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con una cifra cercana a seis-siete casos nuevos por 100&#46;000 habitantes &#40;3&#41;&#46; La experiencia de los hospitales que tienen unidades dedicadas a melanoma es bastante parecida&#46; La Unidad de Tumores Pigmentarios del Hospital Gregorio Mara&#241;&#243;n de Madrid da cobertura sanitaria a una poblaci&#243;n aproximada de 650&#46;000 habitantes&#46; En ella la incidencia anual por 100&#46;000 habitantes ha sido de 5&#44;5 en 1997&#44; seis en 1998 y siete en 1999&#46; Si a esto unimos que afecta a personas j&#243;venes y que produce una alta mortalidad&#44; podemos perfectamente entender que constituya un problema importante de salud p&#250;blica en todo el mundo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el melanoma&#44; la fase de enfermedad locorregional sigue siendo un paso intermedio clave entre la enfermedad localizada y la metast&#225;sica&#46; La afectaci&#243;n locorregional empeora claramente el pron&#243;stico&#44; pero todav&#237;a existe la posibilidad de realizar un tratamiento curativo&#46; Cuando las c&#233;lulas tumorales rebasan los ganglios regionales el pron&#243;stico del enfermo cambia radicalmente&#46; Con met&#225;stasis a distancia no existe ning&#250;n tratamiento &#250;til&#44; s&#243;lo tratamientos paliativos &#40;4&#41;&#46; Lee y cols&#46; &#40;5&#41; publicaron en febrero del 2000 un metaan&#225;lisis sobre la supervivencia media de los enfermos de melanoma cut&#225;neo con met&#225;stasis a distancia bas&#225;ndose en todos los art&#237;culos publicados en lengua inglesa de 1985 a 1999&#46; Incluye 85 trabajos y 6&#46;322 pacientes&#46; En ellos&#44; con independencia del tratamiento realizado&#44; la supervivencia media desde el diagn&#243;stico de las met&#225;stasis fue de 8 meses viviendo a los 5 a&#241;os solamente el 2&#44;3&#37; de los pacientes&#46; Datos tan desalentadores hacen que se intente por todos los medios diagnosticar y tratar a los enfermos de melanoma cut&#225;neo lo m&#225;s precozmente posible&#44; buscando eliminar todas las c&#233;lulas tumorales antes de que hayan adquirido capacidad de sobrevivir a distancia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">LA LINFADENECTOM&#205;A REGIONAL EN EL MELANOMA</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento del melanoma es eminentemente quir&#250;rgico&#46; Hay acuerdo general de que la lesi&#243;n primitiva debe ser extirpada&#44; pero no sobre qu&#233; hacer con los ganglios linf&#225;ticos regionales&#46; En los enfermos con met&#225;stasis en los ganglios regionales &#40;estadio III&#41;&#44; una vez descartada la presencia de met&#225;stasis a distancia&#44; la linfadenectom&#237;a regional terap&#233;utica ha demostrado mejorar la supervivencia &#40;6&#41;&#46; Sin embargo&#44; la utilidad de la linfadenectom&#237;a en los enfermos en estadios I y II ha sido debatido durante d&#233;cadas y a&#250;n hoy sigue siendo discutida&#46; Se denomina linfadenectom&#237;a regional profil&#225;ctica a la que se realiza en todos los enfermos portadores de melanoma sin evidencia cl&#237;nica de met&#225;stasis ganglionares regionales y linfadenectom&#237;a regional electiva a la realizada en algunos casos seleccionados de melanoma sin evidencia cl&#237;nica de met&#225;stasis ganglionares regionales &#40;7&#41;&#46; Para resolver este conflicto se iniciaron en los &#250;ltimos a&#241;os varios ensayos cl&#237;nicos quir&#250;rgicos prospectivos y aleatorios intentando responder a tres preguntas&#58; a&#41;&#191;cu&#225;l es el momento m&#225;s id&#243;neo para realizar la linfadenectom&#237;a regional&#58; de forma inmediata&#44; junto a la extirpaci&#243;n de la lesi&#243;n primitiva sin demostraci&#243;n de met&#225;stasis&#44; o diferida al momento de apreciarse cl&#237;nicamente met&#225;stasis regionales&#63;&#59; b&#41;&#191;hay alg&#250;n subgrupo de enfermos con alto riesgo de presentar met&#225;stasis regionales microsc&#243;picas que pudiera beneficiarse de la linfadenectom&#237;a regional electiva&#63;&#44; y c&#41; &#191;si lo hay&#44; c&#243;mo podemos identificarlo&#63; &#40;8&#41;&#46; En la actualidad disponemos de la informaci&#243;n de cuatro amplios estudios que aportan datos importantes y algunas conclusiones&#46; Cronol&#243;gicamente&#44; el primero fue el realizado por la OMS &#40;Melanoma Group Trial n&#46;&#176; 1&#41; iniciado en 1967&#59; en &#233;l se incluyeron 553 enfermos con melanoma localizado en las extremidades inferiores&#46; De ellos&#44; el 52&#37; recibieron s&#243;lo amplia excisi&#243;n y el resto&#44; adem&#225;s&#44; linfadenectom&#237;a&#46; En este estudio no se obtuvieron diferencias significativas en la supervivencia entre ambos grupos considerados globalmente ni al ser evaluados en funci&#243;n del sexo&#44; grosor del tumor y presencia de ulceraci&#243;n &#40;9&#44; 10&#41;&#46; El segundo fue iniciado en la Cl&#237;nica Mayo en 1971&#44; incluyendo 171 pacientes con melanoma en estadios I y II&#46; Fueron divididos en tres grupos seg&#250;n el tratamiento realizado&#58; a&#41; s&#243;lo extirpaci&#243;n&#59; b&#41; extirpaci&#243;n y linfadenectom&#237;a diferida entre 30 y 60 d&#237;as&#44; y c&#41; extirpaci&#243;n y linfadenectom&#237;a conjunta&#46; Los resultados tampoco fueron concluyentes &#40;11&#41;&#46; En los dos trabajos m&#225;s recientes ha habido subgrupos de enfermos que se han beneficiado de la linfadenectom&#237;a regional profil&#225;ctica&#46; El estudio del  Intergroup Melanoma Surgical Trial&#44; coordinado por Balch&#44; fue iniciado en 1983 incluyendo un total de 737 pacientes con melanoma localizado con un grosor de entre 1 y 4 mm&#46; Es el primer ensayo cl&#237;nico prospectivo en el que a todos los pacientes les fue realizada linfograf&#237;a isot&#243;pica previa a la linfadenectom&#237;a para detectar con exactitud cual era la cadena ganglionar regional&#46; Globalmente no hubo diferencia en la supervivencia a los 5 a&#241;os entre el grupo control y los tratados con linfadenectom&#237;a regional profil&#225;ctica&#59; sin embargo&#44; cuando la comparaci&#243;n se realizaba en subgrupos pron&#243;sticos&#44; s&#237; hab&#237;a diferencia estad&#237;sticamente significativa en los enfermos de menos de 60 a&#241;os con tumor entre 1 y 2 mm de Breslow o no ulcerado &#40;12&#41;&#46; Finalmente tenemos el trabajo organizado por la OMS &#40;Melanoma Group Trial n&#46;&#176; 14&#41; &#40;13&#41;&#44; iniciado en 1982&#44; en el que se han incluido 227 pacientes con lesi&#243;n de m&#225;s de 1&#44;5 mm de profundidad localizada en el tronco&#46; Los enfermos fueron aleatorizados en dos grupos&#58; a&#41; linfadenectom&#237;a regional profil&#225;ctica&#44; y b&#41; linfadenectom&#237;a regional diferida al momento de aparecer met&#225;stasis ganglionares regionales&#46; A los 5 a&#241;os la supervivencia de los pacientes tratados con linfadenectom&#237;a regional profil&#225;ctica fue del 61&#44;7&#37; frente a un 51&#44;3&#37; del grupo diferido&#44; aunque esta diferencia no fue estad&#237;sticamente significativa&#46; Pero la diferencia fue altamente significativa al comparar la supervivencia de los enfermos con met&#225;stasis ocultas en los ganglios extirpados de manera profil&#225;ctica &#40;48&#44;2&#37;&#41; frente a aquellos en los que la extirpaci&#243;n fue diferida &#40;26&#44;6&#37;&#41;&#46; Cascinelli y cols&#46; concluyeron el resumen del trabajo diciendo&#58; &#171;La extirpaci&#243;n ganglionar aumenta solamente la supervivencia de los enfermos con met&#225;stasis ganglionares&#46; La biopsia del ganglio centinela &#40;BGC&#41; puede llegar a ser una herramienta para identificar aquellos pacientes con met&#225;stasis ganglionares ocultas a los que se les podr&#237;a realizar entonces la disecci&#243;n ganglionar&#46;&#187; Estos datos coinciden con los de varios estudios previos en los que se compar&#243; la supervivencia de los enfermos con met&#225;stasis cl&#237;nicamente ocultas&#44; detectadas por una linfadenectom&#237;a regional profil&#225;ctica&#44; y los que fueron tratados con una linfadenectom&#237;a regional terap&#233;utica al presentar met&#225;stasis ganglionares cl&#237;nicamente palpables&#46; En casi todos hay una diferencia en la supervivencia a los 5 a&#241;os del 25&#37; &#40;14-19&#41;&#46; Como apuntan Morton y cols&#46;&#44; la mejor&#237;a de la supervivencia probablemente es debida a la extirpaci&#243;n de enfermedad metast&#225;sica en una fase inicial de su historia natural&#44; cuando todav&#237;a el melanoma est&#225; confinado a los linf&#225;ticos regionales &#40;20&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; no est&#225; indicado realizar linfadenectom&#237;a regional profil&#225;ctica de manera rutinaria a todos los pacientes con melanoma&#44; pero parece que hay un subgrupo de enfermos que s&#237; pueden beneficiarse de ella&#46; Son aquellos que presentan micromet&#225;stasis en los ganglios regionales en el momento del tratamiento de la lesi&#243;n primitiva&#46; Si tuvi&#233;ramos alg&#250;n m&#233;todo objetivo de demostrar la presencia de estas micromet&#225;stasis mejorar&#237;amos la supervivencia de estos enfermos&#46; La BGC probablemente nos permita identificarlos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">CONCEPTO DE GANGLIO CENTINELA&#46; ESTUDIOS EN ANIMALES</p><p class="elsevierStylePara">En 1990&#44; durante el congreso de la estadounidense Society of Surgical Oncology&#44; Morton propuso una nueva t&#233;cnica para demostrar la presencia de met&#225;stasis en los ganglios regionales y aportar con ello una potencial soluci&#243;n a la discusi&#243;n sobre la realizaci&#243;n o no de una linfadenectom&#237;a regional profil&#225;ctica en pacientes con melanoma en estadio I&#46; La t&#233;cnica fue denominada &#171;mapeo linf&#225;tico intraoperatorio y linfadenectom&#237;a del ganglio centinela&#187; &#40;intraoperative lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy&#41; &#40;21&#41;&#46; Se basaba en unos principios anat&#243;micos y fisiol&#243;gicos l&#243;gicos para identificar la presencia de met&#225;stasis en los ganglios regionales&#58; el concepto de ganglio centinela&#46; Seg&#250;n esta idea cada zona de la piel tiene su patr&#243;n espec&#237;fico de drenaje linf&#225;tico siguiendo unas v&#237;as linf&#225;ticas constantes&#46; El flujo linf&#225;tico llega a los linf&#225;ticos regionales de forma secuencial no aleatoria&#46; Se denomina ganglio centinela al primer ganglio de los linf&#225;ticos regionales que recibe de forma directa el drenaje linf&#225;tico desde la piel &#40;20&#44; 22&#41;&#46; Para confirmar esta hip&#243;tesis de trabajo su grupo hab&#237;a realizado previamente diferentes estudios en un modelo felino&#46; La elecci&#243;n de este animal se debe a que el gato tiene una anatom&#237;a linf&#225;tica regional m&#225;s parecida al ser humano que los otros animales de laboratorio&#46; La inyecci&#243;n intrad&#233;rmica de varias sustancias en diferentes zonas de la piel de los gatos adultos demostraba repetidamente en todos ellos que el flujo linf&#225;tico tiene un patr&#243;n espec&#237;fico de drenaje&#44; primero a un ganglio linf&#225;tico dentro de los ganglios regionales&#46; Tambi&#233;n ya entonces comprobaron que el ganglio centinela no era obligatoriamente el ganglio m&#225;s cercano a la zona de la piel donde se introduc&#237;a la inyecci&#243;n intrad&#233;rmica&#46; De los colorantes utilizados el azul de isosulf&#225;n fue el m&#225;s adecuado &#40;23&#41;&#46; Posteriormente&#44; utilizando tambi&#233;n modelos animales&#44; otros autores han demostrado que las inyecciones de radiocoloides en la piel siguen las mismas v&#237;as linf&#225;ticas y marcan los mismos ganglios que el azul de isosulf&#225;n &#40;24&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La aplicaci&#243;n del concepto de ganglio centinela en los tumores malignos tendr&#237;a una clara consecuencia pr&#225;ctica&#58; el ganglio centinela ser&#237;a el primer escal&#243;n en el tr&#225;nsito de las c&#233;lulas neopl&#225;sicas desde la lesi&#243;n primitiva cut&#225;nea hasta la cadena ganglionar locorregional&#46; Su extirpaci&#243;n y posterior demostraci&#243;n de presencia o ausencia de c&#233;lulas tumorales permitir&#237;a afirmar la existencia o no de afectaci&#243;n ganglionar y tomar una actitud terap&#233;utica en consecuencia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">BIOPSIA DEL GANGLIO CENTINELA EN EL MELANOMA</p><p class="elsevierStylePara">En 1992&#44; Morton y cols&#46; publicaron su primer trabajo sobre la utilizaci&#243;n de la BGC en el melanoma &#40;20&#41;&#46; Su hip&#243;tesis de trabajo fue simple&#58; el melanoma produce met&#225;stasis ganglionares de forma ordenada&#44; secuencial&#44; no aleatoria&#59; el estudio histol&#243;gico del ganglio centinela reflejar&#237;a de manera cierta y segura la del resto de los ganglios de la cadena linf&#225;tica regional&#46; Por tanto&#44; estos pacientes podr&#237;an estar efectivamente estadiados a nivel ganglionar con una t&#233;cnica quir&#250;rgica mucho m&#225;s conservadora que la linfadenectom&#237;a regional completa&#46; En su primer trabajo incluy&#243; 223 pacientes a los que les fue realizada la extirpaci&#243;n del ganglio centinela e inmediatamente linfadenectom&#237;a regional&#46; El 21&#37; de los ganglios centinelas estudiados presentaban micromet&#225;stasis&#59; en menos del 1&#37; de los casos con ganglio centinela negativo hubo met&#225;stasis en el resto de la cadena ganglionar&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Confirmando la progresi&#243;n ordenada de la met&#225;stasis ganglionares en el melanoma aparecieron casi inmediatamente varios trabajos provenientes de otros centros de prestigio en el tratamiento del melanoma&#58;  Anderson Cancer Center &#40;25&#41;&#44; Le Moffit Cancer Center  &#40;26&#41;&#44; Sidney Melanoma Unit &#40;27&#41;&#44; Universidad de Vermont &#40;28&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Casi todos los trabajos posteriores han confirmado que la ausencia de c&#233;lulas tumorales en el ganglio centinela excluye la presencia de met&#225;stasis en el resto de los ganglios regionales salvo por error en la detecci&#243;n&#44; pero algunos aportan datos discrepantes&#46; Blaheta y cols&#46; &#40;29&#41; han publicado en Alemania a finales de 1999 un trabajo basado en los resultados del estudio de 73 enfermos utilizando para la detecci&#243;n de micromet&#225;stasis la RT-PCR de la tirosinasa&#46; En total estudiaron 148 ganglios centinela y 646 ganglios no centinela obtenidos mediante la linfadenectom&#237;a regional realizada en el mismo acto quir&#250;rgico&#44; inmediatamente despu&#233;s de la extirpaci&#243;n del ganglio centinela&#46; En 8 enfermos &#40;11&#37;&#41; el ganglio centinela fue negativo y los otros ganglios positivos&#46; Ellos no analizan en la discusi&#243;n si el motivo de esta diferencia fue por fallos t&#233;cnicos en la obtenci&#243;n del ganglio centinela o si realmente piensan que hay algunos casos en los que las met&#225;stasis ganglionares se saltan el ganglio centinela&#46; Hatta y cols&#46; &#40;30&#41; realizaron el esquema completo de las met&#225;stasis microsc&#243;picas y submicrosc&#243;picas de los ganglios inguinales obtenidos en la linfadenectom&#237;a regional electiva o terap&#233;utica de 13 enfermos con melanoma&#46; Sus resultados muestran considerable variaci&#243;n en los patrones de distribuci&#243;n de las met&#225;stasis ocultas&#44; detectadas mediante la RT-PCR de la tirosinasa&#46; De una forma mucho m&#225;s cr&#237;tica con el concepto de ganglio centinela y progresi&#243;n ordenada de las met&#225;stasis ganglionares&#44; Lukowsky &#40;31&#41; ha publicado una revisi&#243;n en la que mediante la RT-PCR de la tirosinasa encontraban en siete de 24 pacientes ganglio centinela negativo y otros ganglios positivos</p><p class="elsevierStylePara"> INDICACI&#211;N DE LA BIOPSIA DEL GANGLIO CENTINELA</p><p class="elsevierStylePara">La BGC busca detectar la presencia de micromet&#225;stasis en los ganglios regionales&#46; Est&#225; indicada en aquellos enfermos que cl&#237;nicamente s&#243;lo tienen enfermedad localizada&#46; Siguiendo el estadiaje los enfermos en estadio Ib y II&#44; es decir&#44; melanoma de m&#225;s de 0&#44;75 mm&#46; Quedan excluidos los melanomas de menos de 0&#44;75 mm ya que en ellos la probabilidad de encontrar una positividad es muy baja&#46; Haddad y cols&#46; &#40;32&#41; revisaron el resultado del estudio del ganglio centinela en 688 pacientes del Lee Moffitt Cancer Center  correlacion&#225;ndolo con la profundidad de invasi&#243;n de la lesi&#243;n primitiva&#46; De ellos&#44; 100 &#40;14&#44;52&#37;&#41; pacientes tuvieron ganglio centinela positivo&#44; siendo los porcentajes&#58; de &#60; 0&#44;76 mm el 0&#37;&#44; de 0&#44;76-1&#44;0 de mm el 5&#44;3&#37;&#44; de 1&#44;0-1&#44;5 mm el 8&#37;&#44; de 1&#44;5-4&#44;0 mm el 19&#37; y de &#62; 4&#44;0 mm el 29&#37;&#46; Lenisa y cols&#46; &#40;33&#41;&#44; en Italia&#44; recogieron los resultados de 540 enfermos tratados en Mil&#225;n y Cesena&#46; El ganglio centinela fue positivo en el 15&#37; y la distribuci&#243;n de acuerdo con el grosor de la lesi&#243;n primitiva fue&#58; &#60; 1 mm el 1&#37;&#44; 1-1&#44;99 el 5&#37;&#44; 2-2&#44;99 el 18&#37; y &#62; o &#61; 3 mm el 27&#37;&#46; Una situaci&#243;n parecida se produce en los melanomas entre 0&#44;75 y 1 mm&#46; En algunos trabajos se incluyen y en otros no&#59; en el ensayo cl&#237;nico conjunto del grupo del  Anderson Cancer Center y Lee Moffitt Cancer Center&#44; con 612 enfermos&#44; indican que sus criterios de inclusi&#243;n son&#58; tumores de m&#225;s de 1 mm o&#44; si tienen menos&#44; que est&#233;n ulcerados o tengan un nivel IV de Clark &#40;34&#41;&#46; Habr&#237;a que a&#241;adir aquellos enfermos con cualquier Breslow&#44; pero con signos histol&#243;gicos de regresi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un problema no resuelto es qu&#233; tipo de estudio de extensi&#243;n se debe realizar previo a la BGC para asegurar que el enfermo tiene exclusivamente enfermedad localizada en la piel y&#44; como mucho&#44; micromet&#225;stasis en el ganglio centinela&#46; En el estudio indicado anteriormente del grupo de Anderson Cancer Center y Lee Moffitt Cancer Center &#40;34&#41; sus autores dicen con referencia a los criterios de inclusi&#243;n&#58; sin haber evidencia de melanoma metast&#225;sico en los ganglios regionales ni a distancia por el examen f&#237;sico y la evaluaci&#243;n del estadiaje &#40;radiograf&#237;a de t&#243;rax&#44; fosfatasa alcalina y LDH&#41;&#46; Nos parece insuficiente el estudio indicado para demostrar met&#225;stasis a un enfermo en una situaci&#243;n en la que dependiendo de su presencia realizaremos o no una intervenci&#243;n quir&#250;rgica ya que no tendr&#237;a sentido realizar la BGC en enfermos con presencia de met&#225;stasis locorregionales o a distancia&#44; pues la informaci&#243;n aportada ya no tendr&#237;a ninguna utilidad&#46; En ning&#250;n otro trabajo hemos encontrado informaci&#243;n exacta del estudio que han realizado para descartar met&#225;stasis&#46; Creo que debe evaluarse al enfermo con las mejores t&#233;cnicas que disponemos en la actualidad para detectar met&#225;stasis con masas m&#237;nimas tumorales&#58; la resonancia magn&#233;tica &#40;RM&#41; y la tomograf&#237;a axial computerizada &#40;TAC&#41; detectan alteraciones morfol&#243;gicas secundarias a la presencia de masas tumorales de hasta 1 cm de di&#225;metro&#59; aunque mucho m&#225;s &#250;tiles que otras no son totalmente sensibles ni espec&#237;ficas en el melanoma &#40;35&#44; 36&#41;&#59; la tomograf&#237;a por emisi&#243;n de positrones &#40;PET&#41; utilizando fluorodeoxiglucosa es una t&#233;cnica metab&#243;lica que tras m&#250;ltiples estudios parece ser un indicador muy sensible de met&#225;stasis en el melanoma &#40;37&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la Unidad de Tumores Pigmentarios del Hospital Gregorio Mara&#241;&#243;n los criterios de inclusi&#243;n en el protocolo de la BGC son&#58; lesi&#243;n de m&#225;s de 1 mm de Breslow o de menos si est&#225; ulcerada o presenta signos de regresi&#243;n histol&#243;gica&#44; y estudio de extensi&#243;n con ausencia de met&#225;stasis por la cl&#237;nica&#44; exploraci&#243;n f&#237;sica&#44; anal&#237;tica y mediante el estudio con PET o en su defecto TAC toracoabdominal y RM cerebral&#46;</p><p class="elsevierStylePara">BIOPSIA DEL GANGLIO CENTINELA&#58; ASPECTOS T&#201;CNICOS</p><p class="elsevierStylePara">El &#233;xito en la realizaci&#243;n de la BGC depende de la integraci&#243;n de tres fases&#58; 1&#41; determinaci&#243;n preoperatoria de los ganglios linf&#225;ticos regionales&#44; y dentro de ellos&#44; una aproximaci&#243;n sobre el n&#250;mero y localizaci&#243;n del o los ganglios centinelas &#40;linfograf&#237;a isot&#243;pica din&#225;mica&#41;&#59; 2&#41; localizaci&#243;n intraoperatoria y BGC &#40;mapeo linf&#225;tico&#41;&#44; y 3&#41; evaluaci&#243;n patol&#243;gica cuidadosa del ganglio centinela obtenido para detectar c&#233;lulas tumorales &#40;Fig&#46; 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v92n07-08-13016754fig01.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG&#46; 1&#46;--Fases de la biopsia del ganglio centinela&#46; A y B&#58; Linfograf&#237;a isot&#243;pica din&#225;mica&#46; C&#58; mapeo linf&#225;tico intraoperatorio y extirpaci&#243;n del ganglio&#46; D&#58; Evaluaci&#243;n patol&#243;gica del ganglio extirpado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es una t&#233;cnica en la que es imprescindible la coordinaci&#243;n de m&#233;dicos de diferentes especialidades&#58; medicina nuclear&#44; dermatolog&#237;a y&#47;o cirug&#237;a pl&#225;stica&#44; cirug&#237;a oncol&#243;gica y anatom&#237;a patol&#243;gica&#46; Morton y cols&#46; &#40;38&#41; han querido evaluar los resultados de diferentes hospitales de Estados Unidos donde se realizan de forma casi rutinaria el mapeo linf&#225;tico intraoperatorio&#44; la extirpaci&#243;n del ganglio centinela y la linfadenectom&#237;a regional electiva&#46; Como punto de referencia han utilizado los datos obtenidos en el John Wayne Cancer Institute donde trabajan y que ha sido pionero en la t&#233;cnica&#46; El resultado del estudio demuestra que &#233;sta puede ser aprendida con &#233;xito y aplicada de forma estandarizada tras una fase de aprendizaje de 30 intervenciones&#46; La identificaci&#243;n &#250;til del ganglio centinela se produce en m&#225;s del 97&#37; de los casos&#46; Tambi&#233;n comprueban algo por todos conocido&#58; la t&#233;cnica es mucho m&#225;s f&#225;cil y se obtiene mejores resultados cuando se realiza con sonda radiactiva en lugar de con colorante azul&#46; Por tanto es una t&#233;cnica f&#225;cilmente estandarizable en todos los hospitales del mundo&#46; Similares conclusiones en cuanto a facilidad de aprendizaje obtuvieron Testori y cols&#46; en Italia &#40;39&#41;&#46; Bongers y cols&#46; &#40;40&#41; realizaron una revisi&#243;n de la aplicaci&#243;n de la t&#233;cnica en 17 pa&#237;ses europeos mediante el env&#237;o de un cuestionario a 136 centros y comprob&#243; que se realizaba de muy diferentes maneras&#46; Para que hubiera una uniformidad en los resultados hizo las siguientes recomendaciones&#58; a&#41; se deben inyectar en la dermis&#44; alrededor de la cicatriz de la biopsia del melanoma&#44; 40 MBq de alb&#250;mina nanocoloidal marcada con tecnecio 99&#59; b&#41; la linfograf&#237;a isot&#243;pica debe tener dos fases&#58; im&#225;genes din&#225;micas &#40;20 im&#225;genes una cada minuto&#41; seguidas de im&#225;genes est&#225;ticas 1-2 horas despu&#233;s&#59; c&#41; la obtenci&#243;n intraoperatoria del ganglio centinela debe realizarse mediante sonda radiactiva&#44; y d&#41; el examen histopatol&#243;gico del ganglio centinela debe hacerse mediante cortes seriados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Fase preoperatoria&#58; linfograf&#237;a isot&#243;pica</p><p class="elsevierStylePara">La linfograf&#237;a isot&#243;pica o linfoescintigraf&#237;a es un tipo de prueba de medicina nuclear con la que se determina de forma funcional los vasos linf&#225;ticos por los que drena y los ganglios linf&#225;ticos a los que drena una zona anat&#243;mica&#46; Antes del estudio del ganglio centinela&#44; la linfograf&#237;a isot&#243;pica hab&#237;a sido utilizada en el melanoma&#44; por algunos autores&#44; para determinar con seguridad los ganglios linf&#225;ticos regionales correspondientes a la localizaci&#243;n del tumor&#44; antes de hacer una linfadenectom&#237;a regional profil&#225;ctica &#40;12&#44; 13&#41;&#46; El prop&#243;sito de la linfograf&#237;a isot&#243;pica preoperatoria en la BGC es&#58; a&#41; identificar y definir todas las cadenas ganglionares regionales con riesgo de presentar met&#225;stasis&#44; sobre todo&#44; en aquellos enfermos con melanoma en localizaciones de drenaje ambiguo&#44; por ejemplo&#44; &#225;reas axiales &#40;cabeza&#44; cuello y zona media del tronco&#41;&#59; b&#41; identificar la presencia de ganglios centinelas en tr&#225;nsito localizados fuera de las cadenas ganglionares regionales&#59; c&#41; identificar la localizaci&#243;n del ganglio centinela en relaci&#243;n con el resto de los ganglios de la cadena regional&#44; y d&#41; estimar el n&#250;mero de ganglios centinelas en la cadena ganglionar regional que tendr&#225;n que ser extirpados &#40;41&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La linfograf&#237;a isot&#243;pica se realiza mediante la inyecci&#243;n intrad&#233;rmica de un trazador coloidal marcado con <span class="elsevierStyleSup">99m</span>Tc en los cuatro cuadrantes alrededor de la lesi&#243;n primitiva o de la cicatriz de la biopsia&#46; Posteriormente se obtienen las im&#225;genes mediante una gammac&#225;mara&#46; La exploraci&#243;n se efect&#250;a en dos fases&#58; din&#225;mica y est&#225;tica&#46; La fase din&#225;mica se realiza tomando im&#225;genes secuenciales cada minuto durante 30 minutos&#44; inmediatamente despu&#233;s de la inyecci&#243;n del trazador&#59; esto permite ver los vasos linf&#225;ticos cut&#225;neos y conocer el n&#250;mero y la localizaci&#243;n del ganglio o de los ganglios centinela &#40;42&#41;&#46; La fase est&#225;tica se realiza a las 2 horas y nos confirma la localizaci&#243;n del ganglio o de los ganglios centinela&#44; su marcaje en piel&#44; e indica las cadenas ganglionares de drenaje&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El transporte del trazador y la progresi&#243;n a trav&#233;s de los linf&#225;ticos est&#225; estrictamente relacionada con el tama&#241;o de la part&#237;cula del coloide&#46; Part&#237;culas muy peque&#241;as &#40;&#60; 5 nan&#243;metros&#41; penetran en la membrana capilar y se incorporan a la circulaci&#243;n mientras que part&#237;culas muy grandes &#40;500 nan&#243;metros&#41; son incapaces de migrar del punto de inyecci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El nanocoloide de alb&#250;mina marcado con tecnecio 99 tiene el 80&#37; de las part&#237;culas de un tama&#241;o inferior a 30 nan&#243;metros&#44; lo que permite la visualizaci&#243;n de los linf&#225;ticos&#44; y el 20&#37; restante est&#225;n entre 30 y 80 nan&#243;metros&#44; con lo que se produce una prolongada retenci&#243;n en los ganglios linf&#225;ticos&#46; Esto facilita su detecci&#243;n por la gammac&#225;mara&#46; Revisiones recientes de Wilhelm y cols&#46; &#40;43&#41; y Glass y cols&#46; &#40;44&#41; sobre los diferentes radiocoloides indican la utilidad de todos ellos para el estudio del ganglio centinela&#46; En Espa&#241;a se utiliza habitualmente alb&#250;mina nanocoloidal marcada con <span class="elsevierStyleSup">99m</span>Tc &#40;45&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para tener mayor seguridad en la detecci&#243;n de los aut&#233;nticos ganglios centinelas de la zona donde estaba el melanoma&#44; la linfograf&#237;a isot&#243;pica debe ser realizada antes de la ampliaci&#243;n de los m&#225;rgenes de seguridad en la extirpaci&#243;n del melanoma&#46; Se recomienda que los m&#225;rgenes de la biopsia-extirpaci&#243;n de la lesi&#243;n primitiva no superen los 2 mm para que cuando se introduzca el radiocoloide de la linfograf&#237;a isot&#243;pica &#233;ste sea absorbido por las mismas v&#237;as linf&#225;ticas que el melanoma &#40;46&#41;&#46; Tampoco es recomendable hacer una biopsia muy profunda&#44; eliminando gran cantidad de grasa subcut&#225;nea&#44; pues la reacci&#243;n inflamatoria postquir&#250;rgica puede producir un taponamiento temporal de los linf&#225;ticos impidiendo la absorci&#243;n del radiocoloide y por ello la realizaci&#243;n de la linfograf&#237;a&#46; Karakousis y Grigoropoulos &#40;47&#41; han publicado recientemente un trabajo acerca de la BGC que fue realizada en 26 enfermos tras la extirpaci&#243;n amplia del melanoma sin cierre del defecto mediante injerto ni colgajo y llega a la conclusi&#243;n de que no influye en los resultados&#46; No creemos que sea muy valorable dado el escaso n&#250;mero de pacientes en los que se basa este trabajo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios previos sobre el flujo linf&#225;tico cut&#225;neo se basaban en disecciones anat&#243;micas de cad&#225;veres&#46; Sappey en el siglo pasado realiz&#243; estudios de los linf&#225;ticos cut&#225;neos mediante inyecciones con oro en la piel de cad&#225;veres y deline&#243; una estrecha banda de 2&#44;5 cm de ancho a cada lado de la l&#237;nea media del tronco que va del ombligo a la v&#233;rtebra L2 delimitada por las denominadas l&#237;neas de Sappey&#46; Seg&#250;n sus trabajos estas l&#237;neas delimitaban &#225;reas cut&#225;neas cuyo drenaje podr&#237;a corresponder a m&#225;s de una regi&#243;n ganglionar o bien a una regi&#243;n distinta de la esperada &#40;48&#41;&#46; Con la linfograf&#237;a isot&#243;pica se ha visto que la discordancia entre la localizaci&#243;n anat&#243;mica y el flujo real funcional de los linf&#225;ticos cut&#225;neos es muy alta&#44; sobre todo en cabeza&#44; cuello y zona media del tronco &#40;49&#44; 50&#41;&#46; Ya en el primer trabajo de Morton y cols&#46; &#40;20&#41; 14 enfermos presentaban ganglio centinela con un doble drenaje&#44; lo que motiv&#243; que tuviera que realizar dos linfadenectom&#237;as en cada uno de ellos&#46; La realizaci&#243;n masiva de linfograf&#237;as isot&#243;picas ha permitido comprender y conocer mucho m&#225;s a fondo la anatom&#237;a y fisiolog&#237;a de la red linf&#225;tica cut&#225;nea &#40;51&#41;&#46; Con relaci&#243;n a los conceptos anat&#243;micos cl&#225;sicos hay variaciones important&#237;simas&#59; en un porcentaje muy elevado el sitio esperado por la zona donde se localiza el melanoma no coincide con los resultados obtenidos por la linfograf&#237;a isot&#243;pica&#46; Leong y cols&#46; &#40;49&#41; evaluaron la discordancia entre la predicci&#243;n cl&#237;nica y el patr&#243;n de drenaje linf&#225;tico real obtenido con la linfograf&#237;a isot&#243;pica y la extirpaci&#243;n del ganglio centinela en 226 pacientes&#46; En el 20&#37; de los casos la predicci&#243;n estaba equivocada&#59; en cabeza y cuello&#44; en el 36&#44;7&#37;&#59; en el tronco&#44; en el 25&#44;3&#37;&#44; y en las extremidades&#44; en el 13&#44;6&#37; en las superiores y 5&#44;3&#37; en las inferiores&#46; Tambi&#233;n se han publicado localizaciones excepcionales&#58; de la piel periumbilical a los ganglios de la mamaria interna &#40;52&#41;&#44; del antebrazo directamente al ganglio supraclavicular &#40;53&#41;&#44; en el 26&#37; de 42 enfermos con melanoma en la espalda el drenaje linf&#225;tico se dirig&#237;a al espacio triangular intermuscular &#40;54&#41;&#59; en un paciente el drenaje fue directo de la espalda a los ganglios intraabdominales &#40;55&#41;&#59; en otro&#44; con lesi&#243;n en antebrazo&#44; los ganglios centinela estaban en zona media del brazo &#40;56&#41;&#44; etc&#46; Thompson y cols&#46; &#40;57&#41; ha publicado recientemente una revisi&#243;n exhaustiva aportando su experiencia tras el estudio de 1&#46;759 pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; es imprescindible la linfograf&#237;a isot&#243;pica previa a la intervenci&#243;n para determinar con exactitud la localizaci&#243;n de la o las cadenas ganglionares regionales y dentro de ellas el o los ganglios centinela&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Fase intraoperatoria&#58; mapeo linf&#225;tico y extirpaci&#243;n del ganglio centinela</p><p class="elsevierStylePara">Inicialmente para el mapeo linf&#225;tico intraoperatorio se utilizaron exclusivamente colorantes&#58; azul patente&#44; azul de isosulf&#225;n&#46; En esquema la t&#233;cnica es la siguiente&#58; se introduce 1 ml de colorante mediante la inyecci&#243;n intrad&#233;rmica en cuatro puntos alrededor del melanoma o de la cicatriz de la biopsia hasta producir un peque&#241;o hab&#243;n&#46; Despu&#233;s se aplica un peque&#241;o masaje en la zona para aumentar el paso del colorante a los linf&#225;ticos&#46; Posteriormente se hace una incisi&#243;n en el sitio marcado en la linfograf&#237;a isot&#243;pica preoperatoria como zona aproximada de localizaci&#243;n del ganglio centinela&#46; Los linf&#225;ticos aferentes se observan como una l&#237;nea de color azul p&#225;lido que va unida a una masa azulada que corresponde al ganglio centinela&#44; que es extirpado&#46; Si en el fondo se aprecia que queda alguna otra zona de color azul debe extirparse &#40;20&#44; 58&#41;&#46; La t&#233;cnica es lenta y laboriosa&#59; en ocasiones la b&#250;squeda de ganglios no muy superficiales puede necesitar una incisi&#243;n amplia y manipulaci&#243;n en la grasa subcut&#225;nea y cerca de estructuras vasculares y nerviosas importantes&#46; Adem&#225;s tiene un alto porcentaje de fracasos&#46; En el trabajo original de Morton y cols&#46; &#40;20&#41; en el que se intent&#243; identificar el ganglio centinela en todos los casos mediante colorante azul se localiz&#243; en 194 de 237 cadenas ganglionares&#44; es decir&#44; en el 82&#37; de los casos&#46; Inmediatamente apareci&#243; el primer trabajo que propuso la utilizaci&#243;n de una sonda radiactiva para detectar el ganglio centinela&#59; Alex y Krad demostraron en ocho gatos que la b&#250;squeda y localizaci&#243;n de los ganglios inguinales con una sonda radiactiva tiene algunas ventajas con relaci&#243;n al colorante&#58; a&#41; sin necesidad de realizar incisi&#243;n quir&#250;rgica y gracias al contaje radiactivo se localiza con precisi&#243;n en la superficie de la piel la posici&#243;n del ganglio subyacente&#59; b&#41; gu&#237;a intraoperatoriamente al cirujano durante la disecci&#243;n del ganglio&#59; c&#41; verifica que ha sido extirpado el ganglio correcto&#59; d&#41; determina la posible presencia de ganglios centinelas residuales&#59; e&#41; permite que la incisi&#243;n sea mucho menor&#44; y f&#41; se realiza mucho m&#225;s r&#225;pida y f&#225;cilmente &#40;24&#41;&#46; M&#250;ltiples trabajos han confirmado la gran utilidad de la sonda radiactiva para detectar intraoperatoriamente el ganglio centinela &#40;39&#44; 59-68&#41;&#44; incluso en localizaciones complicadas como son la cabeza y el cuello &#40;69-73&#41;&#46; En la actualidad su uso es rutinario sola o combinada con colorantes azules&#46; Muchos autores&#44; sobre todo en Estados Unidos&#44; consideran que se debe mantener la combinaci&#243;n de ambas t&#233;cnicas para aumentar el porcentaje de &#233;xitos en la localizaci&#243;n del ganglio&#46; En el <span class="elsevierStyleItalic">Anderson Cancer Center</span> realizaron un estudio publicado por Gershenwald y cols&#46; &#40;66&#41; para determinar si la localizaci&#243;n del ganglio centinela era m&#225;s efectiva cuando se asociaba sonda radiactiva y azul de isosulf&#225;n que con colorante solamente&#46; De 626 pacientes se realiz&#243; mapeo linf&#225;tico con azul de isosulf&#225;n en 252 y con la combinaci&#243;n de azul de isosulf&#225;n y azufre coloidal marcado con tecnecio 99 y sonda radiactiva en 374&#46; El ganglio centinela fue identificado s&#243;lo en el 87&#37; de los pacientes del primer grupo frente al 99&#37; del segundo&#46; A pesar de que recomiendan la utilizaci&#243;n combinada reconocen que en el 92&#37; de los pacientes que tuvieron alg&#250;n ganglio con presencia de met&#225;stasis &#233;stas se produc&#237;an en los ganglios que conten&#237;an mayor cantidad de radiocoloide&#46; Bostick y cols&#46;&#40;67&#41; encuentran en un estudio realizado en 87 pacientes que de los 144 ganglios extirpados ocho ten&#237;an radiactividad pero no estaban te&#241;idos en azul y&#44; a la inversa&#44; 12 no ten&#237;an radiactividad y estaban te&#241;idos de azul&#59; de los 17 ganglios que presentaban met&#225;stasis&#44; uno de ellos fue identificado s&#243;lo por el colorante azul&#59; concluyen que debe mantenerse la utilizaci&#243;n de ambas t&#233;cnicas asociadas&#46; En Espa&#241;a&#44; probablemente por las grandes dificultades para obtener el azul de isosulf&#225;n o el azul patente&#44; en casi todos los hospitales donde se realiza la BGC se hace s&#243;lo mediante la sonda radiactiva&#46; Nosotros con cerca de 100 biopsias realizadas s&#243;lo con sonda radiactiva no hemos tenido ning&#250;n caso en el que no se haya detectado el ganglio &#40;Figs&#46; 2&#44; 3&#44; 4&#44; y 5&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v92n07-08-13016754fig02.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG&#46; 2&#46;--Sonda radiactiva para la realizaci&#243;n del mapeo linf&#225;tico  intraoperatorio&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v92n07-08-13016754fig03.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG&#46; 3&#46;--Localizaci&#243;n del ganglio centinela mediante la aplicaci&#243;n de la sonda radiactiva en la superficie cut&#225;nea&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v92n07-08-13016754fig04.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG&#46; 4&#46;--Extirpaci&#243;n del ganglio centinela previamente detectado por la sonda radiactiva mediante una m&#237;nima incisi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v92n07-08-13016754fig05.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG&#46; 5&#46;--Una vez extraido de su lecho se comprueba el nivel de radiactividad del ganglio centinela&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una vez demostrada la utilidad intraoperatoria de la sonda radiactiva para detectar la radiactividad generada por el radiocoloide se hac&#237;a necesario sincronizar la linfograf&#237;a isot&#243;pica preoperatoria con la intervenci&#243;n quir&#250;rgica para no tener que duplicar la exploraci&#243;n&#46; Inicialmente tanto el grupo del Lee Moffitt Cancer Center  &#40;58&#41; como el del Anderson Cancer Center &#40;41&#41; hac&#237;an la linfograf&#237;a isot&#243;pica el d&#237;a anterior&#44; y en el quir&#243;fano&#44; antes del intervenci&#243;n&#44; inyectaban el radiocoloide para que fuera detectado con la sonda radiactiva&#46; Thompson y cols&#46; fueron los primeros en indicar que la t&#233;cnica era m&#225;s eficiente si se hac&#237;a la linfograf&#237;a el d&#237;a anterior sin necesidad de reinyectar el radiocoloide dentro del quir&#243;fano&#44; aprovechando la radiactividad residual del radiocoloide &#40;74&#41;&#46; Mas recientemente&#44; Essner y cols&#46; &#40;75&#41; y White y cols&#46; &#40;76&#41; demostraron que con hacer la linfograf&#237;a isot&#243;pica entre 18 y 24 horas antes de la intervenci&#243;n hay suficiente radiactividad residual para detectar con la sonda radiactiva los ganglios centinela&#46; Esto simplifica de forma notable la t&#233;cnica&#44; reduce costes y elimina potenciales problemas de salud y seguridad para el personal del quir&#243;fano y de anatom&#237;a patol&#243;gica que manejan el material obtenido inmediatamente despu&#233;s&#46; Nuestra experiencia es concordante con estos autores&#44; y aunque inicialmente 2 horas antes de la intervenci&#243;n reinyect&#225;bamos radiocoloide pronto vimos que el exceso de radiactividad intraoperatorio dificultaba claramente la obtenci&#243;n del ganglio centinela&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Fase postoperatoria&#58; b&#250;squeda de c&#233;lulas tumorales en el ganglio extirpado</p><p class="elsevierStylePara">Si la linfograf&#237;a isot&#243;pica identifica todas las cadenas ganglionares con riesgo de tener met&#225;stasis y el mapeo linf&#225;tico indica qu&#233; ganglio&#44; o ganglios&#44; dentro de estas cadenas tiene mayor riesgo de presentar met&#225;stasis&#44; para un estadiaje preciso es imprescindible disponer de un m&#233;todo muy sensible y espec&#237;fico para descubrir las c&#233;lulas de melanoma ocultas en el material obtenido&#46; Siempre hay que tener presente que la BGC se realiza para detectar micromet&#225;stasis&#44; dependiendo de su resultado el pron&#243;stico y la actitud terap&#233;utica posterior&#44; incluyendo la linfadenectom&#237;a regional y el posible tratamiento adyuvante con interfer&#243;n alfa-2&#46; El estudio histol&#243;gico rutinario con algunos cortes te&#241;idos con hematoxilina eosina &#40;H&#38;E&#41; examina menos del 1&#37; del material obtenido&#44; por lo que habr&#225; enfermos en los que no se detectar&#225;n las c&#233;lulas neopl&#225;sicas&#46; La sensibilidad aumenta si el estudio con H&#38;E incluye m&#250;ltiples cortes seriados y adem&#225;s se realizan rutinariamente tinciones inmunohistoqu&#237;micas como m&#237;nimo para la prote&#237;na S-100 &#40;77-79&#41;&#46; Morton y cols&#46; &#40;20&#41; en su primer trabajo examinaban todos los ganglios extirpados con H&#38;E y con inmunohistoqu&#237;mica frente a prote&#237;na S-100&#44; MB45 y NK1C-3&#46; Hay enfermos con ganglio centinela negativo que presentan recidivas&#46; El posterior estudio seriado de los ganglios detect&#243; c&#233;lulas tumorales&#44; demostrando que hab&#237;an sido falsos negativos hasta en el 80&#37; de los casos &#40;46&#44; 80&#44; 81&#41;&#46; Yu y cols&#46; &#40;77&#41; revisaron 235 ganglios de 94 pacientes que con t&#233;cnicas histol&#243;gicas rutinarias hab&#237;an sido informados como negativos&#46; Tras el estudio de nuevos cortes con inmunohistoqu&#237;mica para la prote&#237;na S-100&#44; HMB-45&#44; NK1C-3 y MART-1 encontraron 11 nuevos ganglios positivos &#40;12&#37; de los casos&#41;&#46; En el protocolo del ganglio centinela que siguen en el Lee Moffitt Cancer Center incluyeron el estudio con H&#38;E e inmunohistoqu&#237;mica para la prote&#237;na S-100&#59; Messina y cols&#46; &#40;78&#41; han revisado sus resultados tras el estudio de 838 ganglios en 357 enfermos&#46; Encontraron met&#225;stasis en 56 pacientes &#40;16&#37;&#41;&#59; de ellos&#44; 31 &#40;55&#37;&#41; presentaban las c&#233;lulas tumorales claramente visibles con H&#38;E&#44; pero en 25 &#40;45&#37;&#41; fue la inmunohistoqu&#237;mica la que detect&#243; las met&#225;stasis que inicialmente no fueron apreciadas por H&#38;E&#46; Cochran &#40;79&#41;&#44; en la Universidad de UCLA&#44; examin&#243; 1&#46;119 ganglios centinelas de 669 pacientes&#44; encontrando met&#225;stasis en 126 pacientes &#40;17&#44;8&#37;&#41;&#59; en el 40&#37; de los casos fue necesario la inmunohistoqu&#237;mica para detectar peque&#241;as cantidades de c&#233;lulas tumorales que la H&#38;E no fue capaz de demostrar&#46; Gibbs y cols&#46; &#40;82&#41; compararon los resultados obtenidos en 69 pacientes mediante cortes congelados intraoperatorios&#44; H&#38;E e inmunohistoqu&#237;mica para la prote&#237;na S-100 y HMB45&#59; recomiendan&#44; como los autores anteriores&#44; la combinaci&#243;n de inmunohistoqu&#237;mica y H&#38;E&#46; Tambi&#233;n observaron que los cortes intraoperatorios en fresco tienen una rentabilidad muy baja&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para mejorar la detecci&#243;n de micromet&#225;stasis no demostrables con t&#233;cnicas histol&#243;gicas se utilizan test moleculares&#46; La tirosinasa es uno de los marcadores m&#225;s espec&#237;ficos de diferenciaci&#243;n melanoc&#237;tica&#46; Es una enzima clave en la s&#237;ntesis de la melanina&#46; La expresi&#243;n del gen de la tirosinasa queda restringida a las c&#233;lulas de la serie melanoc&#237;tica y a algunas c&#233;lulas derivadas de la cresta neural que normalmente no est&#225;n presentes en los ganglios ni en la sangre&#46; En los pacientes con melanoma se intent&#243; demostrar la presencia de enfermedad residual detectando c&#233;lulas neopl&#225;sicas en sangre perif&#233;rica&#46; Mediante la transcripci&#243;n inversa seguida de la reacci&#243;n en cadena de la polimerasa &#40;RT-PCR&#41; de la tirosinasa se pueden detectar en sangre 100 c&#233;lulas neopl&#225;sicas entre 10<span class="elsevierStyleSup">8</span> c&#233;lulas sangu&#237;neas &#40;83&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Van der Velde-Zimmermann y cols&#46; &#40;84&#41; fueron los primeros que utilizaron esta t&#233;cnica en el estudio ganglionar del melanoma compar&#225;ndola con la inmunohistoqu&#237;mica&#46; Estudiaron 28 ganglios de 16 pacientes&#44; cuatro tras linfadenectom&#237;a y 16 tras la resecci&#243;n del ganglio centinela&#46; Los cortes seriados fueron procesados alternativamente para la RT-PCR de la tirosinasa y para inmunohistoqu&#237;mica&#46; Con la RT-PCR detectaron seis ganglios centinelas positivos adicionales&#44; es decir&#44; un 21&#37; m&#225;s&#46; Se ha comprobado que la t&#233;cnica es altamente sensible&#44; m&#225;s todav&#237;a si se combina la RT-PCR de la tirosinasa con la RT-PCR de otras prote&#237;nas presentes en las c&#233;lulas de melanoma como MART-1&#44; MAGE-3 &#40;85&#41;&#46; Desde entonces todos los trabajos publicados comparando el n&#250;mero de ganglios positivos con inmunohistoqu&#237;mica y con la RT-PCR de la tirosinasa han encontrado las mismas o mayores diferencias en el porcentaje de positividades&#58; Joseph y cols&#46; &#40;62&#41; en 595 pacientes detectaron el 73&#44;8&#37; de las met&#225;stasis con examen histopatol&#243;gico de rutina&#59; el resto fueron detectadas mediante cortes seriados con H&#38;E &#40;7&#44;8&#37;&#41; y con inmunohistoqu&#237;mica &#40;18&#44;4&#37;&#41;&#46; De los ganglios centinela histol&#243;gicamente negativos el 47&#37; fueron positivos para la RT-PCR de la tirosinasa&#46; Goydos y cols&#46; &#40;86&#41; encontraron en 55 pacientes 13 ganglios positivos&#58; 10 mediante las t&#233;cnicas est&#225;ndar y tres tuvieron resultados positivos con la RT-PCR&#44; habiendo sido negativos con el estudio histopatol&#243;gico&#46; Shivers y cols&#46; &#40;87&#41; de 114 enfermos estudiados&#44; 23 &#40;20&#37;&#41; tuvieron el ganglio positivo por histopatolog&#237;a y RT-PCR&#59; de los 91 que fueron negativos histol&#243;gicamente 47 &#40;50&#37;&#41; fueron positivos para la RT-PCR&#46; Bieligk y cols&#46; &#40;88&#41; analizaron los ganglios centinela de 26 pacientes con histolog&#237;a y RT-PCR de la tirosinasa&#59; seis pacientes tuvieron ganglios positivos por histolog&#237;a y RT-PCR&#44; pero 13 de los 20 restantes tuvieron ganglios histol&#243;gicamente negativos pero positivos con RT-PCR&#46; Si contabilizamos el total de ganglios positivos con RT-PCR vemos que fueron 19 de los 26 pacientes&#44; es decir&#44; que el 73&#37; de los enfermos ten&#237;an te&#243;ricamente met&#225;stasis ganglionares&#46; Blaheta y cols&#46; &#40;89&#41; estudiaron 794 ganglios &#40;148 centinela y 646 no centinela&#41; provenientes de 79 pacientes&#46; Con RT-PCR de la tirosinasa detectaron positividad en el 49&#37; de los ganglios centinela frente al 18&#37; de positividades con inmunohistoqu&#237;mica utilizando MB-45 y la prote&#237;na S-100&#46; Bostick y cols&#46; &#40;85&#41; estudiaron los ganglios centinela de 125 pacientes mediante la RT-PCR de la tirosinasa&#44; MAGE-3&#44; MART-1 y paralelamente con H&#38;E e inmunohistoqu&#237;mica&#46; Veinte &#40;36&#37;&#41; de los 55 pacientes que ten&#237;an una histopatolog&#237;a negativa expresaron dos o m&#225;s marcadores RT-PCR&#46; En la tabla I se resumen los resultados&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v92n07-08-13016754tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Estos datos muestran que la RT-PCR tiene una alta sensibilidad&#44; pero no queda claro que su especificidad sea del 100&#37;&#46; De hecho&#44; Van der Velde-Zimmermann y cols&#46; &#40;90&#41;&#44; en su &#250;ltimo trabajo proponen que en el ganglio centinela se realice de forma rutinaria la RT-PCR de la tirosinasa y&#44; s&#243;lo en aquellos que sea positivo&#44; recomiendan que se realicen cortes seriados e inmunohistoqu&#237;mica ya que estas t&#233;cnicas son m&#225;s caras y su realizaci&#243;n es muy laboriosa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hay varias posibilidades para explicar tan alto porcentaje de positividades con la RT-PCR&#58;</p><p class="elsevierStylePara">&#8722; Que sean falsos positivos&#46; Al no ser la RT-PCR de la tirosinasa espec&#237;fica de las c&#233;lulas de melanoma se est&#225;n detectando melanocitos u otras c&#233;lulas del sistema nervioso&#46; Se denomina nevos ganglionar la presencia de melanocitos acumulados dentro de un ganglio&#44; casi siempre localizados en su c&#225;psula fibrosa&#46; Se producen siempre en los ganglios que drenan territorios cut&#225;neos&#46; Los trabajos previos a la realizaci&#243;n de la BGC registraban una frecuencia de nevos ganglionares entre el 0&#44;33 y el 7&#44;3&#37; de los ganglio linf&#225;ticos provenientes de disecciones ganglionares de diferentes tumores &#40;91&#41;&#46; Carson y cols&#46; &#40;92&#41; estudiaron los ganglios de 226 linfadenectom&#237;as provenientes de 208 pacientes con melanoma&#44; encontrando que 49 &#40;23&#44;6&#37;&#41; presentaron nevos ganglionares&#44; y &#233;stos son m&#225;s frecuentes en los ganglios centinela&#44; llegando al 3&#44;9&#37; de los ganglios centinela estudiados&#46; En 50 pacientes con c&#225;ncer de mama la frecuencia fue del 2&#37; y ninguno en 50 con c&#225;ncer p&#233;lvico&#46; Carson y cols&#46; concluyen considerando que hay una clara asociaci&#243;n entre el melanoma y la presencia de c&#233;lulas provenientes de nevos en los ganglios&#46; Piensan que es debido a que ante el est&#237;mulo de un melanoma adyacente las c&#233;lulas de los nevos melanoc&#237;ticos cut&#225;neos se desplazan al ganglio&#44; produciendo las denominadas met&#225;stasis benignas&#46; La teor&#237;a es discutible&#44; pero en todo los trabajos publicados sobre los resultados de la BGC hay nevos ganglionares en un porcentaje que oscila del 5 al 15&#37; &#40;85&#44; 78&#44; 89&#41;&#46; Pueden ser confundidos con met&#225;stasis del melanoma y es el estudio con H&#38;E el que ayuda a diferenciarlos demostrando la citolog&#237;a benigna de las c&#233;lulas&#44; la localizaci&#243;n subcapsular y su agrupaci&#243;n caracter&#237;stica &#40;78&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#8722; Realmente son c&#233;lulas de melanoma pero localizadas exclusivamente en el ganglio centinela&#46; No podemos afirmar con rotundidad que el dep&#243;sito de m&#237;nimas cantidades de c&#233;lulas de melanoma en el ganglio centinela pueda ser definido como met&#225;stasis&#44; es decir&#44; desconocemos todav&#237;a el aut&#233;ntico significado biol&#243;gico de su presencia&#46; Inclusive para algunos autores su presencia podr&#237;a ser considerada beneficiosa al contribuir a la autoinmunizaci&#243;n frente a la enfermedad &#40;4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#8722; Detectan aut&#233;nticas micromet&#225;stasis de melanoma&#46; En tal caso&#44; el pron&#243;stico de los enfermos con RT-PCR negativa debe ser claramente superior a aquellos con RT-PCR positiva&#46; Aunque se requieren resultados adicionales&#44; tres trabajos han aportado ya resultados favorables a esta hip&#243;tesis&#46; Bostick y cols&#46;&#44; del John Wayne Cancer Institute&#44; compararon el pron&#243;stico a los 12 meses en 72 enfermos a los que se hab&#237;a realizado BGC&#59; recidivaron ocho &#40;11&#37;&#41;&#44; falleciendo dos de ellos&#46; De los 35 enfermos con ganglio centinela negativo&#44; mediante el estudio histol&#243;gico y la RT-PCR ninguno presentaba recidiva&#44; tres de los 20 &#40;15&#37;&#41; con histolog&#237;a negativa y RT-PCR positiva tuvieron recurrencia y cinco de los 16 &#40;31&#37;&#41; con histolog&#237;a y RT-PCR positivas tuvieron recidiva &#40;85&#41;&#46; Shivers y cols&#46; en el <span class="elsevierStyleItalic">Lee Moffitt Cancer Center</span> realizaron un trabajo similar&#44; pero en 114 enfermos y con un seguimiento de 28 meses&#46; Encontraron recidivas en el 2&#37; del primer grupo frente al 13&#37; del segundo y 61&#37; del tercero &#40;87&#41;&#46; Finalmente&#44; Blaheta y cols&#46; en la Universidad de Tubinga estudiaron 116 pacientes con un seguimiento medio de 19 meses&#46; Hubo una diferencia estad&#237;sticamente significativa en el n&#250;mero de enfermos que tuvo recidiva&#44; entre los que tuvieron el ganglio centinela negativo histol&#243;gicamente y con la RT-PCR positivo s&#243;lo para la RT-PCR o positivo tanto histol&#243;gicamente como con la RT-PCR &#40;93&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">FINALIDAD DE LA BIOPSIA DEL GANGLIO CENTINELA</p><p class="elsevierStylePara">La BGC fue propuesta inicialmente por Morton y cols&#46; &#40;20&#41; como un m&#233;todo diagn&#243;stico&#46; Tras varios estudios prospectivos tambi&#233;n ha quedado demostrada su utilidad pron&#243;stica&#46; Incluso hay posibilidades de que en un futuro cercano diversos trabajos confirmen que en algunos pacientes con ganglio centinela positivo &#233;ste sea el &#250;nico tratamiento ganglionar sin necesidad de realizar linfadenectom&#237;a regional posterior&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Finalidad diagn&#243;stica</p><p class="elsevierStylePara">La BGC es la t&#233;cnica menos agresiva y m&#225;s efectiva para demostrar la presencia de met&#225;stasis ganglionares&#46; Ninguna de las otras posibles t&#233;cnicas quir&#250;rgicas tienen utilidad&#44; salvo la linfadenectom&#237;a regional&#44; que l&#243;gicamente es mucho m&#225;s agresiva&#46; Dentro de las t&#233;cnicas no invasivas&#44; el PET con fluorodeoxiglucosa es el que tiene capacidad de demostrar presencia de c&#233;lulas neopl&#225;sicas de melanoma con una resoluci&#243;n espacial de aproximadamente 5 mm<span class="elsevierStyleSup">3</span> o un volumen tumoral de aproximadamente 65 mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Wagner y cols&#46; &#40;94&#41; realizaron un estudio prospectivo comparativo entre PET y BGC en 70 pacientes&#46; La sensibilidad de la BGC en la detecci&#243;n de met&#225;stasis ganglionares regionales ocultas fue del 94&#44;4&#37; y la especificidad como valor predictivo positivo fue del 100&#37; y como valor predictivo negativo del 98&#44;6&#37;&#46; El PET tuvo una sensibilidad del 16&#44;7&#37; y una especificidad como valor predictivo positivo del 50&#37; y como valor predictivo negativo del 81&#44;9&#37;&#46; En conclusi&#243;n&#44; el PET no es sensible para detectar las met&#225;stasis ganglionares ocultas que demuestra el estudio histol&#243;gico del ganglio centinela&#46; En el trabajo encuentran que el volumen medio tumoral en los ganglios centinela positivos fue de 4&#44;3 mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; muy por debajo de la resoluci&#243;n espacial que tiene capacidad de detectar el PET&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Finalidad pron&#243;stica</p><p class="elsevierStylePara">El m&#225;s poderoso indicador de supervivencia en el melanoma no metast&#225;sico es la presencia o ausencia de met&#225;stasis linf&#225;ticas&#46; Una vez que el paciente desarrolla met&#225;stasis en los ganglios regionales los factores pron&#243;sticos basados en el tumor primitivo contribuyen muy poco al pron&#243;stico&#46; La presencia de met&#225;stasis ganglionares disminuye la supervivencia a los 5 a&#241;os en aproximadamente el 40&#37;&#46; Puesto que la BGC refleja la presencia o ausencia de met&#225;stasis ganglionares&#44; su resultado deber&#237;a ser el principal factor pron&#243;stico y&#44; adem&#225;s&#44; deber&#237;a correlacionarse con la profundidad de invasi&#243;n&#44; principal factor pron&#243;stico de la lesi&#243;n primitiva&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Joseph y cols&#46; &#40;96&#41; revisaron en 600 enfermos los resultados de la BGC correlacion&#225;ndolos con el grosor de la lesi&#243;n primitiva&#46; La BGC era positiva en el 30&#37; de los que ten&#237;an la lesi&#243;n de un grosor mayor de 4 mm&#44; en el 18&#37; de grosor entre 1&#44;5 y 4 mm&#44; en el 7&#37; en lesiones de entre 1 y 1&#44;5 mm y en ninguno en tumores de grosor menor de 0&#44;76 mm&#46; En todos los que la BGC fue positiva realizaron linfadenectom&#237;a regional y el 7&#44;8&#37; de ellos ten&#237;an tambi&#233;n los ganglios regionales afectados&#46; Todos los pacientes con linfadenectom&#237;a regional positiva ten&#237;a un tumor primitivo de m&#225;s de 3 mm de espesor&#46; Otros autores han obtenido resultados similares&#44; confirmando la correlaci&#243;n con la profundidad de invasi&#243;n y la presencia de met&#225;stasis en los otros ganglios &#40;32-34&#44; 95&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto al valor pron&#243;stico de la BGC&#44; los resultados publicados por Bostick y cols&#46; &#40;85&#41;&#44; Shivers y cols&#46; &#40;87&#41;&#44; Blaheta y cols&#46; &#40;93&#41;&#44; y&#44; sobre todo&#44; por Gershenwald y cols&#46; &#40;34&#41; confirman que el factor pron&#243;stico m&#225;s importante para la presencia de recidivas es la histolog&#237;a del ganglio centinela en los pacientes con ganglios cl&#237;nicamente negativos&#46; El estudio de Gershenwald y cols&#46; &#40;34&#41; se basa en el resultado del estudio de 612 pacientes&#44; de los que 85 tuvieron el ganglio centinela positivo con H&#38;E&#46; El an&#225;lisis de supervivencia fue realizado comparando&#44; de forma univariable y multivariable&#44; el grosor del tumor&#44; la presencia de ulceraci&#243;n&#44; el nivel de Clark&#44; la localizaci&#243;n&#44; el sexo y el estado patol&#243;gico del ganglio centinela para comprobar su influencia en el tiempo libre de enfermedad y la supervivencia total&#46; El estado del ganglio centinela fue el factor pron&#243;stico m&#225;s significativo y cuando era positivo el resto de los factores no produc&#237;an informaci&#243;n adicional&#46; El grosor del tumor y la ulceraci&#243;n tambi&#233;n eran indicadores de pron&#243;stico en los enfermos con ganglio centinela negativo&#46; Realizaron linfadenectom&#237;a regional a 81 enfermos &#40;95&#37;&#41; con ganglio centinela positivo&#59; de ellos&#44; el 79&#44;3&#37; no tuvieron evidencia de met&#225;stasis en estos ganglios&#46; Tambi&#233;n les fue realizada linfadenectom&#237;a regional a 72 pacientes con ganglio centinela negativo&#59; &#233;sta no produjo ning&#250;n tipo de beneficio en la supervivencia&#46; Tambi&#233;n comprobaron que los enfermos con ganglio centinela negativo ten&#237;an de forma muy significativa un riesgo mucho menor de presentar recidivas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Finalidad terap&#233;utica</p><p class="elsevierStylePara">La informaci&#243;n temprana de la presencia de micromet&#225;stasis ganglionares obtenida mediante la BGC permite realizar inmediatamente la linfadenectom&#237;a regional influyendo en la supervivencia de los enfermos&#46; Essner y cols&#46; &#40;97&#41; compararon la supervivencia de 534 pacientes a los 5 a&#241;os&#59; la mitad de ellos fueron tratados mediante linfadenectom&#237;a regional profil&#225;ctica&#44; el resto mediante BGC y si era positiva linfadenectom&#237;a regional&#46; Los pacientes cuya disecci&#243;n ganglionar hab&#237;a sido positiva&#44; presentaban una diferencia en la supervivencia a los 5 a&#241;os estad&#237;sticamente significativa &#40;p &#61; 0&#44;077&#41;&#46; En los enfermos a los que les fue realizada la linfadenectom&#237;a tras BGC positiva la supervivencia era del 64&#37; frente al 45&#37; en los tratados con linfadenectom&#237;a regional profil&#225;ctica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todav&#237;a no existen datos de ensayos cl&#237;nicos amplios sobre si la simple extirpaci&#243;n del ganglio centinela puede ser una intervenci&#243;n diagn&#243;stica y terap&#233;utica&#46; Se deben destacar dos ensayos cl&#237;nicos en curso que publicar&#225;n sus resultados en un tiempo relativamente breve&#58;</p><p class="elsevierStylePara">&#8722; Morton es el investigador principal de un ensayo cl&#237;nico multic&#233;ntrico internacional fase III iniciado en 1994 &#40;21&#41;&#46; El estudio compara la supervivencia de enfermos tratados s&#243;lo con excisi&#243;n del tumor frente a excisi&#243;n del tumor y extirpaci&#243;n del ganglio centinela obtenido mediante mapeo linf&#225;tico intraoperatorio&#46; Seg&#250;n el propio Morton aunque la extirpaci&#243;n del ganglio centinela ha demostrado utilidad diagn&#243;stica y pron&#243;stica&#44; todav&#237;a no ha sido demostrada su utilidad terap&#233;utica &#40;98&#41;&#46; Los resultados de este ensayo cl&#237;nico se publicar&#225;n despu&#233;s del a&#241;o 2000&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#8722; En los enfermos cuyo ganglio centinela es histol&#243;gicamente negativo pero positivo con RT-PCR se plantea el problema de tener que realizar o no tratamiento posterior &#40;linfadenectom&#237;a regional&#44; tratamiento adyuvante&#41;&#46; Para responder a esta pregunta se ha iniciado en Estados Unidos un ensayo cl&#237;nico multic&#233;ntrico denominado <span class="elsevierStyleItalic">Sunbelt Melanoma Trial&#46;</span> En &#233;l los enfermos con ganglio centinela histol&#243;gicamente negativo pero positivos para la RT-PCR son distribuidos aleatoriamente en tres grupos&#58; a&#41; observaci&#243;n&#59; b&#41; linfadenectom&#237;a regional&#44; y c&#41; linfadenectom&#237;a regional con tratamiento adyuvante con interfer&#243;n &#40;87&#41;&#46;</p>"
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Mapeo linfático y biopsia del ganglio centinela en el melanoma cutáneo
Lymphatic mapping and sentinel lymph node biopsy on cutaneous malignant melanoma. 
P. Lázaro Ochaitaa, Á Bittini Copanob, C. Bueno Marcoa, JL. Escat Cortésc, M. Lecona Echevarríad, S. Pérez Santosa
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b Servicio de Medicina Nuclear. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid.
c Servicio de Cirugía. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid.
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          "es" => "--Fases de la biopsia del ganglio centinela&#46; A y B&#58; Linfograf&#237;a isot&#243;pica din&#225;mica&#46; C&#58; mapeo linf&#225;tico intraoperatorio y extirpaci&#243;n del ganglio&#46; D&#58; Evaluaci&#243;n patol&#243;gica del ganglio extirpado&#46;"
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    "textoCompleto" => "<p class="elsevierStylePara"> INTRODUCCION</p><p class="elsevierStylePara">El melanoma es el tumor maligno cuya incidencia est&#225; aumentando de forma m&#225;s r&#225;pida en los &#250;ltimos a&#241;os&#46; Las estad&#237;sticas indican que entre los a&#241;os 1950 y 1970 el n&#250;mero de casos nuevos por a&#241;o se triplic&#243; en el mundo&#44; siendo la neoplasia que experiment&#243; un incremento m&#225;s acentuado &#40;1&#41;&#46; Datos del registro de c&#225;ncer de Australia indican que en este pa&#237;s en 1993 la incidencia por 100&#46;000 habitantes fue en hombres de 41&#44;4 y en mujeres de 33&#44;6 &#40;2&#41;&#46; En Espa&#241;a carecemos de estad&#237;sticas amplias fiables&#46; El &#250;nico intento a nivel nacional fue realizado por la Academia Espa&#241;ola de Dermatolog&#237;a y Venereolog&#237;a durante el a&#241;o 1997 con el Registro Nacional de Melanoma&#46; Los datos preliminares fueron presentados por Salvio Serrano en el Congreso Nacional de Santander &#40;1998&#41; con una cifra cercana a seis-siete casos nuevos por 100&#46;000 habitantes &#40;3&#41;&#46; La experiencia de los hospitales que tienen unidades dedicadas a melanoma es bastante parecida&#46; La Unidad de Tumores Pigmentarios del Hospital Gregorio Mara&#241;&#243;n de Madrid da cobertura sanitaria a una poblaci&#243;n aproximada de 650&#46;000 habitantes&#46; En ella la incidencia anual por 100&#46;000 habitantes ha sido de 5&#44;5 en 1997&#44; seis en 1998 y siete en 1999&#46; Si a esto unimos que afecta a personas j&#243;venes y que produce una alta mortalidad&#44; podemos perfectamente entender que constituya un problema importante de salud p&#250;blica en todo el mundo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En el melanoma&#44; la fase de enfermedad locorregional sigue siendo un paso intermedio clave entre la enfermedad localizada y la metast&#225;sica&#46; La afectaci&#243;n locorregional empeora claramente el pron&#243;stico&#44; pero todav&#237;a existe la posibilidad de realizar un tratamiento curativo&#46; Cuando las c&#233;lulas tumorales rebasan los ganglios regionales el pron&#243;stico del enfermo cambia radicalmente&#46; Con met&#225;stasis a distancia no existe ning&#250;n tratamiento &#250;til&#44; s&#243;lo tratamientos paliativos &#40;4&#41;&#46; Lee y cols&#46; &#40;5&#41; publicaron en febrero del 2000 un metaan&#225;lisis sobre la supervivencia media de los enfermos de melanoma cut&#225;neo con met&#225;stasis a distancia bas&#225;ndose en todos los art&#237;culos publicados en lengua inglesa de 1985 a 1999&#46; Incluye 85 trabajos y 6&#46;322 pacientes&#46; En ellos&#44; con independencia del tratamiento realizado&#44; la supervivencia media desde el diagn&#243;stico de las met&#225;stasis fue de 8 meses viviendo a los 5 a&#241;os solamente el 2&#44;3&#37; de los pacientes&#46; Datos tan desalentadores hacen que se intente por todos los medios diagnosticar y tratar a los enfermos de melanoma cut&#225;neo lo m&#225;s precozmente posible&#44; buscando eliminar todas las c&#233;lulas tumorales antes de que hayan adquirido capacidad de sobrevivir a distancia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">LA LINFADENECTOM&#205;A REGIONAL EN EL MELANOMA</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento del melanoma es eminentemente quir&#250;rgico&#46; Hay acuerdo general de que la lesi&#243;n primitiva debe ser extirpada&#44; pero no sobre qu&#233; hacer con los ganglios linf&#225;ticos regionales&#46; En los enfermos con met&#225;stasis en los ganglios regionales &#40;estadio III&#41;&#44; una vez descartada la presencia de met&#225;stasis a distancia&#44; la linfadenectom&#237;a regional terap&#233;utica ha demostrado mejorar la supervivencia &#40;6&#41;&#46; Sin embargo&#44; la utilidad de la linfadenectom&#237;a en los enfermos en estadios I y II ha sido debatido durante d&#233;cadas y a&#250;n hoy sigue siendo discutida&#46; Se denomina linfadenectom&#237;a regional profil&#225;ctica a la que se realiza en todos los enfermos portadores de melanoma sin evidencia cl&#237;nica de met&#225;stasis ganglionares regionales y linfadenectom&#237;a regional electiva a la realizada en algunos casos seleccionados de melanoma sin evidencia cl&#237;nica de met&#225;stasis ganglionares regionales &#40;7&#41;&#46; Para resolver este conflicto se iniciaron en los &#250;ltimos a&#241;os varios ensayos cl&#237;nicos quir&#250;rgicos prospectivos y aleatorios intentando responder a tres preguntas&#58; a&#41;&#191;cu&#225;l es el momento m&#225;s id&#243;neo para realizar la linfadenectom&#237;a regional&#58; de forma inmediata&#44; junto a la extirpaci&#243;n de la lesi&#243;n primitiva sin demostraci&#243;n de met&#225;stasis&#44; o diferida al momento de apreciarse cl&#237;nicamente met&#225;stasis regionales&#63;&#59; b&#41;&#191;hay alg&#250;n subgrupo de enfermos con alto riesgo de presentar met&#225;stasis regionales microsc&#243;picas que pudiera beneficiarse de la linfadenectom&#237;a regional electiva&#63;&#44; y c&#41; &#191;si lo hay&#44; c&#243;mo podemos identificarlo&#63; &#40;8&#41;&#46; En la actualidad disponemos de la informaci&#243;n de cuatro amplios estudios que aportan datos importantes y algunas conclusiones&#46; Cronol&#243;gicamente&#44; el primero fue el realizado por la OMS &#40;Melanoma Group Trial n&#46;&#176; 1&#41; iniciado en 1967&#59; en &#233;l se incluyeron 553 enfermos con melanoma localizado en las extremidades inferiores&#46; De ellos&#44; el 52&#37; recibieron s&#243;lo amplia excisi&#243;n y el resto&#44; adem&#225;s&#44; linfadenectom&#237;a&#46; En este estudio no se obtuvieron diferencias significativas en la supervivencia entre ambos grupos considerados globalmente ni al ser evaluados en funci&#243;n del sexo&#44; grosor del tumor y presencia de ulceraci&#243;n &#40;9&#44; 10&#41;&#46; El segundo fue iniciado en la Cl&#237;nica Mayo en 1971&#44; incluyendo 171 pacientes con melanoma en estadios I y II&#46; Fueron divididos en tres grupos seg&#250;n el tratamiento realizado&#58; a&#41; s&#243;lo extirpaci&#243;n&#59; b&#41; extirpaci&#243;n y linfadenectom&#237;a diferida entre 30 y 60 d&#237;as&#44; y c&#41; extirpaci&#243;n y linfadenectom&#237;a conjunta&#46; Los resultados tampoco fueron concluyentes &#40;11&#41;&#46; En los dos trabajos m&#225;s recientes ha habido subgrupos de enfermos que se han beneficiado de la linfadenectom&#237;a regional profil&#225;ctica&#46; El estudio del  Intergroup Melanoma Surgical Trial&#44; coordinado por Balch&#44; fue iniciado en 1983 incluyendo un total de 737 pacientes con melanoma localizado con un grosor de entre 1 y 4 mm&#46; Es el primer ensayo cl&#237;nico prospectivo en el que a todos los pacientes les fue realizada linfograf&#237;a isot&#243;pica previa a la linfadenectom&#237;a para detectar con exactitud cual era la cadena ganglionar regional&#46; Globalmente no hubo diferencia en la supervivencia a los 5 a&#241;os entre el grupo control y los tratados con linfadenectom&#237;a regional profil&#225;ctica&#59; sin embargo&#44; cuando la comparaci&#243;n se realizaba en subgrupos pron&#243;sticos&#44; s&#237; hab&#237;a diferencia estad&#237;sticamente significativa en los enfermos de menos de 60 a&#241;os con tumor entre 1 y 2 mm de Breslow o no ulcerado &#40;12&#41;&#46; Finalmente tenemos el trabajo organizado por la OMS &#40;Melanoma Group Trial n&#46;&#176; 14&#41; &#40;13&#41;&#44; iniciado en 1982&#44; en el que se han incluido 227 pacientes con lesi&#243;n de m&#225;s de 1&#44;5 mm de profundidad localizada en el tronco&#46; Los enfermos fueron aleatorizados en dos grupos&#58; a&#41; linfadenectom&#237;a regional profil&#225;ctica&#44; y b&#41; linfadenectom&#237;a regional diferida al momento de aparecer met&#225;stasis ganglionares regionales&#46; A los 5 a&#241;os la supervivencia de los pacientes tratados con linfadenectom&#237;a regional profil&#225;ctica fue del 61&#44;7&#37; frente a un 51&#44;3&#37; del grupo diferido&#44; aunque esta diferencia no fue estad&#237;sticamente significativa&#46; Pero la diferencia fue altamente significativa al comparar la supervivencia de los enfermos con met&#225;stasis ocultas en los ganglios extirpados de manera profil&#225;ctica &#40;48&#44;2&#37;&#41; frente a aquellos en los que la extirpaci&#243;n fue diferida &#40;26&#44;6&#37;&#41;&#46; Cascinelli y cols&#46; concluyeron el resumen del trabajo diciendo&#58; &#171;La extirpaci&#243;n ganglionar aumenta solamente la supervivencia de los enfermos con met&#225;stasis ganglionares&#46; La biopsia del ganglio centinela &#40;BGC&#41; puede llegar a ser una herramienta para identificar aquellos pacientes con met&#225;stasis ganglionares ocultas a los que se les podr&#237;a realizar entonces la disecci&#243;n ganglionar&#46;&#187; Estos datos coinciden con los de varios estudios previos en los que se compar&#243; la supervivencia de los enfermos con met&#225;stasis cl&#237;nicamente ocultas&#44; detectadas por una linfadenectom&#237;a regional profil&#225;ctica&#44; y los que fueron tratados con una linfadenectom&#237;a regional terap&#233;utica al presentar met&#225;stasis ganglionares cl&#237;nicamente palpables&#46; En casi todos hay una diferencia en la supervivencia a los 5 a&#241;os del 25&#37; &#40;14-19&#41;&#46; Como apuntan Morton y cols&#46;&#44; la mejor&#237;a de la supervivencia probablemente es debida a la extirpaci&#243;n de enfermedad metast&#225;sica en una fase inicial de su historia natural&#44; cuando todav&#237;a el melanoma est&#225; confinado a los linf&#225;ticos regionales &#40;20&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; no est&#225; indicado realizar linfadenectom&#237;a regional profil&#225;ctica de manera rutinaria a todos los pacientes con melanoma&#44; pero parece que hay un subgrupo de enfermos que s&#237; pueden beneficiarse de ella&#46; Son aquellos que presentan micromet&#225;stasis en los ganglios regionales en el momento del tratamiento de la lesi&#243;n primitiva&#46; Si tuvi&#233;ramos alg&#250;n m&#233;todo objetivo de demostrar la presencia de estas micromet&#225;stasis mejorar&#237;amos la supervivencia de estos enfermos&#46; La BGC probablemente nos permita identificarlos&#46;</p><p class="elsevierStylePara">CONCEPTO DE GANGLIO CENTINELA&#46; ESTUDIOS EN ANIMALES</p><p class="elsevierStylePara">En 1990&#44; durante el congreso de la estadounidense Society of Surgical Oncology&#44; Morton propuso una nueva t&#233;cnica para demostrar la presencia de met&#225;stasis en los ganglios regionales y aportar con ello una potencial soluci&#243;n a la discusi&#243;n sobre la realizaci&#243;n o no de una linfadenectom&#237;a regional profil&#225;ctica en pacientes con melanoma en estadio I&#46; La t&#233;cnica fue denominada &#171;mapeo linf&#225;tico intraoperatorio y linfadenectom&#237;a del ganglio centinela&#187; &#40;intraoperative lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy&#41; &#40;21&#41;&#46; Se basaba en unos principios anat&#243;micos y fisiol&#243;gicos l&#243;gicos para identificar la presencia de met&#225;stasis en los ganglios regionales&#58; el concepto de ganglio centinela&#46; Seg&#250;n esta idea cada zona de la piel tiene su patr&#243;n espec&#237;fico de drenaje linf&#225;tico siguiendo unas v&#237;as linf&#225;ticas constantes&#46; El flujo linf&#225;tico llega a los linf&#225;ticos regionales de forma secuencial no aleatoria&#46; Se denomina ganglio centinela al primer ganglio de los linf&#225;ticos regionales que recibe de forma directa el drenaje linf&#225;tico desde la piel &#40;20&#44; 22&#41;&#46; Para confirmar esta hip&#243;tesis de trabajo su grupo hab&#237;a realizado previamente diferentes estudios en un modelo felino&#46; La elecci&#243;n de este animal se debe a que el gato tiene una anatom&#237;a linf&#225;tica regional m&#225;s parecida al ser humano que los otros animales de laboratorio&#46; La inyecci&#243;n intrad&#233;rmica de varias sustancias en diferentes zonas de la piel de los gatos adultos demostraba repetidamente en todos ellos que el flujo linf&#225;tico tiene un patr&#243;n espec&#237;fico de drenaje&#44; primero a un ganglio linf&#225;tico dentro de los ganglios regionales&#46; Tambi&#233;n ya entonces comprobaron que el ganglio centinela no era obligatoriamente el ganglio m&#225;s cercano a la zona de la piel donde se introduc&#237;a la inyecci&#243;n intrad&#233;rmica&#46; De los colorantes utilizados el azul de isosulf&#225;n fue el m&#225;s adecuado &#40;23&#41;&#46; Posteriormente&#44; utilizando tambi&#233;n modelos animales&#44; otros autores han demostrado que las inyecciones de radiocoloides en la piel siguen las mismas v&#237;as linf&#225;ticas y marcan los mismos ganglios que el azul de isosulf&#225;n &#40;24&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La aplicaci&#243;n del concepto de ganglio centinela en los tumores malignos tendr&#237;a una clara consecuencia pr&#225;ctica&#58; el ganglio centinela ser&#237;a el primer escal&#243;n en el tr&#225;nsito de las c&#233;lulas neopl&#225;sicas desde la lesi&#243;n primitiva cut&#225;nea hasta la cadena ganglionar locorregional&#46; Su extirpaci&#243;n y posterior demostraci&#243;n de presencia o ausencia de c&#233;lulas tumorales permitir&#237;a afirmar la existencia o no de afectaci&#243;n ganglionar y tomar una actitud terap&#233;utica en consecuencia&#46;</p><p class="elsevierStylePara">BIOPSIA DEL GANGLIO CENTINELA EN EL MELANOMA</p><p class="elsevierStylePara">En 1992&#44; Morton y cols&#46; publicaron su primer trabajo sobre la utilizaci&#243;n de la BGC en el melanoma &#40;20&#41;&#46; Su hip&#243;tesis de trabajo fue simple&#58; el melanoma produce met&#225;stasis ganglionares de forma ordenada&#44; secuencial&#44; no aleatoria&#59; el estudio histol&#243;gico del ganglio centinela reflejar&#237;a de manera cierta y segura la del resto de los ganglios de la cadena linf&#225;tica regional&#46; Por tanto&#44; estos pacientes podr&#237;an estar efectivamente estadiados a nivel ganglionar con una t&#233;cnica quir&#250;rgica mucho m&#225;s conservadora que la linfadenectom&#237;a regional completa&#46; En su primer trabajo incluy&#243; 223 pacientes a los que les fue realizada la extirpaci&#243;n del ganglio centinela e inmediatamente linfadenectom&#237;a regional&#46; El 21&#37; de los ganglios centinelas estudiados presentaban micromet&#225;stasis&#59; en menos del 1&#37; de los casos con ganglio centinela negativo hubo met&#225;stasis en el resto de la cadena ganglionar&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Confirmando la progresi&#243;n ordenada de la met&#225;stasis ganglionares en el melanoma aparecieron casi inmediatamente varios trabajos provenientes de otros centros de prestigio en el tratamiento del melanoma&#58;  Anderson Cancer Center &#40;25&#41;&#44; Le Moffit Cancer Center  &#40;26&#41;&#44; Sidney Melanoma Unit &#40;27&#41;&#44; Universidad de Vermont &#40;28&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Casi todos los trabajos posteriores han confirmado que la ausencia de c&#233;lulas tumorales en el ganglio centinela excluye la presencia de met&#225;stasis en el resto de los ganglios regionales salvo por error en la detecci&#243;n&#44; pero algunos aportan datos discrepantes&#46; Blaheta y cols&#46; &#40;29&#41; han publicado en Alemania a finales de 1999 un trabajo basado en los resultados del estudio de 73 enfermos utilizando para la detecci&#243;n de micromet&#225;stasis la RT-PCR de la tirosinasa&#46; En total estudiaron 148 ganglios centinela y 646 ganglios no centinela obtenidos mediante la linfadenectom&#237;a regional realizada en el mismo acto quir&#250;rgico&#44; inmediatamente despu&#233;s de la extirpaci&#243;n del ganglio centinela&#46; En 8 enfermos &#40;11&#37;&#41; el ganglio centinela fue negativo y los otros ganglios positivos&#46; Ellos no analizan en la discusi&#243;n si el motivo de esta diferencia fue por fallos t&#233;cnicos en la obtenci&#243;n del ganglio centinela o si realmente piensan que hay algunos casos en los que las met&#225;stasis ganglionares se saltan el ganglio centinela&#46; Hatta y cols&#46; &#40;30&#41; realizaron el esquema completo de las met&#225;stasis microsc&#243;picas y submicrosc&#243;picas de los ganglios inguinales obtenidos en la linfadenectom&#237;a regional electiva o terap&#233;utica de 13 enfermos con melanoma&#46; Sus resultados muestran considerable variaci&#243;n en los patrones de distribuci&#243;n de las met&#225;stasis ocultas&#44; detectadas mediante la RT-PCR de la tirosinasa&#46; De una forma mucho m&#225;s cr&#237;tica con el concepto de ganglio centinela y progresi&#243;n ordenada de las met&#225;stasis ganglionares&#44; Lukowsky &#40;31&#41; ha publicado una revisi&#243;n en la que mediante la RT-PCR de la tirosinasa encontraban en siete de 24 pacientes ganglio centinela negativo y otros ganglios positivos</p><p class="elsevierStylePara"> INDICACI&#211;N DE LA BIOPSIA DEL GANGLIO CENTINELA</p><p class="elsevierStylePara">La BGC busca detectar la presencia de micromet&#225;stasis en los ganglios regionales&#46; Est&#225; indicada en aquellos enfermos que cl&#237;nicamente s&#243;lo tienen enfermedad localizada&#46; Siguiendo el estadiaje los enfermos en estadio Ib y II&#44; es decir&#44; melanoma de m&#225;s de 0&#44;75 mm&#46; Quedan excluidos los melanomas de menos de 0&#44;75 mm ya que en ellos la probabilidad de encontrar una positividad es muy baja&#46; Haddad y cols&#46; &#40;32&#41; revisaron el resultado del estudio del ganglio centinela en 688 pacientes del Lee Moffitt Cancer Center  correlacion&#225;ndolo con la profundidad de invasi&#243;n de la lesi&#243;n primitiva&#46; De ellos&#44; 100 &#40;14&#44;52&#37;&#41; pacientes tuvieron ganglio centinela positivo&#44; siendo los porcentajes&#58; de &#60; 0&#44;76 mm el 0&#37;&#44; de 0&#44;76-1&#44;0 de mm el 5&#44;3&#37;&#44; de 1&#44;0-1&#44;5 mm el 8&#37;&#44; de 1&#44;5-4&#44;0 mm el 19&#37; y de &#62; 4&#44;0 mm el 29&#37;&#46; Lenisa y cols&#46; &#40;33&#41;&#44; en Italia&#44; recogieron los resultados de 540 enfermos tratados en Mil&#225;n y Cesena&#46; El ganglio centinela fue positivo en el 15&#37; y la distribuci&#243;n de acuerdo con el grosor de la lesi&#243;n primitiva fue&#58; &#60; 1 mm el 1&#37;&#44; 1-1&#44;99 el 5&#37;&#44; 2-2&#44;99 el 18&#37; y &#62; o &#61; 3 mm el 27&#37;&#46; Una situaci&#243;n parecida se produce en los melanomas entre 0&#44;75 y 1 mm&#46; En algunos trabajos se incluyen y en otros no&#59; en el ensayo cl&#237;nico conjunto del grupo del  Anderson Cancer Center y Lee Moffitt Cancer Center&#44; con 612 enfermos&#44; indican que sus criterios de inclusi&#243;n son&#58; tumores de m&#225;s de 1 mm o&#44; si tienen menos&#44; que est&#233;n ulcerados o tengan un nivel IV de Clark &#40;34&#41;&#46; Habr&#237;a que a&#241;adir aquellos enfermos con cualquier Breslow&#44; pero con signos histol&#243;gicos de regresi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Un problema no resuelto es qu&#233; tipo de estudio de extensi&#243;n se debe realizar previo a la BGC para asegurar que el enfermo tiene exclusivamente enfermedad localizada en la piel y&#44; como mucho&#44; micromet&#225;stasis en el ganglio centinela&#46; En el estudio indicado anteriormente del grupo de Anderson Cancer Center y Lee Moffitt Cancer Center &#40;34&#41; sus autores dicen con referencia a los criterios de inclusi&#243;n&#58; sin haber evidencia de melanoma metast&#225;sico en los ganglios regionales ni a distancia por el examen f&#237;sico y la evaluaci&#243;n del estadiaje &#40;radiograf&#237;a de t&#243;rax&#44; fosfatasa alcalina y LDH&#41;&#46; Nos parece insuficiente el estudio indicado para demostrar met&#225;stasis a un enfermo en una situaci&#243;n en la que dependiendo de su presencia realizaremos o no una intervenci&#243;n quir&#250;rgica ya que no tendr&#237;a sentido realizar la BGC en enfermos con presencia de met&#225;stasis locorregionales o a distancia&#44; pues la informaci&#243;n aportada ya no tendr&#237;a ninguna utilidad&#46; En ning&#250;n otro trabajo hemos encontrado informaci&#243;n exacta del estudio que han realizado para descartar met&#225;stasis&#46; Creo que debe evaluarse al enfermo con las mejores t&#233;cnicas que disponemos en la actualidad para detectar met&#225;stasis con masas m&#237;nimas tumorales&#58; la resonancia magn&#233;tica &#40;RM&#41; y la tomograf&#237;a axial computerizada &#40;TAC&#41; detectan alteraciones morfol&#243;gicas secundarias a la presencia de masas tumorales de hasta 1 cm de di&#225;metro&#59; aunque mucho m&#225;s &#250;tiles que otras no son totalmente sensibles ni espec&#237;ficas en el melanoma &#40;35&#44; 36&#41;&#59; la tomograf&#237;a por emisi&#243;n de positrones &#40;PET&#41; utilizando fluorodeoxiglucosa es una t&#233;cnica metab&#243;lica que tras m&#250;ltiples estudios parece ser un indicador muy sensible de met&#225;stasis en el melanoma &#40;37&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En la Unidad de Tumores Pigmentarios del Hospital Gregorio Mara&#241;&#243;n los criterios de inclusi&#243;n en el protocolo de la BGC son&#58; lesi&#243;n de m&#225;s de 1 mm de Breslow o de menos si est&#225; ulcerada o presenta signos de regresi&#243;n histol&#243;gica&#44; y estudio de extensi&#243;n con ausencia de met&#225;stasis por la cl&#237;nica&#44; exploraci&#243;n f&#237;sica&#44; anal&#237;tica y mediante el estudio con PET o en su defecto TAC toracoabdominal y RM cerebral&#46;</p><p class="elsevierStylePara">BIOPSIA DEL GANGLIO CENTINELA&#58; ASPECTOS T&#201;CNICOS</p><p class="elsevierStylePara">El &#233;xito en la realizaci&#243;n de la BGC depende de la integraci&#243;n de tres fases&#58; 1&#41; determinaci&#243;n preoperatoria de los ganglios linf&#225;ticos regionales&#44; y dentro de ellos&#44; una aproximaci&#243;n sobre el n&#250;mero y localizaci&#243;n del o los ganglios centinelas &#40;linfograf&#237;a isot&#243;pica din&#225;mica&#41;&#59; 2&#41; localizaci&#243;n intraoperatoria y BGC &#40;mapeo linf&#225;tico&#41;&#44; y 3&#41; evaluaci&#243;n patol&#243;gica cuidadosa del ganglio centinela obtenido para detectar c&#233;lulas tumorales &#40;Fig&#46; 1&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v92n07-08-13016754fig01.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG&#46; 1&#46;--Fases de la biopsia del ganglio centinela&#46; A y B&#58; Linfograf&#237;a isot&#243;pica din&#225;mica&#46; C&#58; mapeo linf&#225;tico intraoperatorio y extirpaci&#243;n del ganglio&#46; D&#58; Evaluaci&#243;n patol&#243;gica del ganglio extirpado&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Es una t&#233;cnica en la que es imprescindible la coordinaci&#243;n de m&#233;dicos de diferentes especialidades&#58; medicina nuclear&#44; dermatolog&#237;a y&#47;o cirug&#237;a pl&#225;stica&#44; cirug&#237;a oncol&#243;gica y anatom&#237;a patol&#243;gica&#46; Morton y cols&#46; &#40;38&#41; han querido evaluar los resultados de diferentes hospitales de Estados Unidos donde se realizan de forma casi rutinaria el mapeo linf&#225;tico intraoperatorio&#44; la extirpaci&#243;n del ganglio centinela y la linfadenectom&#237;a regional electiva&#46; Como punto de referencia han utilizado los datos obtenidos en el John Wayne Cancer Institute donde trabajan y que ha sido pionero en la t&#233;cnica&#46; El resultado del estudio demuestra que &#233;sta puede ser aprendida con &#233;xito y aplicada de forma estandarizada tras una fase de aprendizaje de 30 intervenciones&#46; La identificaci&#243;n &#250;til del ganglio centinela se produce en m&#225;s del 97&#37; de los casos&#46; Tambi&#233;n comprueban algo por todos conocido&#58; la t&#233;cnica es mucho m&#225;s f&#225;cil y se obtiene mejores resultados cuando se realiza con sonda radiactiva en lugar de con colorante azul&#46; Por tanto es una t&#233;cnica f&#225;cilmente estandarizable en todos los hospitales del mundo&#46; Similares conclusiones en cuanto a facilidad de aprendizaje obtuvieron Testori y cols&#46; en Italia &#40;39&#41;&#46; Bongers y cols&#46; &#40;40&#41; realizaron una revisi&#243;n de la aplicaci&#243;n de la t&#233;cnica en 17 pa&#237;ses europeos mediante el env&#237;o de un cuestionario a 136 centros y comprob&#243; que se realizaba de muy diferentes maneras&#46; Para que hubiera una uniformidad en los resultados hizo las siguientes recomendaciones&#58; a&#41; se deben inyectar en la dermis&#44; alrededor de la cicatriz de la biopsia del melanoma&#44; 40 MBq de alb&#250;mina nanocoloidal marcada con tecnecio 99&#59; b&#41; la linfograf&#237;a isot&#243;pica debe tener dos fases&#58; im&#225;genes din&#225;micas &#40;20 im&#225;genes una cada minuto&#41; seguidas de im&#225;genes est&#225;ticas 1-2 horas despu&#233;s&#59; c&#41; la obtenci&#243;n intraoperatoria del ganglio centinela debe realizarse mediante sonda radiactiva&#44; y d&#41; el examen histopatol&#243;gico del ganglio centinela debe hacerse mediante cortes seriados&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Fase preoperatoria&#58; linfograf&#237;a isot&#243;pica</p><p class="elsevierStylePara">La linfograf&#237;a isot&#243;pica o linfoescintigraf&#237;a es un tipo de prueba de medicina nuclear con la que se determina de forma funcional los vasos linf&#225;ticos por los que drena y los ganglios linf&#225;ticos a los que drena una zona anat&#243;mica&#46; Antes del estudio del ganglio centinela&#44; la linfograf&#237;a isot&#243;pica hab&#237;a sido utilizada en el melanoma&#44; por algunos autores&#44; para determinar con seguridad los ganglios linf&#225;ticos regionales correspondientes a la localizaci&#243;n del tumor&#44; antes de hacer una linfadenectom&#237;a regional profil&#225;ctica &#40;12&#44; 13&#41;&#46; El prop&#243;sito de la linfograf&#237;a isot&#243;pica preoperatoria en la BGC es&#58; a&#41; identificar y definir todas las cadenas ganglionares regionales con riesgo de presentar met&#225;stasis&#44; sobre todo&#44; en aquellos enfermos con melanoma en localizaciones de drenaje ambiguo&#44; por ejemplo&#44; &#225;reas axiales &#40;cabeza&#44; cuello y zona media del tronco&#41;&#59; b&#41; identificar la presencia de ganglios centinelas en tr&#225;nsito localizados fuera de las cadenas ganglionares regionales&#59; c&#41; identificar la localizaci&#243;n del ganglio centinela en relaci&#243;n con el resto de los ganglios de la cadena regional&#44; y d&#41; estimar el n&#250;mero de ganglios centinelas en la cadena ganglionar regional que tendr&#225;n que ser extirpados &#40;41&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">La linfograf&#237;a isot&#243;pica se realiza mediante la inyecci&#243;n intrad&#233;rmica de un trazador coloidal marcado con <span class="elsevierStyleSup">99m</span>Tc en los cuatro cuadrantes alrededor de la lesi&#243;n primitiva o de la cicatriz de la biopsia&#46; Posteriormente se obtienen las im&#225;genes mediante una gammac&#225;mara&#46; La exploraci&#243;n se efect&#250;a en dos fases&#58; din&#225;mica y est&#225;tica&#46; La fase din&#225;mica se realiza tomando im&#225;genes secuenciales cada minuto durante 30 minutos&#44; inmediatamente despu&#233;s de la inyecci&#243;n del trazador&#59; esto permite ver los vasos linf&#225;ticos cut&#225;neos y conocer el n&#250;mero y la localizaci&#243;n del ganglio o de los ganglios centinela &#40;42&#41;&#46; La fase est&#225;tica se realiza a las 2 horas y nos confirma la localizaci&#243;n del ganglio o de los ganglios centinela&#44; su marcaje en piel&#44; e indica las cadenas ganglionares de drenaje&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El transporte del trazador y la progresi&#243;n a trav&#233;s de los linf&#225;ticos est&#225; estrictamente relacionada con el tama&#241;o de la part&#237;cula del coloide&#46; Part&#237;culas muy peque&#241;as &#40;&#60; 5 nan&#243;metros&#41; penetran en la membrana capilar y se incorporan a la circulaci&#243;n mientras que part&#237;culas muy grandes &#40;500 nan&#243;metros&#41; son incapaces de migrar del punto de inyecci&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara">El nanocoloide de alb&#250;mina marcado con tecnecio 99 tiene el 80&#37; de las part&#237;culas de un tama&#241;o inferior a 30 nan&#243;metros&#44; lo que permite la visualizaci&#243;n de los linf&#225;ticos&#44; y el 20&#37; restante est&#225;n entre 30 y 80 nan&#243;metros&#44; con lo que se produce una prolongada retenci&#243;n en los ganglios linf&#225;ticos&#46; Esto facilita su detecci&#243;n por la gammac&#225;mara&#46; Revisiones recientes de Wilhelm y cols&#46; &#40;43&#41; y Glass y cols&#46; &#40;44&#41; sobre los diferentes radiocoloides indican la utilidad de todos ellos para el estudio del ganglio centinela&#46; En Espa&#241;a se utiliza habitualmente alb&#250;mina nanocoloidal marcada con <span class="elsevierStyleSup">99m</span>Tc &#40;45&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para tener mayor seguridad en la detecci&#243;n de los aut&#233;nticos ganglios centinelas de la zona donde estaba el melanoma&#44; la linfograf&#237;a isot&#243;pica debe ser realizada antes de la ampliaci&#243;n de los m&#225;rgenes de seguridad en la extirpaci&#243;n del melanoma&#46; Se recomienda que los m&#225;rgenes de la biopsia-extirpaci&#243;n de la lesi&#243;n primitiva no superen los 2 mm para que cuando se introduzca el radiocoloide de la linfograf&#237;a isot&#243;pica &#233;ste sea absorbido por las mismas v&#237;as linf&#225;ticas que el melanoma &#40;46&#41;&#46; Tampoco es recomendable hacer una biopsia muy profunda&#44; eliminando gran cantidad de grasa subcut&#225;nea&#44; pues la reacci&#243;n inflamatoria postquir&#250;rgica puede producir un taponamiento temporal de los linf&#225;ticos impidiendo la absorci&#243;n del radiocoloide y por ello la realizaci&#243;n de la linfograf&#237;a&#46; Karakousis y Grigoropoulos &#40;47&#41; han publicado recientemente un trabajo acerca de la BGC que fue realizada en 26 enfermos tras la extirpaci&#243;n amplia del melanoma sin cierre del defecto mediante injerto ni colgajo y llega a la conclusi&#243;n de que no influye en los resultados&#46; No creemos que sea muy valorable dado el escaso n&#250;mero de pacientes en los que se basa este trabajo&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Los estudios previos sobre el flujo linf&#225;tico cut&#225;neo se basaban en disecciones anat&#243;micas de cad&#225;veres&#46; Sappey en el siglo pasado realiz&#243; estudios de los linf&#225;ticos cut&#225;neos mediante inyecciones con oro en la piel de cad&#225;veres y deline&#243; una estrecha banda de 2&#44;5 cm de ancho a cada lado de la l&#237;nea media del tronco que va del ombligo a la v&#233;rtebra L2 delimitada por las denominadas l&#237;neas de Sappey&#46; Seg&#250;n sus trabajos estas l&#237;neas delimitaban &#225;reas cut&#225;neas cuyo drenaje podr&#237;a corresponder a m&#225;s de una regi&#243;n ganglionar o bien a una regi&#243;n distinta de la esperada &#40;48&#41;&#46; Con la linfograf&#237;a isot&#243;pica se ha visto que la discordancia entre la localizaci&#243;n anat&#243;mica y el flujo real funcional de los linf&#225;ticos cut&#225;neos es muy alta&#44; sobre todo en cabeza&#44; cuello y zona media del tronco &#40;49&#44; 50&#41;&#46; Ya en el primer trabajo de Morton y cols&#46; &#40;20&#41; 14 enfermos presentaban ganglio centinela con un doble drenaje&#44; lo que motiv&#243; que tuviera que realizar dos linfadenectom&#237;as en cada uno de ellos&#46; La realizaci&#243;n masiva de linfograf&#237;as isot&#243;picas ha permitido comprender y conocer mucho m&#225;s a fondo la anatom&#237;a y fisiolog&#237;a de la red linf&#225;tica cut&#225;nea &#40;51&#41;&#46; Con relaci&#243;n a los conceptos anat&#243;micos cl&#225;sicos hay variaciones important&#237;simas&#59; en un porcentaje muy elevado el sitio esperado por la zona donde se localiza el melanoma no coincide con los resultados obtenidos por la linfograf&#237;a isot&#243;pica&#46; Leong y cols&#46; &#40;49&#41; evaluaron la discordancia entre la predicci&#243;n cl&#237;nica y el patr&#243;n de drenaje linf&#225;tico real obtenido con la linfograf&#237;a isot&#243;pica y la extirpaci&#243;n del ganglio centinela en 226 pacientes&#46; En el 20&#37; de los casos la predicci&#243;n estaba equivocada&#59; en cabeza y cuello&#44; en el 36&#44;7&#37;&#59; en el tronco&#44; en el 25&#44;3&#37;&#44; y en las extremidades&#44; en el 13&#44;6&#37; en las superiores y 5&#44;3&#37; en las inferiores&#46; Tambi&#233;n se han publicado localizaciones excepcionales&#58; de la piel periumbilical a los ganglios de la mamaria interna &#40;52&#41;&#44; del antebrazo directamente al ganglio supraclavicular &#40;53&#41;&#44; en el 26&#37; de 42 enfermos con melanoma en la espalda el drenaje linf&#225;tico se dirig&#237;a al espacio triangular intermuscular &#40;54&#41;&#59; en un paciente el drenaje fue directo de la espalda a los ganglios intraabdominales &#40;55&#41;&#59; en otro&#44; con lesi&#243;n en antebrazo&#44; los ganglios centinela estaban en zona media del brazo &#40;56&#41;&#44; etc&#46; Thompson y cols&#46; &#40;57&#41; ha publicado recientemente una revisi&#243;n exhaustiva aportando su experiencia tras el estudio de 1&#46;759 pacientes&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En resumen&#44; es imprescindible la linfograf&#237;a isot&#243;pica previa a la intervenci&#243;n para determinar con exactitud la localizaci&#243;n de la o las cadenas ganglionares regionales y dentro de ellas el o los ganglios centinela&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Fase intraoperatoria&#58; mapeo linf&#225;tico y extirpaci&#243;n del ganglio centinela</p><p class="elsevierStylePara">Inicialmente para el mapeo linf&#225;tico intraoperatorio se utilizaron exclusivamente colorantes&#58; azul patente&#44; azul de isosulf&#225;n&#46; En esquema la t&#233;cnica es la siguiente&#58; se introduce 1 ml de colorante mediante la inyecci&#243;n intrad&#233;rmica en cuatro puntos alrededor del melanoma o de la cicatriz de la biopsia hasta producir un peque&#241;o hab&#243;n&#46; Despu&#233;s se aplica un peque&#241;o masaje en la zona para aumentar el paso del colorante a los linf&#225;ticos&#46; Posteriormente se hace una incisi&#243;n en el sitio marcado en la linfograf&#237;a isot&#243;pica preoperatoria como zona aproximada de localizaci&#243;n del ganglio centinela&#46; Los linf&#225;ticos aferentes se observan como una l&#237;nea de color azul p&#225;lido que va unida a una masa azulada que corresponde al ganglio centinela&#44; que es extirpado&#46; Si en el fondo se aprecia que queda alguna otra zona de color azul debe extirparse &#40;20&#44; 58&#41;&#46; La t&#233;cnica es lenta y laboriosa&#59; en ocasiones la b&#250;squeda de ganglios no muy superficiales puede necesitar una incisi&#243;n amplia y manipulaci&#243;n en la grasa subcut&#225;nea y cerca de estructuras vasculares y nerviosas importantes&#46; Adem&#225;s tiene un alto porcentaje de fracasos&#46; En el trabajo original de Morton y cols&#46; &#40;20&#41; en el que se intent&#243; identificar el ganglio centinela en todos los casos mediante colorante azul se localiz&#243; en 194 de 237 cadenas ganglionares&#44; es decir&#44; en el 82&#37; de los casos&#46; Inmediatamente apareci&#243; el primer trabajo que propuso la utilizaci&#243;n de una sonda radiactiva para detectar el ganglio centinela&#59; Alex y Krad demostraron en ocho gatos que la b&#250;squeda y localizaci&#243;n de los ganglios inguinales con una sonda radiactiva tiene algunas ventajas con relaci&#243;n al colorante&#58; a&#41; sin necesidad de realizar incisi&#243;n quir&#250;rgica y gracias al contaje radiactivo se localiza con precisi&#243;n en la superficie de la piel la posici&#243;n del ganglio subyacente&#59; b&#41; gu&#237;a intraoperatoriamente al cirujano durante la disecci&#243;n del ganglio&#59; c&#41; verifica que ha sido extirpado el ganglio correcto&#59; d&#41; determina la posible presencia de ganglios centinelas residuales&#59; e&#41; permite que la incisi&#243;n sea mucho menor&#44; y f&#41; se realiza mucho m&#225;s r&#225;pida y f&#225;cilmente &#40;24&#41;&#46; M&#250;ltiples trabajos han confirmado la gran utilidad de la sonda radiactiva para detectar intraoperatoriamente el ganglio centinela &#40;39&#44; 59-68&#41;&#44; incluso en localizaciones complicadas como son la cabeza y el cuello &#40;69-73&#41;&#46; En la actualidad su uso es rutinario sola o combinada con colorantes azules&#46; Muchos autores&#44; sobre todo en Estados Unidos&#44; consideran que se debe mantener la combinaci&#243;n de ambas t&#233;cnicas para aumentar el porcentaje de &#233;xitos en la localizaci&#243;n del ganglio&#46; En el <span class="elsevierStyleItalic">Anderson Cancer Center</span> realizaron un estudio publicado por Gershenwald y cols&#46; &#40;66&#41; para determinar si la localizaci&#243;n del ganglio centinela era m&#225;s efectiva cuando se asociaba sonda radiactiva y azul de isosulf&#225;n que con colorante solamente&#46; De 626 pacientes se realiz&#243; mapeo linf&#225;tico con azul de isosulf&#225;n en 252 y con la combinaci&#243;n de azul de isosulf&#225;n y azufre coloidal marcado con tecnecio 99 y sonda radiactiva en 374&#46; El ganglio centinela fue identificado s&#243;lo en el 87&#37; de los pacientes del primer grupo frente al 99&#37; del segundo&#46; A pesar de que recomiendan la utilizaci&#243;n combinada reconocen que en el 92&#37; de los pacientes que tuvieron alg&#250;n ganglio con presencia de met&#225;stasis &#233;stas se produc&#237;an en los ganglios que conten&#237;an mayor cantidad de radiocoloide&#46; Bostick y cols&#46;&#40;67&#41; encuentran en un estudio realizado en 87 pacientes que de los 144 ganglios extirpados ocho ten&#237;an radiactividad pero no estaban te&#241;idos en azul y&#44; a la inversa&#44; 12 no ten&#237;an radiactividad y estaban te&#241;idos de azul&#59; de los 17 ganglios que presentaban met&#225;stasis&#44; uno de ellos fue identificado s&#243;lo por el colorante azul&#59; concluyen que debe mantenerse la utilizaci&#243;n de ambas t&#233;cnicas asociadas&#46; En Espa&#241;a&#44; probablemente por las grandes dificultades para obtener el azul de isosulf&#225;n o el azul patente&#44; en casi todos los hospitales donde se realiza la BGC se hace s&#243;lo mediante la sonda radiactiva&#46; Nosotros con cerca de 100 biopsias realizadas s&#243;lo con sonda radiactiva no hemos tenido ning&#250;n caso en el que no se haya detectado el ganglio &#40;Figs&#46; 2&#44; 3&#44; 4&#44; y 5&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v92n07-08-13016754fig02.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG&#46; 2&#46;--Sonda radiactiva para la realizaci&#243;n del mapeo linf&#225;tico  intraoperatorio&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v92n07-08-13016754fig03.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG&#46; 3&#46;--Localizaci&#243;n del ganglio centinela mediante la aplicaci&#243;n de la sonda radiactiva en la superficie cut&#225;nea&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v92n07-08-13016754fig04.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG&#46; 4&#46;--Extirpaci&#243;n del ganglio centinela previamente detectado por la sonda radiactiva mediante una m&#237;nima incisi&#243;n&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v92n07-08-13016754fig05.jpg"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG&#46; 5&#46;--Una vez extraido de su lecho se comprueba el nivel de radiactividad del ganglio centinela&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Una vez demostrada la utilidad intraoperatoria de la sonda radiactiva para detectar la radiactividad generada por el radiocoloide se hac&#237;a necesario sincronizar la linfograf&#237;a isot&#243;pica preoperatoria con la intervenci&#243;n quir&#250;rgica para no tener que duplicar la exploraci&#243;n&#46; Inicialmente tanto el grupo del Lee Moffitt Cancer Center  &#40;58&#41; como el del Anderson Cancer Center &#40;41&#41; hac&#237;an la linfograf&#237;a isot&#243;pica el d&#237;a anterior&#44; y en el quir&#243;fano&#44; antes del intervenci&#243;n&#44; inyectaban el radiocoloide para que fuera detectado con la sonda radiactiva&#46; Thompson y cols&#46; fueron los primeros en indicar que la t&#233;cnica era m&#225;s eficiente si se hac&#237;a la linfograf&#237;a el d&#237;a anterior sin necesidad de reinyectar el radiocoloide dentro del quir&#243;fano&#44; aprovechando la radiactividad residual del radiocoloide &#40;74&#41;&#46; Mas recientemente&#44; Essner y cols&#46; &#40;75&#41; y White y cols&#46; &#40;76&#41; demostraron que con hacer la linfograf&#237;a isot&#243;pica entre 18 y 24 horas antes de la intervenci&#243;n hay suficiente radiactividad residual para detectar con la sonda radiactiva los ganglios centinela&#46; Esto simplifica de forma notable la t&#233;cnica&#44; reduce costes y elimina potenciales problemas de salud y seguridad para el personal del quir&#243;fano y de anatom&#237;a patol&#243;gica que manejan el material obtenido inmediatamente despu&#233;s&#46; Nuestra experiencia es concordante con estos autores&#44; y aunque inicialmente 2 horas antes de la intervenci&#243;n reinyect&#225;bamos radiocoloide pronto vimos que el exceso de radiactividad intraoperatorio dificultaba claramente la obtenci&#243;n del ganglio centinela&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Fase postoperatoria&#58; b&#250;squeda de c&#233;lulas tumorales en el ganglio extirpado</p><p class="elsevierStylePara">Si la linfograf&#237;a isot&#243;pica identifica todas las cadenas ganglionares con riesgo de tener met&#225;stasis y el mapeo linf&#225;tico indica qu&#233; ganglio&#44; o ganglios&#44; dentro de estas cadenas tiene mayor riesgo de presentar met&#225;stasis&#44; para un estadiaje preciso es imprescindible disponer de un m&#233;todo muy sensible y espec&#237;fico para descubrir las c&#233;lulas de melanoma ocultas en el material obtenido&#46; Siempre hay que tener presente que la BGC se realiza para detectar micromet&#225;stasis&#44; dependiendo de su resultado el pron&#243;stico y la actitud terap&#233;utica posterior&#44; incluyendo la linfadenectom&#237;a regional y el posible tratamiento adyuvante con interfer&#243;n alfa-2&#46; El estudio histol&#243;gico rutinario con algunos cortes te&#241;idos con hematoxilina eosina &#40;H&#38;E&#41; examina menos del 1&#37; del material obtenido&#44; por lo que habr&#225; enfermos en los que no se detectar&#225;n las c&#233;lulas neopl&#225;sicas&#46; La sensibilidad aumenta si el estudio con H&#38;E incluye m&#250;ltiples cortes seriados y adem&#225;s se realizan rutinariamente tinciones inmunohistoqu&#237;micas como m&#237;nimo para la prote&#237;na S-100 &#40;77-79&#41;&#46; Morton y cols&#46; &#40;20&#41; en su primer trabajo examinaban todos los ganglios extirpados con H&#38;E y con inmunohistoqu&#237;mica frente a prote&#237;na S-100&#44; MB45 y NK1C-3&#46; Hay enfermos con ganglio centinela negativo que presentan recidivas&#46; El posterior estudio seriado de los ganglios detect&#243; c&#233;lulas tumorales&#44; demostrando que hab&#237;an sido falsos negativos hasta en el 80&#37; de los casos &#40;46&#44; 80&#44; 81&#41;&#46; Yu y cols&#46; &#40;77&#41; revisaron 235 ganglios de 94 pacientes que con t&#233;cnicas histol&#243;gicas rutinarias hab&#237;an sido informados como negativos&#46; Tras el estudio de nuevos cortes con inmunohistoqu&#237;mica para la prote&#237;na S-100&#44; HMB-45&#44; NK1C-3 y MART-1 encontraron 11 nuevos ganglios positivos &#40;12&#37; de los casos&#41;&#46; En el protocolo del ganglio centinela que siguen en el Lee Moffitt Cancer Center incluyeron el estudio con H&#38;E e inmunohistoqu&#237;mica para la prote&#237;na S-100&#59; Messina y cols&#46; &#40;78&#41; han revisado sus resultados tras el estudio de 838 ganglios en 357 enfermos&#46; Encontraron met&#225;stasis en 56 pacientes &#40;16&#37;&#41;&#59; de ellos&#44; 31 &#40;55&#37;&#41; presentaban las c&#233;lulas tumorales claramente visibles con H&#38;E&#44; pero en 25 &#40;45&#37;&#41; fue la inmunohistoqu&#237;mica la que detect&#243; las met&#225;stasis que inicialmente no fueron apreciadas por H&#38;E&#46; Cochran &#40;79&#41;&#44; en la Universidad de UCLA&#44; examin&#243; 1&#46;119 ganglios centinelas de 669 pacientes&#44; encontrando met&#225;stasis en 126 pacientes &#40;17&#44;8&#37;&#41;&#59; en el 40&#37; de los casos fue necesario la inmunohistoqu&#237;mica para detectar peque&#241;as cantidades de c&#233;lulas tumorales que la H&#38;E no fue capaz de demostrar&#46; Gibbs y cols&#46; &#40;82&#41; compararon los resultados obtenidos en 69 pacientes mediante cortes congelados intraoperatorios&#44; H&#38;E e inmunohistoqu&#237;mica para la prote&#237;na S-100 y HMB45&#59; recomiendan&#44; como los autores anteriores&#44; la combinaci&#243;n de inmunohistoqu&#237;mica y H&#38;E&#46; Tambi&#233;n observaron que los cortes intraoperatorios en fresco tienen una rentabilidad muy baja&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Para mejorar la detecci&#243;n de micromet&#225;stasis no demostrables con t&#233;cnicas histol&#243;gicas se utilizan test moleculares&#46; La tirosinasa es uno de los marcadores m&#225;s espec&#237;ficos de diferenciaci&#243;n melanoc&#237;tica&#46; Es una enzima clave en la s&#237;ntesis de la melanina&#46; La expresi&#243;n del gen de la tirosinasa queda restringida a las c&#233;lulas de la serie melanoc&#237;tica y a algunas c&#233;lulas derivadas de la cresta neural que normalmente no est&#225;n presentes en los ganglios ni en la sangre&#46; En los pacientes con melanoma se intent&#243; demostrar la presencia de enfermedad residual detectando c&#233;lulas neopl&#225;sicas en sangre perif&#233;rica&#46; Mediante la transcripci&#243;n inversa seguida de la reacci&#243;n en cadena de la polimerasa &#40;RT-PCR&#41; de la tirosinasa se pueden detectar en sangre 100 c&#233;lulas neopl&#225;sicas entre 10<span class="elsevierStyleSup">8</span> c&#233;lulas sangu&#237;neas &#40;83&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Van der Velde-Zimmermann y cols&#46; &#40;84&#41; fueron los primeros que utilizaron esta t&#233;cnica en el estudio ganglionar del melanoma compar&#225;ndola con la inmunohistoqu&#237;mica&#46; Estudiaron 28 ganglios de 16 pacientes&#44; cuatro tras linfadenectom&#237;a y 16 tras la resecci&#243;n del ganglio centinela&#46; Los cortes seriados fueron procesados alternativamente para la RT-PCR de la tirosinasa y para inmunohistoqu&#237;mica&#46; Con la RT-PCR detectaron seis ganglios centinelas positivos adicionales&#44; es decir&#44; un 21&#37; m&#225;s&#46; Se ha comprobado que la t&#233;cnica es altamente sensible&#44; m&#225;s todav&#237;a si se combina la RT-PCR de la tirosinasa con la RT-PCR de otras prote&#237;nas presentes en las c&#233;lulas de melanoma como MART-1&#44; MAGE-3 &#40;85&#41;&#46; Desde entonces todos los trabajos publicados comparando el n&#250;mero de ganglios positivos con inmunohistoqu&#237;mica y con la RT-PCR de la tirosinasa han encontrado las mismas o mayores diferencias en el porcentaje de positividades&#58; Joseph y cols&#46; &#40;62&#41; en 595 pacientes detectaron el 73&#44;8&#37; de las met&#225;stasis con examen histopatol&#243;gico de rutina&#59; el resto fueron detectadas mediante cortes seriados con H&#38;E &#40;7&#44;8&#37;&#41; y con inmunohistoqu&#237;mica &#40;18&#44;4&#37;&#41;&#46; De los ganglios centinela histol&#243;gicamente negativos el 47&#37; fueron positivos para la RT-PCR de la tirosinasa&#46; Goydos y cols&#46; &#40;86&#41; encontraron en 55 pacientes 13 ganglios positivos&#58; 10 mediante las t&#233;cnicas est&#225;ndar y tres tuvieron resultados positivos con la RT-PCR&#44; habiendo sido negativos con el estudio histopatol&#243;gico&#46; Shivers y cols&#46; &#40;87&#41; de 114 enfermos estudiados&#44; 23 &#40;20&#37;&#41; tuvieron el ganglio positivo por histopatolog&#237;a y RT-PCR&#59; de los 91 que fueron negativos histol&#243;gicamente 47 &#40;50&#37;&#41; fueron positivos para la RT-PCR&#46; Bieligk y cols&#46; &#40;88&#41; analizaron los ganglios centinela de 26 pacientes con histolog&#237;a y RT-PCR de la tirosinasa&#59; seis pacientes tuvieron ganglios positivos por histolog&#237;a y RT-PCR&#44; pero 13 de los 20 restantes tuvieron ganglios histol&#243;gicamente negativos pero positivos con RT-PCR&#46; Si contabilizamos el total de ganglios positivos con RT-PCR vemos que fueron 19 de los 26 pacientes&#44; es decir&#44; que el 73&#37; de los enfermos ten&#237;an te&#243;ricamente met&#225;stasis ganglionares&#46; Blaheta y cols&#46; &#40;89&#41; estudiaron 794 ganglios &#40;148 centinela y 646 no centinela&#41; provenientes de 79 pacientes&#46; Con RT-PCR de la tirosinasa detectaron positividad en el 49&#37; de los ganglios centinela frente al 18&#37; de positividades con inmunohistoqu&#237;mica utilizando MB-45 y la prote&#237;na S-100&#46; Bostick y cols&#46; &#40;85&#41; estudiaron los ganglios centinela de 125 pacientes mediante la RT-PCR de la tirosinasa&#44; MAGE-3&#44; MART-1 y paralelamente con H&#38;E e inmunohistoqu&#237;mica&#46; Veinte &#40;36&#37;&#41; de los 55 pacientes que ten&#237;an una histopatolog&#237;a negativa expresaron dos o m&#225;s marcadores RT-PCR&#46; En la tabla I se resumen los resultados&#46;</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v92n07-08-13016754tab06.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Estos datos muestran que la RT-PCR tiene una alta sensibilidad&#44; pero no queda claro que su especificidad sea del 100&#37;&#46; De hecho&#44; Van der Velde-Zimmermann y cols&#46; &#40;90&#41;&#44; en su &#250;ltimo trabajo proponen que en el ganglio centinela se realice de forma rutinaria la RT-PCR de la tirosinasa y&#44; s&#243;lo en aquellos que sea positivo&#44; recomiendan que se realicen cortes seriados e inmunohistoqu&#237;mica ya que estas t&#233;cnicas son m&#225;s caras y su realizaci&#243;n es muy laboriosa&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Hay varias posibilidades para explicar tan alto porcentaje de positividades con la RT-PCR&#58;</p><p class="elsevierStylePara">&#8722; Que sean falsos positivos&#46; Al no ser la RT-PCR de la tirosinasa espec&#237;fica de las c&#233;lulas de melanoma se est&#225;n detectando melanocitos u otras c&#233;lulas del sistema nervioso&#46; Se denomina nevos ganglionar la presencia de melanocitos acumulados dentro de un ganglio&#44; casi siempre localizados en su c&#225;psula fibrosa&#46; Se producen siempre en los ganglios que drenan territorios cut&#225;neos&#46; Los trabajos previos a la realizaci&#243;n de la BGC registraban una frecuencia de nevos ganglionares entre el 0&#44;33 y el 7&#44;3&#37; de los ganglio linf&#225;ticos provenientes de disecciones ganglionares de diferentes tumores &#40;91&#41;&#46; Carson y cols&#46; &#40;92&#41; estudiaron los ganglios de 226 linfadenectom&#237;as provenientes de 208 pacientes con melanoma&#44; encontrando que 49 &#40;23&#44;6&#37;&#41; presentaron nevos ganglionares&#44; y &#233;stos son m&#225;s frecuentes en los ganglios centinela&#44; llegando al 3&#44;9&#37; de los ganglios centinela estudiados&#46; En 50 pacientes con c&#225;ncer de mama la frecuencia fue del 2&#37; y ninguno en 50 con c&#225;ncer p&#233;lvico&#46; Carson y cols&#46; concluyen considerando que hay una clara asociaci&#243;n entre el melanoma y la presencia de c&#233;lulas provenientes de nevos en los ganglios&#46; Piensan que es debido a que ante el est&#237;mulo de un melanoma adyacente las c&#233;lulas de los nevos melanoc&#237;ticos cut&#225;neos se desplazan al ganglio&#44; produciendo las denominadas met&#225;stasis benignas&#46; La teor&#237;a es discutible&#44; pero en todo los trabajos publicados sobre los resultados de la BGC hay nevos ganglionares en un porcentaje que oscila del 5 al 15&#37; &#40;85&#44; 78&#44; 89&#41;&#46; Pueden ser confundidos con met&#225;stasis del melanoma y es el estudio con H&#38;E el que ayuda a diferenciarlos demostrando la citolog&#237;a benigna de las c&#233;lulas&#44; la localizaci&#243;n subcapsular y su agrupaci&#243;n caracter&#237;stica &#40;78&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#8722; Realmente son c&#233;lulas de melanoma pero localizadas exclusivamente en el ganglio centinela&#46; No podemos afirmar con rotundidad que el dep&#243;sito de m&#237;nimas cantidades de c&#233;lulas de melanoma en el ganglio centinela pueda ser definido como met&#225;stasis&#44; es decir&#44; desconocemos todav&#237;a el aut&#233;ntico significado biol&#243;gico de su presencia&#46; Inclusive para algunos autores su presencia podr&#237;a ser considerada beneficiosa al contribuir a la autoinmunizaci&#243;n frente a la enfermedad &#40;4&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#8722; Detectan aut&#233;nticas micromet&#225;stasis de melanoma&#46; En tal caso&#44; el pron&#243;stico de los enfermos con RT-PCR negativa debe ser claramente superior a aquellos con RT-PCR positiva&#46; Aunque se requieren resultados adicionales&#44; tres trabajos han aportado ya resultados favorables a esta hip&#243;tesis&#46; Bostick y cols&#46;&#44; del John Wayne Cancer Institute&#44; compararon el pron&#243;stico a los 12 meses en 72 enfermos a los que se hab&#237;a realizado BGC&#59; recidivaron ocho &#40;11&#37;&#41;&#44; falleciendo dos de ellos&#46; De los 35 enfermos con ganglio centinela negativo&#44; mediante el estudio histol&#243;gico y la RT-PCR ninguno presentaba recidiva&#44; tres de los 20 &#40;15&#37;&#41; con histolog&#237;a negativa y RT-PCR positiva tuvieron recurrencia y cinco de los 16 &#40;31&#37;&#41; con histolog&#237;a y RT-PCR positivas tuvieron recidiva &#40;85&#41;&#46; Shivers y cols&#46; en el <span class="elsevierStyleItalic">Lee Moffitt Cancer Center</span> realizaron un trabajo similar&#44; pero en 114 enfermos y con un seguimiento de 28 meses&#46; Encontraron recidivas en el 2&#37; del primer grupo frente al 13&#37; del segundo y 61&#37; del tercero &#40;87&#41;&#46; Finalmente&#44; Blaheta y cols&#46; en la Universidad de Tubinga estudiaron 116 pacientes con un seguimiento medio de 19 meses&#46; Hubo una diferencia estad&#237;sticamente significativa en el n&#250;mero de enfermos que tuvo recidiva&#44; entre los que tuvieron el ganglio centinela negativo histol&#243;gicamente y con la RT-PCR positivo s&#243;lo para la RT-PCR o positivo tanto histol&#243;gicamente como con la RT-PCR &#40;93&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">FINALIDAD DE LA BIOPSIA DEL GANGLIO CENTINELA</p><p class="elsevierStylePara">La BGC fue propuesta inicialmente por Morton y cols&#46; &#40;20&#41; como un m&#233;todo diagn&#243;stico&#46; Tras varios estudios prospectivos tambi&#233;n ha quedado demostrada su utilidad pron&#243;stica&#46; Incluso hay posibilidades de que en un futuro cercano diversos trabajos confirmen que en algunos pacientes con ganglio centinela positivo &#233;ste sea el &#250;nico tratamiento ganglionar sin necesidad de realizar linfadenectom&#237;a regional posterior&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Finalidad diagn&#243;stica</p><p class="elsevierStylePara">La BGC es la t&#233;cnica menos agresiva y m&#225;s efectiva para demostrar la presencia de met&#225;stasis ganglionares&#46; Ninguna de las otras posibles t&#233;cnicas quir&#250;rgicas tienen utilidad&#44; salvo la linfadenectom&#237;a regional&#44; que l&#243;gicamente es mucho m&#225;s agresiva&#46; Dentro de las t&#233;cnicas no invasivas&#44; el PET con fluorodeoxiglucosa es el que tiene capacidad de demostrar presencia de c&#233;lulas neopl&#225;sicas de melanoma con una resoluci&#243;n espacial de aproximadamente 5 mm<span class="elsevierStyleSup">3</span> o un volumen tumoral de aproximadamente 65 mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#46; Wagner y cols&#46; &#40;94&#41; realizaron un estudio prospectivo comparativo entre PET y BGC en 70 pacientes&#46; La sensibilidad de la BGC en la detecci&#243;n de met&#225;stasis ganglionares regionales ocultas fue del 94&#44;4&#37; y la especificidad como valor predictivo positivo fue del 100&#37; y como valor predictivo negativo del 98&#44;6&#37;&#46; El PET tuvo una sensibilidad del 16&#44;7&#37; y una especificidad como valor predictivo positivo del 50&#37; y como valor predictivo negativo del 81&#44;9&#37;&#46; En conclusi&#243;n&#44; el PET no es sensible para detectar las met&#225;stasis ganglionares ocultas que demuestra el estudio histol&#243;gico del ganglio centinela&#46; En el trabajo encuentran que el volumen medio tumoral en los ganglios centinela positivos fue de 4&#44;3 mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; muy por debajo de la resoluci&#243;n espacial que tiene capacidad de detectar el PET&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Finalidad pron&#243;stica</p><p class="elsevierStylePara">El m&#225;s poderoso indicador de supervivencia en el melanoma no metast&#225;sico es la presencia o ausencia de met&#225;stasis linf&#225;ticas&#46; Una vez que el paciente desarrolla met&#225;stasis en los ganglios regionales los factores pron&#243;sticos basados en el tumor primitivo contribuyen muy poco al pron&#243;stico&#46; La presencia de met&#225;stasis ganglionares disminuye la supervivencia a los 5 a&#241;os en aproximadamente el 40&#37;&#46; Puesto que la BGC refleja la presencia o ausencia de met&#225;stasis ganglionares&#44; su resultado deber&#237;a ser el principal factor pron&#243;stico y&#44; adem&#225;s&#44; deber&#237;a correlacionarse con la profundidad de invasi&#243;n&#44; principal factor pron&#243;stico de la lesi&#243;n primitiva&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Joseph y cols&#46; &#40;96&#41; revisaron en 600 enfermos los resultados de la BGC correlacion&#225;ndolos con el grosor de la lesi&#243;n primitiva&#46; La BGC era positiva en el 30&#37; de los que ten&#237;an la lesi&#243;n de un grosor mayor de 4 mm&#44; en el 18&#37; de grosor entre 1&#44;5 y 4 mm&#44; en el 7&#37; en lesiones de entre 1 y 1&#44;5 mm y en ninguno en tumores de grosor menor de 0&#44;76 mm&#46; En todos los que la BGC fue positiva realizaron linfadenectom&#237;a regional y el 7&#44;8&#37; de ellos ten&#237;an tambi&#233;n los ganglios regionales afectados&#46; Todos los pacientes con linfadenectom&#237;a regional positiva ten&#237;a un tumor primitivo de m&#225;s de 3 mm de espesor&#46; Otros autores han obtenido resultados similares&#44; confirmando la correlaci&#243;n con la profundidad de invasi&#243;n y la presencia de met&#225;stasis en los otros ganglios &#40;32-34&#44; 95&#41;&#46;</p><p class="elsevierStylePara">En cuanto al valor pron&#243;stico de la BGC&#44; los resultados publicados por Bostick y cols&#46; &#40;85&#41;&#44; Shivers y cols&#46; &#40;87&#41;&#44; Blaheta y cols&#46; &#40;93&#41;&#44; y&#44; sobre todo&#44; por Gershenwald y cols&#46; &#40;34&#41; confirman que el factor pron&#243;stico m&#225;s importante para la presencia de recidivas es la histolog&#237;a del ganglio centinela en los pacientes con ganglios cl&#237;nicamente negativos&#46; El estudio de Gershenwald y cols&#46; &#40;34&#41; se basa en el resultado del estudio de 612 pacientes&#44; de los que 85 tuvieron el ganglio centinela positivo con H&#38;E&#46; El an&#225;lisis de supervivencia fue realizado comparando&#44; de forma univariable y multivariable&#44; el grosor del tumor&#44; la presencia de ulceraci&#243;n&#44; el nivel de Clark&#44; la localizaci&#243;n&#44; el sexo y el estado patol&#243;gico del ganglio centinela para comprobar su influencia en el tiempo libre de enfermedad y la supervivencia total&#46; El estado del ganglio centinela fue el factor pron&#243;stico m&#225;s significativo y cuando era positivo el resto de los factores no produc&#237;an informaci&#243;n adicional&#46; El grosor del tumor y la ulceraci&#243;n tambi&#233;n eran indicadores de pron&#243;stico en los enfermos con ganglio centinela negativo&#46; Realizaron linfadenectom&#237;a regional a 81 enfermos &#40;95&#37;&#41; con ganglio centinela positivo&#59; de ellos&#44; el 79&#44;3&#37; no tuvieron evidencia de met&#225;stasis en estos ganglios&#46; Tambi&#233;n les fue realizada linfadenectom&#237;a regional a 72 pacientes con ganglio centinela negativo&#59; &#233;sta no produjo ning&#250;n tipo de beneficio en la supervivencia&#46; Tambi&#233;n comprobaron que los enfermos con ganglio centinela negativo ten&#237;an de forma muy significativa un riesgo mucho menor de presentar recidivas&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Finalidad terap&#233;utica</p><p class="elsevierStylePara">La informaci&#243;n temprana de la presencia de micromet&#225;stasis ganglionares obtenida mediante la BGC permite realizar inmediatamente la linfadenectom&#237;a regional influyendo en la supervivencia de los enfermos&#46; Essner y cols&#46; &#40;97&#41; compararon la supervivencia de 534 pacientes a los 5 a&#241;os&#59; la mitad de ellos fueron tratados mediante linfadenectom&#237;a regional profil&#225;ctica&#44; el resto mediante BGC y si era positiva linfadenectom&#237;a regional&#46; Los pacientes cuya disecci&#243;n ganglionar hab&#237;a sido positiva&#44; presentaban una diferencia en la supervivencia a los 5 a&#241;os estad&#237;sticamente significativa &#40;p &#61; 0&#44;077&#41;&#46; En los enfermos a los que les fue realizada la linfadenectom&#237;a tras BGC positiva la supervivencia era del 64&#37; frente al 45&#37; en los tratados con linfadenectom&#237;a regional profil&#225;ctica&#46;</p><p class="elsevierStylePara">Todav&#237;a no existen datos de ensayos cl&#237;nicos amplios sobre si la simple extirpaci&#243;n del ganglio centinela puede ser una intervenci&#243;n diagn&#243;stica y terap&#233;utica&#46; Se deben destacar dos ensayos cl&#237;nicos en curso que publicar&#225;n sus resultados en un tiempo relativamente breve&#58;</p><p class="elsevierStylePara">&#8722; Morton es el investigador principal de un ensayo cl&#237;nico multic&#233;ntrico internacional fase III iniciado en 1994 &#40;21&#41;&#46; El estudio compara la supervivencia de enfermos tratados s&#243;lo con excisi&#243;n del tumor frente a excisi&#243;n del tumor y extirpaci&#243;n del ganglio centinela obtenido mediante mapeo linf&#225;tico intraoperatorio&#46; Seg&#250;n el propio Morton aunque la extirpaci&#243;n del ganglio centinela ha demostrado utilidad diagn&#243;stica y pron&#243;stica&#44; todav&#237;a no ha sido demostrada su utilidad terap&#233;utica &#40;98&#41;&#46; Los resultados de este ensayo cl&#237;nico se publicar&#225;n despu&#233;s del a&#241;o 2000&#46;</p><p class="elsevierStylePara">&#8722; En los enfermos cuyo ganglio centinela es histol&#243;gicamente negativo pero positivo con RT-PCR se plantea el problema de tener que realizar o no tratamiento posterior &#40;linfadenectom&#237;a regional&#44; tratamiento adyuvante&#41;&#46; Para responder a esta pregunta se ha iniciado en Estados Unidos un ensayo cl&#237;nico multic&#233;ntrico denominado <span class="elsevierStyleItalic">Sunbelt Melanoma Trial&#46;</span> En &#233;l los enfermos con ganglio centinela histol&#243;gicamente negativo pero positivos para la RT-PCR son distribuidos aleatoriamente en tres grupos&#58; a&#41; observaci&#243;n&#59; b&#41; linfadenectom&#237;a regional&#44; y c&#41; linfadenectom&#237;a regional con tratamiento adyuvante con interfer&#243;n &#40;87&#41;&#46;</p>"
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Información del artículo
ISSN: 00017310
Idioma original: Español
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2024 Noviembre 52 12 64
2024 Octubre 662 73 735
2024 Septiembre 592 39 631
2024 Agosto 609 88 697
2024 Julio 629 51 680
2024 Junio 600 72 672
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2021 Agosto 254 65 319
2021 Julio 282 60 342
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2016 Marzo 9 3 12
2016 Febrero 14 8 22
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2014 Noviembre 233 25 258
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2012 Julio 1 0 1
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