño-mediano tamaño en dorso de dedos de mano izquierda.<img src="103v94n07-13051714fig02.jpg"></img>Fig. 2.--Nódulos de gran tamaño en superficie cubital de antebrazo derecho.El estudio histológico de un nódulo reveló la existencia de varios focos de degeneración eosinófila del colágeno, rodeados de una empalizada periférica compuesta fundamentalmente por histiocitos (con tendencia a fusionarse), células gigantes y escasos linfocitos (fig. 3).<img src="103v94n07-13051714fig03.jpg"></img>Fig. 3.--Detalle de la empalizada periférica que rodea a un foco de degeneración colágena. Está compuesta fundamentalmente por histiocitos con tendencia a fusionarse, formando células gigantes (flechas ↑) (HE, ×250).Con el diagnóstico de presunción de nodulosis acelerada por metotrexato y ante la negativa del paciente a abandonar este tratamiento, se disminuyó inicialmente su dosis a 5 mg/semanales, sin mejorar sustancialmente el cuadro nodular. Posteriormente se suspendió, con lo que se objetivó la desaparición de los nódulos de pequeño tamaño y la disminución de los grandes en los meses siguientes.Nueve meses más tarde presentó una reagudización del cuadro articular, sin modificación de los nódulos, y una nueva elevación del FR (74,9 U/ml). Ante este hecho se reintrodujo el metotrexato, a dosis de 7,5 mg/semanales, y, al mes, aumentaron los nódulos de antebrazos y aparecieron dos nuevos nódulos localizados en la cara dorsal del segundo dedo de la mano derecha y en la articulación metatarsofalángica del primer dedo del pié homolateral, acompañado en este último de necrosis central. Ante ello se suspendió definitivamente el metotrexato, con lo que los nódulos mejoraron de nuevo.Con posterioridad, el paciente ha sido tratado con leflunomida y, 2 años más tarde, han aumentado en número y tamaño los nódulos de los antebrazos. DISCUSIONNuestro paciente cumple con el perfil clásico de ser portador de una AR grave de larga evolución, con un FR positivo y autoanticuerpos, característico de los que presentan el cuadro que nos ocupa. A ello se une en este caso la existencia de un síndrome de Sjögren secundario. Excepcionalmente, se ha observado en algún paciente con FR negativo, lo que indica que la positividad del FR no es un requisito indispensable7. Clínicamente, resulta llamativo el aumento de los nódulos preexistentes en los antebrazos, que prácticamente triplicaron su tamaño. La existencia de nuevos nódulos en las superficies articulares extensoras de los dedos de las manos y los pies, junto a la tendencia a la necrosis central observada en este último, coinciden con lo habitualmente descrito en esta entidad. Frente a lo publicado, los nódulos en nuestro paciente tendieron a superar los 5 mm. Es posible que su mayor tamaño pueda deberse a la evolución más larga de la nodulosis en este caso, condicionada por la negativa inicial del paciente a abandonar el tratamiento con metotrexato.Existe gran variabilidad tanto en la dosis acumulada como en la duración del tratamiento con metotrexato para que se manifieste esta entidad7. Así Kerstens et al7 observaron que la dosis acumulada oscila entre 60 y 2.145 mg, y la duración del tratamiento fluctúa entre 2 y 60 meses. En nuestro paciente el cuadro se manifestó tras 4 años de tratamiento con metotrexato, con una dosis acumulada próxima a los 1.440 mg.No detectamos nódulos extracutáneos, vasculitis, ni otras manifestaciones extraarticulares como derrame pleural o taponamiento cardíaco. El que el metotrexato induzca vasculitis es algo muy discutido, ya que existen datos contradictorios5,6,18,22.Como comentamos en la introducción, es un hecho comprobado que mientras el metotrexato resulta muy eficaz en el control de la artritis, lo es menos en el tratamiento de las manifestaciones extraarticulares de la AR4,15. Para este comportamiento dispar se manejan varias explicaciones posibles. Por una parte, se ha demostrado mayor concentración de metotrexato en el líquido sinovial que en el suero23. Por otro lado, se sabe que el metotrexato suprime la proliferación de fibroblastos, por lo tanto, presumiblemente inhibirá el crecimiento de los fibroblastos sinoviales y controlará la sinovitis. Sin embargo, parece no afectar a los mecanismos que intervienen en la producción de autoanticuerpos y en el depósito de inmunocomplejos circulantes principales implicados en las manifestaciones extraarticulares15.En nuestro caso, como en la mayoría de los publicados, el estudio histopatológico muestra el patrón clásico de nódulo reumatoide. Un estudio inmunohistoquímico revela que, junto al predominio de marcadores macrofágicos, hay una intensa expresión de CD4 y una elevada proporción CD4/CD8 (25/1)17. Los nódulos reumatoides están constituidos esencialmente por una empalizada de células del sistema monocito-macrofágico (incluidas células gigantes multinucleadas) que rodean una zona necrótica central. Se ha demostrado in vitro que concentraciones farmacológicas de metotrexato actúan sobre monocitos en cultivo, y aumentan la fusión celular y la formación de células gigantes multinucleadas, lo que contribuye a la formación de nódulos reumatoides24.El metotrexato promueve la formación de nódulos al incrementar la liberación de adenosina, que se une a receptores específicos A1, los cuales al activarse promueven la fusión celular. Receptores antagonistas de A1 inhiben la formación de células gigantes y revierten completamente los efectos tanto del metotrexato como del receptor antagonista de la adenosina A124. Por lo tanto, fármacos que alteren de alguna forma al receptor agonista de la adenosina A1 nos permitirán realizar el tratamiento de la nodulosis acelerada por metotrexato, sin necesidad de suspender éste. Así, se han obtenido buenos resultados con la colchicina8,9, un fármaco disruptor de microtúbulos (la eficacia del receptor de la adenosina A1, depende de la integridad de los microtúbulos).Se ha postulado una posible predisposición genética, lo que se ha demostrado en parte por la asociación de HLA-DRB1, *0401 en pacientes de raza blanca con AR7.Otro hecho muy controvertido lo constituye el manejo terapéutico de estos pacientes. En la actualidad se acepta que cuando existan manifestaciones extraarticulares graves asociadas (poliserositis, taponamiento cardíaco, etc.) el metotrexato debe suspenderse. Pero cuando no estén presentes, se prefiere mantenerlo y asociarlo a otros fármacos que se han demostrado eficaces en el tratamiento de la nodulosis, como hidroxicloroquina4,18, colchicina8,9, D-penicilamina25, sulfasalazina26 y etanercept18. No obstante los resultados son dispares.Para aquellos enfermos con elevado riesgo de padecerla, es decir los portadores del alelo HLA-DRB1 *0401, se recomienda iniciar tempranamente una terapia combinada que asocie metotrexato con uno o dos de los fármacos antes citados18.La eficacia de los nuevos tratamientos antirreumáticos (infliximab, leflunomida,...) en estos casos, aún no ha sido establecida18. En nuestro paciente la leflunomida no consiguió controlar los nódulos reumatoides clásicos." 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La retirada del fármaco induce la regresión total o parcial de los nódulos y su reintroducción a nuevas recidivas. Presentamos a un varón de 70 años con artritis reumatoide erosiva de más de 25 años de evolución, con factor reumatoide positivo, autoanticuerpos y síndrome de Sjögren secundario. Desde hacía unos años presentaba dos nódulos subcutáneos en la superficie cubital de ambos antebrazos. Por una intensa reagudización de la sintomatología articular se instauró tratamiento con metotrexato (7,5 mg/semanales), con una excelente respuesta clinicoanalítica. Cuatro años después, todavía en tratamiento con metotrexato, presentó nuevos nódulos en ambas manos y un aumento llamativo de los preexistentes, que no se acompañaban de un empeoramiento de la artritis ni de alteraciones analíticas. Ante la sospecha de una nodulosis acelerada por metotrexato éste se suspendió, con lo que remitieron totalmente los nódulos de más reciente aparición y disminuyeron de tamaño los preexistentes. 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Estadísticas

Methotrexate-induced accelerated nodulosis in a patient with rheumatoid arthritis and Sjögren¿s syndrome.

Concepción Romána, Mercedes Jiménez-Palopb, Alfonso González-Morána, María Paz González-Asensioa, María Luz Ramosa, Rocío Martínc

a Sección de Dermatología. Hospital Nuestra Señora de Sonsoles. Ávila. España.

b Sección de Reumatología. Hospital Nuestra Señora de Sonsoles. Ávila. España.

c Sección de Anatomía Patológica. Hospital Nuestra Señora de Sonsoles. Ávila. España.

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Su incidencia se cifra entre un 8 &#37;<span class="elsevierStyleSup">7</span> y un 11 &#37;<span class="elsevierStyleSup">4</span>&#46; Se manifiesta generalmente en enfermos mayores de 50 a&#241;os&#44; portadores de AR grave de larga evoluci&#243;n&#44; con alta prevalencia de autoanticuerpos&#46; A menudo&#44; pero no siempre&#44; se desarrollan en ausencia de n&#243;dulos reumatoides preexistentes&#46; Se caracteriza por la aparici&#243;n r&#225;pida de n&#243;dulos reumatoides y&#47;o un aumento de los preexistentes&#44; en pacientes con un buen control tanto del cuadro cl&#237;nico articular &#40;sinovitis&#41; como de los par&#225;metros bioqu&#237;micos de actividad de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">7-11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Cl&#225;sicamente&#44; los n&#243;dulos reumatoides en pacientes con AR sin tratamiento con metotrexato suelen localizarse en el ol&#233;cranon y sobre el tend&#243;n de Aquiles y ser mayores de 5 mm&#46; Sin embargo&#44; los n&#243;dulos asociados al tratamiento con metotrexato tienden a ubicarse preferentemente en los dedos de las manos y los pies&#44; aunque tambi&#233;n se han visto en localizaciones tan dispares como el cuero cabelludo&#44; los pabellones auriculares&#44; la regi&#243;n paravertebral&#44; las palmas&#44; las plantas&#44; los brazos&#44; las piernas y la cara<span class="elsevierStyleSup">7&#44;9&#44;11</span>&#46; Suelen ser dolorosos al inicio&#44; de peque&#241;o tama&#241;o &#40;&#8595; 5 mm&#41; y tienden a presentar un &#225;rea central de necrosis&#46; Caracter&#237;sticamente suelen remitir y&#47;o disminuir al suspender el metotrexato&#44; lo que en principio indica causalidad<span class="elsevierStyleSup">7-11</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Pueden coexistir con n&#243;dulos en localizaciones extracut&#225;neas como la laringe&#44; el pulm&#243;n<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#44; el coraz&#243;n<span class="elsevierStyleSup">13</span> y las meninges<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; En ocasiones se asocian a otras manifestaciones extraarticulares como lesiones ungueales y &#250;lceras cut&#225;neas<span class="elsevierStyleSup">7</span> y&#44; con menor frecuencia&#44; o excepcionalmente&#44; a vasculitis<span class="elsevierStyleSup">5</span>&#44; poliserositis y taponamiento card&#237;aco<span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El estudio histopatol&#243;gico demuestra en la mayor&#237;a de los casos el patr&#243;n cl&#225;sico del n&#243;dulo reumatoide<span class="elsevierStyleSup">7&#44;17</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Recientemente&#44; se ha demostrado que el alelo HLA-DRB<span class="elsevierStyleInf">1</span> &#42;0401 est&#225; estrechamente relacionado con la existencia de nodulosis asociada a metotrexato<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Incidentalmente se ha observado este mismo cuadro en pacientes tratados con metotrexato con otras enfermedades inflamatorias articulares&#44; como artritis reumatoide juvenil &#40;ARJ&#41;<span class="elsevierStyleSup">19&#44;20</span> y artritis psori&#225;sica<span class="elsevierStyleSup">21</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">DESCRIPCION DEL CASO</p><p class="elsevierStylePara">Un var&#243;n de 70 a&#241;os&#44; con antecedente de tuberculosis pulmonar&#44; fue diagnosticado de AR con FR positivo&#44; hace m&#225;s de 25 a&#241;os y presentaba&#44; adem&#225;s&#44; s&#237;ndrome de Sj&#246;gren secundario&#46; El cuadro se hab&#237;a iniciado en los tobillos y las rodillas&#44; para posteriormente afectar a los hombros&#44; los codos&#44; las mu&#241;ecas&#44; las articulaciones metacarpofal&#225;ngicas e interfal&#225;ngicas de las manos y las metatarsofal&#225;ngicas de los pies&#46; Hab&#237;a realizado m&#250;ltiples tratamientos&#44; fundamentalmente con antiinflamatorios no esteroideos&#44; aunque no hab&#237;a sido tratado con f&#225;rmacos remisivos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Desde el a&#241;o 1990 el paciente presentaba dos n&#243;dulos subcut&#225;neos estables en la superficie cubital de ambos antebrazos&#44; cuyos tama&#241;os eran de 1&#44;5 y 2 cm&#46;</p><p class="elsevierStylePara">A finales de 1993 consult&#243; por una intensa reagudizaci&#243;n de los s&#237;ntomas articulares&#46; En la exploraci&#243;n f&#237;sica se apreciaba dolor a la palpaci&#243;n y con los movimientos en los hombros&#44; una hipertrofia sinovial en los codos y las mu&#241;ecas con luxaci&#243;n dorsal de la estiloides&#44; atrofia de los inter&#243;seos e hipertrofia de las articulaciones metacarpofal&#225;ngicas&#44; luxaci&#243;n palmar de los dedos de las manos con desviaci&#243;n cubital&#44; un aumento del volumen y sinovitis en la rodilla derecha&#44; una desviaci&#243;n externa del antepi&#233; bilateral y una subluxaci&#243;n de articulaciones metatarsofal&#225;ngicas&#46; No exist&#237;a modificaci&#243;n en los n&#243;dulos de antebrazos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El estudio radiol&#243;gico revel&#243; la existencia de lesiones erosivas en las articulaciones metacarpofal&#225;ngicas&#44; interfal&#225;ngicas proximales y metatarsofal&#225;ngicas&#44; un pinzamiento uniforme y signos degenerativos en la rodilla derecha&#46; En la radiograf&#237;a de t&#243;rax exist&#237;an signos de tuberculosis residual&#44; sin presencia de n&#243;dulos pulmonares&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la anal&#237;tica destacaban una elevaci&#243;n del FR 120 U&#47;ml &#40;0-20&#41;&#59; VSG&#44; 29 mm &#40;&#8595;  14&#41;&#59; PCR&#44; 2&#44;5 mg&#47;dl &#40;0-0&#44;8&#41;&#44; e IgA&#44; 423mg&#47;dl&#59; ANA &#40;&#43;&#41; a t&#237;tulo 1&#47;80 y anti-ADN &#40;&#173;&#41;&#46; El hemograma&#44; la bioqu&#237;mica general&#44; el sedimento urinario&#44; el proteinograma&#44; el resto de inmunoglobulinas&#44; C3&#44; C4&#44; el estudio de coagulaci&#243;n y el anticoagulante l&#250;pico resultaron normales o negativos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Ante este cuadro se instaur&#243; tratamiento con metotrexato a dosis de 7&#44;5 mg semanales &#40;v&#237;a oral&#41;&#44; indometacina y &#225;cido f&#243;lico&#44; con una buena respuesta&#44; lenta y progresiva&#44; de la sintomatolog&#237;a articular y una normalizaci&#243;n de los par&#225;metros bioqu&#237;micos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Cuatro a&#241;os despu&#233;s&#44; el paciente segu&#237;a con metotrexato a la misma dosis&#44; y en una revisi&#243;n rutinaria&#44; se observ&#243; un aumento llamativo de los n&#243;dulos de los antebrazos y la presencia de nuevos n&#243;dulos en los dedos de ambas manos&#44; sin reagudizaci&#243;n de la sinovitis y con una anal&#237;tica normal&#46; El paciente refer&#237;a que los nuevos n&#243;dulos inicialmente hab&#237;an sido eritematosos y discretamente dolorosos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la exploraci&#243;n dermatol&#243;gica se apreciaban tres n&#243;dulos en el dorso de los dedos de ambas manos&#44; pr&#243;ximos a las articulaciones metacarpofal&#225;ngicas e interfal&#225;ngicas&#44; cuyos tama&#241;os oscilaban entre 0&#44;8 cm y 1&#44;7 cm &#40;fig&#46; 1&#41;&#44; el mayor de los cuales era doloroso a la presi&#243;n&#46; En ambos antebrazos se observaba un gran aumento de los n&#243;dulos preexistentes&#44; cuyos tama&#241;os eran de 5 y 6 cm de di&#225;metro&#44; respectivamente &#40;fig&#46; 2&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v94n07-13051714fig01.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 1&#46;--N&#243;dulos de peque&#241;o-mediano tama&#241;o en dorso de dedos de mano izquierda&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v94n07-13051714fig02.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 2&#46;--N&#243;dulos de gran tama&#241;o en superficie cubital de antebrazo  derecho&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El estudio histol&#243;gico de un n&#243;dulo revel&#243; la existencia de varios focos de degeneraci&#243;n eosin&#243;fila del col&#225;geno&#44; rodeados de una empalizada perif&#233;rica compuesta fundamentalmente por histiocitos &#40;con tendencia a fusionarse&#41;&#44; c&#233;lulas gigantes y escasos linfocitos &#40;fig&#46; 3&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v94n07-13051714fig03.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 3&#46;--Detalle de la empalizada perif&#233;rica que rodea a un foco de degeneraci&#243;n col&#225;gena&#46; Est&#225; compuesta fundamentalmente por histiocitos con tendencia a fusionarse&#44; formando c&#233;lulas gigantes &#40;flechas &#8593;&#41; &#40;HE&#44; &#215;250&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con el diagn&#243;stico de presunci&#243;n de nodulosis acelerada por metotrexato y ante la negativa del paciente a abandonar este tratamiento&#44; se disminuy&#243; inicialmente su dosis a 5 mg&#47;semanales&#44; sin mejorar sustancialmente el cuadro nodular&#46; Posteriormente se suspendi&#243;&#44; con lo que se objetiv&#243; la desaparici&#243;n de los n&#243;dulos de peque&#241;o tama&#241;o y la disminuci&#243;n de los grandes en los meses siguientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nueve meses m&#225;s tarde present&#243; una reagudizaci&#243;n del cuadro articular&#44; sin modificaci&#243;n de los n&#243;dulos&#44; y una nueva elevaci&#243;n del FR &#40;74&#44;9 U&#47;ml&#41;&#46; Ante este hecho se reintrodujo el metotrexato&#44; a dosis de 7&#44;5 mg&#47;semanales&#44; y&#44; al mes&#44; aumentaron los n&#243;dulos de antebrazos y aparecieron dos nuevos n&#243;dulos localizados en la cara dorsal del segundo dedo de la mano derecha y en la articulaci&#243;n metatarsofal&#225;ngica del primer dedo del pi&#233; homolateral&#44; acompa&#241;ado en este &#250;ltimo de necrosis central&#46; Ante ello se suspendi&#243; definitivamente el metotrexato&#44; con lo que los n&#243;dulos mejoraron de nuevo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con posterioridad&#44; el paciente ha sido tratado con leflunomida y&#44; 2 a&#241;os m&#225;s tarde&#44; han aumentado en n&#250;mero y tama&#241;o los n&#243;dulos de los antebrazos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> DISCUSION</p><p class="elsevierStylePara">Nuestro paciente cumple con el perfil cl&#225;sico de ser portador de una AR grave de larga evoluci&#243;n&#44; con un FR positivo y autoanticuerpos&#44; caracter&#237;stico de los que presentan el cuadro que nos ocupa&#46; A ello se une en este caso la existencia de un s&#237;ndrome de Sj&#246;gren secundario&#46; Excepcionalmente&#44; se ha observado en alg&#250;n paciente con FR negativo&#44; lo que indica que la positividad del FR no es un requisito indispensable<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Cl&#237;nicamente&#44; resulta llamativo el aumento de los n&#243;dulos preexistentes en los antebrazos&#44; que pr&#225;cticamente triplicaron su tama&#241;o&#46; La existencia de nuevos n&#243;dulos en las superficies articulares extensoras de los dedos de las manos y los pies&#44; junto a la tendencia a la necrosis central observada en este &#250;ltimo&#44; coinciden con lo habitualmente descrito en esta entidad&#46; Frente a lo publicado&#44; los n&#243;dulos en nuestro paciente tendieron a superar los 5 mm&#46; Es posible que su mayor tama&#241;o pueda deberse a la evoluci&#243;n m&#225;s larga de la nodulosis en este caso&#44; condicionada por la negativa inicial del paciente a abandonar el tratamiento con metotrexato&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Existe gran variabilidad tanto en la dosis acumulada como en la duraci&#243;n del tratamiento con metotrexato para que se manifieste esta entidad<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46; As&#237; Kerstens et al<span class="elsevierStyleSup">7</span> observaron que la dosis acumulada oscila entre 60 y 2&#46;145 mg&#44; y la duraci&#243;n del tratamiento fluct&#250;a entre 2 y 60 meses&#46; En nuestro paciente el cuadro se manifest&#243; tras 4 a&#241;os de tratamiento con metotrexato&#44; con una dosis acumulada pr&#243;xima a los 1&#46;440 mg&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No detectamos n&#243;dulos extracut&#225;neos&#44; vasculitis&#44; ni otras manifestaciones extraarticulares como derrame pleural o taponamiento card&#237;aco&#46; El que el metotrexato induzca vasculitis es algo muy discutido&#44; ya que existen datos contradictorios<span class="elsevierStyleSup">5&#44;6&#44;18&#44;22</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Como comentamos en la introducci&#243;n&#44; es un hecho comprobado que mientras el metotrexato resulta muy eficaz en el control de la artritis&#44; lo es menos en el tratamiento de las manifestaciones extraarticulares de la AR<span class="elsevierStyleSup">4&#44;15</span>&#46; Para este comportamiento dispar se manejan varias explicaciones posibles&#46; Por una parte&#44; se ha demostrado mayor concentraci&#243;n de metotrexato en el l&#237;quido sinovial que en el suero<span class="elsevierStyleSup">23</span>&#46; Por otro lado&#44; se sabe que el metotrexato suprime la proliferaci&#243;n de fibroblastos&#44; por lo tanto&#44; presumiblemente inhibir&#225; el crecimiento de los fibroblastos sinoviales y controlar&#225; la sinovitis&#46; Sin embargo&#44; parece no afectar a los mecanismos que intervienen en la producci&#243;n de autoanticuerpos y en el dep&#243;sito de inmunocomplejos circulantes principales implicados en las manifestaciones extraarticulares<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En nuestro caso&#44; como en la mayor&#237;a de los publicados&#44; el estudio histopatol&#243;gico muestra el patr&#243;n cl&#225;sico de n&#243;dulo reumatoide&#46; Un estudio inmunohistoqu&#237;mico revela que&#44; junto al predominio de marcadores macrof&#225;gicos&#44; hay una intensa expresi&#243;n de CD4 y una elevada proporci&#243;n CD4&#47;CD8 &#40;25&#47;1&#41;<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Los n&#243;dulos reumatoides est&#225;n constituidos esencialmente por una empalizada de c&#233;lulas del sistema monocito-macrof&#225;gico &#40;incluidas c&#233;lulas gigantes multinucleadas&#41; que rodean una zona necr&#243;tica central&#46; Se ha demostrado in vitro que concentraciones farmacol&#243;gicas de metotrexato act&#250;an sobre monocitos en cultivo&#44; y aumentan la fusi&#243;n celular y la formaci&#243;n de c&#233;lulas gigantes multinucleadas&#44; lo que contribuye a la formaci&#243;n de n&#243;dulos reumatoides<span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El metotrexato promueve la formaci&#243;n de n&#243;dulos al incrementar la liberaci&#243;n de adenosina&#44; que se une a receptores espec&#237;ficos A<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; los cuales al activarse promueven la fusi&#243;n celular&#46; Receptores antagonistas de A<span class="elsevierStyleInf">1</span> inhiben la formaci&#243;n de c&#233;lulas gigantes y revierten completamente los efectos tanto del metotrexato como del receptor antagonista de la adenosina A<span class="elsevierStyleInf">1</span><span class="elsevierStyleSup">24</span>&#46; Por lo tanto&#44; f&#225;rmacos que alteren de alguna forma al receptor agonista de la adenosina A<span class="elsevierStyleInf">1</span> nos permitir&#225;n realizar el tratamiento de la nodulosis acelerada por metotrexato&#44; sin necesidad de suspender &#233;ste&#46; As&#237;&#44; se han obtenido buenos resultados con la colchicina<span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span>&#44; un f&#225;rmaco disruptor de microt&#250;bulos &#40;la eficacia del receptor de la adenosina A<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; depende de la integridad de los microt&#250;bulos&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha postulado una posible predisposici&#243;n gen&#233;tica&#44; lo que se ha demostrado en parte por la asociaci&#243;n de HLA-DRB<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; &#42;0401 en pacientes de raza blanca con AR<span class="elsevierStyleSup">7</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Otro hecho muy controvertido lo constituye el manejo terap&#233;utico de estos pacientes&#46; En la actualidad se acepta que cuando existan manifestaciones extraarticulares graves asociadas &#40;poliserositis&#44; taponamiento card&#237;aco&#44; etc&#46;&#41; el metotrexato debe suspenderse&#46; Pero cuando no est&#233;n presentes&#44; se prefiere mantenerlo y asociarlo a otros f&#225;rmacos que se han demostrado eficaces en el tratamiento de la nodulosis&#44; como hidroxicloroquina<span class="elsevierStyleSup">4&#44;18</span>&#44; colchicina<span class="elsevierStyleSup">8&#44;9</span>&#44; D-penicilamina<span class="elsevierStyleSup">25</span>&#44; sulfasalazina<span class="elsevierStyleSup">26</span> y etanercept<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; No obstante los resultados son dispares&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para aquellos enfermos con elevado riesgo de padecerla&#44; es decir los portadores del alelo HLA-DRB<span class="elsevierStyleInf">1</span> &#42;0401&#44; se recomienda iniciar tempranamente una terapia combinada que asocie metotrexato con uno o dos de los f&#225;rmacos antes citados<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La eficacia de los nuevos tratamientos antirreum&#225;ticos &#40;infliximab&#44; leflunomida&#44;&#46;&#46;&#46;&#41; en estos casos&#44; a&#250;n no ha sido establecida<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; En nuestro paciente la leflunomida no consigui&#243; controlar los n&#243;dulos reumatoides cl&#225;sicos&#46;</p>"
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Información del artículo

ISSN: 00017310
Idioma original: Español

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2024 Agosto	272	91	363
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2023 Noviembre	293	43	336
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