Síndrome de Sweet y factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF). Descripción de un caso con esta posible relación
Sweet's syndrome and granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF). A case report with this probable relationship.
a Servicio de Dermatología. Hospital Central de Asturias. Universidad de Oviedo. Oviedo (Asturias).
b Servicio de Hematología. Hospital Central de Asturias. Universidad de Oviedo. Oviedo (Asturias).
c Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Central de Asturias. Universidad de Oviedo. Oviedo (Asturias).
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La hemopatía maligna con la quemás se ha relacionado es la leucemia mieloide aguda (LMA)(6), representando alrededor del 42% de las neoplasiashematológicas (5), pero también se ha descrito suasociación a otros trastornos mieloproliferativos ylinfoproliferativos (7), entre ellos, aunque de forma excepcional,el linfoma no Hodgkin (5, 8).</p><p class="elsevierStylePara">El factor estimulante decolonias de granulocitos (G-CSF) es un factor de crecimientohematológico perteneciente a la familia de las citocinas. Suprincipal función a dosis terapéuticas es la deestimular la proliferación y diferenciación de lascélulas precursoras de los polimorfonuclearesneutrófilos (PMN) a nivel de la médula ósea(9). Parece favorecer además la movilización de losneutrófilos maduros desde tejidos y órganoshematopoyéticos, aumentando su supervivencia y potenciandosus actividades fagocítica y quimiotáctica (10, 11).Desde hace varios años se obtiene artificialmente portécnicas de ingeniería genética recombinante,lo que ha permitido una amplia difusión de suutilización terapéutica en pacienteshematológicos, en los que el tratamiento de la neutropeniapostquimioterapia constituye su principal indicación (11).Al igual que otras citocinas, el G-CSF suele ser bien tolerado adosis farmacológicas, siendo escasos sus efectossecundarios. Sin embargo, en la última década laliteratura recoge varios cuadros cutáneos secundarios a suadministración, entre los que se encuentran las dermatosisneutrofílicas, y de manera especial el síndrome deSweet (12, 13).</p><p class="elsevierStylePara">Presentamos el caso de unapaciente diagnosticada de linfoma no Hodgkin centrofolicularsegún la clasificación de la REAL (14), quedesarrolló un síndrome de Sweet tras recibirtratamiento con G-CSF para corregir un cuadro de neutropenia febrilpostquimioterapia.</p><p class="elsevierStylePara">DESCRIPCIONDEL CASO</p><p class="elsevierStylePara">Mujer de 75 añossin antecedentes familiares de interés y entre cuyosantecedentes personales destacaba el que en octubre de 1997había sido diagnosticada de un linfoma no Hodgkincentrofolicular en estadio IV-B y con expresión en sangreperiférica que inicialmente no precisó tratamiento.Cinco meses después del diagnóstico inicial (marzo de1998) la paciente comenzó a presentar adenopatíasgeneralizadas, hepatoesplenomegalia y agravamiento intenso delestado general, por lo que se le instauró tratamientoquimioterápico con ciclos de ciclofosfamida, vincristina ymetilprednisolona (COP), recibiendo un total de seisciclos.</p><p class="elsevierStylePara">El 18 de mayo de 1998 lapaciente recibió el cuarto de estos ciclos. Trecedías después (31 de mayo) fue ingresada en elServicio de Hematología por un cuadro agudo de fiebre yafectación del estado general. En el hemograma seregistró una leucopenia (730 leucocitos/µl) conmarcada neutropenia (56 PMN/µl), y en los cultivos de orinase detectó Proteus mirabilis. Con el diagnóstico de neutropenia febrilpostquimioterapia e infección del tracto urinario serealizó cobertura antibiótica y antifúngica deamplio espectro y se inició tratamiento con G-CSF a dosis de300 µg/día (5 µg/kg/día) por víasubcutánea. El cuadro clínico evolucionófavorablemente, remitiendo la fiebre y corrigiéndose laneutropenia al cuarto día de tratamiento, por lo que sesuspendió el G-CSF (4 de junio).</p><p class="elsevierStylePara">Nueve díasdespués de haberse iniciado el tratamiento con G-CSF y 5después de su suspensión (9 de junio) la paciente fueremitida a nuestra consulta por la aparición brusca delesiones cutáneas dolorosas en manos y fiebre (38,5° C),no refiriendo sintomatología a ningún otronivel.</p><p class="elsevierStylePara">A la exploracióndermatológica se observaba la presencia en ambas manos, concarácter bilateral, de múltiples pápulas ypequeñas placas eritematosas que afectaban tanto a dorsocomo a palmas (Figs. 1 y 2). Dichaslesiones eran redondeadas, de bordes poco definidos, y a lapalpación eran dolorosas y se encontraban ligeramenteinfiltradas. El resto de la exploración cutaneomucosaresultó normal, y en la exploración sistémicano se detectaron hallazgos relevantes.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v91n6-10017566fig01.jpg" width="229" height="165"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG.1.--Pápulas numurales eritematosas en dorso de manos y dedossiguiendo una distribución bilateral.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v91n6-10017566fig02.jpg" width="229" height="165"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG.2.--Pápulas y pequeñas placas eritematosas enpalma.</p><p class="elsevierStylePara">El estudiohistopatológico de las lesiones mostraba bajo una epidermisde características normales para la zona, la presencia deedema en dermis superior, y a nivel de dermis media, un densoinfiltrado inflamatorio difuso constituido por polimorfonuclearesneutrófilos (Fig. 3 A y B).Dicho infiltrado era más acentuado a nivel perivascular,pero sin observarse signos de vasculitis. No habíaafectación de las glándulas ecrinas. El estudioinmunohistoquímico con anticuerpos anti-CD-68 (marcador demacrófagos) fue negativo.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v91n6-10017566fig03.jpg" width="229" height="165"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="103v91n6-10017566fig04.jpg" width="229" height="165"></img></p><p class="elsevierStylePara">FIG. 3.--Estudiohistopatológico. A) Bajo una epidermis normal se apreciaedema en dermis papilar y denso infiltrado inflamatorio depredominio neutrofílico en dermis media (H&E,*10). B) Detalle del infiltrado inflamatorio constituidoprincipalmente por polimorfonucleares neutrófilos.</p><p class="elsevierStylePara">Dentro de los estudiosanalíticos se observó la presencia en el hemograma de4.310 leucocitos/µl, con 2.620 PMN/µl (60%), asícomo una ligera anemia (11 g/dl de hemoglobina). El resto de losestudios realizados que incluyeron bioquímicahemática, proteinograma, cuantificación deinmunoglobulinas, radiografía de tórax y cultivosmicrobiológicos fueron normales o negativos.</p><p class="elsevierStylePara">Con estos hallazgosclinicopatológicos se estableció eldiagnóstico de dermatosis neutrofílica febril aguda(síndrome de Sweet) y, dada la clara relacióncronológica, en probable asociación con G-CSF. Aunqueel tratamiento habitual de este cuadro es la suspensión delG-CSF, entre las posibilidades terapéuticas se optó,de acuerdo con el Servicio de Hematología, por untratamiento con corticoides tópicos y una dosis baja decorticoides orales (0,1 mg/kg/día de prednisona), dado que:a) la fase de granulopenia ya se había corregido; b) laslesiones eran intensamente dolorosas, y c) el tratamiento con G-CSFya había sido suspendido 5 días antes de laaparición del cuadro. Ese tratamiento con corticosteroidesse instauró antes de transcurridas 48 horas de laaparición de las lesiones cutáneas,observándose una respuesta inmediata. No sólo noaparecieron nuevas lesiones, sino que el cuadro involucionórápidamente, requiriendo tan sólo 2 días decorticoides orales.</p><p class="elsevierStylePara">DISCUSION</p><p class="elsevierStylePara">Los efectos adversoscutáneos secundarios al tratamiento con G-CSF son pocofrecuentes. Recientemente han sido recogidos en una revisiónrealizada por Fariña y cols. (15) (tabla I). Entre ellos se han descrito diversasdermatosis neutrofílicas, fundamentalmente casos desíndrome de Sweet, como luego especificaremos, perotambién de piodermia gangrenosa ampollosa (11), yrecientemente de hidradenitis ecrina neutrofílica(16).</p><p class="elsevierStylePara"> </p><table><tr><td>TABLA I: MANIFESTACIONES CUTANEAS ASOCIADAS AG-CSF</td></tr><tr><td><hr></hr></td></tr><tr><td>-- Reacciones locales ensitios de inyección.</td></tr><tr><td>-- Exacerbación dedermatosis comunes preexistentes.</td></tr><tr><td>-- Vasculitisleucocitoclástica.</td></tr><tr><td>-- Dermatosisneurofílica (SS*, PG**, HEN***).</td></tr><tr><td>-- Erupciones cutáneasCD-68+.</td></tr><tr><td>-- Dermatosis coninfiltración de células atípicas.</td></tr><tr><td><hr></hr></td></tr><tr><td>* Síndrome de Sweet.**Piodermia gangrenosa. *** Hidradenitis ecrinaneutrofílica. Modificado de Fariña y cols.(15). </td></tr><tr><td><hr></hr></td></tr></table><p class="elsevierStylePara">La aparición delsíndrome de Sweet en los pacientes hematológicospuede ocurrir: a) <span class="elsevierStyleItalic">de novo,</span> sin que se aprecien posiblesdesencadenantes; b) en fases de granulopenia, secundaria o no altratamiento quimioterápico (17, 18), y c) tras eltratamiento con G-CSF. Nuestra paciente, que había sidodiagnosticada de linfoma no Hodgkin centrofolicular,presentó tras el cuarto ciclo de quimioterapia un cuadro deneutropenia febril que, precisó tratamiento con G-CSF. Nuevedías después de la introducción de dichotratamiento desarrolló un síndrome de Sweet. Larealización de un hemograma urgente en ese momento nospermitió descartar que se encontrase en fase deagranulocitosis, que, como ya hemos referido, tambiénfavorece la aparición del síndrome de Sweet en lospacientes hematológicos. Sin embargo, síexistía una clara relación temporal entre laaparición de la sintomatología y laintroducción previa del G-CSF. Por ello, y basándonosen este criterio cronológico, consideramos que es bastanteprobable que el G-CSF actuara como agente inductor o desencadenantedel cuadro.</p><p class="elsevierStylePara">Revisando la literaturahemos hallado alrededor de 15 casos de síndrome de Sweetinducidos por G-CSF. Glaspy y cols. (19) describieron en 1988 elprimero de ellos en una paciente con tricoleucemia y vasculitisleucocitoclástica, pero el diagnóstico clínicono fue confirmado histológicamente. Posteriormente sedescribieron casos de síndrome de Sweet inducidos por G-CSFen pacientes con leucemia mieloide aguda (20-22), tricoleucemia(23), anemia aplásica (24, 25), mielodisplasia (26-28),mielofibrosis (29), cáncer de mama (30), cáncer depulmón (31), tumor intracraneal (31), neutropeniacongénita (síndrome de Kostman) (32) y englucogenosis con neutropenia crónica (33). Sin embargo, adiferencia del caso que aquí presentamos, no hemos halladoninguno en el que la patología subyacente fuera un linfomano Hodgkin.</p><p class="elsevierStylePara">El período delatencia que transcurre entre la introducción del G-CSF y laaparición del síndrome de Sweet es variable. Enalgunos de los casos descritos (20, 21, 29, 32), entre los queincluimos el nuestro, su aparición tuvo lugar entre 6 y 10días después de la introducción de dichofactor. En otros casos (27) el cuadro clínico seinició inmediatamente después de suadministración. Por otra parte destaca el caso descrito porGarty y cols. (33), en el que el síndrome de Sweetapareció por primera vez tras más de 2 años detratamiento mantenido con G-CSF.</p><p class="elsevierStylePara">El mecanismo por el que elG-CSF induce la aparición de estos cuadros sigue sinaclararse. Se ha especulado sobre un probable mecanismo deinducción celular (34), sin relación confenómenos de hipersensibilidad o alergia, ya que lareproducción del cuadro clínico no es constante trasnuevas reintroducciones del G-CSF.</p><p class="elsevierStylePara">En la mayoría delos casos descritos de síndrome Sweet inducido por G-CSF laslesiones asentaban en varios territorios cutáneos, adiferencia de nuestra paciente en la que se localizaronexclusivamente en las manos. Esta circunstancia pudo ser debida aque la paciente ya había finalizado el ciclo de tratamientocon el G-CSF antes del comienzo del cuadro, pero también alinicio rápido de la terapia esteroidea. Otro aspecto en elque nuestro caso difiere de los previamente publicados estáen relación con que las lesiones aparecieran variosdías después de la suspensión del G-CSF. Estehecho nos hace considerar que no sea condición necesariapara atribuir un papel etiológico al G-CSF en lagénesis de estos cuadros el que el desarrollo de lasmanifestaciones clínicas acontezca durante el tratamientocon dicho factor, pudiendo desarrollarse incluso cierto tiempodespués de su suspensión, siempre que al igual que enel caso que presentamos se establezca una clara relacióncronológica con el inicio de suadministración.</p><p class="elsevierStylePara">En nuestro caso nosplanteamos el diagnóstico diferencial con dos cuadros encuya etiopatogenia se ha involucrado el tratamiento previo conG-CSF: la hidradenitis ecrina neutrofílica (16) y laserupciones cutáneas secundarias a este tratamiento (35). Elprimero de los diagnósticos se descartó al noapreciarse alteraciones histológicas en las glándulasecrinas; y en lo que respecta al segundo, al no observarse en elestudio histopatológico ni inmunohistoquímico lapresencia de histiocitos grandes con citoplasma abundante yeosinófilo (CD-68+), que conforman el patróncaracterístico de este tipo de reacciones (35,36).</p>" "pdfFichero" => "103v91n6a10017566pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec551874" "palabras" => array:1 [ 0 => "Many factors have been proposed as causative agents, of Sweet's syndrome among them some citokines like haematologic growing factors" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec551875" "palabras" => array:3 [ 0 => "Sweet' syndrome" 1 => "Granulocyte colony stimulating factor" 2 => "Non-Hodgkin's lymphoma" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "En la patogenia del síndrome de Sweet se han involucrado diversos desencadenantes, entre los que se ha hecho referencia al papel desempeñado por algunas citocinas como los factores de crecimiento hematológicos. Describimos el caso de una paciente de 75 años diagnosticada de linfoma no Hodgking centrofolicular que desarrolló un síndrome de Sweet después de ser tratada con factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) para corregir una neutropenia febril postquimioterapia. Se discuten los aspectos etiopatogénicos y clínicos del síndrome de Sweet en relación con el G-CSF, resaltando la escasa frecuencia con la que se ha descrito dicha asociación. En el caso presentado destacamos además varios aspectos que consideramos de interés: a) la localización exclusiva en manos, sin presentar lesiones en otras zonas; b) la aparición de las lesiones 9 días después del inicio del tratamiento con el G-CSF (y 5 días después de su suspensión), y c) su aparición en una paciente diagnosticada previamente de un linfoma no Hodgkin." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "Many factors have been proposed as causative agents, of Sweet's syndrome among them some citokines like haematologic growing factors. 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We also remark on some interesting features of this case: a) the exclusive location on hands, without lesions on other areas; b) the nine day period of time pased between the institution of the G-CSF therapy and the clinical appearance of the Sweet's syndrome (an the five day period of time after its withdrawal), and c) its occurrence in a patient previously diagnosed of centrofolicular non-Hodgkin's lymphoma." ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:5 [ "identificador" => "fig1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 1 => array:5 [ "identificador" => "fig2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 2 => array:5 [ "identificador" => "fig3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 3 => array:5 [ "identificador" => "fig4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliograf¿a" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:36 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "referenciaCompleta" => "An acute febrile neutrophilic dermatosis. 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Información del artículo
ISSN: 00017310Idioma original: Español
Datos actualizados diariamente
| año/Mes | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 Noviembre | 11 | 7 | 18 |
| 2024 Octubre | 52 | 49 | 101 |
| 2024 Septiembre | 55 | 22 | 77 |
| 2024 Agosto | 92 | 81 | 173 |
| 2024 Julio | 55 | 56 | 111 |
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| 2024 Mayo | 47 | 33 | 80 |
| 2024 Abril | 55 | 36 | 91 |
| 2024 Marzo | 50 | 53 | 103 |
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| 2020 Octubre | 33 | 9 | 42 |
| 2020 Septiembre | 31 | 9 | 40 |
| 2020 Agosto | 19 | 25 | 44 |
| 2020 Julio | 26 | 6 | 32 |
| 2020 Junio | 26 | 23 | 49 |
| 2020 Mayo | 32 | 24 | 56 |
| 2020 Abril | 30 | 21 | 51 |
| 2020 Marzo | 26 | 24 | 50 |
| 2020 Febrero | 2 | 11 | 13 |
| 2020 Enero | 0 | 24 | 24 |
| 2019 Diciembre | 0 | 11 | 11 |
| 2019 Noviembre | 0 | 6 | 6 |
| 2019 Octubre | 0 | 7 | 7 |
| 2019 Septiembre | 1 | 7 | 8 |
| 2019 Agosto | 2 | 5 | 7 |
| 2019 Julio | 0 | 21 | 21 |
| 2019 Junio | 0 | 18 | 18 |
| 2019 Mayo | 2 | 75 | 77 |
| 2019 Abril | 9 | 41 | 50 |
| 2019 Marzo | 4 | 10 | 14 |
| 2019 Febrero | 0 | 12 | 12 |
| 2019 Enero | 0 | 16 | 16 |
| 2018 Diciembre | 2 | 1 | 3 |
| 2018 Noviembre | 4 | 1 | 5 |
| 2018 Octubre | 5 | 4 | 9 |
| 2018 Septiembre | 1 | 0 | 1 |
| 2018 Agosto | 0 | 1 | 1 |
| 2018 Febrero | 22 | 6 | 28 |
| 2018 Enero | 13 | 7 | 20 |
| 2017 Diciembre | 25 | 12 | 37 |
| 2017 Noviembre | 22 | 7 | 29 |
| 2017 Octubre | 17 | 7 | 24 |
| 2017 Septiembre | 14 | 11 | 25 |
| 2017 Agosto | 24 | 9 | 33 |
| 2017 Julio | 15 | 6 | 21 |
| 2017 Junio | 30 | 17 | 47 |
| 2017 Mayo | 17 | 15 | 32 |
| 2017 Abril | 62 | 21 | 83 |
| 2017 Marzo | 22 | 31 | 53 |
| 2017 Febrero | 21 | 10 | 31 |
| 2017 Enero | 18 | 11 | 29 |
| 2016 Diciembre | 33 | 7 | 40 |
| 2016 Noviembre | 34 | 9 | 43 |
| 2016 Octubre | 53 | 14 | 67 |
| 2016 Septiembre | 39 | 7 | 46 |
| 2016 Agosto | 34 | 11 | 45 |
| 2016 Julio | 36 | 7 | 43 |
| 2016 Junio | 18 | 7 | 25 |
| 2016 Mayo | 17 | 13 | 30 |
| 2016 Abril | 7 | 2 | 9 |
| 2016 Marzo | 17 | 3 | 20 |
| 2016 Febrero | 17 | 4 | 21 |
| 2016 Enero | 8 | 16 | 24 |
| 2015 Diciembre | 11 | 11 | 22 |
| 2015 Noviembre | 10 | 10 | 20 |
| 2015 Octubre | 11 | 7 | 18 |
| 2015 Septiembre | 9 | 7 | 16 |
| 2015 Agosto | 6 | 8 | 14 |
| 2015 Julio | 43 | 2 | 45 |
| 2015 Junio | 28 | 5 | 33 |
| 2015 Mayo | 59 | 17 | 76 |
| 2015 Abril | 38 | 11 | 49 |
| 2015 Marzo | 33 | 7 | 40 |
| 2015 Febrero | 29 | 7 | 36 |
| 2015 Enero | 42 | 9 | 51 |
| 2014 Diciembre | 41 | 7 | 48 |
| 2014 Noviembre | 46 | 15 | 61 |
| 2014 Octubre | 48 | 14 | 62 |
| 2014 Septiembre | 46 | 17 | 63 |
| 2014 Agosto | 61 | 22 | 83 |
| 2014 Julio | 54 | 23 | 77 |
| 2014 Junio | 62 | 14 | 76 |
| 2014 Mayo | 64 | 22 | 86 |
| 2014 Abril | 46 | 16 | 62 |
| 2014 Marzo | 38 | 24 | 62 |
| 2014 Febrero | 34 | 20 | 54 |
| 2014 Enero | 34 | 21 | 55 |
| 2013 Diciembre | 29 | 19 | 48 |
| 2013 Noviembre | 37 | 17 | 54 |
| 2013 Octubre | 32 | 20 | 52 |
| 2013 Septiembre | 29 | 38 | 67 |
| 2013 Agosto | 25 | 46 | 71 |
| 2013 Julio | 36 | 42 | 78 |
| 2013 Junio | 18 | 35 | 53 |
| 2013 Mayo | 16 | 34 | 50 |
| 2013 Abril | 26 | 26 | 52 |
| 2013 Marzo | 20 | 23 | 43 |
| 2013 Febrero | 32 | 16 | 48 |
| 2013 Enero | 23 | 9 | 32 |
| 2012 Diciembre | 26 | 9 | 35 |
| 2012 Noviembre | 13 | 5 | 18 |
| 2012 Octubre | 1 | 1 | 2 |
| 2012 Septiembre | 4 | 1 | 5 |
| 2012 Agosto | 1 | 1 | 2 |
| 2011 Mayo | 3 | 0 | 3 |
| 2011 Abril | 1 | 0 | 1 |
| 2011 Marzo | 13 | 0 | 13 |
| 2011 Febrero | 12 | 0 | 12 |
| 2011 Enero | 19 | 0 | 19 |
| 2010 Diciembre | 8 | 0 | 8 |
| 2010 Noviembre | 3 | 0 | 3 |
| 2010 Octubre | 1 | 0 | 1 |
| 2010 Septiembre | 30 | 0 | 30 |
| 2010 Agosto | 4 | 0 | 4 |
| 2010 Julio | 12 | 0 | 12 |
| 2010 Junio | 11 | 0 | 11 |
| 2010 Mayo | 15 | 0 | 15 |
| 2010 Abril | 9 | 0 | 9 |
| 2010 Enero | 3 | 0 | 3 |
| 2009 Diciembre | 2 | 0 | 2 |
| 2009 Noviembre | 2 | 0 | 2 |
| 2009 Octubre | 7 | 0 | 7 |
| 2009 Septiembre | 5 | 0 | 5 |
| 2009 Agosto | 5 | 0 | 5 |
| 2009 Julio | 4 | 0 | 4 |
| 2009 Junio | 16 | 0 | 16 |
| 2009 Mayo | 15 | 0 | 15 |
| 2009 Abril | 6 | 0 | 6 |
| 2009 Febrero | 1 | 0 | 1 |
| 2009 Enero | 1 | 0 | 1 |
| 2008 Diciembre | 1 | 0 | 1 |
| 2008 Noviembre | 1 | 0 | 1 |
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