Factores clínicos y analíticos de progresión y supervivencia en linfomas cutáneos de células T (micosis fungoide/síndrome de Sézary)

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Tiende a permanecer visible en la piel durante años y sigue una evolución en estadios (mancha, placa y tumor), pudiendo en algunos pacientes dejar la piel y diseminarse a ganglios linfáticos y vísceras y acabar con su vida1-3.Hay varios trabajos de seguimiento a grandes grupos con esta enfermedad, la mayoría de ellos provenientes de Estados Unidos4-13, aunque también los hay europeos14-16. En estos trabajos se apuntan algunos factores que influyen en la supervivencia: extensión y tipo de lesión cutánea, estadio T, afectación linfática o visceral, células de Sézary circulantes, edad, lacticodeshidrogenasa (LDH), receptor soluble de interleucina-2 (IL-2), presencia de un clon específico en sangre periférica, grosor del infiltrado tumoral, etc. Son menos los artículos que estudian los factores de progresión y la frecuencia de esta progresión10-14. A pesar de todo, estas variables pronósticas permanecen menos definidas que en otros tipos de linfomas. Por otra parte, la comparación entre estas series es a menudo difícil por los diferentes criterios de inclusión empleados y en ocasiones por el uso como sinónimos de micosis fungoide y LCCT.En este trabajo se pretenden describir las características clinicoepidemiológicas, de una serie mixta, histórica y concurrente, de pacientes con micosis fungoide/síndrome de Sézary, determinar la existencia de posibles factores de riesgo (clínicos y analíticos) de progresión neoplásica en estos pacientes hacia una fase más agresiva de la enfermedad y determinar la mortalidad y supervivencia y los factores predictivos asociados en los sujetos de estudio.MATERIAL Y MÉTODOSHemos estudiado 112 pacientes diagnosticados de micosis fungoide/síndrome de Sézary en un área sanitaria por criterios clínicos y patológicos generalmente aceptados17. Se han recogido los datos de pacientes históricos, desde 1976 a 1998, y de los nuevos diagnósticos desde 1998 hasta el año 1999. De ellos, se han excluido posteriormente 12 casos dudosos, quedando un total de 100 pacientes, que han sido seguidos un mínimo de 1 año (1-23 años). Se ha considerado el momento del diagnóstico el momento en que se ha realizado la primera biopsia, aunque también se ha tenido en cuenta el momento de inicio de la enfermedad en función de los datos clínicos.Se define la remisión completa (RC) como la desaparición total de todas las lesiones y completa mantenida cuando persiste al menos 2 años sin recaída. No se hace distinción entre respuesta parcial y no respuesta. El estadio de la enfermedad se ha determinado de acuerdo con el sistema TNM18. Se define progresión cuando la enfermedad evoluciona a un estadio TNM superior. Se estudia tanto la supervivencia y mortalidad específica (analizando aquí sólo los pacientes cuyo fallecimiento es directamente imputable a la micosis fungoide) como la global (fallecimiento por cualquier causa).Se han considerado pacientes perdidos en el seguimiento aquellos que no sabemos su estado vital en el momento de cerrarse el estudio.Se han analizado las siguientes variables: tipo de lesión cutánea (T1, T2, T3, T4), adenopatías (N0, N1, N2, N3), afectación de sangre periférica (células de Sézary circulantes: punto de corte > 10 %), estadificación TNM, edad (punto de corte 60 años), sexo, respuesta completa al tratamiento inicial, β2-microglobulina (punto de corte 2,4 mg/l), factor de necrosis tumoral α (TNF-α) (punto de corte 28 pg/ml), LDH (punto de corte 300 U/dl), CD25 o receptor soluble de la IL-2 (770 U/ml), eosinofilia en sangre periférica (punto de corte 600 eosinófilos/ml), CD7 en sangre periférica (punto corte 20 %), presencia de reordenamiento genético positivo o negativo en piel y sangre periférica, año de diagnóstico y retraso del comienzo-diagnóstico. Análisis estadísticoEl análisis se desglosa en cinco apartados: descriptivos generales y análisis de respuesta al tratamiento, progresión de la enfermedad, general de mortalidad por linfoma y análisis de supervivencia para la mortalidad por linfoma. EstadísticaEn general, la comparación entre dos variables cualitativas se ha realizado mediante test de chi cuadrado (χ2) de Pearson. En algunos casos de variables dicotómicas y en tablas con efectivos esperados menores de 5 se ha empleado la prueba exacta de Fisher. En variables ordinales se ha estimado la asociación lineal mediante test de Mantel-Haentzel. La comparación entre dos medias se ha realizado mediante test de la t de Student, con cálculo de intervalos de confianza (IC) de la diferencia (asumiendo un error alfa del 5 %). El análisis ajustado de la asociación de una variable dependiente dicotómica con otras independientes se ha efectuado por regresión logística, siguiendo el método por pasos y estimación de las medias de asociación de razón de ocurrencia odds ratio (OR). Para el análisis de supervivencia se ha empleado el método actuarial y de Kaplan-Meyer. Se ha realizado un análisis de supervivencia global y otro estratificado según varias variables. La diferencia de supervivencia entre los estratos se ha comparado mediante los tests estadísticos de rango logarítmico o log rank, Breslow y Tarone-Ware. Finalmente, se ha realizado un análisis de supervivencia ajustado por posibles variables predictoras mediante riesgos proporcionales o regresión de Cox. RESULTADOS Características clínicas generalesLa muestra de 100 pacientes está compuesta por el 59 % de hombres y un 41 % de mujeres. La edad media de comienzo de la enfermedad fue de 48,2 años (IC de 44,3 a 52,1 años), con un rango de 14 a 91 años. La edad media de diagnóstico de la enfermedad fue de 54,4 años (IC de 50,9 a 57,9 años) variando entre los 15 y los 91 años. Hubo 8 pacientes con un inicio del proceso antes de los 20 años, todos ellos en estadios IA-IIA.La casuística se distribuye entre los años 1976 y 1999. El tiempo medio transcurrido entre el comienzo de la enfermedad y el diagnóstico osciló entre un mes y 35 años con una media de 6,2 años (IC de 4,6 a 7,7 años). Esta demora fue mayor en los estadios iniciales IA-IIA. El tiempo medio transcurrido entre comienzo de la enfermedad y diagnóstico se ha reducido sensiblemente en la última década. Hasta 1990, este tiempo de retraso tuvo una media de 8 años, mientras que a partir de 1990 este tiempo ha sido de 1, 2 años (IC de 8,8 a 4,8). Estas diferencias resultaron estadísticamente significativas (p < 0,01). El IC indica que en la actualidad el diagnóstico se produce entre 4,8 y 8,8 años antes que en la década anterior.En la tabla 1 se presentan los estadios al diagnóstico y en la tabla 2 las características clínicas y evolutivas según los distintos estadios. La mayor parte de los pacientes incluidos en este estudio corresponden a estadios iniciales IA o IB (60 %), mientras que sólo el 7 % se presentaron con tumores o eritrodermia sin afectación extracutánea. Globalmente, el 67 % de los pacientes tenían únicamente afectación cutánea. En total, 13 pacientes se presentaron con tumores (cinco con afectación sólo cutánea) y un 11 % con eritrodermia (dos afectación exclusivamente cutánea). El 21 % presentó adenopatías palpables no confirmadas histológicamente y el 13 % afectación ganglionar o visceral demostrable (los 2 casos con afectación visceral correspondieron a médula ósea) (tabla 1).<img src="103v94n06-13049818tab01.gif"></img><img src="103v94n06-13049818tab02.gif"></img> Análisis de respuesta al tratamientoLa tabla 3 presenta las terapéuticas iniciales por estadios y el índice de RC con dicho tratamiento. Los tratamientos iniciales son similares a otras series europeas14, si bien difieren de las americanas por el menor uso de tratamientos agresivos como radioterapia con baño de electrones o poliquimioterapia12. El tratamiento más utilizado en estadios iniciales es el psoraleno y luz ultravioleta (PUVA) seguida de corticoides tópicos, interferón(IFN), PUVA + IFN y carmustina (BCNU) o mecloretamina tópicos. El tratamiento inicial consiguió la RC en 41 casos. De ellos, 23 pacientes han conseguido RC duraderas. El resto de los pacientes sólo 10 consiguieron remisiones duraderas con los tratamientos sucesivos.<img src="103v94n06-13049818tab03.gif"></img>El estudio estadístico mostró que el 65 % de los estadios T1 remitieron con el primer tratamiento, mientras que este porcentaje fue sólo del 18,8 % entre los que presentaron estadio T4. Estas diferencias fueron estadísticamente significativas (p = 0,02) (χ2 de Pearson) y además se describe una tendencia lineal (a mayor estadio T menor porcentaje de respuesta) también significativa (p = 0,003). Lo mismo sucedió con el estadio N: remitieron más los pacientes N0 que N3 (p = 0,018), con una tendencia lineal significativa (p = 0,005).El análisis según estadios indica que la prevalencia de remisión al primer tratamiento no fue homogénea por grupos de estadio (p = 0,03). El porcentaje de remisiones fue superior en los grupos IA al diagnóstico (68,18 %). No se mostró asociación lineal, probablemente debido al alto índice de remisión completa de los pacientes en estadio III (2/5), posiblemente dado lo reducido del grupo. Se ha realizado un análisis ajustado de respuesta al tratamiento, utilizándose 4 modelos distintos de regresión logística, para así poder comparar un mayor número de variables. La remisión se asoció al estadio N al diagnóstico comparando N3 con N1 y N0 (p = 0,03; OR = 11); no existieron diferencias entre N1 y N0. En cuanto al estadio T sólo hubo diferencias comparando T1 frente a T2-4. Además, la remisión se asoció al estadio, comparando todos con IA (excepto III frente a IA p = 0,25). En ningún modelo se encontró asociación estadística con edad, sexo y retraso en el diagnóstico. Análisis de la progresiónGlobalmente, un 20 % de los pacientes progresaron a un estadio mayor mientras que un 35 % prosiguió un curso fluctuante pero sin progresar. En la tabla 4 se desglosa la progresión por estadios. Se ha analizado la variable dependiente progresión con otras posibles variables predictoras: estadio T al diagnóstico, estadio N al diagnóstico, sexo, remisión con el primer tratamiento, tiempo de retraso del diagnóstico, LDH y eosinofilia. En los primeros análisis univariantes crudos la progresión sólo se asoció a la ausencia de remisión al primer tratamiento.<img src="103v94n06-13049818tab04.gif"></img>Se realizó un análisis ajustado por regresión logística utilizando, como en el apartado anterior, 4 modelos. No se ha incorporado el resto de los parámetros analíticos (excepto LDH y eosinofilia tomados al inicio del cuadro) por dos motivos: no existe una correlación temporal clara entre la determinación y la ocurrencia de progresión y no se puede saturar de variables una regresión logística.En los 4 modelos la progresión se asoció a la falta de remisión con el primer tratamiento. Además, también se asoció al estadio T1-T2 frente a T2-T4 (p = 0,005), es decir, progresaron más los que menor estadio presentaron. Sin embargo, no hubo diferencia al comparar T1 frente al resto de los estadios T por separado. Tampoco hubo asociación en las diversas combinaciones del estadio N ni de los estadios TNM, como tampoco la hubo con edad, sexo o retraso al diagnóstico. Análisis de la mortalidad por linfomaEn la tabla 2 se observa la distribución de los pacientes según su estado vital. Globalmente ha fallecido el 28 % de los pacientes, 17 pacientes por linfoma y 11 por otras causas. Cinco se encuentran vivos, 62 pacientes libres de enfermedad y otros 31 con micosis fungoide. En un 10 % de los pacientes se desconoce su estado actual. Para saber si la pérdida de esos pacientes puede haberse debido a algunos factores intrínsecos de la enfermedad como una mayor gravedad o progresión que hayan condicionado su supervivencia o mortalidad se ha realizado un estudio estadístico comparando el grupo con estado vital desconocido y conocido respecto a variables de interés. Se han comparado con respecto a estadio T al diagnóstico, estadio N, progresión, respuesta al primer tratamiento y edad, y no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos.Se ha comparado la variable "mortalidad por linfoma" con otras posibles variables predictoras. En todos los grupos se ha comparado mortalidad por linfoma con respecto a pacientes vivos o muertos por otras causas.Realizando un análisis univariante crudo no se observó asociación con el estadio T al diagnóstico (p = 0,317). La mortalidad por linfoma en el grupo T1 al diagnóstico fue del 5 %, mientras que para T2 fue del 20,8 %. Sin embargo, estas diferencias no fueron significativas (prueba de la χ2 y estadístico exacto de Fisher). Cuando comparamos mortalidad por linfoma para el grupo T1 frente a T2-4 la mortalidad por linfoma en el grupo T1 al diagnóstico fue de 5 %, mientras que para T2-T4 fue de 21,7 %. Sin embargo, estas diferencias tampoco fueron significativas (p = 0,09).El análisis univariante crudo según el estadio N al diagnóstico mostró una p < 0,05 (p = 0,001), con lo cual esta variable influía en la mortalidad. Como en el apartado anterior, el análisis se ha estratificado en subgrupos. Comparando N0 frente a N1 al diagnóstico se observa una mortalidad por linfoma en el grupo N0 del 13,1 %, mientras que para N1 fue de 11,1 %. Sin embargo, estas diferencias no fueron significativas (p = 1,00). Comparando N0-1 frente a N3: la mortalidad por linfoma en el grupo N0-1 al diagnóstico fue de 12,6 %, mientras que para N3 fue de 60 %. Estas diferencias fueron estadísticamente significativas (p = 0,002). Analizando el estadio TN al diagnóstico se observa que el estadio con mayor mortalidad por linfoma fue el IVA (66,6 %). Estas diferencias son estadísticamente significativas (p = 0,001). El análisis univariante también mostró asociación a la mortalidad con la progresión de la micosis fungoide (p < 0,001), falta de remisión al primer tratamiento (p = 0,006), así como con datos de laboratorio tomados en diferentes momentos de la evolución: eosinofilia > 600 (p = 0,009), células de Sézary circulantes > 10 % (p = 0,0007), b2-microglobulina > 2,4 (p = 0,011) y LDH > 300 (p = 0,004). Además, también mostró asociación la cifra de CD7 negativo en sangre periférica superior al 20 % de linfocitos circulantes (p = 0,0011; OR = 30); esta variable no se incluyó en el estudio ajustado por regresión logística. La mortalidad por micosis fungoide no se asoció a las cifras de receptor soluble de IL-2 y TNF-α.En el análisis ajustado por regresión logística la mortalidad por linfoma se ha asociado a la progresión (p = 0,001; OR = 65,2; comparando los que progresaron, frente a los que no progresaron); a la edad (p = 0,02; OR = 10,7; comparando los mayores de 60 frente al resto), al estadio N al diagnóstico (p = 0,005; OR = 41,4; comparando estadio 3 con estadio 0) a y la eosinofilia (p = 0,04; OR = 7,9; comparando los que tenían valores de más de 600 frente al resto). No hubo asociación al retraso comienzo-diagnóstico y las demás variables perdieron su asociación. Finalmente, se ha calculado la densidad de incidencia para la mortalidad por linfoma que es 0,023 casos por años-1 y para la mortalidad total (0,038 casos por año-1). Esto quiere decir que de 100 pacientes seguidos 10 años, 23 fallecen por linfoma y 38 teniendo en cuenta la mortalidad por cualquier causa. Análisis de supervivencia para la mortalidad por linfomaEn este apartado se analiza la probabilidad de supervivencia si sólo se tiene en cuenta la mortalidad por linfoma. En nuestra serie, la probabilidad acumulada de supervivencia en el tiempo (de no morir por linfoma) es del 87,5 a los 5 años, de1 79,12 % a los 10 años y del 74,17 a los 15 años. La mediana para nuestros pacientes fue mayor de 276 meses (el 50 % de los sujetos no han muerto por linfoma pasado este tiempo). En la figura 1 se muestra el gráfico de supervivencia para la mortalidad por linfoma.<img src="103v94n06-13049818tab05.gif"></img>Fig. 1.--Curva de Kaplan-Meier indicando la supervivencia específica para la mortalidad por linfoma desde el diagnóstico. A los 276 meses todavía no han fallecido el 50 % de los pacientes. Posteriormente se ha repetido el análisis de supervivencia, pero estratificado por algunas variables independientes o pronósticas. Se han comparado el grupo T1 frente a T2 (mediana > 168 frente > 252), y T1 frente a T2-4 (mediana > 168 frente a 27) y aunque hay una mayor supervivencia en T1 las diferencias no fueron estadísticamente significativas (fig. 2). El análisis estratificado por estadio N al diagnóstico no mostró diferencias significativas comparando N0 frente a N1-3 (mediana > 252 meses frente 203), pero sí al comparar N0-1 frente a N3 (mediana > de 276 meses frente a 102) (fig. 3). Se han encontrado diferencias significativas en la progresión (mediana de supervivencia entre los que progresaron de 153 meses frente a una mediana superior a 275 meses entre los que no lo hicieron) (fig. 4) y en la respuesta al primer tratamiento (entre los que remitieron la mediana fue superior a los 252 meses y entre los que no de 201,9 meses). Además, la supervivencia fue mayor en los pacientes con eosinofilia < 600 (mediana > 276 frente a 53) y células de Sézary circulantes < 10 % (mediana > 276 frente a 43 meses) (figs. 5 y 6). En todos los análisis donde se han encontrado diferencias significativas, éstas lo han sido según los tres tests empleados (log rank, Breslow y Tarone-Ware).<img src="103v94n06-13049818tab06.gif"></img>Fig. 2.--Supervivencia para la mortalidad por linfoma en pacientes con estadio T al diagnóstico (TDG) T1 frente a T2 (método Kaplan-Meier). Aunque se observa diferencia en la supervivencia, ésta no fue estadísticamente significativa.<img src="103v94n06-13049818tab07.gif"></img>Fig. 3.--Supervivencia para la mortalidad por linfoma en pacientes con estadio N0-1 al diagnóstico frente a N3 (ND013) (método Kaplan-Meier). La supervivencia fue mayor en el grupo N0-1 y fueron estadísticamente significativas, p = 0,0003 (test log rank); p = 0,001 (Breslow); p = 0,0005 (Tarone-Ware).<img src="103v94n06-13049818tab08.gif"></img>Fig. 4.--Comparación por el método Kaplan-Meier de la supervivencia para la mortalidad por linfoma entre los pacientes que progresan a un estadio mayor frente a los que no lo hacen. La mediana de supervivencia para los pacientes que progresaron fue de 153 meses mientras que los que no lo hicieron no la habían alcanzado a los 275. Estas diferencias fueron estadísticamente significativas.<img src="103v94n06-13049818tab09.gif"></img>Fig. 5.--Curva de supervivencia para la mortalidad por linfoma donde se muestra que la supervivencia fue mayor en el grupo con < 600 eosinófilos/ml. Mediana mayor de 276 meses frente a 53 meses. Estas diferencias fueron estadísticamente significativas (p > 0,00001) con los tres test (log rank, Breslow, Tarone-Ware).<img src="103v94n06-13049818tab10.gif"></img>Fig. 6.--Análisis estratificado de supervivencia para la mortalidad por linfoma según células de Sézary circulantes. Las curvas de Kaplan-Meier muestran una diferencia significativa (p > 0,00001) a favor del grupo con una sezaremia < 10 %.Finalmente se ha realizado un análisis ajustado de supervivencia en el cual se han considerado simultáneamente todas las variables, introduciendo además la edad y el retraso entre comienzo de la enfermedad y diagnóstico. Las variables asociadas a una menor supervivencia (considerando el linfoma como suceso mortal final) fueron la progresión de la enfermedad (p = 0,007; OR = 5,06), la edad mayor de 60 años (p = 0,04; OR = 3,9), las células de Sézary circulantes mayor del 10 % (p = 0,002; OR = 7,5), y la eosinofilia mayor de 600 (p = 0,006; OR = 6,03). El estadio N (0-1 frente 3) fue casi significativo (p = 0,055). El retraso en el diagnóstico y la remisión al primer tratamiento perdieron relevancia en este análisis ajustado. DISCUSIONEn este trabajo se han analizado las principales características clínicas, analíticas, evolutivas, supervivencia y mortalidad de 100 pacientes con micosis fungoide/síndrome de Sézary diagnosticados entre 1976 y 1999. Además, se han analizado numerosas variables implicadas en la progresión de la enfermedad, supervivencia, mortalidad y respuesta al tratamiento.En todos los estudios de pacientes con micosis fungoide se encuentra presente el sesgo de inclusión de la denominada parapsoriasis en placas y su diferenciación de micosis fungoide en estadios precoces. El término hace referencia a pacientes con manchas o placas apenas infiltradas, pero sin hallazgos histológicos de micosis fungoide. La controversia más reciente la protagonizan Ackerman y Burg19-21 ya que el primero considera las parapsoriasis como presentaciones clínicas de micosis fungoide, y el segundo como un linfoma cutáneo abortivo dentro del proceso multifactorial y en distintos pasos de la carcinogénesis. Los estudios de clonalidad no permiten una distinción clara entre micosis fungoide precoz y parapsoriasis ya que ambas pueden reordenar en piel y sangre periférica22-24. La histología y el aspecto clínico en esta fase, en numerosas ocasiones tampoco son delimitorias. Además, las micoides fungoide precoces tienen un riesgo bajo de desarrollar formas agresivas de la enfermedad12-14 por lo que la evolución a largo plazo en algunos pacientes será la única manera de saber a posteriori qué pacientes progresan, pero esta técnica es poco aceptable. Así pues, algunos autores ponen en duda la utilidad del término parapsoriasis en placas y la cuestión realmente importante sería si es verdaderamente o no una micosis fungoide14. Será necesario buscar nuevos modos de definir a priori qué pacientes tienen riesgo de progresión. Nosotros hemos incluido pacientes con síntomas sugerentes de micosis fungoide en los que hay correlación clinicopatológica, y excluimos 12 casos dudosos de los 112 pacientes diagnosticados inicialmente.En nuestra serie la relación varón/mujer fue 1,44. Esto supone un ligero predominio de los hombres, al igual que en otros trabajos, que oscila entre 1,3-2,2/19,13,25,26. La edad media de comienzo (48 años) y de diagnóstico (54) es congruente con otros estudios, aunque se obtuvo un mayor porcentaje (8 %) de paciente jóvenes (< 20 años). De ellos, cinco están en el momento actual en remisión completa y tres viven con enfermedad limitada (IA) después de un tiempo de evolución entre 5 y 49 años (media, 18,65). Algunos trabajos han apuntado que en las micosis fungoide de comienzo en una edad temprana no existen diferencias estadísticamente significativas respecto al comienzo en edad adulta27.Llama la atención la reducción del tiempo comienzo-diagnóstico. Se ha pasado de una media de 8 años antes de 1990 a 1,2 en la actualidad, diagnosticándose entre 4,8 y 8,8 años antes. A pesar de realizarse un diagnóstico más temprano no ha disminuido la edad media al diagnóstico, 53,3 años antes de 1990 y 55 después de 1990. Sí que se ha producido un mayor diagnóstico de pacientes en estadio IA (25 % antes de 1990 frente a 15 % posterior a esa fecha) y un menor diagnóstico de estadios IVA (10 % frente a 15 %), pero esas cifras no son estadísticamente significativas (p = 0,157). El número de pacientes diagnosticados es considerablemente mayor en la última década que en años anteriores (76/100 pacientes han sido diagnosticados a partir de 1989 pero, posiblemente hayan influido errores en el registro de algunos pacientes a finales de 1970). No obstante, no existen diferencias estadísticamente significativas en cuanto a mortalidad según la fecha de diagnóstico. Esto es lógico si se considera que, a pesar de la disminución del tiempo comienzo-diagnóstico, no ha disminuido la edad media al diagnóstico, ni se diagnostica de forma estadísticamente significativa en estadios más precoces; estos hechos también han sido apuntados por otros autores. Además, hay que tener en cuenta que, a pesar de los avances terapéuticos todavía no se dispone de un tratamiento curativo para esta enfermedad.En algunos trabajos se ha reflejado un aumento de la incidencia de esta enfermedad25,28. En nuestros casos, se ha producido un aumento del número de pacientes hasta 1989, manteniéndose posteriormente más o menos constante; esta tendencia es la misma que la mostrada en dos recientes trabajos26,29. Esto, y el hecho apuntado anteriormente de una menor demora diagnóstica, puede deberse a un mayor conocimiento de la enfermedad, una mejor definición de los criterios diagnósticos, un mejor acceso a los sistemas de salud y un registro y seguimiento de estos pacientes más adecuados. También ha influido notablemente, sobre todo en las series americanas, la aparición a finales de 1970 de artículos que delineaban los criterios patológicos de la micosis fungoide en estadios precoces, incluyendo muchas de las anteriormente denominadas parapsoriasis en placas. Como en otras series9,13,14, la mayoría de los pacientes en el momento del diagnóstico tenían únicamente afectación cutánea (67 %). A este porcentaje podría sumársele un 20 % con adenopatías palpables, lo que nos dejaría que sólo el 13 % tenía afectación ganglionar o visceral en el momento del diagnóstico.Los tratamientos iniciales más utilizados han sido aquellos que van dirigidos directamente contra el lugar en el que asienta la enfermedad, es decir, la piel como corticoides tópicos, PUVA, BCNU/mecloretamina tópica u otros. Además, en cierto número de pacientes se han utilizado modificadores de la respuesta inmunitaria como el IFN en monoterapia o en combinación. Se han reservado tratamientos más agresivos como radioterapia y mono o poliquimioterapia para no respuestas a los tratamientos anteriores o estadios avanzados. Con estos tratamientos se ha conseguido una RC del 41 %. De ellos, más de la mitad (23 pacientes) han conseguido RC duraderas (más de 2 años), lo cual es superior a otras series europeas14. Además si se añaden las RC duraderas con otros tratamientos, éstas se elevan a la tercera parte del total de los pacientes. De dichas RC duraderas casi la mitad (15 pacientes) han sido superiores a 5 años con el primer tratamiento; de ellos sólo dos han recidivado posteriormente y se encuentran en el momento actual vivos pero con enfermedad, sin haber fallecido ninguno de ellos. Además, hay 4 pacientes con RC tras el primer tratamiento superiores a los 10 años, lo que en la práctica puede significar "curaciones potenciales". En nuestro estudio han respondido de forma significativamente superior los pacientes con menor estadio T al diagnóstico y con menor estadio N y los pacientes diagnosticados en estadio IA. No influyen en una mejor respuesta la edad, sexo y retraso en el diagnóstico. Además, la no RC al primer tratamiento ha demostrado ser una variable independiente predictora de progresión. La no RC al primer tratamiento fue una variable predictora de mortalidad por linfoma; en el análisis univariante, fallecieron el 28 % de los pacientes que no respondieron al primer tratamiento frente al 5,4 % de los que sí respondieron (p = 0,006). Sin embargo, y a pesar de perderse la significación estadística en el estudio ajustado (multivariante), esas cifras tienen significación biológica. Esto se comprueba en que tanto en el análisis de supervivencia para mortalidad global como por linfoma volvieron a ser variables significativas en el análisis univariante. Además, el hecho de que respondan mejor los pacientes en estadios precoces y de que progresen más los que no responden nos hace pensar que, con un mayor número de pacientes y años de seguimiento, podría comportarse como una variable pronóstica independiente.No se han comparado la eficacia e influencia de los distintos tipos de tratamiento en la micosis fungoide debido al número elevado de tratamientos empleados, a que no haya unos criterios tipificados para aplicar un tratamiento determinado en una situación determinada y a que es posible que el grado de afectación de la enfermedad haya influido en el tratamiento elegido. No obstante son varios los artículos que, aunque encuentran mayores tasas de RC y de tiempo libre de enfermedad con tratamientos agresivos, no encuentran diferencias significativas en cuanto a la mortalidad final12,30,31.La progresión en nuestros pacientes (20 %) es similar a la de otras series. El factor predictivo más importante de progresión fue la no RC al primer tratamiento, el cual fue una variable independiente en 4 modelos de regresión logística distintos. El único otro factor que se asoció a progresión fueron lesiones en mancha-placa (T1-T2) frente a eritrodermia-tumores (T3-T4); esto es lógico, puesto que estos últimos son estadios más avanzados y tienen menos camino para progresar. Aunque las diferencias no fueron estadísticamente significativas el 27 % de los pacientes T2 progresó a un estadio mayor frente al 17,4 % de los pacientes T1. Las diferencias no se asociaron a mayor progresión edad, sexo o retraso en el diagnóstico.Casi dos tercios de los pacientes se encuentran vivos después de un tiempo medio de seguimiento de casi 8 años, la mitad de ellos libres de enfermedad y la otra mitad con micosis fungoide. El 17 % de los pacientes ha fallecido específicamente por linfoma y el resto de los fallecimientos han sido por causas diversas: tres de causa desconocida, dos carcinomas viscerales, dos patología pulmonar, un infarto de miocardio, una isquemia mesentérica, un coma hiperglucémico y uno por accidente de tráfico. La mortalidad por linfoma en el grupo T1 al diagnóstico fue de 5 %, mientras que para T2 fue de 20,8 %. Sin embargo, estas diferencias no fueron significativas. Esto mismo sucede en varios estudios, donde la mortalidad porcentualmente es superior en pacientes con estadio IB frente a IA, pero no siempre con significación estadística9,14. Sin embargo, otras series sí encuentran mayor mortalidad en pacientes T2 frente a T112,13; en estos dos trabajos además se compara la mortalidad con la de la población general, y se observa que no hay diferencias significativas con los pacientes T1. Además, Zackheim et al13 comparan la mortalidad en pacientes T2 subdividiéndola en manchas, con mortalidad similar a T1, y placas, con una mortalidad estadísticamente superior. Es posible que eso se deba a la profundidad del infiltrado, lo cual es acorde con los hallazgos de la serie de Marti et al15. Sorprendentemente, y al contrario que la mayoría de los trabajos la mortalidad por linfoma para el grupo T1 frente a T2-4 tampoco mostró diferencias significativas (p = 0,09), posiblemente arrastrado por la difícilmente explicable escasa mortalidad en los estadios IIB y III de nuestra serie.No hubo diferencias en cuanto a mortalidad entre los pacientes sin adenopatías frente a los que sólo tenían adenopatías palpables; sin embargo, sí las hubo cuando se comparaban dichos pacientes con adenopatías afectadas histológicamente (p = 0,002). Es muy controvertido el papel pronóstico de las adenopatías palpables (sin afectación histológica) como factores predictivos de mortalidad o supervivencia; en nuestro estudio, como en muchas publicaciones6,12 no hay diferencias en la supervivencia a largo plazo, pero en un reciente trabajo, el grupo de Willemze14 encuentra peor pronóstico en los pacientes con adenopatías palpables con respecto a estadios IA-IB. En cualquier caso, la detección de adenopatías debería seguirse de su correspondiente estudio histológico siempre que fuera posible, pues hay concordancia en todos los trabajos de su papel predictivo como marcador de mal pronóstico cuando están afectadas histológicamente. Analizando el estadio TN (M no se analiza debido a que sólo hay 2 casos al diagnóstico) el estadio con mayor mortalidad por linfoma fue el IVA (66,6 %), lo cual fue estadísticamente significativo (p = 0,001). Llama la atención que no fallezca ningún paciente en estadio IIB, posiblemente por el bajo número de casos, aunque hay trabajos en los que los estadios tumorales sin afectación de adenopatías (como nuestros casos) tienen una supervivencia a los 5 años del 70-80 %11,13,14.El análisis univariante mostró asociación de la mortalidad con la progresión de la micosis fungoide (p < 0,001), falta de remisión al primer tratamiento (p = 0,006), retraso comienzo-diagnóstico (p = 0,03), eosinofilia > 600 (p = 0,009), células de Sézary > 10 % (p = 0,0007), b2-microglobulina > 2,4 (p = 0,011), CD7 > 20 % (p = 0,001) y LDH > 300 (p = 0,004). Sin embargo, en el análisis multivariante se mantuvieron como variables pronósticas independientes la progresión de la enfermedad, la edad mayor a 60, el estadio N al diagnóstico (comparando N3 con N0-1) y la eosinofilia > 600. Con respecto a las pruebas de laboratorio, en la literatura se ha apuntado como factor de mal pronóstico las cifras elevadas de LDH9,15, β2-microglobulina9, y receptor soluble de IL-232; todos ellos probablemente indican un aumento de la masa tumoral en sangre periférica, de ahí su posible influencia en la evolución del proceso. En nuestro trabajo no se demostró asociación con las cifras de CD25 pero sí en el estudio univariante con LDH y β2-microglobulina; sin embargo, esa asociación se perdió en el estudio multivariante. Se han encontrado estudios de eosinofilia cutánea (en las lesiones de micosis fungoide) en las que ésta no influye de forma negativa15. Por otra parte, sólo se ha encontrado una referencia en la literatura en la que se implica como factor pronóstico negativo la eosinofilia en sangre periférica33. No obstante, se ha comunicado un perfil de linfocitos Th2 en síndrome de Sézary y en fases avanzadas de micosis fungoide34,35; el patrón de citocinas producido en estas fases podría explicar el aumento de eosinófilos y su valor como marcador de mal pronóstico. Sin embargo, serán necesarios más estudios para confirmarlo.El análisis de supervivencia para la mortalidad por linfoma mostró, como es lógico, las mismas variables significativas descritas en el párrafo anterior con excepción de las células de Sézary circulantes superior al 10 % que se comportó como variable independiente de menor supervivencia en el estudio multivariante, mientras que en el análisis de la mortalidad sólo mostró asociación estadística en el estudio univariante. Diversos autores ya han comunicado este peor pronóstico en pacientes con linfocitos atípicos circulantes, además, según algunos es predictivo de afectación ganglionar y visceral6,11,36. Sigue creando controversia qué porcentaje o cuántas células de Sézary son necesarias para definir el síndrome de Sézary o influir en el pronóstico de los LCCT, puesto que pueden encontrarse en estadios muy iniciales de micosis fungoide e, incluso, en pacientes con dermatosis benignas. El Instituto Nacional de Cáncer Americano (NCI)18 usa el criterio de más del 5 %; no obstante, muchos centros suben ese porcentaje a 10 e incluso 20 % y no hay criterios unánimes. Nosotros hemos elegido de forma arbitraria un porcentaje del 10 %.En nuestros pacientes las supervivencias fueron prolongadas, siguiendo más del 50 % de los pacientes vivos a los 23 años si se considera la mortalidad por linfoma, mientras que el 50 % han fallecido a los 18 años si se tiene en cuenta la mortalidad global. Estas supervivencias han oscilado entre 9 meses y 23 años desde el momento del diagnóstico y entre 13 meses y 49 años si tenemos en cuenta el comienzo de la enfermedad según los datos clínicos. En el momento actual, 61 pacientes han vivido 10 o más años desde el inicio de la enfermedad; de ellos 48 siguen vivos, 22 con ausencia de enfermedad (datos no mostrados). De los fallecidos, en ocho la causa ha sido un linfoma y en cinco otras causas.Con el reordenamiento genético se ha realizado sólo estadística descriptiva (datos no mostrados) debido a la complejidad de la variable y el gran número de sesgos: en numerosos pacientes se ha determinado en varias ocasiones, en distintos momento de su enfermedad, en ocasiones con dos técnicas distintas (reacción en cadena de la polimerasa [PCR] y Southern-blot) con diferente sensibilidad y en ocasiones en diversos tipos de lesión cutánea (placa y tumor). Hay tres aspectos en este punto que merece la pena comentar. En primer lugar, la sensibilidad del reordenamiento por PCR fue algo superior respecto a Southern-blot, 56 % de las determinaciones frente a 49 % en piel y 36 % frente a 31 % en sangre periférica. En segundo lugar, reordenaron más las lesiones tumorales que las placas y reordenaron más los estadios TN más avanzados, tanto en piel como en sangre periférica. En tercer lugar, reordenaron en mayor porcentaje tanto los pacientes que progresaron como los que fallecieron por linfoma. Debido a los problemas mencionados se desconoce la significación de estos datos mediante un análisis multivariante; no obstante, parece que el reordenamiento positivo (en piel y sangre) puede ser una variable pronóstica en progresión y mortalidad por linfoma. Esto es congruente con un reciente trabajo que demuestra que la presencia de un clon en sangre periférica es un marcador pronóstico independiente37. Además, Delfau-Laure et al38 demostraron que la detección de un clon en piel era un factor predictor de respuesta al tratamiento, de tal modo que la posibilidad de obtener remisión completa en un paciente era mayor si no se detectaba ningún clon. Por último, un reciente trabajo muestra que el nivel PCR positivo o negativo (es decir, clonal o no) permanece constante en la gran mayoría de los casos, tanto en lesiones tomadas el mismo día como en muestras tomadas a lo largo del curso de la enfermedad38. En nuestro estudio esto no sucede, habiendo numerosos pacientes con reordenamientos positivos y negativos a lo largo de la evolución, tanto por PCR como por Southern. No obstante, son necesarios nuevos estudios para corroborar lo anterior. CONCLUSIONESSe han descrito las características clínicas y epidemiológicas de una serie de 100 pacientes. La mayoría de ellos son diagnosticados en estadios tempranos, con localización exclusivamente cutánea, cada vez con menos retraso desde el comienzo de la enfermedad hasta el diagnóstico final. No obstante, este retraso no influye en el pronóstico del paciente en cuanto a respuesta al tratamiento, progresión o mortalidad por linfoma.Nuestro trabajo confirma los estudios previos en los que una proporción importante de pacientes con micosis fungoide, sobre todo en estadios iniciales, tienen buena respuesta al tratamiento inicial con RC duradera. Sólo una proporción, alrededor del 20 %, de estos pacientes fallece por causas directamente imputable a la micosis fungoide o progresa a estadios más avanzados de la enfermedad. La no RC al primer tratamiento es el marcador predictivo más importante de progresión tumoral.En el estudio univariante fueron marcadores de mal pronóstico en cuanto a mortalidad/supervivencia la no RC al primer tratamiento, progresión a un estadio TNM mayor, adenopatías afectadas histológicamente, estadio IVA, edad > 60 años, células de Sézary circulantes > 10 %, CD7 > 20 %, eosinofilia > 600, β2-microglobulina > 2,4 y LDH > 600. A falta de estudio estadístico, la presencia de reordenamiento positivo en piel o sangre periférica constituye también un marcador de mal pronóstico. Se mantuvieron como variables independientes marcadoras de mal pronóstico en el estudio multivariante la progresión de la enfermedad, presencia de adenopatías afectadas histológicamente, células de Sézary circulantes > 10 %, eosinofilia mayor de 600 y edad de más de 60 años.Son necesarios nuevos estudios para confirmar y conocer éstos y otros posibles factores de riesgo. Sería conveniente, en la medida de lo posible, una tipificación, no sólo en cuanto a diagnóstico, sino también en pruebas complementarias, seguimiento y tratamiento con vistas a unificar criterios y conseguir series que puedan ser comparables, para de este modo tratar de elucidar los factores de riesgo de progresión y mortalidad de estos procesos." 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Método: Se analiza una serie mixta, histórica y concurrente de 100 pacientes diagnosticados de micosis fungoide por criterios clinicopatológicos. Se ha realizado estadística descriptiva, análisis univariante y análisis ajustado o multivariante. Resultados: El número de diagnósticos ha aumentado en la última década en la que, además, el tiempo comienzo-diagnóstico ha pasado de 8 a 1,2 años. Este hecho no se ha comportado como variable pronóstica. El tratamiento inicial consiguió un 41 % de remisiones completas. Los 20 pacientes progresaron a un estadio superior, siendo la no remisión al primer tratamiento el marcador más importante de progresión en el estudio multivariante. Fallecieron 28 pacientes, 17 de ellos por linfoma. Actualmente, dos tercios de los pacientes están vivos después de un tiempo acumulado medio de seguimiento de 7,35 años, la mitad de ellos libres de enfermedad y la otra mitad con micosis fungoide. En el estudio univariante fueron marcadores de mal pronóstico en cuanto a mortalidad y supervivencia la no respuesta al primer tratamiento, la progresión a estadio mayor, adenopatías afectadas histológicamente, estadio IVA, edad de más de 60 años, célula de Sézary circulantes > 10 %, células CD7 en sangre > 20 %, eosinofilia > 600 células/ml, β2-microglobulina > 2,4 mg/l y LDH > 600 U/dl. Se mantuvieron como variables pronósticas independientes en el estudio multivariante la progresión de la enfermedad, adenopatías afectadas histológicamente, células de Sézary circulantes > 10 %, eosinofilia > 600 y edad > 60 años. Conclusiones: Este trabajo confirma los hallazgos de otros estudios en la que se encuentra una serie de factores de mal pronóstico. La supervivencia en la micosis fungoide es prolongada, al menos en estadios precoces, mientras que en torno al 20 % de los pacientes fallecen por linfoma. 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The initial treatment achieved full remission in 41 % of the cases. 20 patients progressed to a higher stage, with non-remission at the first treatment being the most important progression marker in the multivariate study. 28 patients died, 17 of them from lymphoma. Two-thirds of the patients are currently alive after an average cumulative follow-up period of 7.35 years; half of them are disease-free, and the other half have MF. In the univariate study, the following were unfavorable prognostic markers, with regard to mortality and survival: non-response to first treatment, progression to a higher stage, histologically involved adenopathies, IVA stage, age > 60 years, circulating Sézary cells > 10 %, CD7 cells in the blood > 20 %, eosinophilia > 600 cells/ml, Beta-2-microglobulin > 2.4 mg/L and LDH > 600 UI/dL. In the multivariate study, the following were maintained as independent prognostic variables: progression of the disease, histologically involved adenopathies, circulating Sézary cells > 10 %, eosinophilia > 600 and age > 60 years. Conclusions. This work confirms the findings of other studies in which a series of unfavorable prognostic factors was found. Survival in MF is prolonged, at least in early stages, while around 20 % of the patients die from lymphoma. 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Estadísticas

Clinical and analytical progression and survival factors in T-Cell cutaneous lymphoma (mycosis fungoides/Sézaty syndrome)

Enrique Gómez de la Fuentea, Pablo Ortizb, Francisco Vanaclochab, María Rodríguez-Vázquezb, Miguel Ángel Pirisc, P. Algarac, José Luis Rodríguez-Peraltod, Luis Iglesiasb

a Servicio de Dermatología. Fundación Hospital Alcorcón.

b Servicios de Dermatología. Hospital 12 de Octubre.

c Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Madrid. España.

d Servicios de Anatomía Patológica. Hospital 12 de Octubre.

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estadio T&#44; afectaci&#243;n linf&#225;tica o visceral&#44; c&#233;lulas de S&#233;zary circulantes&#44; edad&#44; lacticodeshidrogenasa &#40;LDH&#41;&#44; receptor soluble de interleucina-2 &#40;IL-2&#41;&#44; presencia de un clon espec&#237;fico en sangre perif&#233;rica&#44; grosor del infiltrado tumoral&#44; etc&#46; Son menos los art&#237;culos que estudian los factores de progresi&#243;n y la frecuencia de esta progresi&#243;n<span class="elsevierStyleSup">10-14</span>&#46; A pesar de todo&#44; estas variables pron&#243;sticas permanecen menos definidas que en otros tipos de linfomas&#46; Por otra parte&#44; la comparaci&#243;n entre estas series es a menudo dif&#237;cil por los diferentes criterios de inclusi&#243;n empleados y en ocasiones por el uso como sin&#243;nimos de micosis fungoide y LCCT&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En este trabajo se pretenden describir las caracter&#237;sticas clinicoepidemiol&#243;gicas&#44; de una serie mixta&#44; hist&#243;rica y concurrente&#44; de pacientes con micosis fungoide&#47;s&#237;ndrome de S&#233;zary&#44; determinar la existencia de posibles factores de riesgo &#40;cl&#237;nicos y anal&#237;ticos&#41; de progresi&#243;n neopl&#225;sica en estos pacientes hacia una fase m&#225;s agresiva de la enfermedad y determinar la mortalidad y supervivencia y los factores predictivos asociados en los sujetos de estudio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">MATERIAL Y M&#201;TODOS</p><p class="elsevierStylePara">Hemos estudiado 112 pacientes diagnosticados de micosis fungoide&#47;s&#237;ndrome de S&#233;zary en un &#225;rea sanitaria por criterios cl&#237;nicos y patol&#243;gicos generalmente aceptados<span class="elsevierStyleSup">17</span>&#46; Se han recogido los datos de pacientes hist&#243;ricos&#44; desde 1976 a 1998&#44; y de los nuevos diagn&#243;sticos desde 1998 hasta el a&#241;o 1999&#46; De ellos&#44; se han excluido posteriormente 12 casos dudosos&#44; quedando un total de 100 pacientes&#44; que han sido seguidos un m&#237;nimo de 1 a&#241;o &#40;1-23 a&#241;os&#41;&#46; Se ha considerado el momento del diagn&#243;stico el momento en que se ha realizado la primera biopsia&#44; aunque tambi&#233;n se ha tenido en cuenta el momento de inicio de la enfermedad en funci&#243;n de los datos cl&#237;nicos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se define la remisi&#243;n completa &#40;RC&#41; como la desaparici&#243;n total de todas las lesiones y completa mantenida cuando persiste al menos 2 a&#241;os sin reca&#237;da&#46; No se hace distinci&#243;n entre respuesta parcial y no respuesta&#46; El estadio de la enfermedad se ha determinado de acuerdo con el sistema TNM<span class="elsevierStyleSup">18</span>&#46; Se define progresi&#243;n cuando la enfermedad evoluciona a un estadio TNM superior&#46; Se estudia tanto la supervivencia y mortalidad espec&#237;fica &#40;analizando aqu&#237; s&#243;lo los pacientes cuyo fallecimiento es directamente imputable a la micosis fungoide&#41; como la global &#40;fallecimiento por cualquier causa&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han considerado pacientes perdidos en el seguimiento aquellos que no sabemos su estado vital en el momento de cerrarse el estudio&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se han analizado las siguientes variables&#58; tipo de lesi&#243;n cut&#225;nea &#40;T<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; T<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; T<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#44; T<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#41;&#44; adenopat&#237;as &#40;N<span class="elsevierStyleInf">0</span>&#44; N<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; N<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#44; N<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#41;&#44; afectaci&#243;n de sangre perif&#233;rica &#40;c&#233;lulas de S&#233;zary circulantes&#58; punto de corte &#62; 10 &#37;&#41;&#44; estadificaci&#243;n TNM&#44; edad &#40;punto de corte 60 a&#241;os&#41;&#44; sexo&#44; respuesta completa al tratamiento inicial&#44; &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span>-microglobulina &#40;punto de corte 2&#44;4 mg&#47;l&#41;&#44; factor de necrosis tumoral &#945; &#40;TNF-&#945;&#41; &#40;punto de corte 28 pg&#47;ml&#41;&#44; LDH &#40;punto de corte 300 U&#47;dl&#41;&#44; CD25 o receptor soluble de la IL-2 &#40;770 U&#47;ml&#41;&#44; eosinofilia en sangre perif&#233;rica &#40;punto de corte 600 eosin&#243;filos&#47;ml&#41;&#44; CD7&#173; en sangre perif&#233;rica &#40;punto corte 20 &#37;&#41;&#44; presencia de reordenamiento gen&#233;tico positivo o negativo en piel y sangre perif&#233;rica&#44; a&#241;o de diagn&#243;stico y retraso del comienzo-diagn&#243;stico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> An&#225;lisis estad&#237;stico</p><p class="elsevierStylePara">El an&#225;lisis se desglosa en cinco apartados&#58; descriptivos generales y an&#225;lisis de respuesta al tratamiento&#44; progresi&#243;n de la enfermedad&#44; general de mortalidad por linfoma y an&#225;lisis de supervivencia para la mortalidad por linfoma&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Estad&#237;stica</p><p class="elsevierStylePara">En general&#44; la comparaci&#243;n entre dos variables cualitativas se ha realizado mediante test de chi cuadrado &#40;&#967;<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41; de Pearson&#46; En algunos casos de variables dicot&#243;micas y en tablas con efectivos esperados menores de 5 se ha empleado la prueba exacta de Fisher&#46; En variables ordinales se ha estimado la asociaci&#243;n lineal mediante test de Mantel-Haentzel&#46; La comparaci&#243;n entre dos medias se ha realizado mediante test de la t de Student&#44; con c&#225;lculo de intervalos de confianza &#40;IC&#41; de la diferencia &#40;asumiendo un error alfa del 5 &#37;&#41;&#46; El an&#225;lisis ajustado de la asociaci&#243;n de una variable dependiente dicot&#243;mica con otras independientes se ha efectuado por regresi&#243;n log&#237;stica&#44; siguiendo el m&#233;todo por pasos y estimaci&#243;n de las medias de asociaci&#243;n de raz&#243;n de ocurrencia odds ratio &#40;OR&#41;&#46; Para el an&#225;lisis de supervivencia se ha empleado el m&#233;todo actuarial y de Kaplan-Meyer&#46; Se ha realizado un an&#225;lisis de supervivencia global y otro estratificado seg&#250;n varias variables&#46; La diferencia de supervivencia entre los estratos se ha comparado mediante los tests estad&#237;sticos de rango logar&#237;tmico o log rank&#44; Breslow y Tarone-Ware&#46; Finalmente&#44; se ha realizado un an&#225;lisis de supervivencia ajustado por posibles variables predictoras mediante riesgos proporcionales o regresi&#243;n de Cox&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> RESULTADOS</p><p class="elsevierStylePara"> Caracter&#237;sticas cl&#237;nicas generales</p><p class="elsevierStylePara">La muestra de 100 pacientes est&#225; compuesta por el 59 &#37; de hombres y un 41 &#37; de mujeres&#46; La edad media de comienzo de la enfermedad fue de 48&#44;2 a&#241;os &#40;IC de 44&#44;3 a 52&#44;1 a&#241;os&#41;&#44; con un rango de 14 a 91 a&#241;os&#46; La edad media de diagn&#243;stico de la enfermedad fue de 54&#44;4 a&#241;os &#40;IC de 50&#44;9 a 57&#44;9 a&#241;os&#41; variando entre los 15 y los 91 a&#241;os&#46; Hubo 8 pacientes con un inicio del proceso antes de los 20 a&#241;os&#44; todos ellos en estadios IA-IIA&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La casu&#237;stica se distribuye entre los a&#241;os 1976 y 1999&#46; El tiempo medio transcurrido entre el comienzo de la enfermedad y el diagn&#243;stico oscil&#243; entre un mes y 35 a&#241;os con una media de 6&#44;2 a&#241;os &#40;IC de 4&#44;6 a 7&#44;7 a&#241;os&#41;&#46; Esta demora fue mayor en los estadios iniciales IA-IIA&#46; El tiempo medio transcurrido entre comienzo de la enfermedad y diagn&#243;stico se ha reducido sensiblemente en la &#250;ltima d&#233;cada&#46; Hasta 1990&#44; este tiempo de retraso tuvo una media de 8 a&#241;os&#44; mientras que a partir de 1990 este tiempo ha sido de 1&#44; 2 a&#241;os &#40;IC de 8&#44;8 a 4&#44;8&#41;&#46; Estas diferencias resultaron estad&#237;sticamente significativas &#40;p &#60; 0&#44;01&#41;&#46; El IC indica que en la actualidad el diagn&#243;stico se produce entre 4&#44;8 y 8&#44;8 a&#241;os antes que en la d&#233;cada anterior&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la tabla 1 se presentan los estadios al diagn&#243;stico y en la tabla 2 las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas y evolutivas seg&#250;n los distintos estadios&#46; La mayor parte de los pacientes incluidos en este estudio corresponden a estadios iniciales IA o IB &#40;60 &#37;&#41;&#44; mientras que s&#243;lo el 7 &#37; se presentaron con tumores o eritrodermia sin afectaci&#243;n extracut&#225;nea&#46; Globalmente&#44; el 67 &#37; de los pacientes ten&#237;an &#250;nicamente afectaci&#243;n cut&#225;nea&#46; En total&#44; 13 pacientes se presentaron con tumores &#40;cinco con afectaci&#243;n s&#243;lo cut&#225;nea&#41; y un 11 &#37; con eritrodermia &#40;dos afectaci&#243;n exclusivamente cut&#225;nea&#41;&#46; El 21 &#37; present&#243; adenopat&#237;as palpables no confirmadas histol&#243;gicamente y el 13 &#37; afectaci&#243;n ganglionar o visceral demostrable &#40;los 2 casos con afectaci&#243;n visceral correspondieron a m&#233;dula &#243;sea&#41; &#40;tabla 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v94n06-13049818tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v94n06-13049818tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"> An&#225;lisis de respuesta al tratamiento</p><p class="elsevierStylePara">La tabla 3 presenta las terap&#233;uticas iniciales por estadios y el &#237;ndice de RC con dicho tratamiento&#46; Los tratamientos iniciales son similares a otras series europeas<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#44; si bien difieren de las americanas por el menor uso de tratamientos agresivos como radioterapia con ba&#241;o de electrones o poliquimioterapia<span class="elsevierStyleSup">12</span>&#46; El tratamiento m&#225;s utilizado en estadios iniciales es el psoraleno y luz ultravioleta &#40;PUVA&#41; seguida de corticoides t&#243;picos&#44; interfer&#243;n&#40;IFN&#41;&#44; PUVA &#43; IFN y carmustina &#40;BCNU&#41; o mecloretamina t&#243;picos&#46; El tratamiento inicial consigui&#243; la RC en 41 casos&#46; De ellos&#44; 23 pacientes han conseguido RC duraderas&#46; El resto de los pacientes s&#243;lo 10 consiguieron remisiones duraderas con los tratamientos sucesivos&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v94n06-13049818tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">El estudio estad&#237;stico mostr&#243; que el 65 &#37; de los estadios T<span class="elsevierStyleInf">1</span> remitieron con el primer tratamiento&#44; mientras que este porcentaje fue s&#243;lo del 18&#44;8 &#37; entre los que presentaron estadio T<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#46; Estas diferencias fueron estad&#237;sticamente significativas &#40;p &#61;  0&#44;02&#41; &#40;&#967;<span class="elsevierStyleSup">2</span> de Pearson&#41; y adem&#225;s se describe una tendencia lineal &#40;a mayor estadio T menor porcentaje de respuesta&#41; tambi&#233;n significativa &#40;p &#61;  0&#44;003&#41;&#46; Lo mismo sucedi&#243; con el estadio N&#58; remitieron m&#225;s los pacientes N<span class="elsevierStyleInf">0</span> que N<span class="elsevierStyleInf">3</span> &#40;p &#61; 0&#44;018&#41;&#44; con una tendencia lineal significativa &#40;p &#61; 0&#44;005&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El an&#225;lisis seg&#250;n estadios indica que la prevalencia de remisi&#243;n al primer tratamiento no fue homog&#233;nea por grupos de estadio &#40;p &#61; 0&#44;03&#41;&#46; El porcentaje de remisiones fue superior en los grupos IA al diagn&#243;stico &#40;68&#44;18 &#37;&#41;&#46; No se mostr&#243; asociaci&#243;n lineal&#44; probablemente debido al alto &#237;ndice de remisi&#243;n completa de los pacientes en estadio III &#40;2&#47;5&#41;&#44; posiblemente dado lo reducido del grupo&#46; Se ha realizado un an&#225;lisis ajustado de respuesta al tratamiento&#44; utiliz&#225;ndose 4 modelos distintos de regresi&#243;n log&#237;stica&#44; para as&#237; poder comparar un mayor n&#250;mero de variables&#46; La remisi&#243;n se asoci&#243; al estadio N al diagn&#243;stico comparando N<span class="elsevierStyleInf">3</span> con N<span class="elsevierStyleInf">1</span> y N<span class="elsevierStyleInf">0</span> &#40;p &#61; 0&#44;03&#59; OR &#61; 11&#41;&#59; no existieron diferencias entre N<span class="elsevierStyleInf">1</span> y N<span class="elsevierStyleInf">0</span>&#46; En cuanto al estadio T s&#243;lo hubo diferencias comparando T<span class="elsevierStyleInf">1</span> frente a T<span class="elsevierStyleInf">2-4</span>&#46; Adem&#225;s&#44; la remisi&#243;n se asoci&#243; al estadio&#44; comparando todos con IA &#40;excepto III frente a IA p  &#61; 0&#44;25&#41;&#46; En ning&#250;n modelo se encontr&#243; asociaci&#243;n estad&#237;stica con edad&#44; sexo y retraso en el diagn&#243;stico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> An&#225;lisis de la progresi&#243;n</p><p class="elsevierStylePara">Globalmente&#44; un 20 &#37; de los pacientes progresaron a un estadio mayor mientras que un 35 &#37; prosigui&#243; un curso fluctuante pero sin progresar&#46; En la tabla 4 se desglosa la progresi&#243;n por estadios&#46; Se ha analizado la variable dependiente progresi&#243;n con otras posibles variables predictoras&#58; estadio T al diagn&#243;stico&#44; estadio N al diagn&#243;stico&#44; sexo&#44; remisi&#243;n con el primer tratamiento&#44; tiempo de retraso del diagn&#243;stico&#44; LDH y eosinofilia&#46; En los primeros an&#225;lisis univariantes crudos la progresi&#243;n s&#243;lo se asoci&#243; a la ausencia de remisi&#243;n al primer tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v94n06-13049818tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Se realiz&#243; un an&#225;lisis ajustado por regresi&#243;n log&#237;stica utilizando&#44; como en el apartado anterior&#44; 4 modelos&#46; No se ha incorporado el resto de los par&#225;metros anal&#237;ticos &#40;excepto LDH y eosinofilia tomados al inicio del cuadro&#41; por dos motivos&#58; no existe una correlaci&#243;n temporal clara entre la determinaci&#243;n y la ocurrencia de progresi&#243;n y no se puede saturar de variables una regresi&#243;n log&#237;stica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En los 4 modelos la progresi&#243;n se asoci&#243; a la falta de remisi&#243;n con el primer tratamiento&#46; Adem&#225;s&#44; tambi&#233;n se asoci&#243; al estadio T<span class="elsevierStyleInf">1</span>-T<span class="elsevierStyleInf">2</span> frente a T<span class="elsevierStyleInf">2</span>-T<span class="elsevierStyleInf">4</span> &#40;p &#61; 0&#44;005&#41;&#44; es decir&#44; progresaron m&#225;s los que menor estadio presentaron&#46; Sin embargo&#44; no hubo diferencia al comparar T1 frente al resto de los estadios T por separado&#46; Tampoco hubo asociaci&#243;n en las diversas combinaciones del estadio N ni de los estadios TNM&#44; como tampoco la hubo con edad&#44; sexo o retraso al diagn&#243;stico&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> An&#225;lisis de la mortalidad por linfoma</p><p class="elsevierStylePara">En la tabla 2 se observa la distribuci&#243;n de los pacientes seg&#250;n su estado vital&#46; Globalmente ha fallecido el 28 &#37; de los pacientes&#44; 17 pacientes por linfoma y 11 por otras causas&#46; Cinco se encuentran vivos&#44; 62 pacientes libres de enfermedad y otros 31 con micosis fungoide&#46; En un 10 &#37; de los pacientes se desconoce su estado actual&#46; Para saber si la p&#233;rdida de esos pacientes puede haberse debido a algunos factores intr&#237;nsecos de la enfermedad como una mayor gravedad o progresi&#243;n que hayan condicionado su supervivencia o mortalidad se ha realizado un estudio estad&#237;stico comparando el grupo con estado vital desconocido y conocido respecto a variables de inter&#233;s&#46; Se han comparado con respecto a estadio T al diagn&#243;stico&#44; estadio N&#44; progresi&#243;n&#44; respuesta al primer tratamiento y edad&#44; y no se encontraron diferencias estad&#237;sticamente significativas entre ambos grupos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Se ha comparado la variable &#34;mortalidad por linfoma&#34; con otras posibles variables predictoras&#46; En todos los grupos se ha comparado mortalidad por linfoma con respecto a pacientes vivos o muertos por otras causas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Realizando un an&#225;lisis univariante crudo no se observ&#243; asociaci&#243;n con el estadio T al diagn&#243;stico &#40;p &#61; 0&#44;317&#41;&#46; La mortalidad por linfoma en el grupo T<span class="elsevierStyleInf">1</span> al diagn&#243;stico fue del 5 &#37;&#44; mientras que para T<span class="elsevierStyleInf">2</span> fue del 20&#44;8 &#37;&#46; Sin embargo&#44; estas diferencias no fueron significativas &#40;prueba de la &#967;<span class="elsevierStyleSup">2</span> y estad&#237;stico exacto de Fisher&#41;&#46; Cuando comparamos mortalidad por linfoma para el grupo T<span class="elsevierStyleInf">1</span> frente a T<span class="elsevierStyleInf">2-4</span> la mortalidad por linfoma en el grupo T<span class="elsevierStyleInf">1</span> al diagn&#243;stico fue de 5 &#37;&#44; mientras que para T<span class="elsevierStyleInf">2</span>-T<span class="elsevierStyleInf">4</span> fue de 21&#44;7 &#37;&#46; Sin embargo&#44; estas diferencias tampoco fueron significativas &#40;p &#61;  0&#44;09&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El an&#225;lisis univariante crudo seg&#250;n el estadio N al diagn&#243;stico mostr&#243; una p &#60; 0&#44;05 &#40;p &#61; 0&#44;001&#41;&#44; con lo cual esta variable influ&#237;a en la mortalidad&#46; Como en el apartado anterior&#44; el an&#225;lisis se ha estratificado en subgrupos&#46; Comparando N<span class="elsevierStyleInf">0</span> frente a N<span class="elsevierStyleInf">1</span> al diagn&#243;stico se observa una mortalidad por linfoma en el grupo N<span class="elsevierStyleInf">0</span> del 13&#44;1 &#37;&#44; mientras que para N<span class="elsevierStyleInf">1</span> fue de 11&#44;1 &#37;&#46; Sin embargo&#44; estas diferencias no fueron significativas &#40;p &#61;  1&#44;00&#41;&#46; Comparando N<span class="elsevierStyleInf">0-1</span> frente a N<span class="elsevierStyleInf">3</span>&#58; la mortalidad por linfoma en el grupo N<span class="elsevierStyleInf">0-1</span> al diagn&#243;stico fue de 12&#44;6 &#37;&#44; mientras que para N<span class="elsevierStyleInf">3</span> fue de 60 &#37;&#46; Estas diferencias fueron estad&#237;sticamente significativas &#40;p &#61; 0&#44;002&#41;&#46; Analizando el estadio TN al diagn&#243;stico se observa que el estadio con mayor mortalidad por linfoma fue el IVA &#40;66&#44;6 &#37;&#41;&#46; Estas diferencias son estad&#237;sticamente significativas &#40;p &#61;  0&#44;001&#41;&#46; El an&#225;lisis univariante tambi&#233;n mostr&#243; asociaci&#243;n a la mortalidad con la progresi&#243;n de la micosis fungoide &#40;p &#60; 0&#44;001&#41;&#44; falta de remisi&#243;n al primer tratamiento &#40;p &#61; 0&#44;006&#41;&#44; as&#237; como con datos de laboratorio tomados en diferentes momentos de la evoluci&#243;n&#58; eosinofilia &#62; 600 &#40;p &#61; 0&#44;009&#41;&#44; c&#233;lulas de S&#233;zary circulantes &#62; 10 &#37; &#40;p &#61;  0&#44;0007&#41;&#44;  b<span class="elsevierStyleInf">2</span>-microglobulina &#62; 2&#44;4 &#40;p &#61; 0&#44;011&#41; y LDH  &#62; 300 &#40;p &#61; 0&#44;004&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; tambi&#233;n mostr&#243; asociaci&#243;n la cifra de CD7 negativo en sangre perif&#233;rica superior al 20 &#37; de linfocitos circulantes &#40;p &#61; 0&#44;0011&#59; OR &#61; 30&#41;&#59; esta variable no se incluy&#243; en el estudio ajustado por regresi&#243;n log&#237;stica&#46; La mortalidad por micosis fungoide no se asoci&#243; a las cifras de receptor soluble de IL-2 y TNF-&#945;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el an&#225;lisis ajustado por regresi&#243;n log&#237;stica la mortalidad por linfoma se ha asociado a la progresi&#243;n &#40;p &#61; 0&#44;001&#59; OR &#61; 65&#44;2&#59; comparando los que progresaron&#44; frente a los que no progresaron&#41;&#59; a la edad &#40;p &#61; 0&#44;02&#59; OR &#61; 10&#44;7&#59; comparando los mayores de 60 frente al resto&#41;&#44; al estadio N al diagn&#243;stico &#40;p &#61; 0&#44;005&#59; OR &#61;  41&#44;4&#59; comparando estadio 3 con estadio 0&#41; a y la eosinofilia &#40;p &#61; 0&#44;04&#59; OR &#61; 7&#44;9&#59; comparando los que ten&#237;an valores de m&#225;s de 600 frente al resto&#41;&#46; No hubo asociaci&#243;n al retraso comienzo-diagn&#243;stico y las dem&#225;s variables perdieron su asociaci&#243;n&#46; Finalmente&#44; se ha calculado la densidad de incidencia para la mortalidad por linfoma que es 0&#44;023 casos por a&#241;os<span class="elsevierStyleSup">-1</span> y para la mortalidad total &#40;0&#44;038 casos por a&#241;o<span class="elsevierStyleSup">-1</span>&#41;&#46; Esto quiere decir que de 100 pacientes seguidos 10 a&#241;os&#44; 23 fallecen por linfoma y 38 teniendo en cuenta la mortalidad por cualquier causa&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> An&#225;lisis de supervivencia para la mortalidad por linfoma</p><p class="elsevierStylePara">En este apartado se analiza la probabilidad de supervivencia si s&#243;lo se tiene en cuenta la mortalidad por linfoma&#46; En nuestra serie&#44; la probabilidad acumulada de supervivencia en el tiempo &#40;de no morir por linfoma&#41; es del 87&#44;5 a los 5 a&#241;os&#44; de1 79&#44;12 &#37; a los 10 a&#241;os y del 74&#44;17 a los 15 a&#241;os&#46; La mediana para nuestros pacientes fue mayor de 276 meses &#40;el 50 &#37; de los sujetos no han muerto por linfoma pasado este tiempo&#41;&#46; En la figura 1 se muestra el gr&#225;fico de supervivencia para la mortalidad por linfoma&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v94n06-13049818tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 1&#46;--Curva de Kaplan-Meier indicando la supervivencia espec&#237;fica para la mortalidad por linfoma desde el diagn&#243;stico&#46; A los 276 meses todav&#237;a no han fallecido el 50 &#37; de los pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> Posteriormente se ha repetido el an&#225;lisis de supervivencia&#44; pero estratificado por algunas variables independientes o pron&#243;sticas&#46; Se han comparado el grupo T<span class="elsevierStyleInf">1</span> frente a T<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#40;mediana  &#62; 168 frente &#62; 252&#41;&#44; y T<span class="elsevierStyleInf">1</span> frente a T<span class="elsevierStyleInf">2-4</span> &#40;mediana  &#62; 168 frente a 27&#41; y aunque hay una mayor supervivencia en T<span class="elsevierStyleInf">1</span> las diferencias no fueron estad&#237;sticamente significativas &#40;fig&#46; 2&#41;&#46; El an&#225;lisis estratificado por estadio N al diagn&#243;stico no mostr&#243; diferencias significativas comparando N<span class="elsevierStyleInf">0</span> frente a N<span class="elsevierStyleInf">1-3</span> &#40;mediana &#62; 252 meses frente 203&#41;&#44; pero s&#237; al comparar N<span class="elsevierStyleInf">0-1</span> frente a N<span class="elsevierStyleInf">3</span> &#40;mediana &#62; de 276 meses frente a 102&#41; &#40;fig&#46; 3&#41;&#46; Se han encontrado diferencias significativas en la progresi&#243;n &#40;mediana de supervivencia entre los que progresaron de 153 meses frente a una mediana superior a 275 meses entre los que no lo hicieron&#41; &#40;fig&#46; 4&#41; y en la respuesta al primer tratamiento &#40;entre los que remitieron la mediana fue superior a los 252 meses y entre los que no de 201&#44;9 meses&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; la supervivencia fue mayor en los pacientes con eosinofilia &#60; 600 &#40;mediana &#62; 276 frente a 53&#41; y c&#233;lulas de S&#233;zary circulantes  &#60; 10 &#37; &#40;mediana &#62; 276 frente a 43 meses&#41; &#40;figs&#46; 5 y 6&#41;&#46; En todos los an&#225;lisis donde se han encontrado diferencias significativas&#44; &#233;stas lo han sido seg&#250;n los tres tests empleados &#40;log rank&#44; Breslow y Tarone-Ware&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v94n06-13049818tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 2&#46;--Supervivencia para la mortalidad por linfoma en pacientes con estadio T al diagn&#243;stico &#40;TDG&#41; T<span class="elsevierStyleInf">1</span> frente a T<span class="elsevierStyleInf">2</span> &#40;m&#233;todo Kaplan-Meier&#41;&#46; Aunque se observa diferencia en la supervivencia&#44; &#233;sta no fue estad&#237;sticamente significativa&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v94n06-13049818tab07.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 3&#46;--Supervivencia para la mortalidad por linfoma en pacientes con estadio N<span class="elsevierStyleInf">0-1</span> al diagn&#243;stico frente a N<span class="elsevierStyleInf">3</span> &#40;ND013&#41; &#40;m&#233;todo Kaplan-Meier&#41;&#46; La supervivencia fue mayor en el grupo N<span class="elsevierStyleInf">0-1</span> y fueron estad&#237;sticamente significativas&#44; p &#61; 0&#44;0003 &#40;test <span class="elsevierStyleItalic">log rank</span>&#41;&#59; p  &#61; 0&#44;001 &#40;Breslow&#41;&#59; p &#61; 0&#44;0005 &#40;Tarone-Ware&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v94n06-13049818tab08.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 4&#46;--Comparaci&#243;n por el m&#233;todo Kaplan-Meier de la supervivencia para la mortalidad por linfoma entre los pacientes que progresan a un estadio mayor frente a los que no lo hacen&#46; La mediana de supervivencia para los pacientes que progresaron fue de 153 meses mientras que los que no lo hicieron no la hab&#237;an alcanzado a los 275&#46; Estas diferencias fueron estad&#237;sticamente significativas&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v94n06-13049818tab09.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 5&#46;--Curva de supervivencia para la mortalidad por linfoma donde se muestra que la supervivencia fue mayor en el grupo con &#60; 600 eosin&#243;filos&#47;ml&#46; Mediana mayor de 276 meses frente a 53 meses&#46; Estas diferencias fueron estad&#237;sticamente significativas &#40;p &#62; 0&#44;00001&#41; con los tres test &#40;<span class="elsevierStyleItalic">log rank</span>&#44; Breslow&#44; Tarone-Ware&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v94n06-13049818tab10.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Fig&#46; 6&#46;--An&#225;lisis estratificado de supervivencia para la mortalidad por linfoma seg&#250;n c&#233;lulas de S&#233;zary circulantes&#46; Las curvas de Kaplan-Meier muestran una diferencia significativa &#40;p &#62; 0&#44;00001&#41; a favor del grupo con una sezaremia &#60; 10 &#37;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Finalmente se ha realizado un an&#225;lisis ajustado de supervivencia en el cual se han considerado simult&#225;neamente todas las variables&#44; introduciendo adem&#225;s la edad y el retraso entre comienzo de la enfermedad y diagn&#243;stico&#46; Las variables asociadas a una menor supervivencia &#40;considerando el linfoma como suceso mortal final&#41; fueron la progresi&#243;n de la enfermedad &#40;p &#61; 0&#44;007&#59; OR &#61; 5&#44;06&#41;&#44; la edad mayor de 60 a&#241;os &#40;p &#61; 0&#44;04&#59; OR &#61; 3&#44;9&#41;&#44; las c&#233;lulas de S&#233;zary circulantes mayor del 10 &#37; &#40;p &#61; 0&#44;002&#59; OR &#61; 7&#44;5&#41;&#44; y la eosinofilia mayor de 600 &#40;p  &#61; 0&#44;006&#59; OR &#61; 6&#44;03&#41;&#46; El estadio N &#40;0-1 frente 3&#41; fue casi significativo &#40;p &#61; 0&#44;055&#41;&#46; El retraso en el diagn&#243;stico y la remisi&#243;n al primer tratamiento perdieron relevancia en este an&#225;lisis ajustado&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> DISCUSION</p><p class="elsevierStylePara">En este trabajo se han analizado las principales caracter&#237;sticas cl&#237;nicas&#44; anal&#237;ticas&#44; evolutivas&#44; supervivencia y mortalidad de 100 pacientes con micosis fungoide&#47;s&#237;ndrome de S&#233;zary diagnosticados entre 1976 y 1999&#46; Adem&#225;s&#44; se han analizado numerosas variables implicadas en la progresi&#243;n de la enfermedad&#44; supervivencia&#44; mortalidad y respuesta al tratamiento&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En todos los estudios de pacientes con micosis fungoide se encuentra presente el sesgo de inclusi&#243;n de la denominada parapsoriasis en placas y su diferenciaci&#243;n de micosis fungoide en estadios precoces&#46; El t&#233;rmino hace referencia a pacientes con manchas o placas apenas infiltradas&#44; pero sin hallazgos histol&#243;gicos de micosis fungoide&#46; La controversia m&#225;s reciente la protagonizan Ackerman y Burg<span class="elsevierStyleSup">19-21</span> ya que el primero considera las parapsoriasis como presentaciones cl&#237;nicas de micosis fungoide&#44; y el segundo como un linfoma cut&#225;neo abortivo dentro del proceso multifactorial y en distintos pasos de la carcinog&#233;nesis&#46; Los estudios de clonalidad no permiten una distinci&#243;n clara entre micosis fungoide precoz y parapsoriasis ya que ambas pueden reordenar en piel y sangre perif&#233;rica<span class="elsevierStyleSup">22-24</span>&#46; La histolog&#237;a y el aspecto cl&#237;nico en esta fase&#44; en numerosas ocasiones tampoco son delimitorias&#46; Adem&#225;s&#44; las micoides fungoide precoces tienen un riesgo bajo de desarrollar formas agresivas de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">12-14</span> por lo que la evoluci&#243;n a largo plazo en algunos pacientes ser&#225; la &#250;nica manera de saber &#173;a posteriori&#173; qu&#233; pacientes progresan&#44; pero esta t&#233;cnica es poco aceptable&#46; As&#237; pues&#44; algunos autores ponen en duda la utilidad del t&#233;rmino parapsoriasis en placas y la cuesti&#243;n realmente importante ser&#237;a si es verdaderamente o no una micosis fungoide<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Ser&#225; necesario buscar nuevos modos de definir a priori qu&#233; pacientes tienen riesgo de progresi&#243;n&#46; Nosotros hemos incluido pacientes con s&#237;ntomas sugerentes de micosis fungoide en los que hay correlaci&#243;n clinicopatol&#243;gica&#44; y excluimos 12 casos dudosos de los 112 pacientes diagnosticados inicialmente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En nuestra serie la relaci&#243;n var&#243;n&#47;mujer fue 1&#44;44&#46; Esto supone un ligero predominio de los hombres&#44; al igual que en otros trabajos&#44; que oscila entre 1&#44;3-2&#44;2&#47;1<span class="elsevierStyleSup">9&#44;13&#44;25&#44;26</span>&#46; La edad media de comienzo &#40;48 a&#241;os&#41; y de diagn&#243;stico &#40;54&#41; es congruente con otros estudios&#44; aunque se obtuvo un mayor porcentaje &#40;8 &#37;&#41; de paciente j&#243;venes &#40;&#60; 20 a&#241;os&#41;&#46; De ellos&#44; cinco est&#225;n en el momento actual en remisi&#243;n completa y tres viven con enfermedad limitada &#40;IA&#41; despu&#233;s de un tiempo de evoluci&#243;n entre 5 y 49 a&#241;os &#40;media&#44; 18&#44;65&#41;&#46; Algunos trabajos han apuntado que en las micosis fungoide de comienzo en una edad temprana no existen diferencias estad&#237;sticamente significativas respecto al comienzo en edad adulta<span class="elsevierStyleSup">27</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Llama la atenci&#243;n la reducci&#243;n del tiempo comienzo-diagn&#243;stico&#46; Se ha pasado de una media de 8 a&#241;os antes de 1990 a 1&#44;2 en la actualidad&#44; diagnostic&#225;ndose entre 4&#44;8 y 8&#44;8 a&#241;os antes&#46; A pesar de realizarse un diagn&#243;stico m&#225;s temprano no ha disminuido la edad media al diagn&#243;stico&#44; 53&#44;3 a&#241;os antes de 1990 y 55 despu&#233;s de 1990&#46; S&#237; que se ha producido un mayor diagn&#243;stico de pacientes en estadio IA &#40;25 &#37; antes de 1990 frente a 15 &#37; posterior a esa fecha&#41; y un menor diagn&#243;stico de estadios IVA &#40;10 &#37; frente a 15 &#37;&#41;&#44; pero esas cifras no son estad&#237;sticamente significativas &#40;p &#61; 0&#44;157&#41;&#46; El n&#250;mero de pacientes diagnosticados es considerablemente mayor en la &#250;ltima d&#233;cada que en a&#241;os anteriores &#40;76&#47;100 pacientes han sido diagnosticados a partir de 1989 pero&#44; posiblemente hayan influido errores en el registro de algunos pacientes a finales de 1970&#41;&#46; No obstante&#44; no existen diferencias estad&#237;sticamente significativas en cuanto a mortalidad seg&#250;n la fecha de diagn&#243;stico&#46; Esto es l&#243;gico si se considera que&#44; a pesar de la disminuci&#243;n del tiempo comienzo-diagn&#243;stico&#44; no ha disminuido la edad media al diagn&#243;stico&#44; ni se diagnostica de forma estad&#237;sticamente significativa en estadios m&#225;s precoces&#59; estos hechos tambi&#233;n han sido apuntados por otros autores&#46; Adem&#225;s&#44; hay que tener en cuenta que&#44; a pesar de los avances terap&#233;uticos todav&#237;a no se dispone de un tratamiento curativo para esta enfermedad&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En algunos trabajos se ha reflejado un aumento de la incidencia de esta enfermedad<span class="elsevierStyleSup">25&#44;28</span>&#46; En nuestros casos&#44; se ha producido un aumento del n&#250;mero de pacientes hasta 1989&#44; manteni&#233;ndose posteriormente m&#225;s o menos constante&#59; esta tendencia es la misma que la mostrada en dos recientes trabajos<span class="elsevierStyleSup">26&#44;29</span>&#46; Esto&#44; y el hecho apuntado anteriormente de una menor demora diagn&#243;stica&#44; puede deberse a un mayor conocimiento de la enfermedad&#44; una mejor definici&#243;n de los criterios diagn&#243;sticos&#44; un mejor acceso a los sistemas de salud y un registro y seguimiento de estos pacientes m&#225;s adecuados&#46; Tambi&#233;n ha influido notablemente&#44; sobre todo en las series americanas&#44; la aparici&#243;n a finales de 1970 de art&#237;culos que delineaban los criterios patol&#243;gicos de la micosis fungoide en estadios precoces&#44; incluyendo muchas de las anteriormente denominadas parapsoriasis en placas&#46; Como en otras series<span class="elsevierStyleSup">9&#44;13&#44;14</span>&#44; la mayor&#237;a de los pacientes en el momento del diagn&#243;stico ten&#237;an &#250;nicamente afectaci&#243;n cut&#225;nea &#40;67 &#37;&#41;&#46; A este porcentaje podr&#237;a sum&#225;rsele un 20 &#37; con adenopat&#237;as palpables&#44; lo que nos dejar&#237;a que s&#243;lo el 13 &#37; ten&#237;a afectaci&#243;n ganglionar o visceral en el momento del diagn&#243;stico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los tratamientos iniciales m&#225;s utilizados han sido aquellos que van dirigidos directamente contra el lugar en el que asienta la enfermedad&#44; es decir&#44; la piel como corticoides t&#243;picos&#44; PUVA&#44; BCNU&#47;mecloretamina t&#243;pica u otros&#46; Adem&#225;s&#44; en cierto n&#250;mero de pacientes se han utilizado modificadores de la respuesta inmunitaria como el IFN en monoterapia o en combinaci&#243;n&#46; Se han reservado tratamientos m&#225;s agresivos como radioterapia y mono o poliquimioterapia para no respuestas a los tratamientos anteriores o estadios avanzados&#46; Con estos tratamientos se ha conseguido una RC del 41 &#37;&#46; De ellos&#44; m&#225;s de la mitad &#40;23 pacientes&#41; han conseguido RC duraderas &#40;m&#225;s de 2 a&#241;os&#41;&#44; lo cual es superior a otras series europeas<span class="elsevierStyleSup">14</span>&#46; Adem&#225;s si se a&#241;aden las RC duraderas con otros tratamientos&#44; &#233;stas se elevan a la tercera parte del total de los pacientes&#46; De dichas RC duraderas casi la mitad &#40;15 pacientes&#41; han sido superiores a 5 a&#241;os con el primer tratamiento&#59; de ellos s&#243;lo dos han recidivado posteriormente y se encuentran en el momento actual vivos pero con enfermedad&#44; sin haber fallecido ninguno de ellos&#46; Adem&#225;s&#44; hay 4 pacientes con RC tras el primer tratamiento superiores a los 10 a&#241;os&#44; lo que en la pr&#225;ctica puede significar &#34;curaciones potenciales&#34;&#46; En nuestro estudio han respondido de forma significativamente superior los pacientes con menor estadio T al diagn&#243;stico y con menor estadio N y los pacientes diagnosticados en estadio IA&#46; No influyen en una mejor respuesta la edad&#44; sexo y retraso en el diagn&#243;stico&#46; Adem&#225;s&#44; la no RC al primer tratamiento ha demostrado ser una variable independiente predictora de progresi&#243;n&#46; La no RC al primer tratamiento fue una variable predictora de mortalidad por linfoma&#59; en el an&#225;lisis univariante&#44; fallecieron el 28 &#37; de los pacientes que no respondieron al primer tratamiento frente al 5&#44;4 &#37; de los que s&#237; respondieron &#40;p &#61; 0&#44;006&#41;&#46; Sin embargo&#44; y a pesar de perderse la significaci&#243;n estad&#237;stica en el estudio ajustado &#40;multivariante&#41;&#44; esas cifras tienen significaci&#243;n biol&#243;gica&#46; Esto se comprueba en que tanto en el an&#225;lisis de supervivencia para mortalidad global como por linfoma volvieron a ser variables significativas en el an&#225;lisis univariante&#46; Adem&#225;s&#44; el hecho de que respondan mejor los pacientes en estadios precoces y de que progresen m&#225;s los que no responden nos hace pensar que&#44; con un mayor n&#250;mero de pacientes y a&#241;os de seguimiento&#44; podr&#237;a comportarse como una variable pron&#243;stica independiente&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No se han comparado la eficacia e influencia de los distintos tipos de tratamiento en la micosis fungoide debido al n&#250;mero elevado de tratamientos empleados&#44; a que no haya unos criterios tipificados para aplicar un tratamiento determinado en una situaci&#243;n determinada y a que es posible que el grado de afectaci&#243;n de la enfermedad haya influido en el tratamiento elegido&#46; No obstante son varios los art&#237;culos que&#44; aunque encuentran mayores tasas de RC y de tiempo libre de enfermedad con tratamientos agresivos&#44; no encuentran diferencias significativas en cuanto a la mortalidad final<span class="elsevierStyleSup">12&#44;30&#44;31</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La progresi&#243;n en nuestros pacientes &#40;20 &#37;&#41; es similar a la de otras series&#46; El factor predictivo m&#225;s importante de progresi&#243;n fue la no RC al primer tratamiento&#44; el cual fue una variable independiente en 4 modelos de regresi&#243;n log&#237;stica distintos&#46; El &#250;nico otro factor que se asoci&#243; a progresi&#243;n fueron lesiones en mancha-placa &#40;T<span class="elsevierStyleInf">1</span>-T<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#41; frente a eritrodermia-tumores &#40;T<span class="elsevierStyleInf">3</span>-T<span class="elsevierStyleInf">4</span>&#41;&#59; esto es l&#243;gico&#44; puesto que estos &#250;ltimos son estadios m&#225;s avanzados y tienen menos camino para progresar&#46; Aunque las diferencias no fueron estad&#237;sticamente significativas el 27 &#37; de los pacientes T<span class="elsevierStyleInf">2</span> progres&#243; a un estadio mayor frente al 17&#44;4 &#37; de los pacientes T<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#46; Las diferencias no se asociaron a mayor progresi&#243;n edad&#44; sexo o retraso en el diagn&#243;stico&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Casi dos tercios de los pacientes se encuentran vivos despu&#233;s de un tiempo medio de seguimiento de casi 8 a&#241;os&#44; la mitad de ellos libres de enfermedad y la otra mitad con micosis fungoide&#46; El 17 &#37; de los pacientes ha fallecido espec&#237;ficamente por linfoma y el resto de los fallecimientos han sido por causas diversas&#58; tres de causa desconocida&#44; dos carcinomas viscerales&#44; dos patolog&#237;a pulmonar&#44; un infarto de miocardio&#44; una isquemia mesent&#233;rica&#44; un coma hipergluc&#233;mico y uno por accidente de tr&#225;fico&#46; La mortalidad por linfoma en el grupo T<span class="elsevierStyleInf">1</span> al diagn&#243;stico fue de 5 &#37;&#44; mientras que para T<span class="elsevierStyleInf">2</span> fue de 20&#44;8 &#37;&#46; Sin embargo&#44; estas diferencias no fueron significativas&#46; Esto mismo sucede en varios estudios&#44; donde la mortalidad porcentualmente es superior en pacientes con estadio IB frente a IA&#44; pero no siempre con significaci&#243;n estad&#237;stica<span class="elsevierStyleSup">9&#44;14</span>&#46; Sin embargo&#44; otras series s&#237; encuentran mayor mortalidad en pacientes T<span class="elsevierStyleInf">2</span> frente a T<span class="elsevierStyleInf">1</span><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span>&#59; en estos dos trabajos adem&#225;s se compara la mortalidad con la de la poblaci&#243;n general&#44; y se observa que no hay diferencias significativas con los pacientes T<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#46; Adem&#225;s&#44; Zackheim et al<span class="elsevierStyleSup">13</span> comparan la mortalidad en pacientes T<span class="elsevierStyleInf">2</span> subdividi&#233;ndola en manchas&#44; con mortalidad similar a T<span class="elsevierStyleInf">1</span>&#44; y placas&#44; con una mortalidad estad&#237;sticamente superior&#46; Es posible que eso se deba a la profundidad del infiltrado&#44; lo cual es acorde con los hallazgos de la serie de Marti et al<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Sorprendentemente&#44; y al contrario que la mayor&#237;a de los trabajos la mortalidad por linfoma para el grupo T<span class="elsevierStyleInf">1</span> frente a T<span class="elsevierStyleInf">2-4</span> tampoco mostr&#243; diferencias significativas &#40;p &#61; 0&#44;09&#41;&#44; posiblemente arrastrado por la dif&#237;cilmente explicable escasa mortalidad en los estadios IIB y III de nuestra serie&#46;</p><p class="elsevierStylePara">No hubo diferencias en cuanto a mortalidad entre los pacientes sin adenopat&#237;as frente a los que s&#243;lo ten&#237;an adenopat&#237;as palpables&#59; sin embargo&#44; s&#237; las hubo cuando se comparaban dichos pacientes con adenopat&#237;as afectadas histol&#243;gicamente &#40;p &#61; 0&#44;002&#41;&#46; Es muy controvertido el papel pron&#243;stico de las adenopat&#237;as palpables &#40;sin afectaci&#243;n histol&#243;gica&#41; como factores predictivos de mortalidad o supervivencia&#59; en nuestro estudio&#44; como en muchas publicaciones<span class="elsevierStyleSup">6&#44;12</span> no hay diferencias en la supervivencia a largo plazo&#44; pero en un reciente trabajo&#44; el grupo de Willemze<span class="elsevierStyleSup">14</span> encuentra peor pron&#243;stico en los pacientes con adenopat&#237;as palpables con respecto a estadios IA-IB&#46; En cualquier caso&#44; la detecci&#243;n de adenopat&#237;as deber&#237;a seguirse de su correspondiente estudio histol&#243;gico siempre que fuera posible&#44; pues hay concordancia en todos los trabajos de su papel predictivo como marcador de mal pron&#243;stico cuando est&#225;n afectadas histol&#243;gicamente&#46; Analizando el estadio TN &#40;M no se analiza debido a que s&#243;lo hay 2 casos al diagn&#243;stico&#41; el estadio con mayor mortalidad por linfoma fue el IVA &#40;66&#44;6 &#37;&#41;&#44; lo cual fue estad&#237;sticamente significativo &#40;p &#61; 0&#44;001&#41;&#46; Llama la atenci&#243;n que no fallezca ning&#250;n paciente en estadio IIB&#44; posiblemente por el bajo n&#250;mero de casos&#44; aunque hay trabajos en los que los estadios tumorales sin afectaci&#243;n de adenopat&#237;as &#40;como nuestros casos&#41; tienen una supervivencia a los 5 a&#241;os del 70-80 &#37;<span class="elsevierStyleSup">11&#44;13&#44;14</span>&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El an&#225;lisis univariante mostr&#243; asociaci&#243;n de la mortalidad con la progresi&#243;n de la micosis fungoide &#40;p &#60; 0&#44;001&#41;&#44; falta de remisi&#243;n al primer tratamiento &#40;p &#61; 0&#44;006&#41;&#44; retraso comienzo-diagn&#243;stico &#40;p  &#61; 0&#44;03&#41;&#44; eosinofilia &#62; 600 &#40;p &#61; 0&#44;009&#41;&#44; c&#233;lulas de S&#233;zary &#62; 10 &#37; &#40;p &#61; 0&#44;0007&#41;&#44; b<span class="elsevierStyleInf">2</span>-microglobulina &#62; 2&#44;4 &#40;p &#61; 0&#44;011&#41;&#44; CD7&#173; &#62; 20 &#37; &#40;p &#61; 0&#44;001&#41; y LDH &#62; 300 &#40;p &#61; 0&#44;004&#41;&#46; Sin embargo&#44; en el an&#225;lisis multivariante se mantuvieron como variables pron&#243;sticas independientes la progresi&#243;n de la enfermedad&#44; la edad mayor a 60&#44; el estadio N al diagn&#243;stico &#40;comparando N<span class="elsevierStyleInf">3</span> con N<span class="elsevierStyleInf">0-1</span>&#41; y la eosinofilia &#62; 600&#46; Con respecto a las pruebas de laboratorio&#44; en la literatura se ha apuntado como factor de mal pron&#243;stico las cifras elevadas de LDH<span class="elsevierStyleSup">9&#44;15</span>&#44; &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span>-microglobulina<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#44; y receptor soluble de IL-2<span class="elsevierStyleSup">32</span>&#59; todos ellos probablemente indican un aumento de la masa tumoral en sangre perif&#233;rica&#44; de ah&#237; su posible influencia en la evoluci&#243;n del proceso&#46; En nuestro trabajo no se demostr&#243; asociaci&#243;n con las cifras de CD25 pero s&#237; en el estudio univariante con LDH y &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span>-microglobulina&#59; sin embargo&#44; esa asociaci&#243;n se perdi&#243; en el estudio multivariante&#46; Se han encontrado estudios de eosinofilia cut&#225;nea &#40;en las lesiones de micosis fungoide&#41; en las que &#233;sta no influye de forma negativa<span class="elsevierStyleSup">15</span>&#46; Por otra parte&#44; s&#243;lo se ha encontrado una referencia en la literatura en la que se implica como factor pron&#243;stico negativo la eosinofilia en sangre perif&#233;rica<span class="elsevierStyleSup">33</span>&#46; No obstante&#44; se ha comunicado un perfil de linfocitos Th2 en s&#237;ndrome de S&#233;zary y en fases avanzadas de micosis fungoide<span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span>&#59; el patr&#243;n de citocinas producido en estas fases podr&#237;a explicar el aumento de eosin&#243;filos y su valor como marcador de mal pron&#243;stico&#46; Sin embargo&#44; ser&#225;n necesarios m&#225;s estudios para confirmarlo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El an&#225;lisis de supervivencia para la mortalidad por linfoma mostr&#243;&#44; como es l&#243;gico&#44; las mismas variables significativas descritas en el p&#225;rrafo anterior con excepci&#243;n de las c&#233;lulas de S&#233;zary circulantes superior al 10 &#37; que se comport&#243; como variable independiente de menor supervivencia en el estudio multivariante&#44; mientras que en el an&#225;lisis de la mortalidad s&#243;lo mostr&#243; asociaci&#243;n estad&#237;stica en el estudio univariante&#46; Diversos autores ya han comunicado este peor pron&#243;stico en pacientes con linfocitos at&#237;picos circulantes&#44; adem&#225;s&#44; seg&#250;n algunos es predictivo de afectaci&#243;n ganglionar y visceral<span class="elsevierStyleSup">6&#44;11&#44;36</span>&#46; Sigue creando controversia qu&#233; porcentaje o cu&#225;ntas c&#233;lulas de S&#233;zary son necesarias para definir el s&#237;ndrome de S&#233;zary o influir en el pron&#243;stico de los LCCT&#44; puesto que pueden encontrarse en estadios muy iniciales de micosis fungoide e&#44; incluso&#44; en pacientes con dermatosis benignas&#46; El Instituto Nacional de C&#225;ncer Americano &#40;NCI&#41;<span class="elsevierStyleSup">18</span> usa el criterio de m&#225;s del 5 &#37;&#59; no obstante&#44; muchos centros suben ese porcentaje a 10 e incluso 20 &#37; y no hay criterios un&#225;nimes&#46; Nosotros hemos elegido de forma arbitraria un porcentaje del 10 &#37;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En nuestros pacientes las supervivencias fueron prolongadas&#44; siguiendo m&#225;s del 50 &#37; de los pacientes vivos a los 23 a&#241;os si se considera la mortalidad por linfoma&#44; mientras que el 50 &#37; han fallecido a los 18 a&#241;os si se tiene en cuenta la mortalidad global&#46; Estas supervivencias han oscilado entre 9 meses y 23 a&#241;os desde el momento del diagn&#243;stico y entre 13 meses y 49 a&#241;os si tenemos en cuenta el comienzo de la enfermedad seg&#250;n los datos cl&#237;nicos&#46; En el momento actual&#44; 61 pacientes han vivido 10 o m&#225;s a&#241;os desde el inicio de la enfermedad&#59; de ellos 48 siguen vivos&#44; 22 con ausencia de enfermedad &#40;datos no mostrados&#41;&#46; De los fallecidos&#44; en ocho la causa ha sido un linfoma y en cinco otras causas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Con el reordenamiento gen&#233;tico se ha realizado s&#243;lo estad&#237;stica descriptiva &#40;datos no mostrados&#41; debido a la complejidad de la variable y el gran n&#250;mero de sesgos&#58; en numerosos pacientes se ha determinado en varias ocasiones&#44; en distintos momento de su enfermedad&#44; en ocasiones con dos t&#233;cnicas distintas &#40;reacci&#243;n en cadena de la polimerasa &#91;PCR&#93; y Southern-blot&#41; con diferente sensibilidad y en ocasiones en diversos tipos de lesi&#243;n cut&#225;nea &#40;placa y tumor&#41;&#46; Hay tres aspectos en este punto que merece la pena comentar&#46; En primer lugar&#44; la sensibilidad del reordenamiento por PCR fue algo superior respecto a Southern-blot&#44; 56 &#37; de las determinaciones frente a 49 &#37; en piel y 36 &#37; frente a 31 &#37; en sangre perif&#233;rica&#46; En segundo lugar&#44; reordenaron m&#225;s las lesiones tumorales que las placas y reordenaron m&#225;s los estadios TN m&#225;s avanzados&#44; tanto en piel como en sangre perif&#233;rica&#46; En tercer lugar&#44; reordenaron en mayor porcentaje tanto los pacientes que progresaron como los que fallecieron por linfoma&#46; Debido a los problemas mencionados se desconoce la significaci&#243;n de estos datos mediante un an&#225;lisis multivariante&#59; no obstante&#44; parece que el reordenamiento positivo &#40;en piel y sangre&#41; puede ser una variable pron&#243;stica en progresi&#243;n y mortalidad por linfoma&#46; Esto es congruente con un reciente trabajo que demuestra que la presencia de un clon en sangre perif&#233;rica es un marcador pron&#243;stico independiente<span class="elsevierStyleSup">37</span>&#46; Adem&#225;s&#44; Delfau-Laure et al<span class="elsevierStyleSup">38</span> demostraron que la detecci&#243;n de un clon en piel era un factor predictor de respuesta al tratamiento&#44; de tal modo que la posibilidad de obtener remisi&#243;n completa en un paciente era mayor si no se detectaba ning&#250;n clon&#46; Por &#250;ltimo&#44; un reciente trabajo muestra que el nivel PCR positivo o negativo &#40;es decir&#44; clonal o no&#41; permanece constante en la gran mayor&#237;a de los casos&#44; tanto en lesiones tomadas el mismo d&#237;a como en muestras tomadas a lo largo del curso de la enfermedad<span class="elsevierStyleSup">38</span>&#46; En nuestro estudio esto no sucede&#44; habiendo numerosos pacientes con reordenamientos positivos y negativos a lo largo de la evoluci&#243;n&#44; tanto por PCR como por Southern&#46; No obstante&#44; son necesarios nuevos estudios para corroborar lo anterior&#46;</p><p class="elsevierStylePara"> CONCLUSIONES</p><p class="elsevierStylePara">Se han descrito las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas y epidemiol&#243;gicas de una serie de 100 pacientes&#46; La mayor&#237;a de ellos son diagnosticados en estadios tempranos&#44; con localizaci&#243;n exclusivamente cut&#225;nea&#44; cada vez con menos retraso desde el comienzo de la enfermedad hasta el diagn&#243;stico final&#46; No obstante&#44; este retraso no influye en el pron&#243;stico del paciente en cuanto a respuesta al tratamiento&#44; progresi&#243;n o mortalidad por linfoma&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Nuestro trabajo confirma los estudios previos en los que una proporci&#243;n importante de pacientes con micosis fungoide&#44; sobre todo en estadios iniciales&#44; tienen buena respuesta al tratamiento inicial con RC duradera&#46; S&#243;lo una proporci&#243;n&#44; alrededor del 20 &#37;&#44; de estos pacientes fallece por causas directamente imputable a la micosis fungoide o progresa a estadios m&#225;s avanzados de la enfermedad&#46; La no RC al primer tratamiento es el marcador predictivo m&#225;s importante de progresi&#243;n tumoral&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el estudio univariante fueron marcadores de mal pron&#243;stico en cuanto a mortalidad&#47;supervivencia la no RC al primer tratamiento&#44; progresi&#243;n a un estadio TNM mayor&#44; adenopat&#237;as afectadas histol&#243;gicamente&#44; estadio IVA&#44; edad &#62; 60 a&#241;os&#44; c&#233;lulas de S&#233;zary circulantes &#62; 10 &#37;&#44; CD7&#173; &#62; 20 &#37;&#44; eosinofilia  &#62; 600&#44; &#946;<span class="elsevierStyleInf">2</span>-microglobulina &#62; 2&#44;4 y LDH &#62; 600&#46; A falta de estudio estad&#237;stico&#44; la presencia de reordenamiento positivo en piel o sangre perif&#233;rica constituye tambi&#233;n un marcador de mal pron&#243;stico&#46; Se mantuvieron como variables independientes marcadoras de mal pron&#243;stico en el estudio multivariante la progresi&#243;n de la enfermedad&#44; presencia de adenopat&#237;as afectadas histol&#243;gicamente&#44; c&#233;lulas de S&#233;zary circulantes &#62; 10 &#37;&#44; eosinofilia mayor de 600 y edad de m&#225;s de 60 a&#241;os&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Son necesarios nuevos estudios para confirmar y conocer &#233;stos y otros posibles factores de riesgo&#46; Ser&#237;a conveniente&#44; en la medida de lo posible&#44; una tipificaci&#243;n&#44; no s&#243;lo en cuanto a diagn&#243;stico&#44; sino tambi&#233;n en pruebas complementarias&#44; seguimiento y tratamiento con vistas a unificar criterios y conseguir series que puedan ser comparables&#44; para de este modo tratar de elucidar los factores de riesgo de progresi&#243;n y mortalidad de estos procesos&#46;</p>"
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Información del artículo

ISSN: 00017310
Idioma original: Español

Datos actualizados diariamente

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2024 Octubre	152	42	194
2024 Septiembre	144	24	168
2024 Agosto	174	85	259
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2024 Mayo	291	30	321
2024 Abril	205	26	231
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2024 Febrero	261	33	294
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2015 Julio	91	10	101
2015 Junio	95	5	100
2015 Mayo	105	11	116
2015 Abril	81	10	91
2015 Marzo	108	10	118
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2015 Enero	82	4	86
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2014 Agosto	106	14	120
2014 Julio	104	18	122
2014 Junio	86	12	98
2014 Mayo	87	14	101
2014 Abril	62	9	71
2014 Marzo	57	25	82
2014 Febrero	69	26	95
2014 Enero	63	14	77
2013 Diciembre	71	11	82
2013 Noviembre	68	28	96
2013 Octubre	76	26	102
2013 Septiembre	53	35	88
2013 Agosto	52	26	78
2013 Julio	52	26	78
2013 Junio	51	36	87
2013 Mayo	50	26	76
2013 Abril	55	15	70
2013 Marzo	56	10	66
2013 Febrero	71	13	84
2013 Enero	47	11	58
2012 Diciembre	32	11	43
2012 Noviembre	50	10	60
2012 Octubre	20	2	22
2012 Septiembre	6	1	7
2012 Agosto	1	3	4
2011 Abril	2	0	2
2011 Marzo	18	0	18
2011 Febrero	32	0	32
2011 Enero	14	0	14
2010 Diciembre	16	0	16
2010 Noviembre	5	0	5
2010 Octubre	9	0	9
2010 Septiembre	29	0	29
2010 Agosto	15	0	15
2010 Julio	2	0	2
2010 Junio	9	0	9
2010 Mayo	27	0	27
2010 Abril	12	0	12
2010 Marzo	3	0	3
2010 Febrero	2	0	2
2010 Enero	12	0	12
2009 Diciembre	7	0	7
2009 Noviembre	6	0	6
2009 Octubre	4	0	4
2009 Septiembre	5	0	5
2009 Agosto	8	0	8
2009 Julio	9	0	9
2009 Junio	6	0	6
2009 Mayo	5	0	5
2009 Abril	11	0	11
2009 Marzo	9	0	9
2009 Febrero	5	0	5
2009 Enero	1	0	1
2008 Diciembre	4	0	4
2008 Noviembre	3	0	3
2008 Octubre	2	0	2
2008 Agosto	3	0	3
2008 Julio	4	0	4
2008 Junio	8	0	8
2008 Mayo	6	0	6
2008 Marzo	5	0	5
2008 Febrero	1	0	1
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2007 Marzo	2	0	2
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