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aprobado por la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> &#40;FDA&#41; en psoriasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#44; artritis psori&#225;sica y en el tratamiento de las &#250;lceras orales de la enfermedad de Behcet<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Presenta un excelente perfil de seguridad&#44; y se ha utilizado exitosamente fuera de indicaci&#243;n en m&#250;ltiples dermatosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; El crisaborol es un inhibidor t&#243;pico de PDE4 aprobado en dermatitis at&#243;pica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Roflumilast es otro inhibidor de PDE4 &#40;IPDE4&#41;&#46; Su forma oral fue inicialmente aprobada por la Agencia Europea de Medicamentos &#40;EMA&#41; y por la FDA para reducir el riesgo de exacerbaciones de enfermedad pulmonar obstructiva cr&#243;nica &#40;EPOC&#41; y fenotipo de bronquitis cr&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; El roflumilast t&#243;pico al 0&#44;3&#37; fue aprobado por la FDA en 2022 para el tratamiento de la psoriasis en placas <span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>en pacientes &#62;12 a&#241;os&#44; constituyendo el primer inhibidor t&#243;pico de PDE4 aprobado en psoriasis en placas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; En abril de 2023&#44; la FDA aprob&#243; su uso t&#243;pico al 0&#44;3&#37; en dermatitis seborreica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Debido a su excelente perfil de seguridad&#44; facilidad posol&#243;gica y a su bajo coste &#40;el precio del roflumilast oral ronda los 35<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364; al mes en Espa&#241;a&#41;&#44; se ha utilizado este f&#225;rmaco de forma oral en psoriasis en placas&#44; aftosis oral recurrente&#44; hidradenitis supurativa&#44; eccema numular y liquen plano&#44; entre otras dermatosis&#46; Sus potenciales usos no solo se limitan al &#225;mbito dermatol&#243;gico&#44; sino que se extienden al deterioro cognitivo&#44; demencia&#44; esquizofrenia y otras enfermedades neurol&#243;gicas o psiqui&#225;tricas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">8&#8211;13</span></a>&#44; colitis ulcerosa&#44; diabetes mellitus&#44; obesidad y s&#237;ndrome de ovario poliqu&#237;stico&#44; y al asma o en pacientes con bronquiectasias y fibrosis qu&#237;stica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">14&#8211;19</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;38&#44;80&#8211;86</span></a>&#46; En este art&#237;culo se revisa el mecanismo de acci&#243;n&#44; farmacocin&#233;tica&#44; perfil de seguridad a largo plazo y especialmente los usos fuera de indicaci&#243;n del roflumilast en dermatolog&#237;a&#46; As&#237; tambi&#233;n&#44; se discuten las enfermedades que potencialmente se podr&#237;an beneficiar de este f&#225;rmaco&#44; dado su mecanismo de acci&#243;n an&#225;logo al de apremilast&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Material y m&#233;todos</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se realiz&#243; una revisi&#243;n narrativa de la literatura&#46; Durante mayo y junio de 2023 realizamos b&#250;squedas en Medline y Google Scholar con los t&#233;rminos &#171;roflumilast&#187;&#44; &#171;dermatolog&#237;a&#187;&#44; &#171;piel&#187;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">&#171;off-label&#187;&#44;</span> &#171;seguridad&#187;&#44; &#171;apremilast&#187;&#44; &#171;fosfodiesterasa&#187;&#44; &#171;fosfodiesterasa 4&#187;&#44; &#171;psoriasis&#187;&#44; &#171;atopia&#187;&#44; &#171;dermatitis at&#243;pica&#187;&#44; &#171;eccema&#187;&#44; &#171;eccema de manos&#187;&#44; &#171;eccema numular&#187;&#44; &#171;&#250;lceras&#187;&#44; &#171;&#250;lceras orales&#187;&#44; &#171;estomatitis aftosa&#187;&#44; &#171;aftosis oral&#187;&#44; &#171;liquen plano&#187;&#44; &#171;dermatitis seborreica&#187;&#44; &#171;hidradenitis&#187;&#44; &#171;hidrosadenitis&#187;&#44; &#171;vit&#237;ligo&#187;&#44; &#171;alopecia areata&#187;&#44; &#171;sarcoidosis&#187;&#44; &#171;Beh&#231;et&#187;&#44; &#171;morfea&#187;&#46; Se realiz&#243; esta b&#250;squeda en castellano y en ingl&#233;s&#46; Los art&#237;culos se cribaron seg&#250;n su resumen y se seleccionaron seg&#250;n su relevancia tras la lectura de los estudios&#46; Igualmente&#44; se realiz&#243; una b&#250;squeda con el t&#233;rmino &#171;roflumilast&#187; en clinicaltrials&#46;gov&#46; Dos autores &#40;MMP y DMC&#41; realizaron la b&#250;squeda y selecci&#243;n de los art&#237;culos&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Farmacocin&#233;tica y mecanismo de acci&#243;n del roflumilast</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Farmacocin&#233;tica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;38&#44;41&#44;80&#8211;86</span></a>&#41;</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El roflumilast&#44; al ser administrado por v&#237;a oral&#44; se absorbe por completo en el tracto gastrointestinal y presenta una biodisponibilidad de aproximadamente el 80&#37;&#44; con una concentraci&#243;n plasm&#225;tica m&#225;xima alcanzada a la hora despu&#233;s de su administraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; En cuanto a su metabolismo&#44; se realiza principalmente de forma hep&#225;tica por los citocromos CYP1A2 y CYP3A4&#44; los cuales transforman el compuesto inicial al metabolito activo roflumilast N-&#243;xido &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#41;&#44; que representa &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>90&#37; de la actividad inhibitoria total de roflumilast PDE4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Los metabolitos originales y activos de roflumilast se unen en gran medida a las prote&#237;nas plasm&#225;ticas &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>97&#37;&#41; y tienen un alto volumen de distribuci&#243;n&#44; reflejando una penetraci&#243;n tisular significativa&#46; No requiere ajuste posol&#243;gico en la edad geri&#225;trica o en insuficiencia renal&#46; Los datos cl&#237;nicos con roflumilast en pacientes con insuficiencia hep&#225;tica leve de clase A seg&#250;n la escala Child-Pugh no son suficientes para recomendar un ajuste de dosis y por ello se debe utilizar con precauci&#243;n en estos individuos&#44; y est&#225; contraindicado en insuficiencia hep&#225;tica moderada o severa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; El N-&#243;xido de roflumilast tiene aproximadamente 10 veces m&#225;s actividad que el f&#225;rmaco original&#46; La semivida plasm&#225;tica de roflumilast y su metabolito activo es de 17 a 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Su excreci&#243;n es mayoritariamente renal&#46; Su farmacocin&#233;tica no se afecta por la ingesta de alimentos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#44; pero s&#237; podr&#237;a afectarse por f&#225;rmacos inhibidores o inductores de CYP1A2 y CYP3A4&#44; como eritromicina&#44; fluconazol&#44; claritromicina o rifampicina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Se debe recomendar con anticoncepci&#243;n en mujeres de edad f&#233;rtil&#44; evitando los anticonceptivos con gestodeno y etinilestradiol&#44; por presentar un metabolismo compartido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La farmacocin&#233;tica de roflumilast t&#243;pico al 0&#44;3&#37; es similar a la del roflumilast oral&#44; teniendo en cuenta la posibilidad de absorci&#243;n sist&#233;mica&#46; T&#243;picamente&#44; presenta una biodisponibilidad de aproximadamente el 1&#44;5&#37;&#46; Tras la aplicaci&#243;n de entre 3 a 6&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g diarios durante 15 d&#237;as&#44; present&#243; una exposici&#243;n media de 72&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>53&#44;1 y 628<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>648<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h ng&#47;ml<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;27</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Mecanismo de acci&#243;n y farmacodin&#225;mica</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El mecanismo de acci&#243;n preciso de roflumilast no es bien conocido &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#41;&#46; El roflumilast y su metabolito activo&#44; el roflumilast N-&#243;xido&#44; son IPDE4&#44; una de las principales enzimas metabolizadoras del monofosfato de adenosina c&#237;clica &#40;AMPc&#41;&#44; localizada tanto en el tejido pulmonar como en la piel&#44; en el coraz&#243;n&#44; en los ri&#241;ones&#44; en el tracto gastrointestinal y en el sistema nervioso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; A nivel celular&#44; PDE4 convierte el AMPc en monofosfato de adenosina &#40;AMP&#41;&#44; poniendo fin a la mensajer&#237;a celular iniciada por el AMPc<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; El roflumilast bloquea el efecto de PDE4&#44; produciendo acumulaci&#243;n de AMPc en las c&#233;lulas diana e incremento de se&#241;alizaci&#243;n mediada por esta mol&#233;cula&#46; Esto da lugar a inhibici&#243;n de la quimiotaxis&#44; reducci&#243;n de la infiltraci&#243;n inflamatoria&#44; de la liberaci&#243;n de mediadores inflamatorios y citot&#243;xicos&#44; y de la inflamaci&#243;n en general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; En dermatolog&#237;a&#44; PDE4 est&#225; presente en los queratinocitos epid&#233;rmicos&#44; neutr&#243;filos&#44; c&#233;lulas de Langerhans y linfocitos T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se han encontrado altos niveles de PDE4 en c&#233;lulas mononucleares de sangre perif&#233;rica de pacientes con psoriasis&#44; as&#237; como alteraciones en la se&#241;alizaci&#243;n del ATP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; La efectividad de roflumilast se fundamenta en la inhibici&#243;n de m&#250;ltiples v&#237;as inflamatorias&#44; ejerciendo una acci&#243;n tanto a nivel epid&#233;rmico en los queratinocitos y las c&#233;lulas de Langerhans como a nivel d&#233;rmico en los neutr&#243;filos&#44; los linfocitos T y los macr&#243;fagos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;33</span></a>&#46; En dermatitis at&#243;pica&#44; la hiperactivaci&#243;n de PDE4 induce una respuesta inflamatoria con polarizaci&#243;n hacia la v&#237;a Th2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; De forma espec&#237;fica&#44; el AMPc presenta acciones inmunosupresoras y antiinflamatorias mediadas en gran parte por el factor nuclear-&#954;&#223;&#44; clave para la acci&#243;n de m&#250;ltiples citoquinas&#44; entre ellas el factor de necrosis tumoral alfa &#40;TNF-&#945;&#41; o las interleucinas &#40;IL&#41; 1&#44; 2&#44; 8&#44; 12&#44; 18&#44; 23&#44; 27 o 36<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a>&#46; Las m&#250;ltiples v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n mediadas por PDE4 sugieren que su bloqueo puede ser &#250;til en el manejo de m&#250;ltiples dermatosis&#44; como la hidradenitis supurativa&#44; estomatitis aftosa recurrente o liquen plano<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Perfil de seguridad</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general&#44; roflumilast es bien tolerado y presenta un excelente perfil de seguridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46; En los ensayos cl&#237;nicos &#40;EC&#41; con roflumilast en EPOC y bronquitis cr&#243;nica&#44; los efectos adversos &#40;EA&#41; m&#225;s frecuentes fueron la diarrea &#40;8-9&#37;&#41;&#44; la p&#233;rdida de peso &#40;6-12&#37;&#41; y las n&#225;useas &#40;5&#37;&#41;&#46; Se report&#243; un 5-8&#37; de casos de nasofaringitis y un 4&#37; de infecciones del tracto respiratorio superior&#44; aunque de forma similar al grupo placebo&#46; Los EA se produjeron principalmente en las primeras semanas de tratamiento y la mayor&#237;a fueron autolimitados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Un metaan&#225;lisis report&#243; una mayor tasa de EA en el grupo de roflumilast 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a vs&#46; placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Un 15&#37; suspendi&#243; el tratamiento por EA &#40;vs&#46; el 9&#37; con placebo&#41;&#46; Los motivos m&#225;s frecuentes para retirar el f&#225;rmaco fueron la diarrea y las n&#225;useas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Estos primeros an&#225;lisis&#44; reportaron adem&#225;s mayores tasas de pancreatitis aguda&#44; s&#237;ntomas psiqui&#225;tricos e incluso c&#225;ncer de pr&#243;stata&#44; pulmonar y colorrectal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Sin embargo&#44; estos primeros datos no pudieron ser comprobados posteriormente e incluso se ha propuesto su uso como adyuvante en el tratamiento de diversas neoplasias&#44; como las pulmonares o el linfoma B difuso de c&#233;lulas grandes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;39</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relaci&#243;n con la p&#233;rdida de peso&#44; su incidencia fue casi el doble &#40;67&#44;4 vs&#46; 37&#44;7&#37;&#41; en el grupo de roflumilast&#44; y la p&#233;rdida de peso importante&#44; definida como &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10&#37; sobre el peso basal&#44; fue encontrada en el 7&#44;1&#37; del grupo de tratamiento vs&#46; 1&#44;9&#37; en el grupo control<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#44; y estuvo asociada a una mejor&#237;a del perfil metab&#243;lico gluc&#237;dico y constituye un arma terap&#233;utica potencial para la obesidad&#44; la resistencia a la insulina y el s&#237;ndrome metab&#243;lico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;41</span></a>&#46; Los s&#237;ntomas psiqui&#225;tricos incluidos en los primeros estudios fueron la ansiedad&#44; la depresi&#243;n y el insomnio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Sin embargo&#44; estudios posteriores han evidenciado que este riesgo es m&#237;nimo e incluso podr&#237;a constituir un f&#225;rmaco prometedor para el tratamiento del deterioro cognitivo&#44; la enfermedad de Alzheimer o la esquizofrenia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;10&#44;42</span></a>&#46; Por &#250;ltimo&#44; se ha cuestionado la mayor incidencia de fibrilaci&#243;n auricular en pacientes con roflumilast oral&#46; Este hecho se basa en su mayor incidencia en el grupo de roflumilast oral &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>24&#41; vs&#46; placebo &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>9&#41; en ensayos pre-comercializaci&#243;n&#46; Sin embargo&#44; posteriormente no ha podido comprobarse en pr&#225;ctica cl&#237;nica real&#46; Adem&#225;s&#44; los resultados de la monitorizaci&#243;n del electrocardiograma Holter de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h de 55 pacientes no demostraron diferencias entre los grupos en la frecuencia cardiaca ni en la aparici&#243;n de arritmias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos de seguridad a largo plazo con los IPDE4 y&#44; espec&#237;ficamente con roflumilast&#44; son igualmente favorables sin reportar nuevos EA ni EA acumulativos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">44&#44;45</span></a>&#46; Tampoco se han descrito en enfermedades con m&#225;s experiencia con este f&#225;rmaco como es el EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; Actualmente se encuentra en marcha un EC para evaluar la seguridad de roflumilast oral a largo plazo en la EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos de seguridad con roflumilast t&#243;pico son igualmente favorables&#44; con EA graves excepcionales dada su m&#237;nima absorci&#243;n &#40;biodisponibilidad del 1-2&#37;&#41;&#46; Los m&#225;s frecuentes son diarrea &#40;3-4&#37;&#41; y cefalea &#40;2-4&#37;&#41;&#44; seguidas de insomnio&#44; n&#225;useas&#44; escozor o dolor en el sitio de aplicaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;27</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Indicaciones aprobadas en dermatolog&#237;a</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de roflumilast oral est&#225; aprobado por la FDA &#40;no por la EMA&#41; para el tratamiento t&#243;pico de la psoriasis en placas y de la dermatitis seborreica leve&#47;moderada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7&#44;27</span></a>&#46; El primer reporte de roflumilast en psoriasis en placas data de 2017&#44; cuando Michels et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a> describieron un caso con psoriasis y EPOC concomitante&#44; en el cual se observ&#243; mejor&#237;a de las lesiones cut&#225;neas durante el tratamiento de la enfermedad pulmonar con roflumilast oral&#46; En 2020&#44; Papp et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> reportaron el primer ensayo cl&#237;nico &#40;EC&#41; fase I&#47;IIa donde se alcanz&#243; una respuesta en psoriasis en placas con roflumilast t&#243;pico del 0&#44;5 y 0&#44;15&#37; superior al placebo&#46; Los EC DERMIS-1 y DERMIS-2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a> sentaron la aprobaci&#243;n de roflumilast t&#243;pico al 0&#44;3&#37; por parte de la FDA en el tratamiento de la psoriasis en placas&#44; alcanzando el 42&#44;4&#37; de los casos el <span class="elsevierStyleItalic">Investigator&#39;s Global Assessment Scale</span> &#40;IGA&#41; objetivo &#40;aclaramiento total o mejor&#237;a en IGA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 puntos sobre el basal&#41; vs&#46; el 6&#44;1&#37; en el grupo control &#40;DERMIS-1&#41;&#59; y el 37&#44;5&#37; el IGA objetivo vs&#46; un 6&#44;9&#37; en el grupo control &#40;DERMIS-2&#41;&#46; El perfil de seguridad fue favorable en ambos estudios&#44; siendo los EA m&#225;s frecuentes las molestias gastrointestinales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0815"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46; Recientemente se han publicado dos EC fase IIb<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a> y fase III<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> donde se demuestra la eficacia de roflumilast t&#243;pico al 0&#44;3&#37; en el prurito y descanso nocturno&#44; y en el cuero cabelludo&#44; respectivamente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7&#44;27&#44;49&#44;50&#44;78&#44;79&#44;82</span></a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aprobaci&#243;n por la FDA de roflumilast t&#243;pico en dermatitis seborreica se realiz&#243; en abril de 2023&#44; tras la publicaci&#243;n de los resultados de un EC en fase IIa multic&#233;ntrico y controlado con placebo&#44; que evaluaba la eficacia y la seguridad de roflumilast al 0&#44;3&#37; en 226 pacientes con dermatitis seborreica &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 meses duraci&#243;n y con un IGA<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 &#40;&#8805; moderado&#41; con afectaci&#243;n &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&#37; de la superficie corporal&#44; incluyendo cuero cabelludo&#44; cara&#44; tronco y &#225;reas intertriginosas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Se alcanz&#243; el IGA objetivo &#40;aclaramiento &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 respecto al basal&#41; en el 73&#44;8&#37; de individuos con roflumilast&#44; vs&#46; 40&#44;9&#37; en el grupo control &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; La diferencia fue significativa desde la semana 2 de tratamiento&#46; No se registr&#243; una tasa superior de EA en el grupo de roflumilast comparado con en el grupo control&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Uso del roflumilast fuera de indicaci&#243;n en dermatolog&#237;a</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Encontramos en la literatura diversos estudios sobre el uso fuera de aprobaci&#243;n de roflumilast en dermatolog&#237;a&#44; la mayor&#237;a peque&#241;as series o EC iniciales &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 5</a><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">45&#44;48&#44;51&#8211;53&#44;56&#8211;63</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;87</span>&#41;&#46; Encontramos 4 estudios cl&#237;nicos sobre roflumilast t&#243;pico&#44; todos ellos EC&#46; En dermatitis at&#243;pica&#44; un EC fase IIa &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>40&#41; no alcanz&#243; los objetivos propuestos con roflumilast t&#243;pico al 0&#44;5&#37; vs&#46; placebo a las 16 semanas&#46; El objetivo primario era la proporci&#243;n de pacientes que lograban una reducci&#243;n de al menos un 75&#37; en el &#237;ndice de gravedad del eccema de manos &#40;HECSI75&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Otro EC aleatorizado fase IIa posterior &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>136&#41; demostr&#243; una mejor&#237;a en el EASI a las 12 semanas con roflumilast t&#243;pico al 0&#44;15&#37;&#44; superior a la obtenida con la concentraci&#243;n al 0&#44;05&#37; y superior a placebo&#46; Sin embargo&#44; estos resultados no resultaron estad&#237;sticamente significativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; Se encuentran en proceso de realizaci&#243;n 2 EC que analizan el efecto de roflumilast t&#243;pico en eccema cr&#243;nico de manos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a> y otro en ros&#225;cea p&#225;pulopustulosa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; El EC en eccema cr&#243;nico de manos &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>230&#41; es una fase IIa que eval&#250;a la eficacia y la seguridad de roflumilast t&#243;pico al 0&#44;3 vs&#46; 0&#44;1&#37; y vs&#46; placebo&#44; evaluados a la semana 12&#46; Por su parte&#44; el EC en ros&#225;cea p&#225;pulopustulosa es una fase II completado &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>40&#41; y pendiente de publicaci&#243;n&#44; que eval&#250;a la eficacia de roflumilast al 0&#44;5&#37; vs&#46; placebo&#46; Recientemente&#44; un estudio precl&#237;nico encontr&#243; mayores niveles de PDE4 en la piel de pacientes con vit&#237;ligo&#46; Tras la aplicaci&#243;n de roflumilast t&#243;pico se observ&#243; una reducci&#243;n de los niveles de PDE4 y mejor&#237;a parcial de las lesiones cut&#225;neas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a roflumilast oral fuera de ficha t&#233;cnica&#44; encontramos 4 art&#237;culos sobre su uso en psoriasis &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 5</a><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">45&#44;48&#44;56&#44;57</span></a>&#41;&#46; El grupo de Gyldenl&#248;ve et al&#46; ha reportado recientemente su eficacia en psoriasis en placas a dosis de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a en un EC fase III &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>46&#41; vs&#46; placebo&#44; alcanzando en la semana 12 un 35&#37; del grupo intervenci&#243;n el PASI 75 vs&#46; 13&#37; del grupo placebo &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;014&#41;&#46; Se reportaron EA mayoritariamente leves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Recientemente&#44; el mismo grupo public&#243; los resultados con roflumilast oral en el primer paciente con psoriasis al que se le indic&#243; este f&#225;rmaco&#44; un var&#243;n de 48 a&#241;os con una psoriasis en placas refractaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a> y posteriormente&#44; public&#243; la respuesta a largo plazo &#40;18 meses&#41; de este individuo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; Se ha descrito su utilidad en otro caso cl&#237;nico&#58; un var&#243;n de 59 a&#241;os en el que se trat&#243; simult&#225;neamente su EPOC y su psoriasis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; En ambos casos&#44; se emple&#243; roflumilast a dosis de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a y no se reportaron efectos adversos destacables&#46; Al margen de la psoriasis&#44; encontramos 5 art&#237;culos publicados sobre roflumilast oral en enfermedad dermatol&#243;gica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 5</a><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">58&#8211;62</span></a>&#41;&#58; una serie de casos y 4 casos cl&#237;nicos aislados&#44; la mayor&#237;a de estos reportados por un mismo centro asistencial de Dinamarca&#46; Ring et al&#46; describieron un caso de hidradenitis supurativa refractaria con afectaci&#243;n axilar y fallo a adalimumab e infliximab&#44; con una buena respuesta cl&#237;nica con roflumilast a las 12 semanas&#44; y con p&#233;rdida de peso asociada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; Gyldenl&#248;ve et al&#46; reportaron 2 casos de aftosis oral recurrente tratados con roflumilast oral 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a&#44; que presentaron una respuesta adecuada y muy r&#225;pida&#44; a partir las 2-3 semanas&#44; y que se ha mantenido a los 3 meses de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; Igualmente&#44; describieron un caso de eccema numular con fallo a m&#250;ltiples tratamientos&#44; que alcanz&#243; una respuesta precoz y mantenida con roflumilast oral&#44; sin efectos adversos rese&#241;ables<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; Al igual que en un caso de liquen plano oral erosivo refractario a tratamientos de primera l&#237;nea y dependiente de corticoides sist&#233;micos&#46; El roflumilast oral permiti&#243; reducir la dosis de prednisona a 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a a los 3 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; Un grupo espa&#241;ol report&#243; recientemente un caso de enfermedad de Beh&#231;et refractaria tratada exitosamente con roflumilast 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a&#44; sin efectos adversos significativos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; Por &#250;ltimo&#44; se encuentra en fase de reclutamiento un EC en fase IV &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>40&#41; con roflumilast oral a dosis de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a vs&#46; placebo en eccema cr&#243;nico de manos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Dermatosis que potencialmente podr&#237;an beneficiarse del roflumilast</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado el mecanismo de acci&#243;n similar a apremilast&#44; y por la posibilidad de presentar en ellas la PDE4 elevada&#44; m&#250;ltiples dermatosis en las que se ha utilizado fuera de indicaci&#243;n este f&#225;rmaco podr&#237;an beneficiarse del roflumilast oral o t&#243;pico &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0030">tabla 6</a>&#41;&#46; Entre ellas&#44; encontramos dermatosis eminentemente autoinmunes como el vit&#237;ligo o la alopecia areata<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; enfermedades eritematodescamativas similares a la psoriasis como la pitiriasis <span class="elsevierStyleItalic">rubra pilaris</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a> o el s&#237;ndrome de Sneddon-Wilkinson<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#44; enfermedades ampollosas como el p&#233;nfigo vulgar o la epiderm&#243;lisis bullosa adquirida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; genodermatosis como el p&#233;nfigo benigno familiar &#40;enfermedad de Hailey-Hailey&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a> o las ictiosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Otras enfermedades en las que apremilast puede ser &#250;til son la hidradenitis supurativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#44; el liquen plano cut&#225;neo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a> o en otras dermatitis liquenoides y de interfase<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#44; lupus eritematoso cut&#225;neo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a> o sarcoidosis cut&#225;nea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; De especial inter&#233;s puede ser su aplicaci&#243;n en la morfea&#44; una enfermedad relativamente frecuente y donde los IPDE4 han demostrado reducir la fibrosis d&#233;rmica y&#44; adem&#225;s&#44; se han registrado buenos resultados con apremilast en esta entidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">72&#8211;74</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0030"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Discusi&#243;n</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El manejo de dermatosis inflamatorias moderadas o graves requiere frecuentemente el empleo de inmunomoduladores o inmunosupresores&#44; a menudo usados fuera de indicaci&#243;n en dermatolog&#237;a&#46; Pese al aumento que suponen de nuestro arsenal las mol&#233;culas peque&#241;as y los agentes biol&#243;gicos&#44; existe la necesidad de contar con nuevas terapias inmunomoduladoras de menor coste y buen perfil de seguridad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">75&#8211;77</span></a>&#46; Una gran ventaja del roflumilast es su bajo coste&#58; en Espa&#241;a de alrededor de 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8364;&#47;mes en la formulaci&#243;n oral de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a e igualmente econ&#243;mico en otros pa&#237;ses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; De hecho&#44; su precio es inferior al de inmunosupresores cl&#225;sicos como la ciclosporina oral o el metotrexato subcut&#225;neo&#46; Una segunda ventaja es su excelente perfil de seguridad&#44; con escasas contraindicaciones&#44; y EA en su mayor&#237;a gastrointestinales&#44; muy similar a lo reportado con apremilast&#46; En cuanto a EA graves&#44; aunque todav&#237;a una relaci&#243;n no esclarecida&#44; se ha asociado a roflumilast con fibrilaci&#243;n auricular&#46; Igualmente&#44; su relaci&#243;n con el suicidio es controvertida y no ha sido replicada en estudios posteriores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;43</span></a>&#46; Es un f&#225;rmaco con &#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10 a&#241;os en el mercado&#44; en los cuales no se han descrito nuevos EA&#44; ni efectos acumulativos delet&#233;reos derivados de su uso continuado en el tiempo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">44&#44;45</span></a>&#46; Sin embargo&#44; los EA gastrointestinales pueden ser muy molestos y llevar a la suspensi&#243;n del f&#225;rmaco a un n&#250;mero significativo de pacientes&#44; por lo que es fundamental su titulaci&#243;n adecuada&#44; con un incremento progresivo de la dosis&#46; En general&#44; se recomienda su inicio a dosis de 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a con o sin alimentos y siempre a la misma hora del d&#237;a&#46; Si la respuesta es adecuada y no hay EA destacables&#44; se debe escalar a la dosis &#243;ptima de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a&#46; Se ha ensayado su uso hasta un a&#241;o&#44; aunque puede mantenerse a criterio m&#233;dico por m&#225;s tiempo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dentro de las ventajas de roflumilast tambi&#233;n se encuentran su c&#243;moda posolog&#237;a y la posibilidad de doble aplicaci&#243;n t&#243;pica y oral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; puede producir baja de peso asociada a una mejor&#237;a del perfil metab&#243;lico y de la resistencia a insulina&#44; por lo que podr&#237;a ser ideal para pacientes con dermatosis y sobrepeso&#44; como en pacientes hidradenitis supurativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; Sin embargo&#44; esto requiere ser demostrado en estudios prospectivos con un seguimiento adecuado&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a su uso t&#243;pico&#44; el roflumilast debe emplearse una vez al d&#237;a&#44; aplicando una peque&#241;a capa sobre la piel afectada&#46; A&#250;n no est&#225; disponible en Espa&#241;a&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su aplicaci&#243;n en dermatolog&#237;a es paralela a los estudios previos con apremilast&#44; otro IPDE4 con una afinidad similar a la PDE4 y sin una mayor frecuencia de efectos secundarios&#44; si bien no hay estudios que comparen este perfil de EA entre apremilast y roflumilast<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0825"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#46; En nuestra revisi&#243;n hemos encontrado que el roflumilast se ha empleado fuera de ficha t&#233;cnica en su presentaci&#243;n oral en diversas dermatosis &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 5</a><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">45&#44;48&#44;51&#8211;54&#44;57&#8211;63</span></a><span class="elsevierStyleSup">&#44;87</span>&#41;&#44; entre ellas la psoriasis&#44; hidradenitis supurativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#44; aftosis oral recurrente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#44; enfermedad de Beh&#231;et<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#44; liquen erosivo oral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a> y eccema numular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; su analog&#237;a farmacocin&#233;tica y farmacodin&#225;mica con apremilast permite hipotetizar que puede ser &#250;til en m&#250;ltiples enfermedades cut&#225;neas&#46; Sin embargo&#44; la evidencia es a&#250;n muy limitada para hacer recomendaciones al respecto&#46; Probablemente&#44; en a&#241;os venideros ser&#225;n aprobadas nuevas indicaciones de roflumilast oral o t&#243;pico en dermatolog&#237;a&#44; y es necesaria la familiarizaci&#243;n de los dermat&#243;logos con este f&#225;rmaco&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080"><span class="elsevierStyleBold">Limitaciones</span></span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presente revisi&#243;n tiene la limitaci&#243;n de ser narrativa y no una revisi&#243;n sistem&#225;tica o metaan&#225;lisis&#46; Asimismo&#44; muchos de los estudios incluidos&#44; especialmente en los usos fuera de indicaci&#243;n del roflumilast son series de casos&#44; o tienen muestras peque&#241;as&#44; o un dise&#241;o retrospectivo&#46; Adem&#225;s&#44; sus potenciales usos son extrapolados de apremilast por analog&#237;a farmacocin&#233;tica y farmacodin&#225;mica&#46; Todos estos factores dificultan la generalizaci&#243;n de los hallazgos informados y sus conclusiones&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085"><span class="elsevierStyleBold">Conclusiones</span></span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Roflumilast es un f&#225;rmaco aprobado en dermatolog&#237;a de forma t&#243;pica para el tratamiento de la psoriasis en placas y la dermatitis seborreica leve&#47;moderada&#46; Existen reportes y estudios en su mayor&#237;a de peque&#241;o tama&#241;o que avalan la utilidad del roflumilast oral en psoriasis&#44; hidradenitis supurativa&#44; aftosis oral recurrente&#44; eccema numular o liquen plano&#44; entre otros&#46; Su perfil de seguridad es muy favorable&#44; es de bajo coste y est&#225; ampliamente disponible&#46; Son necesarios nuevos estudios controlados que eval&#250;en su eficacia en dermatosis inflamatorias&#44; y permitan instaurar nuevas indicaciones aprobadas para esta prometedora mol&#233;cula&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Conflicto de intereses</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Manifestaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Enfermedad y objetivo que analizar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo de estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Referencia principal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pulmonares</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prevenci&#243;n de exacerbaciones de EPOC fenotipo BC &#40;&#250;nica aprobaci&#243;n&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ensayos cl&#237;nicos aleatorizados completados &#40;fase IV&#41; <span class="elsevierStyleInterRef" id="intr0005" href="ctgov:NCT00297102">NCT00297102</span> y <span class="elsevierStyleInterRef" id="intr0010" href="ctgov:NCT00297115">NCT00297115</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Prevenci&#243;n de exacerbaciones de asma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ensayos cl&#237;nicos aleatorizados completados &#40;fase III&#41; <span class="elsevierStyleInterRef" id="intr0015" href="ctgov:NCT01365533">NCT01365533</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mejor&#237;a en s&#237;ndrome de solapamiento EPOC-asma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Revisi&#243;n narrativa de la literatura&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reducci&#243;n de la tos cr&#243;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ensayos cl&#237;nicos aleatorizados completados &#40;fase IV&#41; <span class="elsevierStyleInterRef" id="intr0020" href="ctgov:NCT01443845">NCT01443845</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prevenci&#243;n de exacerbaciones en bronquiectasias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ensayos cl&#237;nicos aleatorizados completados &#40;fase III&#41; <span class="elsevierStyleInterRef" id="intr0025" href="ctgov:NCT01580748">NCT01580748</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Alivio en infecci&#243;n sintom&#225;tica por coronavirus-19&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Revisi&#243;n narrativa de la literatura&#46; No registrado en clinicaltrials&#46;gov&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Oncol&#243;gicas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mejor&#237;a en asociaci&#243;n a quimioterapia convencional en linfoma B difuso de c&#233;lulas grandes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> con animales &#40;fase I&#41; <span class="elsevierStyleInterRef" id="intr0030" href="ctgov:NCT03458546">NCT03458546</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Traumatol&#243;gicas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Optimizaci&#243;n de la deambulaci&#243;n en lesiones en m&#233;dula espinal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estudios <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> con animales &#40;fase I&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0830"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="6" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Neurol&#243;gicas y psiqui&#225;tricas</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reducci&#243;n del deterioro cognitivo y enfermedad de Alzheimer&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ensayos cl&#237;nicos aleatorizados en proceso de realizaci&#243;n &#40;fase II&#41; <span class="elsevierStyleInterRef" id="intr0035" href="ctgov:NCT04658654">NCT04658654</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mejor&#237;a de la esquizofrenia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ensayos cl&#237;nicos aleatorizados en proceso de realizaci&#243;n &#40;fase I&#41; <span class="elsevierStyleInterRef" id="intr0040" href="ctgov:NCT02079844">NCT02079844</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Disminuci&#243;n de sintomatolog&#237;a depresiva en adyuvancia con otros antidepresivos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ensayos cl&#237;nicos aleatorizados en proceso de realizaci&#243;n &#40;fase II&#41; <span class="elsevierStyleInterRef" id="intr0045" href="ctgov:NCT04751071">NCT04751071</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reducci&#243;n de la neuropat&#237;a perif&#233;rica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ensayo cl&#237;nico no aleatorizado completado &#40;fase II&#41; <span class="elsevierStyleInterRef" id="intr0050" href="ctgov:NCT05884281">NCT05884281</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mejor&#237;a en s&#237;ndrome de X fr&#225;gil en comparaci&#243;n con baclofeno y metformina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ensayo cl&#237;nico aleatorizado no completado &#40;fase II&#41; <span class="elsevierStyleInterRef" id="intr0055" href="ctgov:NCT05163808">NCT05163808</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Disminuci&#243;n de consumo en&#243;lico <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ensayo cl&#237;nico no aleatorizado completado &#40;fase I&#41;No registrado en clinicaltrials&#46;gov&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Digestivas</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Posibilidad de reducci&#243;n de brotes de colitis ulcerosa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ensayo cl&#237;nico en proceso de realizaci&#243;n &#40;fase I&#41; <span class="elsevierStyleInterRef" id="intr0060" href="ctgov:NCT05684484">NCT05684484</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0835"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Evaluaci&#243;n de roflumilast vs&#46; pioglitazona en esteatohepatitis no alcoh&#243;lica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ensayo cl&#237;nico aleatorizado completado &#40;fase II&#41; <span class="elsevierStyleInterRef" id="intr0065" href="ctgov:NCT01703260">NCT01703260</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0840"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " rowspan="4" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Endocrinol&#243;gicas</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Empleo de roflumilast en diabetes tipo II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ensayo cl&#237;nico aleatorizado completado &#40;fase II&#41; <span class="elsevierStyleInterRef" id="intr0070" href="ctgov:NCT01140542">NCT01140542</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0845"><span class="elsevierStyleSup">83</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Disminuci&#243;n de los niveles de insulina y de glucosa en pacientes prediab&#233;ticos obesos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ensayo cl&#237;nico no aleatorizado completado &#40;fase II&#41; <span class="elsevierStyleInterRef" id="intr0075" href="ctgov:NCT01862029">NCT01862029</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mejor&#237;a en s&#237;ndrome ovario poliqu&#237;stico en comparaci&#243;n con metformina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ensayo cl&#237;nico no aleatorizado completado &#40;fase IV&#41; <span class="elsevierStyleInterRef" id="intr0080" href="ctgov:NCT02037672">NCT02037672</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0850"><span class="elsevierStyleSup">84</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Disminuci&#243;n de la neuropat&#237;a diab&#233;tica en comparaci&#243;n con &#225;cido alfa-lipoico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ensayo cl&#237;nico no aleatorizado completado &#40;fase III&#41; <span class="elsevierStyleInterRef" id="intr0085" href="ctgov:NCT05369793">NCT05369793</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855"><span class="elsevierStyleSup">85</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Renales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mejor&#237;a en par&#225;metros anal&#237;ticos de nefropat&#237;a diab&#233;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ensayo cl&#237;nico no aleatorizado completado &#40;fase III&#41; <span class="elsevierStyleInterRef" id="intr0090" href="ctgov:NCT04755946">NCT04755946</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0860"><span class="elsevierStyleSup">86</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&#205;tem&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Roflumilast oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Roflumilast t&#243;pico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Indicaciones aprobadas por la FDA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Prevenci&#243;n de exacerbaciones de EPOC fenotipo BC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Psoriasis en placasDermatitis seborreica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Farmacocin&#233;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8594;Biodisponibilidad oral&#58; 80&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8594;Posibilidad de absorci&#243;n sist&#233;mica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8594;Vida media&#58; entre 17 y 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8594;Vida media alrededor de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8594;Metabolismo&#58; casi exclusivamente hep&#225;tico&#46; Conversi&#243;n a metabolito activo N-&#243;xido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8594;Metabolismo&#58; casi exclusivamente hep&#225;tico&#46; Conversi&#243;n a metabolito activo N-&#243;xido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8594;Excreci&#243;n&#58; 70&#37; renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8594;Excreci&#243;n&#58; cut&#225;nea y la porci&#243;n absorbida sist&#233;mica&#44; mayor parte renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a durante 28 d&#237;as seguido de 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a de mantenimiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aplicaci&#243;n de una capa fina en lesiones afectadas&#46; Aprobado a concentraci&#243;n del 0&#44;3&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Administraci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Oral con o sin comida&#44; con un poco de agua&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Una aplicaci&#243;n &#40;capa fina&#41; al d&#237;a&#46; Evitar en regi&#243;n ocular&#44; oral o intravaginal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Contraindicaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hipersensibilidad al principio activo o alguno de sus excipientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&#46; Insuficiencia hep&#225;tica moderada o grave &#40;clase B o C seg&#250;n la escala Child-Pugh&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hipersensibilidad al principio activo o alguno de sus excipientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&#46; Insuficiencia hep&#225;tica moderada o grave &#40;clase B o C seg&#250;n la escala Child-Pugh&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Interacciones farmacol&#243;gicas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Principal metabolismo por citocromos CYP3A4 y CYP1A2&#46; Puede requerir ajuste de dosis en pacientes con inductores o inhibidores de estos citocromos&#46; El empleo de contracepci&#243;n con gestodeno y etinilestradiol puede aumentar su toxicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Principal metabolismo por citocromos CYP3A4 y CYP1A2&#46; Puede requerir ajuste de dosis en pacientes con inductores o inhibidores de estos citocromos&#46; El empleo de contracepci&#243;n con gestodeno y etinilestradiol puede aumentar su toxicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ajuste en insuficiencia hep&#225;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Precauci&#243;n en insuficiencia hep&#225;tica leve &#40;clase A seg&#250;n la escala Child-Pugh&#41; y contraindicado en insuficiencia hep&#225;tica moderada o grave &#40;clase B o C&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Precauci&#243;n en insuficiencia hep&#225;tica leve &#40;clase A seg&#250;n la escala Child-Pugh&#41; y contraindicado en insuficiencia hep&#225;tica moderada o grave &#40;clase B o C&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ajuste en insuficiencia renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No requiere de ajuste de dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No requiere de ajuste de dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ajuste en edad avanzada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No requiere de ajuste de dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No requiere de ajuste de dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Embarazo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Los datos sobre el uso de roflumilast en mujeres embarazadas son limitados&#46; Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducci&#243;n&#44; por lo que no se recomienda su uso en embarazadas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Los datos sobre el uso de roflumilast en mujeres embarazadas son limitados&#46; Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducci&#243;n&#44; por lo que no se recomienda su uso en embarazadas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Anticoncepci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Las mujeres en edad f&#233;rtil deben utilizar m&#233;todos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento&#46; Evitar gestodeno y etinilestradiol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Podr&#237;a considerarse si es preciso&#46; Evitar gestodeno y etinilestradiol<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Lactancia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Los datos farmacocin&#233;ticos disponibles en animales muestran que roflumilast o sus metabolitos se excretan en la leche por lo que no se recomienda su uso en embarazadas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Posible&#46; Evitar aplicaci&#243;n en regi&#243;n mamaria durante su aplicaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Pedi&#225;trica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aprobado en &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12 a&#241;os&#46; No hemos encontrado estudios que eval&#250;en su eficacia en &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aprobado en &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12 a&#241;os&#46; No estudios eval&#250;en su eficacia en &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>12 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Monitorizaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Peri&#243;dicas revisiones de cambios de peso y estado de &#225;nimo &#40;cada 3-6 meses&#41;&#46; No especificaci&#243;n de realizaci&#243;n de anal&#237;tica durante el seguimiento por la FDA y la EMA&#46; Recomendable anal&#237;tica previa si se sospecha de insuficiencia hep&#225;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sin necesidad de monitorizaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col">FrecuenciaClasificaci&#243;nde &#243;rganos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Frecuentes &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#47;100 a &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#47;10&#41;</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Poco frecuentes &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#47;1&#46;000 a &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#47;100&#41;</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="center" valign="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Raras &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#47;10&#46;000 a &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#47;1&#46;000&#41;</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Roflumilast oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Roflumilast t&#243;pico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Roflumilast oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Roflumilast t&#243;pico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Roflumilast oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Roflumilast t&#243;pico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Trastornos del sistema inmunol&#243;gico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hipersensibilidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Hipersensibilidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Urticaria y angioedema&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Urticaria y angioedema&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Trastornos endocrinos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ginecomastia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Trastornos delmetabolismo y de la nutrici&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Disminuci&#243;n de pesoApetito disminuido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Disminuci&#243;n de pesoApetito disminuido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Trastornos psiqui&#225;tricos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Insomnio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AnsiedadInsomnio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Insomnio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ideaci&#243;n y comportamiento suicidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0015"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>Depresi&#243;n NerviosismoCrisis de angustia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Trastornos del sistema nervioso&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cefalea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cefalea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">TemblorV&#233;rtigoMareos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">TemblorV&#233;rtigoMareos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Disgeusia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Trastornos cardiacos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Palpitaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Trastornos respiratorios&#44; tor&#225;cicos y mediastinales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Infecciones del tracto respiratorio &#40;excluidala neumon&#237;a&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Infecciones del tracto respiratorio &#40;excluidala neumon&#237;a&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">Trastornos urinarios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Infecciones urinarias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Infecciones urinarias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Trastornos gastrointestinales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">DiarreaN&#225;useasDolor abdominal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">DiarreaN&#225;useasDolor abdominal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">GastritisV&#243;mitosReflujo gastroesof&#225;gicoDispepsia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hematoquecia Estre&#241;imiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Trastornos hepatobiliares&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">GGT y AST elevadas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Trastornos de la piel y del tejido subcut&#225;neo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Escozor en lugar de aplicaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Erupci&#243;n maculopapular inespec&#237;fica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dolor en lugar de aplicaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Urticaria y angioedema&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Urticaria y angioedema&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Trastornos muculoesquel&#233;ticos y del tejido conjuntivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Espasmos musculares y debilidadMialgiaDolor de espalda&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">CPK en sangre elevada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administraci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Malestar general AsteniaFatiga&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#8212;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dermatosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">A&#241;o&#44; autores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo de estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Objetivos del estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resultados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Psoriasis en placas</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2023&#44; Kircik L et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">304&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ensayo cl&#237;nico aleatorizado fase IIb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Evaluar eficacia y seguridad de roflumilast t&#243;pico 0&#44;3&#37; vs&#46; placebo en psoriasis en placas de cuerpo y cuero cabelludo durante 8 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Un n&#250;mero significativamente mayor de pacientes tratados con roflumilast &#40;59&#44;1&#37;&#41; que pacientes tratados con veh&#237;culo &#40;11&#44;4&#37;&#41; lograron el IGA objetivo en cuero cabelludo en semana 8 &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#41;&#46; Tambi&#233;n mejor&#237;a significativa en objetivos secundarios&#58; IGA corporal&#44; escala de picor en cuero cabelludo y PSSI del cuero cabelludo&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">2023&#44; Thurston Jr et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0840"><span class="elsevierStyleSup">82</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Revisi&#243;n con 495 pacientes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Estudio postensayo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estudio postensayo de varios ensayos cl&#237;nicos fase II donde se evaluaron las caracter&#237;sticas farmacocin&#233;ticas de roflumilast t&#243;pico al 0&#44;3&#37; en psoriasis en placas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Biodisponibilidad sist&#233;mica del 1&#44;5&#37;&#46; Concentraci&#243;n en piel entre 61 y 126 superior a la administraci&#243;n oral&#46;Acci&#243;n de roflumilast N-&#243;xido 8 veces superior a roflumilast&#44; pero este efecto no est&#225; demostrado de forma cut&#225;nea&#46;Vida media de 4 d&#237;as&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">2022&#44; Stein Gold L et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">331&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ensayo cl&#237;nico aleatorizado fase IIb&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Evaluaci&#243;n el prurito en pacientes con psoriasis en placas tras tratamiento con roflumilast t&#243;pico al 0&#44;3&#37;&#44; al 0&#44;15&#37; y placebo en psoriasis en placas a las 12 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Roflumilast t&#243;pico al 0&#44;3&#37; demostr&#243; una mayor mejor&#237;a del prurito y en el descanso nocturno vs&#46; roflumilast t&#243;pico al 0&#44;15&#37; y a placebo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2022&#44; Pixley J et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Revisi&#243;n con 2&#46;064 pacientes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Revisi&#243;n sistem&#225;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Incluy&#243; varios ensayos cl&#237;nicos fase III sobre la efectividad de roflumilast t&#243;pico en psoriasis en placas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Roflumilast t&#243;pico al 0&#44;3&#37; constituye un tratamiento eficaz y seguro para la psoriasis en placas e intertriginosa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2022&#44; ensayo cl&#237;nico Arcutis biotherapeutics<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0825"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">332&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ensayo cl&#237;nico aleatorizado fase III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Eficacia y seguridad de roflumilast t&#243;pico al 0&#44;3&#37; vs&#46; control con veh&#237;culo en psoriasis en placas e intertriginosa a 52 semanas&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">El 45&#37; del grupo con roflumilast t&#243;pico alcanz&#243; el IGA objetivo &#40;mejor&#237;a &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 respecto al basal&#41; vs&#46; 6&#44;1&#37; en el grupo control&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2022&#44; Lebwohl MG et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">439 &#40;ensayo DERMIS-1&#41; y 442 &#40;ensayo DERMIS 2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ensayos cl&#237;nicos aleatorizados fase III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Eficacia y seguridad de roflumilast t&#243;pico al 0&#44;3&#37; vs&#46; veh&#237;culo en psoriasis en placas e intertriginosa por 8 semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">El grupo con roflumilast t&#243;pico alcanz&#243; en un 42&#44;4&#37; el IGA objetivo vs&#46; 6&#44;1&#37; en grupo control &#40;DERMIS-1&#41; y eficacia de roflumilast t&#243;pico alcanzando un 37&#44;5&#37; en IGA objetivo &#40;mejor&#237;a &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 respecto al basal&#41; vs&#46; 6&#44;9&#37; en grupo control &#40;DERMIS-2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">2020&#44; Papp A et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">97&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ensayo cl&#237;nico aleatorizado fase I &#40;seguridad&#41;&#47;IIa &#40;dosis&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Evaluar la eficacia y la seguridad de roflumilast t&#243;pico al 0&#44;5 vs&#46; 0&#44;15&#37; placebo para el tratamiento de psoriasis en placas a la semana 4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Se alcanz&#243; el objetivo primario &#40;aclaramiento de placas&#41; en el 66 y 67&#37; de roflumilast al 0&#44;5&#37; y 0&#44;15&#37; vs&#46; 35&#37; en el grupo placebo&#46; No diferencias en sus efectos secundarios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dermatitis seborreica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2023&#44; Zirwas MJ et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">226&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ensayo cl&#237;nico aleatorizado fase IIa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Eficacia y seguridad de roflumilast al 0&#44;3&#37; t&#243;pico vs&#46; placebo en dermatitis seborreica leve&#47;moderada a la semana 8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Se alcanz&#243; el IGA objetivo &#40;aclaramiento &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 respecto al basal&#41; en un 73&#44;8&#37; de pacientes con roflumilast vs&#46; 40&#44;9&#37; en el grupo controlPerfil de seguridad adecuado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dermatosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">A&#241;o&#44; autores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo de estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Objetivos del estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Resultados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Psoriasis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2023&#44; Gyldenl&#248;ve M et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">46&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ensayo cl&#237;nico aleatorizado fase III<span class="elsevierStyleInterRef" id="intr0095" href="ctgov:NCT04549870">NCT04549870</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Evaluar la eficacia y la seguridad de roflumilast oral en psoriasis en placas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">En la semana 12&#44; un 35&#37; de los pacientes alcanzaron un PASI 75 vs&#46; 13&#37; de grupo placebo &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;014&#41;&#46; Dos pacientes requirieron discontinuaci&#243;n por efectos adversos de roflumilast&#46; El m&#225;s frecuente fue la diarrea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Psoriasis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2021&#44; Egeberg A et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Caso cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Var&#243;n de 48 a&#241;os con psoriasis en placas tratado con roflumilast oral 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aclaramiento completo de las lesiones en la semana 24 de tratamiento&#46; Sin efectos adversos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Psoriasis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2023&#44; Gyldenl&#248;ve M et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Caso cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Evaluar la eficacia y la seguridad a largo plazo del roflumilast oral en el paciente del estudio anterior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">A los 18 meses de tratamiento&#44; el paciente se mantuvo con PASI 0 y sin efectos adversos rese&#241;ables&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Psoriasis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2017&#44; Michels K et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Caso cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Reporte de caso cl&#237;nico de un var&#243;n de 59 a&#241;os con EPOC y psoriasis eritrod&#233;rmica tratado satisfactoriamente de ambas enfermedades con roflumilast oral 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mejor&#237;a de la psoriasis de forma casual tras tratamiento de su EPOC&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hidradenitis supurativa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2022&#44; Ring et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Caso cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Evaluar la respuesta a roflumilast oral en un paciente con HS axilar severa y fallo a adalimumab e infliximab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Respuesta adecuada&#44; con disminuci&#243;n en n&#250;mero de lesiones&#44; sin efectos adversos rese&#241;ables a los 3 mesesAsoci&#243; p&#233;rdida de peso de 9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Aftosis oral recurrente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2022&#44; Gyldenl&#248;ve et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Serie de casos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Evaluar la respuesta a roflumilast oral en 2 pacientes con aftosis oral recurrente que no cumpl&#237;an los criterios de enfermedad de Beh&#231;et&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Respuesta completa de las lesiones de forma precoz &#40;2-3 semanas&#41; y mantenida a los 3 meses de inicio del tratamiento&#46; Buen perfil de seguridad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Enfermedad de Beh&#231;et&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2023&#44; Pe&#241;uelas et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Caso cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Respuesta a roflumilast oral 250<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a en un paciente con enfermedad de Beh&#231;et refractaria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Respuesta favorable al tratamiento con roflumilast y sin efectos adversos destacables&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Eccema numular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2022&#44; Gyldenl&#248;ve et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Caso cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Respuesta a roflumilast oral 500<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;g&#47;d&#237;a en una paciente de 69 a&#241;os con eccema numular refractario a corticoides t&#243;picos&#44; UVB&#44; metotrexato y azatioprina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Respuesta temprana precoz &#40;2 semanas&#41; y aclaramiento completo de las lesiones a los 3 meses de inicio del tratamiento&#46; Buen perfil de seguridad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Liquen plano erosivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2023&#44; Fage et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Caso cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Respuesta a roflumilast oral en una paciente con liquen plano erosivo oral refractario a corticoides t&#243;picos y orales&#44; metotrexato&#44; ciclosporina&#44; azatioprina&#44; apremilast y adalimumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pr&#225;ctica resoluci&#243;n de las lesiones a los 3 meses de inicio del tratamiento&#44; inicialmente concomitante con prednisona 7&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en dosis descendente &#40;2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg a los 3 meses de roflumilast&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dermatitis at&#243;pica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ensayo cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ensayo cl&#237;nico fase IIa<span class="elsevierStyleInterRef" id="intr0100" href="ctgov:NCT01856764">NCT01856764</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Eficacia y seguridad de roflumilast t&#243;pico al 0&#44;5&#37; vs&#46; placebo en dermatitis at&#243;pica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No se alcanzaron resultados superiores a placebo en el grupo con roflumilast&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dermatitis at&#243;pica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ensayo cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">136&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ensayo cl&#237;nico fase IIa<span class="elsevierStyleInterRef" id="intr0105" href="ctgov:NCT04773587">NCT04773587</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Evaluar la eficacia y la seguridad de roflumilast t&#243;pico al 0&#44;15&#37; vs&#46; roflumilast t&#243;pico al 0&#44;05&#37; placebo en dermatitis at&#243;pica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Disminuci&#243;n del EASI de 6&#44;4 puntos en el grupo de roflumilast al 0&#44;15&#37;&#44; de 6 puntos en el grupo de roflumilast al 0&#44;05&#37; y de 4&#44;8 puntos en el grupo control&#44; sin resultar estad&#237;sticamente significativo&#46; Buen perfil de seguridad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Eccema de manos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ensayo cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ensayo cl&#237;nico fase IV en proceso de reclutamiento<span class="elsevierStyleInterRef" id="intr0110" href="ctgov:NCT05682859">NCT05682859</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Evaluar la eficacia y la seguridad de roflumilast oral vs&#46; placebo en eccema cr&#243;nico de manos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Resultados pendientes de publicaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Eccema de manos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ensayo cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">230&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Ensayo cl&#237;nico fase IIa completado<span class="elsevierStyleInterRef" id="intr0115" href="ctgov:NCT04378569">NCT04378569</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Evaluar la eficacia y la seguridad de roflumilast t&#243;pico al 0&#44;3 vs&#46; 0&#44;1&#37; y vs&#46; placebo en eccema cr&#243;nico de manos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Resultados pendientes de publicaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ros&#225;cea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Ensayo cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Ensayo cl&#237;nico fase II completado pendiente de publicaci&#243;n de resultados <span class="elsevierStyleInterRef" id="intr0120" href="ctgov:NCT05278624">NCT05278624</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Evaluar la eficacia y la seguridad de roflumilast t&#243;pico al 0&#44;5&#37; vs&#46; placebo en ros&#225;cea papulopustulosa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Resultados pendientes de publicaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Alopecia areata<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Alopecia frontal fibrosante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Alopecia cicatricial central centr&#237;fuga<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dermatitis act&#237;nica cr&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Dermatitis de interfase liquenoide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Dermatitis at&#243;pica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Dermatitis seborreica recalcitrante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Eccema cr&#243;nico de manos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Eccema numular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Enfermedad de Beh&#231;et<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Epiderm&#243;lisis ampollosa adquirida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Enfermedades perforantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Eritema anular centr&#237;fugo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Estomatitis aftosa recurrente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Foliculitis decalvante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Granuloma anular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Granulomatosis orofacial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Hidradenitis supurativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Ictiosis lamelar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Lesiones cut&#225;neas de dermatomiositis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Lupus eritematoso cut&#225;neo discoide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Sarcoidosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;ndrome de Sneddon-Wilkinson<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;ndrome SAPHO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">P&#233;nfigo vulgar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">P&#233;nfigo benigno familiar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">&#218;lceras orales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Vol. 115. Issue 3.
Pages 265-279 (March 2024)
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Roflumilast tópico y oral en dermatología. Una revisión narrativa
Topical and Oral Roflumilast in Dermatology: A Narrative Review
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M. Mansilla-Poloa,b, E. Gimenoc, D. Morgado-Carrascoc,d,
Corresponding author
morgadodaniel8@gmail.com

Autor para correspondencia.
a Servicio de Dermatología, Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia, España
b Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (IIS La Fe), Valencia, España
c Servicio de Dermatología, Hospital Clínic de Barcelona, Universitat de Barcelona, Barcelona, España
d Servicio de Dermatología, Hospital de Figueres, Fundació Salut Empordà, Figueres, Girona, España
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Tabla 1. Usos del roflumilast en enfermedades no dermatológicas
Tabla 2. Características del roflumilast
Tabla 3. Efectos adversos descritos de roflumilast
Tabla 4. Estudios del roflumilast tópico en psoriasis en placas y dermatitis seborreica
Tabla 5. Estudios clínicos sobre el uso fuera de indicación del roflumilast en dermatología
Tabla 6. Uso fuera de indicación del apremilast, y potenciales usos del roflumilast en dermatología
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Resumen

Roflumilast es un inhibidor de la fosfodiesterasa-4 aprobado de forma oral para la prevención de exacerbaciones en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica y fenotipo de bronquitis crónica. En dermatología, el roflumilast tópico está aprobado por la Food and Drug Administration en psoriasis en placas y dermatitis seborreica leve/moderada. En cuanto a su uso fuera de indicación, hemos encontrado un ensayo clínico que avala la utilidad del roflumilast oral en psoriasis, así como pequeñas series de casos o casos clínicos aislados en hidradenitis supurativa, aftosis oral recurrente, eccema numular, liquen plano y enfermedad de Behçet. Su perfil de seguridad es favorable, similar al del apremilast, y su coste es considerablemente inferior a los de los fármacos de nueva generación, o incluso al de algunos inmunosupresores clásicos. Presentamos una revisión de roflumilast tópico y oral, en términos de farmacocinética y farmacodinámica, efectos adversos, usos dermatológicos aprobados y fuera de indicación. Roflumilast es un agente prometedor en dermatología.

Palabras clave:
Roflumilast
Dermatología
Psoriasis
Apremilast
Fosfodiesterasa
Off-label
Abstract

Oral roflumilast is a phosphodiesterase-4 inhibitor approved for the prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease and chronic bronchitis. In dermatology, topical roflumilast is authorized by the US Food and Drug Administration for the treatment of plaque psoriasis and mild to moderate seborrheic dermatitis. Several studies have described the off-label use of roflumilast in dermatology, including a randomized controlled trial showing its usefulness in the treatment of psoriasis; case reports and small series have also reported successful outcomes in hidradenitis suppurativa, recurrent oral aphthosis, nummular eczema, lichen planus, and Behçet disease. Roflumilast has a favorable safety profile, similar to that of apremilast, and it is considerably cheaper than new generation drugs and even some conventional immunosuppressants. We review the pharmacokinetics and pharmacodynamics of topical and oral roflumilast and discuss potential adverse effects and both approved and off-label uses in dermatology. Roflumilast is a promising agent to consider.

Keywords:
Roflumilast
Dermatology
Psoriasis
Apremilast
Phosphodiesterase
Off-label
Full Text
Introducción

La llegada de los fármacos biológicos y moléculas pequeñas han revolucionado el manejo de múltiples dermatosis inflamatorias como la psoriasis, la dermatitis atópica, la hidradenitis supurativa y la alopecia areata, entre otras. Sin embargo, su alto coste supone una limitación significativa, especialmente cuando se requiere su uso fuera de indicación1.

Apremilast, es un inhibidor oral de la enzima fosfodiesterasa-4 (PDE4), de efecto inmunomodulador y no inmunosupresor, aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) en psoriasis2, artritis psoriásica y en el tratamiento de las úlceras orales de la enfermedad de Behcet3. Presenta un excelente perfil de seguridad, y se ha utilizado exitosamente fuera de indicación en múltiples dermatosis3. El crisaborol es un inhibidor tópico de PDE4 aprobado en dermatitis atópica4. Roflumilast es otro inhibidor de PDE4 (IPDE4). Su forma oral fue inicialmente aprobada por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y por la FDA para reducir el riesgo de exacerbaciones de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y fenotipo de bronquitis crónica5. El roflumilast tópico al 0,3% fue aprobado por la FDA en 2022 para el tratamiento de la psoriasis en placas en pacientes >12 años, constituyendo el primer inhibidor tópico de PDE4 aprobado en psoriasis en placas6. En abril de 2023, la FDA aprobó su uso tópico al 0,3% en dermatitis seborreica7. Debido a su excelente perfil de seguridad, facilidad posológica y a su bajo coste (el precio del roflumilast oral ronda los 35€ al mes en España), se ha utilizado este fármaco de forma oral en psoriasis en placas, aftosis oral recurrente, hidradenitis supurativa, eccema numular y liquen plano, entre otras dermatosis. Sus potenciales usos no solo se limitan al ámbito dermatológico, sino que se extienden al deterioro cognitivo, demencia, esquizofrenia y otras enfermedades neurológicas o psiquiátricas8–13, colitis ulcerosa, diabetes mellitus, obesidad y síndrome de ovario poliquístico, y al asma o en pacientes con bronquiectasias y fibrosis quística14–19 (tabla 1)8,38,80–86. En este artículo se revisa el mecanismo de acción, farmacocinética, perfil de seguridad a largo plazo y especialmente los usos fuera de indicación del roflumilast en dermatología. Así también, se discuten las enfermedades que potencialmente se podrían beneficiar de este fármaco, dado su mecanismo de acción análogo al de apremilast.

Tabla 1.

Usos del roflumilast en enfermedades no dermatológicas

Manifestaciones  Enfermedad y objetivo que analizar  Tipo de estudio  Referencia principal 
PulmonaresPrevención de exacerbaciones de EPOC fenotipo BC (única aprobación)  Ensayos clínicos aleatorizados completados (fase IV) NCT00297102 y NCT00297115  14 
Prevención de exacerbaciones de asma  Ensayos clínicos aleatorizados completados (fase III) NCT01365533  15 
Mejoría en síndrome de solapamiento EPOC-asma  Revisión narrativa de la literatura  16 
Reducción de la tos crónica  Ensayos clínicos aleatorizados completados (fase IV) NCT01443845  17 
Prevención de exacerbaciones en bronquiectasias  Ensayos clínicos aleatorizados completados (fase III) NCT01580748  18 
Alivio en infección sintomática por coronavirus-19  Revisión narrativa de la literatura. No registrado en clinicaltrials.gov  19 
Oncológicas  Mejoría en asociación a quimioterapia convencional en linfoma B difuso de células grandes  Estudios in vitro con animales (fase I) NCT03458546  38 
Traumatológicas  Optimización de la deambulación en lesiones en médula espinal  Estudios in vitro con animales (fase I)  80 
Neurológicas y psiquiátricasReducción del deterioro cognitivo y enfermedad de Alzheimer  Ensayos clínicos aleatorizados en proceso de realización (fase II) NCT04658654  8 
Mejoría de la esquizofrenia  Ensayos clínicos aleatorizados en proceso de realización (fase I) NCT02079844  9 
Disminución de sintomatología depresiva en adyuvancia con otros antidepresivos  Ensayos clínicos aleatorizados en proceso de realización (fase II) NCT04751071  10 
Reducción de la neuropatía periférica  Ensayo clínico no aleatorizado completado (fase II) NCT05884281  11 
Mejoría en síndrome de X frágil en comparación con baclofeno y metformina  Ensayo clínico aleatorizado no completado (fase II) NCT05163808  12 
Disminución de consumo enólico in vitro  Ensayo clínico no aleatorizado completado (fase I)No registrado en clinicaltrials.gov  13 
DigestivasPosibilidad de reducción de brotes de colitis ulcerosa  Ensayo clínico en proceso de realización (fase I) NCT05684484  81 
Evaluación de roflumilast vs. pioglitazona en esteatohepatitis no alcohólica  Ensayo clínico aleatorizado completado (fase II) NCT01703260  82 
EndocrinológicasEmpleo de roflumilast en diabetes tipo II  Ensayo clínico aleatorizado completado (fase II) NCT01140542  83 
Disminución de los niveles de insulina y de glucosa en pacientes prediabéticos obesos  Ensayo clínico no aleatorizado completado (fase II) NCT01862029  41 
Mejoría en síndrome ovario poliquístico en comparación con metformina  Ensayo clínico no aleatorizado completado (fase IV) NCT02037672  84 
Disminución de la neuropatía diabética en comparación con ácido alfa-lipoico  Ensayo clínico no aleatorizado completado (fase III) NCT05369793  85 
Renales  Mejoría en parámetros analíticos de nefropatía diabética  Ensayo clínico no aleatorizado completado (fase III) NCT04755946  86 

BC: bronquitis crónica; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Material y métodos

Se realizó una revisión narrativa de la literatura. Durante mayo y junio de 2023 realizamos búsquedas en Medline y Google Scholar con los términos «roflumilast», «dermatología», «piel», «off-label», «seguridad», «apremilast», «fosfodiesterasa», «fosfodiesterasa 4», «psoriasis», «atopia», «dermatitis atópica», «eccema», «eccema de manos», «eccema numular», «úlceras», «úlceras orales», «estomatitis aftosa», «aftosis oral», «liquen plano», «dermatitis seborreica», «hidradenitis», «hidrosadenitis», «vitíligo», «alopecia areata», «sarcoidosis», «Behçet», «morfea». Se realizó esta búsqueda en castellano y en inglés. Los artículos se cribaron según su resumen y se seleccionaron según su relevancia tras la lectura de los estudios. Igualmente, se realizó una búsqueda con el término «roflumilast» en clinicaltrials.gov. Dos autores (MMP y DMC) realizaron la búsqueda y selección de los artículos.

Farmacocinética y mecanismo de acción del roflumilastFarmacocinética (tabla 28,38,41,80–86)

El roflumilast, al ser administrado por vía oral, se absorbe por completo en el tracto gastrointestinal y presenta una biodisponibilidad de aproximadamente el 80%, con una concentración plasmática máxima alcanzada a la hora después de su administración20 (tabla 2). En cuanto a su metabolismo, se realiza principalmente de forma hepática por los citocromos CYP1A2 y CYP3A4, los cuales transforman el compuesto inicial al metabolito activo roflumilast N-óxido (fig. 121), que representa >90% de la actividad inhibitoria total de roflumilast PDE422. Los metabolitos originales y activos de roflumilast se unen en gran medida a las proteínas plasmáticas (≥97%) y tienen un alto volumen de distribución, reflejando una penetración tisular significativa. No requiere ajuste posológico en la edad geriátrica o en insuficiencia renal. Los datos clínicos con roflumilast en pacientes con insuficiencia hepática leve de clase A según la escala Child-Pugh no son suficientes para recomendar un ajuste de dosis y por ello se debe utilizar con precaución en estos individuos, y está contraindicado en insuficiencia hepática moderada o severa23. El N-óxido de roflumilast tiene aproximadamente 10 veces más actividad que el fármaco original. La semivida plasmática de roflumilast y su metabolito activo es de 17 a 30h, respectivamente24. Su excreción es mayoritariamente renal. Su farmacocinética no se afecta por la ingesta de alimentos25, pero sí podría afectarse por fármacos inhibidores o inductores de CYP1A2 y CYP3A4, como eritromicina, fluconazol, claritromicina o rifampicina26. Se debe recomendar con anticoncepción en mujeres de edad fértil, evitando los anticonceptivos con gestodeno y etinilestradiol, por presentar un metabolismo compartido26.

Tabla 2.

Características del roflumilast

Ítem  Roflumilast oral  Roflumilast tópico 
Indicaciones aprobadas por la FDA  Prevención de exacerbaciones de EPOC fenotipo BC  Psoriasis en placasDermatitis seborreica 
Farmacocinética  →Biodisponibilidad oral: 80%  →Posibilidad de absorción sistémica 
  →Vida media: entre 17 y 30→Vida media alrededor de 24
  →Metabolismo: casi exclusivamente hepático. Conversión a metabolito activo N-óxido  →Metabolismo: casi exclusivamente hepático. Conversión a metabolito activo N-óxido 
  →Excreción: 70% renal  →Excreción: cutánea y la porción absorbida sistémica, mayor parte renal 
Dosis  250μg/día durante 28 días seguido de 500μg/día de mantenimiento  Aplicación de una capa fina en lesiones afectadas. Aprobado a concentración del 0,3% 
Administración  Oral con o sin comida, con un poco de agua  Una aplicación (capa fina) al día. Evitar en región ocular, oral o intravaginal 
Contraindicaciones  Hipersensibilidad al principio activo o alguno de sus excipientesa. Insuficiencia hepática moderada o grave (clase B o C según la escala Child-Pugh)  Hipersensibilidad al principio activo o alguno de sus excipientesa. Insuficiencia hepática moderada o grave (clase B o C según la escala Child-Pugh) 
Interacciones farmacológicas  Principal metabolismo por citocromos CYP3A4 y CYP1A2. Puede requerir ajuste de dosis en pacientes con inductores o inhibidores de estos citocromos. El empleo de contracepción con gestodeno y etinilestradiol puede aumentar su toxicidadb  Principal metabolismo por citocromos CYP3A4 y CYP1A2. Puede requerir ajuste de dosis en pacientes con inductores o inhibidores de estos citocromos. El empleo de contracepción con gestodeno y etinilestradiol puede aumentar su toxicidadb 
Ajuste en insuficiencia hepática  Precaución en insuficiencia hepática leve (clase A según la escala Child-Pugh) y contraindicado en insuficiencia hepática moderada o grave (clase B o C)  Precaución en insuficiencia hepática leve (clase A según la escala Child-Pugh) y contraindicado en insuficiencia hepática moderada o grave (clase B o C) 
Ajuste en insuficiencia renal  No requiere de ajuste de dosis  No requiere de ajuste de dosis 
Ajuste en edad avanzada  No requiere de ajuste de dosis  No requiere de ajuste de dosis 
Embarazo  Los datos sobre el uso de roflumilast en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción, por lo que no se recomienda su uso en embarazadas  Los datos sobre el uso de roflumilast en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción, por lo que no se recomienda su uso en embarazadas 
Anticoncepción  Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento. Evitar gestodeno y etinilestradiolb  Podría considerarse si es preciso. Evitar gestodeno y etinilestradiolb 
Lactancia  Los datos farmacocinéticos disponibles en animales muestran que roflumilast o sus metabolitos se excretan en la leche por lo que no se recomienda su uso en embarazadas  Posible. Evitar aplicación en región mamaria durante su aplicación 
Pediátrica  Aprobado en ≥12 años. No hemos encontrado estudios que evalúen su eficacia en <12 años  Aprobado en ≥12 años. No estudios evalúen su eficacia en <12 años 
Monitorización  Periódicas revisiones de cambios de peso y estado de ánimo (cada 3-6 meses). No especificación de realización de analítica durante el seguimiento por la FDA y la EMA. Recomendable analítica previa si se sospecha de insuficiencia hepática  Sin necesidad de monitorización 

BC: bronquitis crónica; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

a

La hipersensibilidad no está recogida por la FDA, sí por la CIMA/AEMPS.

b

En un estudio de interacción con un anticonceptivo oral que contenía gestodeno y etinilestradiol, la actividad inhibidora total de la PDE4 aumentó en un 17%.

Figura 1.

Estructura bioquímica de roflumilast (A) y su metabolito activo, el N-óxido roflumilast (B). Nótese la adición en la forma activa de un radical oxígeno en uno de los anillos hexagonales periféricos y el detrimento de un protón en el anillo medio (detalle en color rojo).

(0.06MB).

La farmacocinética de roflumilast tópico al 0,3% es similar a la del roflumilast oral, teniendo en cuenta la posibilidad de absorción sistémica. Tópicamente, presenta una biodisponibilidad de aproximadamente el 1,5%. Tras la aplicación de entre 3 a 6,5g diarios durante 15 días, presentó una exposición media de 72,7±53,1 y 628±648h ng/ml7,27.

Mecanismo de acción y farmacodinámica

El mecanismo de acción preciso de roflumilast no es bien conocido (fig. 234). El roflumilast y su metabolito activo, el roflumilast N-óxido, son IPDE4, una de las principales enzimas metabolizadoras del monofosfato de adenosina cíclica (AMPc), localizada tanto en el tejido pulmonar como en la piel, en el corazón, en los riñones, en el tracto gastrointestinal y en el sistema nervioso28. A nivel celular, PDE4 convierte el AMPc en monofosfato de adenosina (AMP), poniendo fin a la mensajería celular iniciada por el AMPc29. El roflumilast bloquea el efecto de PDE4, produciendo acumulación de AMPc en las células diana e incremento de señalización mediada por esta molécula. Esto da lugar a inhibición de la quimiotaxis, reducción de la infiltración inflamatoria, de la liberación de mediadores inflamatorios y citotóxicos, y de la inflamación en general30. En dermatología, PDE4 está presente en los queratinocitos epidérmicos, neutrófilos, células de Langerhans y linfocitos T31. Además, se han encontrado altos niveles de PDE4 en células mononucleares de sangre periférica de pacientes con psoriasis, así como alteraciones en la señalización del ATP32. La efectividad de roflumilast se fundamenta en la inhibición de múltiples vías inflamatorias, ejerciendo una acción tanto a nivel epidérmico en los queratinocitos y las células de Langerhans como a nivel dérmico en los neutrófilos, los linfocitos T y los macrófagos30,33. En dermatitis atópica, la hiperactivación de PDE4 induce una respuesta inflamatoria con polarización hacia la vía Th231,33. De forma específica, el AMPc presenta acciones inmunosupresoras y antiinflamatorias mediadas en gran parte por el factor nuclear-κß, clave para la acción de múltiples citoquinas, entre ellas el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) o las interleucinas (IL) 1, 2, 8, 12, 18, 23, 27 o 3634,35. Las múltiples vías de señalización mediadas por PDE4 sugieren que su bloqueo puede ser útil en el manejo de múltiples dermatosis, como la hidradenitis supurativa, estomatitis aftosa recurrente o liquen plano3.

Figura 2.

Mecanismo de acción de roflumilast. Los inhibidores de la fosfodiesterasa inducen una acumulación del AMPc intracelular al interferir con su degradación. El aumento de la concentración intracelular de AMPc da lugar a una inhibición de la quimiotaxis, a una menor infiltración inflamatoria, una disminución de la liberación de mediadores inflamatorios y citotóxicos, reduciendo así la inflamación.

AC: adenilato ciclasa; 5’-AMP: 5’-adenylic acid; ATF: activating transcription factor 1; ATP: adenosín trifosfato; Bcl-6: B-cell lymphoma protein 6; c-AMP: cyclic adenosine monophosphate; CREB: cAMP responsive element; Egr-1: early growth response protein 1; Elk-1: E-26-like protein 1; ERK: extracellular signal-regulated kinase; GPCR: G protein-coupled receptors; IKK: inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit beta; MAPK: mitogen-activated protein kinases; NFKB: nuclear factor KB; PDE4: phosphodiesterase type 4; PG: G protein; PKA: protein kinase A; Raf: rapidly accelerated fibrosarcoma protein kinases; RTK: receptor tyrosine kinases; IPDE-4: inhibitor of phosphodiesterase type 4.

(0.71MB).
Perfil de seguridad

En general, roflumilast es bien tolerado y presenta un excelente perfil de seguridad24 (tabla 3). En los ensayos clínicos (EC) con roflumilast en EPOC y bronquitis crónica, los efectos adversos (EA) más frecuentes fueron la diarrea (8-9%), la pérdida de peso (6-12%) y las náuseas (5%). Se reportó un 5-8% de casos de nasofaringitis y un 4% de infecciones del tracto respiratorio superior, aunque de forma similar al grupo placebo. Los EA se produjeron principalmente en las primeras semanas de tratamiento y la mayoría fueron autolimitados28. Un metaanálisis reportó una mayor tasa de EA en el grupo de roflumilast 500μg/día vs. placebo36. Un 15% suspendió el tratamiento por EA (vs. el 9% con placebo). Los motivos más frecuentes para retirar el fármaco fueron la diarrea y las náuseas28. Estos primeros análisis, reportaron además mayores tasas de pancreatitis aguda, síntomas psiquiátricos e incluso cáncer de próstata, pulmonar y colorrectal37. Sin embargo, estos primeros datos no pudieron ser comprobados posteriormente e incluso se ha propuesto su uso como adyuvante en el tratamiento de diversas neoplasias, como las pulmonares o el linfoma B difuso de células grandes38,39.

Tabla 3.

Efectos adversos descritos de roflumilast

FrecuenciaClasificaciónde órganos  Frecuentes (≥1/100 a <1/10)Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100)Raras (≥1/10.000 a <1/1.000)
  Roflumilast oral  Roflumilast tópico  Roflumilast oral  Roflumilast tópico  Roflumilast oral  Roflumilast tópico 
Trastornos del sistema inmunológico  —  —  Hipersensibilidad  Hipersensibilidad  Urticaria y angioedema  Urticaria y angioedema 
Trastornos endocrinos  —  —  —    Ginecomastia  — 
Trastornos delmetabolismo y de la nutrición  Disminución de pesoApetito disminuido    —  Disminución de pesoApetito disminuido  —  — 
Trastornos psiquiátricos  Insomnio  —  AnsiedadInsomnio  Insomnio  Ideación y comportamiento suicidasaDepresión NerviosismoCrisis de angustia  — 
Trastornos del sistema nervioso  Cefalea  Cefalea  TemblorVértigoMareos  TemblorVértigoMareos  Disgeusia  — 
Trastornos cardiacos  —    Palpitaciones    —   
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales  —  —  —  —  Infecciones del tracto respiratorio (excluidala neumonía)  Infecciones del tracto respiratorio (excluidala neumonía) 
Trastornos urinarios  —  —  —  —  Infecciones urinarias  Infecciones urinarias 
Trastornos gastrointestinales  DiarreaNáuseasDolor abdominal  DiarreaNáuseasDolor abdominal  GastritisVómitosReflujo gastroesofágicoDispepsia  —  Hematoquecia Estreñimiento  — 
Trastornos hepatobiliares  —  —  —  —  GGT y AST elevadas  — 
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo  —  Escozor en lugar de aplicación  Erupción maculopapular inespecífica  Dolor en lugar de aplicación  Urticaria y angioedema  Urticaria y angioedema 
Trastornos muculoesqueléticos y del tejido conjuntivo  —  —  Espasmos musculares y debilidadMialgiaDolor de espalda  —  CPK en sangre elevada  — 
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración  —  —  Malestar general AsteniaFatiga  —  —  — 

—: no descritas o reportes anecdóticos; AST: aspartato-aminotransferasa; CPK: creatina fosfoquinasa GGT: gamma-glutamiltransferasa.

a

En los ensayos clínicos y en la vigilancia tras la comercialización se notificaron casos infrecuentes de ideación y comportamiento suicida incluyendo suicidio37,43.

En relación con la pérdida de peso, su incidencia fue casi el doble (67,4 vs. 37,7%) en el grupo de roflumilast, y la pérdida de peso importante, definida como >10% sobre el peso basal, fue encontrada en el 7,1% del grupo de tratamiento vs. 1,9% en el grupo control37, y estuvo asociada a una mejoría del perfil metabólico glucídico y constituye un arma terapéutica potencial para la obesidad, la resistencia a la insulina y el síndrome metabólico40,41. Los síntomas psiquiátricos incluidos en los primeros estudios fueron la ansiedad, la depresión y el insomnio28. Sin embargo, estudios posteriores han evidenciado que este riesgo es mínimo e incluso podría constituir un fármaco prometedor para el tratamiento del deterioro cognitivo, la enfermedad de Alzheimer o la esquizofrenia8,10,42. Por último, se ha cuestionado la mayor incidencia de fibrilación auricular en pacientes con roflumilast oral. Este hecho se basa en su mayor incidencia en el grupo de roflumilast oral (n=24) vs. placebo (n=9) en ensayos pre-comercialización. Sin embargo, posteriormente no ha podido comprobarse en práctica clínica real. Además, los resultados de la monitorización del electrocardiograma Holter de 24h de 55 pacientes no demostraron diferencias entre los grupos en la frecuencia cardiaca ni en la aparición de arritmias43.

Los datos de seguridad a largo plazo con los IPDE4 y, específicamente con roflumilast, son igualmente favorables sin reportar nuevos EA ni EA acumulativos44,45. Tampoco se han descrito en enfermedades con más experiencia con este fármaco como es el EPOC46. Actualmente se encuentra en marcha un EC para evaluar la seguridad de roflumilast oral a largo plazo en la EPOC47.

Los datos de seguridad con roflumilast tópico son igualmente favorables, con EA graves excepcionales dada su mínima absorción (biodisponibilidad del 1-2%). Los más frecuentes son diarrea (3-4%) y cefalea (2-4%), seguidas de insomnio, náuseas, escozor o dolor en el sitio de aplicación7,27.

Indicaciones aprobadas en dermatología

El uso de roflumilast oral está aprobado por la FDA (no por la EMA) para el tratamiento tópico de la psoriasis en placas y de la dermatitis seborreica leve/moderada6,7,27. El primer reporte de roflumilast en psoriasis en placas data de 2017, cuando Michels et al.48 describieron un caso con psoriasis y EPOC concomitante, en el cual se observó mejoría de las lesiones cutáneas durante el tratamiento de la enfermedad pulmonar con roflumilast oral. En 2020, Papp et al.49 reportaron el primer ensayo clínico (EC) fase I/IIa donde se alcanzó una respuesta en psoriasis en placas con roflumilast tópico del 0,5 y 0,15% superior al placebo. Los EC DERMIS-1 y DERMIS-227 sentaron la aprobación de roflumilast tópico al 0,3% por parte de la FDA en el tratamiento de la psoriasis en placas, alcanzando el 42,4% de los casos el Investigator's Global Assessment Scale (IGA) objetivo (aclaramiento total o mejoría en IGA2 puntos sobre el basal) vs. el 6,1% en el grupo control (DERMIS-1); y el 37,5% el IGA objetivo vs. un 6,9% en el grupo control (DERMIS-2). El perfil de seguridad fue favorable en ambos estudios, siendo los EA más frecuentes las molestias gastrointestinales77. Recientemente se han publicado dos EC fase IIb50 y fase III6 donde se demuestra la eficacia de roflumilast tópico al 0,3% en el prurito y descanso nocturno, y en el cuero cabelludo, respectivamente (tabla 46,7,27,49,50,78,79,82).

Tabla 4.

Estudios del roflumilast tópico en psoriasis en placas y dermatitis seborreica

Dermatosis  Año, autores  Tipo de estudio  Objetivos del estudio  Resultados 
Psoriasis en placas2023, Kircik L et al.6  304  Ensayo clínico aleatorizado fase IIb  Evaluar eficacia y seguridad de roflumilast tópico 0,3% vs. placebo en psoriasis en placas de cuerpo y cuero cabelludo durante 8 semanas  Un número significativamente mayor de pacientes tratados con roflumilast (59,1%) que pacientes tratados con vehículo (11,4%) lograron el IGA objetivo en cuero cabelludo en semana 8 (p<0,0001). También mejoría significativa en objetivos secundarios: IGA corporal, escala de picor en cuero cabelludo y PSSI del cuero cabelludo. 
2023, Thurston Jr et al.82  Revisión con 495 pacientes  Estudio postensayo  Estudio postensayo de varios ensayos clínicos fase II donde se evaluaron las características farmacocinéticas de roflumilast tópico al 0,3% en psoriasis en placas  Biodisponibilidad sistémica del 1,5%. Concentración en piel entre 61 y 126 superior a la administración oral.Acción de roflumilast N-óxido 8 veces superior a roflumilast, pero este efecto no está demostrado de forma cutánea.Vida media de 4 días. 
2022, Stein Gold L et al.50  331  Ensayo clínico aleatorizado fase IIb  Evaluación el prurito en pacientes con psoriasis en placas tras tratamiento con roflumilast tópico al 0,3%, al 0,15% y placebo en psoriasis en placas a las 12 semanas  Roflumilast tópico al 0,3% demostró una mayor mejoría del prurito y en el descanso nocturno vs. roflumilast tópico al 0,15% y a placebo 
2022, Pixley J et al.78  Revisión con 2.064 pacientes  Revisión sistemática  Incluyó varios ensayos clínicos fase III sobre la efectividad de roflumilast tópico en psoriasis en placas  Roflumilast tópico al 0,3% constituye un tratamiento eficaz y seguro para la psoriasis en placas e intertriginosa 
2022, ensayo clínico Arcutis biotherapeutics79  332  Ensayo clínico aleatorizado fase III  Eficacia y seguridad de roflumilast tópico al 0,3% vs. control con vehículo en psoriasis en placas e intertriginosa a 52 semanas.  El 45% del grupo con roflumilast tópico alcanzó el IGA objetivo (mejoría ≥2 respecto al basal) vs. 6,1% en el grupo control 
2022, Lebwohl MG et al.27  439 (ensayo DERMIS-1) y 442 (ensayo DERMIS 2)  Ensayos clínicos aleatorizados fase III  Eficacia y seguridad de roflumilast tópico al 0,3% vs. vehículo en psoriasis en placas e intertriginosa por 8 semanas  El grupo con roflumilast tópico alcanzó en un 42,4% el IGA objetivo vs. 6,1% en grupo control (DERMIS-1) y eficacia de roflumilast tópico alcanzando un 37,5% en IGA objetivo (mejoría ≥2 respecto al basal) vs. 6,9% en grupo control (DERMIS-2) 
2020, Papp A et al.49  97  Ensayo clínico aleatorizado fase I (seguridad)/IIa (dosis)  Evaluar la eficacia y la seguridad de roflumilast tópico al 0,5 vs. 0,15% placebo para el tratamiento de psoriasis en placas a la semana 4  Se alcanzó el objetivo primario (aclaramiento de placas) en el 66 y 67% de roflumilast al 0,5% y 0,15% vs. 35% en el grupo placebo. No diferencias en sus efectos secundarios 
Dermatitis seborreica  2023, Zirwas MJ et al.7  226  Ensayo clínico aleatorizado fase IIa  Eficacia y seguridad de roflumilast al 0,3% tópico vs. placebo en dermatitis seborreica leve/moderada a la semana 8  Se alcanzó el IGA objetivo (aclaramiento ≥2 respecto al basal) en un 73,8% de pacientes con roflumilast vs. 40,9% en el grupo controlPerfil de seguridad adecuado 

EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; IGA: Investigator's Global Assessment Scale; PSSI: Psoriasis Scalp Severity Index; RS: Revisión sistemática;

La aprobación por la FDA de roflumilast tópico en dermatitis seborreica se realizó en abril de 2023, tras la publicación de los resultados de un EC en fase IIa multicéntrico y controlado con placebo, que evaluaba la eficacia y la seguridad de roflumilast al 0,3% en 226 pacientes con dermatitis seborreica >3 meses duración y con un IGA3 (≥ moderado) con afectación <20% de la superficie corporal, incluyendo cuero cabelludo, cara, tronco y áreas intertriginosas7. Se alcanzó el IGA objetivo (aclaramiento ≥2 respecto al basal) en el 73,8% de individuos con roflumilast, vs. 40,9% en el grupo control (p<0,001). La diferencia fue significativa desde la semana 2 de tratamiento. No se registró una tasa superior de EA en el grupo de roflumilast comparado con en el grupo control.

Uso del roflumilast fuera de indicación en dermatología

Encontramos en la literatura diversos estudios sobre el uso fuera de aprobación de roflumilast en dermatología, la mayoría pequeñas series o EC iniciales (tabla 545,48,51–53,56–63,87). Encontramos 4 estudios clínicos sobre roflumilast tópico, todos ellos EC. En dermatitis atópica, un EC fase IIa (n=40) no alcanzó los objetivos propuestos con roflumilast tópico al 0,5% vs. placebo a las 16 semanas. El objetivo primario era la proporción de pacientes que lograban una reducción de al menos un 75% en el índice de gravedad del eccema de manos (HECSI75)51. Otro EC aleatorizado fase IIa posterior (n=136) demostró una mejoría en el EASI a las 12 semanas con roflumilast tópico al 0,15%, superior a la obtenida con la concentración al 0,05% y superior a placebo. Sin embargo, estos resultados no resultaron estadísticamente significativos52. Se encuentran en proceso de realización 2 EC que analizan el efecto de roflumilast tópico en eccema crónico de manos53 y otro en rosácea pápulopustulosa54. El EC en eccema crónico de manos (n=230) es una fase IIa que evalúa la eficacia y la seguridad de roflumilast tópico al 0,3 vs. 0,1% y vs. placebo, evaluados a la semana 12. Por su parte, el EC en rosácea pápulopustulosa es una fase II completado (n=40) y pendiente de publicación, que evalúa la eficacia de roflumilast al 0,5% vs. placebo. Recientemente, un estudio preclínico encontró mayores niveles de PDE4 en la piel de pacientes con vitíligo. Tras la aplicación de roflumilast tópico se observó una reducción de los niveles de PDE4 y mejoría parcial de las lesiones cutáneas55.

Tabla 5.

Estudios clínicos sobre el uso fuera de indicación del roflumilast en dermatología

Dermatosis  Año, autores  Tipo de estudio  Objetivos del estudio  Resultados 
Psoriasis  2023, Gyldenløve M et al.45  46  Ensayo clínico aleatorizado fase IIINCT04549870  Evaluar la eficacia y la seguridad de roflumilast oral en psoriasis en placas  En la semana 12, un 35% de los pacientes alcanzaron un PASI 75 vs. 13% de grupo placebo (p=0,014). Dos pacientes requirieron discontinuación por efectos adversos de roflumilast. El más frecuente fue la diarrea 
Psoriasis  2021, Egeberg A et al.56  Caso clínico  Varón de 48 años con psoriasis en placas tratado con roflumilast oral 500μg/día  Aclaramiento completo de las lesiones en la semana 24 de tratamiento. Sin efectos adversos 
Psoriasis  2023, Gyldenløve M et al.57  Caso clínico  Evaluar la eficacia y la seguridad a largo plazo del roflumilast oral en el paciente del estudio anterior56  A los 18 meses de tratamiento, el paciente se mantuvo con PASI 0 y sin efectos adversos reseñables 
Psoriasis  2017, Michels K et al.48  Caso clínico  Reporte de caso clínico de un varón de 59 años con EPOC y psoriasis eritrodérmica tratado satisfactoriamente de ambas enfermedades con roflumilast oral 500μg/día  Mejoría de la psoriasis de forma casual tras tratamiento de su EPOC 
Hidradenitis supurativa  2022, Ring et al.58  Caso clínico  Evaluar la respuesta a roflumilast oral en un paciente con HS axilar severa y fallo a adalimumab e infliximab  Respuesta adecuada, con disminución en número de lesiones, sin efectos adversos reseñables a los 3 mesesAsoció pérdida de peso de 9kg 
Aftosis oral recurrente  2022, Gyldenløve et al.59  Serie de casos  Evaluar la respuesta a roflumilast oral en 2 pacientes con aftosis oral recurrente que no cumplían los criterios de enfermedad de Behçet  Respuesta completa de las lesiones de forma precoz (2-3 semanas) y mantenida a los 3 meses de inicio del tratamiento. Buen perfil de seguridad 
Enfermedad de Behçet  2023, Peñuelas et al.62  Caso clínico  Respuesta a roflumilast oral 250μg/día en un paciente con enfermedad de Behçet refractaria  Respuesta favorable al tratamiento con roflumilast y sin efectos adversos destacables 
Eccema numular  2022, Gyldenløve et al.60  Caso clínico  Respuesta a roflumilast oral 500μg/día en una paciente de 69 años con eccema numular refractario a corticoides tópicos, UVB, metotrexato y azatioprina  Respuesta temprana precoz (2 semanas) y aclaramiento completo de las lesiones a los 3 meses de inicio del tratamiento. Buen perfil de seguridad 
Liquen plano erosivo  2023, Fage et al.61  Caso clínico  Respuesta a roflumilast oral en una paciente con liquen plano erosivo oral refractario a corticoides tópicos y orales, metotrexato, ciclosporina, azatioprina, apremilast y adalimumab  Práctica resolución de las lesiones a los 3 meses de inicio del tratamiento, inicialmente concomitante con prednisona 7,5mg en dosis descendente (2,5mg a los 3 meses de roflumilast) 
Dermatitis atópica  Ensayo clínico51  40  Ensayo clínico fase IIaNCT01856764  Eficacia y seguridad de roflumilast tópico al 0,5% vs. placebo en dermatitis atópica  No se alcanzaron resultados superiores a placebo en el grupo con roflumilast 
Dermatitis atópica  Ensayo clínico52  136  Ensayo clínico fase IIaNCT04773587  Evaluar la eficacia y la seguridad de roflumilast tópico al 0,15% vs. roflumilast tópico al 0,05% placebo en dermatitis atópica  Disminución del EASI de 6,4 puntos en el grupo de roflumilast al 0,15%, de 6 puntos en el grupo de roflumilast al 0,05% y de 4,8 puntos en el grupo control, sin resultar estadísticamente significativo. Buen perfil de seguridad 
Eccema de manos  Ensayo clínico63  40  Ensayo clínico fase IV en proceso de reclutamientoNCT05682859  Evaluar la eficacia y la seguridad de roflumilast oral vs. placebo en eccema crónico de manos  Resultados pendientes de publicación 
Eccema de manos  Ensayo clínico53  230  Ensayo clínico fase IIa completadoNCT04378569  Evaluar la eficacia y la seguridad de roflumilast tópico al 0,3 vs. 0,1% y vs. placebo en eccema crónico de manos  Resultados pendientes de publicación 
Rosácea  Ensayo clínico54  40  Ensayo clínico fase II completado pendiente de publicación de resultados NCT05278624  Evaluar la eficacia y la seguridad de roflumilast tópico al 0,5% vs. placebo en rosácea papulopustulosa  Resultados pendientes de publicación 

HS: hidradenitis supurativa; UVB: fototerapia con radiación ultravioleta-B.

En cuanto a roflumilast oral fuera de ficha técnica, encontramos 4 artículos sobre su uso en psoriasis (tabla 545,48,56,57). El grupo de Gyldenløve et al. ha reportado recientemente su eficacia en psoriasis en placas a dosis de 500μg/día en un EC fase III (n=46) vs. placebo, alcanzando en la semana 12 un 35% del grupo intervención el PASI 75 vs. 13% del grupo placebo (p=0,014). Se reportaron EA mayoritariamente leves45. Recientemente, el mismo grupo publicó los resultados con roflumilast oral en el primer paciente con psoriasis al que se le indicó este fármaco, un varón de 48 años con una psoriasis en placas refractaria56 y posteriormente, publicó la respuesta a largo plazo (18 meses) de este individuo57. Se ha descrito su utilidad en otro caso clínico: un varón de 59 años en el que se trató simultáneamente su EPOC y su psoriasis48. En ambos casos, se empleó roflumilast a dosis de 500μg/día y no se reportaron efectos adversos destacables. Al margen de la psoriasis, encontramos 5 artículos publicados sobre roflumilast oral en enfermedad dermatológica (tabla 558–62): una serie de casos y 4 casos clínicos aislados, la mayoría de estos reportados por un mismo centro asistencial de Dinamarca. Ring et al. describieron un caso de hidradenitis supurativa refractaria con afectación axilar y fallo a adalimumab e infliximab, con una buena respuesta clínica con roflumilast a las 12 semanas, y con pérdida de peso asociada58. Gyldenløve et al. reportaron 2 casos de aftosis oral recurrente tratados con roflumilast oral 500μg/día, que presentaron una respuesta adecuada y muy rápida, a partir las 2-3 semanas, y que se ha mantenido a los 3 meses de tratamiento59. Igualmente, describieron un caso de eccema numular con fallo a múltiples tratamientos, que alcanzó una respuesta precoz y mantenida con roflumilast oral, sin efectos adversos reseñables60. Al igual que en un caso de liquen plano oral erosivo refractario a tratamientos de primera línea y dependiente de corticoides sistémicos. El roflumilast oral permitió reducir la dosis de prednisona a 2,5mg/día a los 3 meses61. Un grupo español reportó recientemente un caso de enfermedad de Behçet refractaria tratada exitosamente con roflumilast 250μg/día, sin efectos adversos significativos62. Por último, se encuentra en fase de reclutamiento un EC en fase IV (n=40) con roflumilast oral a dosis de 500μg/día vs. placebo en eccema crónico de manos63.

Dermatosis que potencialmente podrían beneficiarse del roflumilast

Dado el mecanismo de acción similar a apremilast, y por la posibilidad de presentar en ellas la PDE4 elevada, múltiples dermatosis en las que se ha utilizado fuera de indicación este fármaco podrían beneficiarse del roflumilast oral o tópico (tabla 6). Entre ellas, encontramos dermatosis eminentemente autoinmunes como el vitíligo o la alopecia areata3, enfermedades eritematodescamativas similares a la psoriasis como la pitiriasis rubra pilaris64 o el síndrome de Sneddon-Wilkinson65, enfermedades ampollosas como el pénfigo vulgar o la epidermólisis bullosa adquirida3, genodermatosis como el pénfigo benigno familiar (enfermedad de Hailey-Hailey)66 o las ictiosis3. Otras enfermedades en las que apremilast puede ser útil son la hidradenitis supurativa67, el liquen plano cutáneo68 o en otras dermatitis liquenoides y de interfase69, lupus eritematoso cutáneo70 o sarcoidosis cutánea71. De especial interés puede ser su aplicación en la morfea, una enfermedad relativamente frecuente y donde los IPDE4 han demostrado reducir la fibrosis dérmica y, además, se han registrado buenos resultados con apremilast en esta entidad72–74.

Tabla 6.

Uso fuera de indicación del apremilast, y potenciales usos del roflumilast en dermatología

Alopecia areata3  Alopecia frontal fibrosante3 
Alopecia cicatricial central centrífuga3  Dermatitis actínica crónica3 
Dermatitis de interfase liquenoide69  Dermatitis atópica3 
Dermatitis seborreica recalcitrante3  Eccema crónico de manos3 
Eccema numular3  Enfermedad de Behçet3 
Epidermólisis ampollosa adquirida3  Enfermedades perforantes3 
Eritema anular centrífugo3  Eritema multiforme recurrente3 
Eritema nudoso leproso3  Estomatitis aftosa recurrente3 
Foliculitis decalvante3  Granuloma anular3 
Granulomatosis orofacial3  Hidradenitis supurativa67 
Ictiosis lamelar3  Lesiones cutáneas de dermatomiositis3 
Liquen plano68  Liquen plano mucoso3 
Liquen plano pilaris3  Lupus eritematoso cutáneo discoide70 
Morfea72–74  Pioderma gangrenoso3 
Penfigoide p-2003  Pitiriasis rubrapilaris64 
Prúrigo nodular3  Pustulosis palmo-plantar3 
Queratodermia palmoplantar3  Rosácea3 
Sarcoidosis71  Síndrome de Sneddon-Wilkinson65 
Síndrome SAPHO3  Vitíligo3 
Pénfigo vulgar3  Pénfigo benigno familiar66 
Úlceras orales3   

SAPHO: sinovitis acné pustulosis hiperostosis osteítis.

Discusión

El manejo de dermatosis inflamatorias moderadas o graves requiere frecuentemente el empleo de inmunomoduladores o inmunosupresores, a menudo usados fuera de indicación en dermatología. Pese al aumento que suponen de nuestro arsenal las moléculas pequeñas y los agentes biológicos, existe la necesidad de contar con nuevas terapias inmunomoduladoras de menor coste y buen perfil de seguridad75–77. Una gran ventaja del roflumilast es su bajo coste: en España de alrededor de 30€/mes en la formulación oral de 500μg/día e igualmente económico en otros países59. De hecho, su precio es inferior al de inmunosupresores clásicos como la ciclosporina oral o el metotrexato subcutáneo. Una segunda ventaja es su excelente perfil de seguridad, con escasas contraindicaciones, y EA en su mayoría gastrointestinales, muy similar a lo reportado con apremilast. En cuanto a EA graves, aunque todavía una relación no esclarecida, se ha asociado a roflumilast con fibrilación auricular. Igualmente, su relación con el suicidio es controvertida y no ha sido replicada en estudios posteriores37,43. Es un fármaco con >10 años en el mercado, en los cuales no se han descrito nuevos EA, ni efectos acumulativos deletéreos derivados de su uso continuado en el tiempo44,45. Sin embargo, los EA gastrointestinales pueden ser muy molestos y llevar a la suspensión del fármaco a un número significativo de pacientes, por lo que es fundamental su titulación adecuada, con un incremento progresivo de la dosis. En general, se recomienda su inicio a dosis de 250μg/día con o sin alimentos y siempre a la misma hora del día. Si la respuesta es adecuada y no hay EA destacables, se debe escalar a la dosis óptima de 500μg/día. Se ha ensayado su uso hasta un año, aunque puede mantenerse a criterio médico por más tiempo23.

Dentro de las ventajas de roflumilast también se encuentran su cómoda posología y la posibilidad de doble aplicación tópica y oral78. Además, puede producir baja de peso asociada a una mejoría del perfil metabólico y de la resistencia a insulina, por lo que podría ser ideal para pacientes con dermatosis y sobrepeso, como en pacientes hidradenitis supurativa58. Sin embargo, esto requiere ser demostrado en estudios prospectivos con un seguimiento adecuado.

En cuanto a su uso tópico, el roflumilast debe emplearse una vez al día, aplicando una pequeña capa sobre la piel afectada. Aún no está disponible en España.

Su aplicación en dermatología es paralela a los estudios previos con apremilast, otro IPDE4 con una afinidad similar a la PDE4 y sin una mayor frecuencia de efectos secundarios, si bien no hay estudios que comparen este perfil de EA entre apremilast y roflumilast79. En nuestra revisión hemos encontrado que el roflumilast se ha empleado fuera de ficha técnica en su presentación oral en diversas dermatosis (tabla 545,48,51–54,57–63,87), entre ellas la psoriasis, hidradenitis supurativa58, aftosis oral recurrente59, enfermedad de Behçet62, liquen erosivo oral61 y eccema numular60. Además, su analogía farmacocinética y farmacodinámica con apremilast permite hipotetizar que puede ser útil en múltiples enfermedades cutáneas. Sin embargo, la evidencia es aún muy limitada para hacer recomendaciones al respecto. Probablemente, en años venideros serán aprobadas nuevas indicaciones de roflumilast oral o tópico en dermatología, y es necesaria la familiarización de los dermatólogos con este fármaco.

Limitaciones

La presente revisión tiene la limitación de ser narrativa y no una revisión sistemática o metaanálisis. Asimismo, muchos de los estudios incluidos, especialmente en los usos fuera de indicación del roflumilast son series de casos, o tienen muestras pequeñas, o un diseño retrospectivo. Además, sus potenciales usos son extrapolados de apremilast por analogía farmacocinética y farmacodinámica. Todos estos factores dificultan la generalización de los hallazgos informados y sus conclusiones.

Conclusiones

Roflumilast es un fármaco aprobado en dermatología de forma tópica para el tratamiento de la psoriasis en placas y la dermatitis seborreica leve/moderada. Existen reportes y estudios en su mayoría de pequeño tamaño que avalan la utilidad del roflumilast oral en psoriasis, hidradenitis supurativa, aftosis oral recurrente, eccema numular o liquen plano, entre otros. Su perfil de seguridad es muy favorable, es de bajo coste y está ampliamente disponible. Son necesarios nuevos estudios controlados que evalúen su eficacia en dermatosis inflamatorias, y permitan instaurar nuevas indicaciones aprobadas para esta prometedora molécula.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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