Se han publicado 5 ensayos controlados aleatorios7–11 (ECA) (tabla 1) sobre la prevención de ITS con doxiciclina en HSH y, en algunos casos, en mujeres transgénero. En todos los estudios o bien estaban usando simultáneamente PrEP contra el VIH (PrEP-VIH) o tenían una infección por VIH confirmada (PVVIH).

Bolan et al.9 presentaron un primer estudio preliminar con 30 PVVIH aleatorizados en 2 brazos, Doxi-PEP vs. control. El grupo de Molina et al.7 realizó un primer estudio publicado en 2018 con 232 pacientes aleatorizados a Doxi-PEP vs. no intervención, se les permitía tomar máximo 3 dosis de 200mg de doxiciclina por semana. Zhu et al.10 presentaron en 2021 un estudio de tratamiento dual. En el «grupo inmediato» se les daba PrEP frente al VIH+Doxi-PrEP y en el «grupo diferido» se les daba PrEP frente al VIH y a partir de la semana 25 se añadía la Doxi-PrEP. Posteriormente, Luetkemeyer et al.8 presentaron sus resultados con 501 participantes divididos en 2 cohortes, una de pacientes en PrEP frente al VIH y otra cohorte de PVVIH. Al final incluyeron 374 participantes en el grupo Doxi-PEP vs. 180 participantes en el grupo control. Finalmente, el grupo de Molina et al.11 presentó en 2023 los resultados de un ECA abierto con participantes asignados al azar 2:1 (intervención Doxi-PEP vs. sin profilaxis) y 1:1 (intervención 2 dosis vacuna meningococo B vs. sin intervención), con un total de 362 pacientes en Doxi-PEP vs. 183 participantes en grupo control.

Eficacia en la prevención de la sífilis: La incidencia de sífilis se redujo en todos los estudios entre los participantes que utilizaron Doxi-PEP. La reducción en comparación con los grupos de control osciló entre el 73 y 87%. Este descenso fue sustancial (73% y 77%) pero no estadísticamente significativo en el subgrupo de PVVIH. En el estudio de Zhu et al.10 la incidencia de sífilis disminuyó de 8,2 a 0 por 100 personas-año observadas, sin ser estadísticamente significativo debido a un bajo número de diagnósticos de sífilis. Sin embargo, en todas las cohortes y estudios en usuarios PrEP-VIH7,8,11, la reducción de la incidencia de sífilis fue estadísticamente significativa.

Eficacia en la prevención de la infección porC. trachomatis: La incidencia de infecciones por C. trachomatis se redujo significativamente en todos los estudios7,8,10,11 incluidos entre los participantes que usaron doxiciclina preventiva en comparación con los controles, con una reducción en la incidencia que osciló entre el 70 y 89%. Esta reducción se observó tanto en usuarios de PrEP-VIH o PVVIH. Ninguno de los estudios diferenció entre los serovares D-K y L1-L3 de C. trachomatis.

Eficacia en la prevención de la infección porN. gonorrhoeae: Se observó una reducción en la incidencia de gonorrea en todos los estudios, pero los datos fueron mucho más heterogéneos. La reducción en la incidencia de gonorrea osciló entre el 17 y 57% y fue estadísticamente significativa solamente en algunos estudios8,11. Estos resultados podrían explicarse por la susceptibilidad regional de los gonococos a las tetraciclinas.

Eficacia global en la prevención de las ITS bacterianas: Tomando los datos en conjunto, se observó una reducción en la incidencia combinada de las ITS bacterianas medidas. En el estudio de Molina et al.11 solo se valoraron las infecciones por sífilis y clamidia, y la reducción combinada de ambas fue del 83%. En el resto, la reducción de la incidencia de sífilis, infecciones por C. trachomatis y gonorrea así como su resultado combinado osciló entre el 47 y 82%.

Efectos adversos (EA): En los ECA7–11 (tabla 1 del material adicional) los EA gastrointestinales como náuseas, vómitos o diarrea se encontraron entre las reacciones adversas más comunes. Sin embargo, no hubo diferencias estadísticamente significativas en los EA graves en los grupos de tratamiento vs. los grupos control7–11. La fotosensibilidad es un EA clásicamente asociado a las tetraciclinas. Aunque la evidencia con doxiciclina en concreto no es alta, sí se recomienda fotoprotección durante el período de toma del antibiótico13. Las alteraciones del hemograma, así como de la función hepática o renal son raros, aunque se recomienda seguimiento analítico con el uso prolongado de doxiciclina.

Eficacia en mujeres cisgénero: El único estudio14 que ha investigado la prevención de las ITS con doxiciclina en mujeres cisgénero no observó una reducción significativa en la incidencia de las infecciones venéreas. Esto podría deberse a un patrón distinto de resistencia a antibióticos, ya que el estudio se realizó en Kenia. Sin embargo, los autores apuntan también a una posible baja adherencia a la doxiciclina por parte de las mujeres participantes que debería tenerse en cuenta. Se necesitan, por tanto, más estudios para evaluar la eficacia de esta medida preventiva en mujeres-cis.

¿Serán adherentes los pacientes? En el ensayo de Luetkemeyer et al.8 el 86% de los participantes informaron haber tomado adecuadamente Doxi-PEP de manera constante. El 71% informó que nunca dejaron de tomarse la doxiciclina durante el estudio y la mediana del número de dosis mensuales fue de 4 dosis (rango 1 a 10). Desconocemos si estas cifras de adherencia se mantendrían con el tiempo o si 4 dosis mensuales serían suficientes en nuestra población.

¿Qué puede suceder con la resistencia a los antibióticos? Desde una perspectiva de salud pública, la principal preocupación con respecto al uso preventivo de doxiciclina gira en torno a su potencial de promover resistencias antimicrobianas, no solo entre las bacterias causantes de ITS sino también en otras bacterias o en el microbioma de los usuarios:

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  N. gonorrhoeae: En el estudio de Luetkemeyer et al.8 en el momento de la inclusión el 26,7% de las cepas aisladas y cultivadas mostraban resistencia a las tetraciclinas. Durante el transcurso del estudio la proporción resistencia a tetraciclinas del grupo Doxi-PEP fue mayor vs. control (38,5% vs. 12,5%). En el estudio de Molina et al.7 se detectó resistencia a tetraciclina en todos los casos cultivados (tanto al inicio como en el transcurso del estudio), pero el grupo Doxi-PEP tuvo una mayor proporción de aislamientos con CMI>8mg/l para tetraciclina vs. los controles (33,3% vs. 18,9%).

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  M. genitalium: En el estudio de Molina et al.7 en una muestra pequeña (14 casos) no se observaron diferencias entre los grupos en términos de resistencias.

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  C. trachomatis: No se detectaron resistencias en las infecciones por C. trachomatis, aunque existe el potencial riesgo de seleccionar cepas con el uso prolongado15.

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  S. aureus: En el estudio de Molina et al.7 se estudió la presencia de S. aureus resistente a la meticilina (SARM) en el hisopo de faringe entre los participantes. Durante el estudio, ambos grupos experimentaron un aumento en las detecciones de SARM sin que las diferencias fueran significativas. En el estudio de Luetkemeyer et al.8 sí hubo diferencias estadísticamente significativas y tasas más altas en el grupo de doxiciclina (mes 6: 21,6% [grupo doxiciclina] vs. 10,3% [grupo control]; mes 12: 16,1% vs. 8,3%).

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  Escherichia coli portadora de beta-lactamasa de espectro extendido (E. coli BLEE): En el estudio de Molina et al.7 se observó un aumento de E. coli BLEE en anorrecto en ambos grupos sin detectar diferencias entre ellos.

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  Microbiota: La ingesta prolongada de doxiciclina parece tener efectos moderados y transitorios sobre la flora oral, respiratoria y gastrointestinal; sin embargo, los datos sobre este tema son limitados, principalmente debido al tamaño relativamente pequeño de los estudios15.

La IUSTI (International Union against Sexually Transmitted Infections)16 se ha posicionado con un documento publicado en junio de este año (2024) en el que reconoce la evidencia alcanzada por esta estrategia, pero también señala las sombras que aún presenta en cuanto a posibilidad de resistencias, impacto en salud pública, etc. La IUSTI recomienda tomar decisiones en relación con Doxi-PEP de forma individualizada, teniendo en cuenta múltiples factores, como la infección que se quiere prevenir, la capacidad de asistencia del centro en concreto, la posibilidad de realizar una monitorización a nivel de salud pública o la posible implicación de los pacientes en su salud. Antepone además como criterio ineludible la correcta información al usuario en cuanto a limitaciones en la evidencia y posibilidad de EA. Otras sociedades17–19 se han posicionado en contra del uso general de doxiciclina preventiva en personas sexualmente activas, pero sí consideran el uso de la Doxi-PEP en casos seleccionados.

La Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC) ha publicado un posicionamiento20 explicando que la doxiciclina no está aprobada para su uso en la prevención de las ITS; por lo tanto, su uso en este contexto se considera fuera de indicación. Recomiendan valorar la prescripción de Doxi-PEP de manera individualizada en HSH o mujeres transgénero que tienen sexo con hombres y que han presentado reiteradas infecciones venéreas en el último año. Esta decisión debe ser compartida con el paciente.

Se han descrito 12 serogrupos de Neisseria meningitidis basados en la cápsula de polisacárido. De estos, 6 serogrupos (MenA, MenB, MenC, MenW, MenX y MenY) son responsables de casi toda la enfermedad meningocócica invasiva en todo el mundo38. Se encuentran disponibles varias vacunas conjugadas contra la cápsula de polisacárido de MenA, MenC, MenW y MenY. La pauta de vacunación recomendada por la Asociación Española de Pediatría incluye la vacunación sistemática frente al MenB, MenC y MenACWY. Actualmente en España se encuentran disponibles 8 vacunas antimeningocócicas inactivadas: 3 monovalentes frente al serogrupo C, 3 tetravalentes frente a los serogrupos A, C, W e Y (MenACWY) y 2 monovalentes frente al serogrupo B39.

Existen actualmente 2 vacunas disponibles frente a la enfermedad invasora por meningococo B39:

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  Vacuna biantigénica (fHbp, Trumenba®, Pfizer): Compuesta por 2 variantes de la proteína de unión al factor H (fHbp). La fHbp es una proteína subcapsular esencial para evadir la respuesta inmune del huésped, que se expresa en casi todas las cepas de meningococo B y es capaz de generar respuesta de anticuerpos en humanos.

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  Vacuna tetraantigénica (4CMenB, Bexsero®, GSK): Contiene 3 antígenos subcapsulares del meningococo B (adhesina A de Neisseria meningitidis o NadA, la fHbp y el antígeno de Neisseria que se une con la heparina o NHBA) combinados con vesículas de membrana externa (OMV) de la cepa de Neisseria meningitidis NZ 98/254.

N. meningitidis y N. gonorrhoeae pertenecen al mismo género y comparten un 80-90% de identidad secuencia del genoma38. Se plantea que esta similitud pueda ser responsable de una protección cruzada entre las vacunas meningocócicas del serogrupo B y N. gonorrhoeae. Un análisis bioinformático ha identificado que un homólogo de 20 de las 22 principales proteínas meningocócicas OMV de la vacuna 4CMenB está presente en N. gonorrhoeae (16 proteínas tienen >90% de identidad y 2 proteínas tienen >80% de identidad con el antígeno de la vacuna meningocócica), y el antígeno NHBA 4CMenB comparte >67% de identidad con el NHBA de cepas de N. gonorrhoeae40.

Se han llevado a cabo varios estudios en vida real desde 2009 a 202329–37 en países como Cuba, Nueva Zelanda, Noruega, Canadá y EE.UU. (tabla 2). La mayoría de los resultados disponibles pertenecen a estudios de cohortes, casos-controles retrospectivos y de datos ecológicos de informes nacionales de vigilancia epidemiológica. Los datos de eficacia de la vacuna meningocócica B han sido basados en la reducción de las tasas de incidencia de infecciones notificadas por N. gonorrhoeae tras la vacunación de ciertas poblaciones con vacunas combinadas con OMV (MeNZB™ de Nueva Zelanda, VA-MENGOC-BC de Cuba) o al comparar las tasas de incidencia N. gonorrhoeae tras la vacunación con 4CMenB vs. vacunación con MenACWY. La eficacia de la vacunación completa fue del 31-44% para la prevención de la gonorrea, en el período posterior a la vacunación, en contraste con otras ITS. El estudio de Paynter et al.30 evidenció que la eficacia de la vacuna MeNZB™ contra hospitalización por gonorrea fue del 24%. Por otro lado, el estudio Wang et al.34 observó una eficacia vacunal baja después de 36 meses (23,2% IC95%: 0-47,5%) vs. 6-36 meses (34,9% IC95%: 15,0-50,1%) tras vacunación y una menor eficacia vacunal en pacientes con infecciones repetidas por gonococo.

Hasta la fecha se han publicado los datos de 2 estudios11,41 (tabla 2). El estudio de Raccagni et al.41, un estudio de casos y controles no pareado, evaluó la efectividad de la vacunación (EV) de la vacuna 4CMenB contra la gonorrea en PVVIH con un diagnóstico previo de infecciones venéreas. Se incluyeron 1051 PVVIH (103 casos y 948 controles), 349 de 1051 (33%) recibieron 2 dosis de la vacuna 4CMenB. La mediana de seguimiento fue de 3,8 años (2,1-4,3 años). La estimación no ajustada de la EV contra la gonorrea fue del 42% (IC95%: 6-64%; p=0,027). La regresión logística mostró que la EV contra la gonorrea siguió siendo significativa (44%; IC95%: 9-65%; p=0,020) después de ajustar por algunos factores.

Recientemente, se han publicado los resultados del estudio DOXYVAC de Francia11. Se trata de un estudio multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego, fase 3 para evaluar la eficacia de 2 dosis 4CMenB en la prevención de la infección N. gonorrhoeae (sintomática o asintomática), de la actividad bactericida sérica contra meningococo B y gonococo, así como la tolerancia a la vacuna. Se incluyeron 720 participantes entre 18 y 40 años, HSH en PrEP-VIH a los que se les había diagnosticado alguna ITS bacteriana en los últimos 12 meses. Se asignaron al azar 1:1 a 4CMenB vs. placebo. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en las tasas de incidencia acumulativa de gonorrea en ninguna localización (anal, faríngea o urinaria).

Actualmente, existen varios estudios42–46 en marcha que podrán responder en un futuro próximo mejor cuál es la eficacia real (tabla 2 del material adicional) en este tipo de poblaciones.

¿Cada cuánto se debe revacunar a los pacientes? Se supone una probable corta duración de la protección inducida por la vacuna, que se ha calculado entre 6 y 12 meses36. Por tanto, serían esenciales las dosis de refuerzo. En este sentido, el grupo de Hui et al.47 sugiere una dosis de refuerzo administrada en promedio cada 3 años.

¿Será eficaz contra la infección asintomática? Estudios sobre vacunas diseñadas para proteger contra la enfermedad meningocócica B han demostrado que son muy efectivas contra la enfermedad sintomática invasiva, pero no tienen un impacto real en los portadores. Si la vacunación reduce solamente la infección sintomática por N. gonorrhoeae, podría ocurrir que menos HSH buscarán control/tratamiento de estas infecciones, lo cual sería contraproducente para el control de la transmisión48–50. Será interesante observar el impacto de la vacuna en la infección asintomática por N. gonorrhoeae518.

¿Será eficaz contra todas las cepas? Como ocurre con todas las vacunas, si la vacuna no es igualmente eficaz contra todas las cepas de N. gonorrhoeae, la vacunación podría introducir una presión selectiva favoreciendo cepas más difíciles de prevenir o tratar48. Esta posibilidad hace imprescindible una monitorización estrecha de las cepas de N. gonorrhoeae en caso de implementarse la vacunación.

¿A quién debemos ofrecer la vacuna? Whittles et al.52 recomendaron valorar la vacunación con la vacuna 4CMenB a HSH en clínicas de salud sexual en Inglaterra según su riesgo individual. Si bien esta estrategia podría parecer el primer paso lógico para reducir radicalmente los casos de N. gonorrhoeae, este enfoque excluye a muchas personas que podrían beneficiarse de la vacuna. Un enfoque alternativo sería vacunar adolescentes, idealmente antes de su inicio sexual, pudiendo contribuir a la protección contra la gonorrea y aumentar la inmunidad rebaño contra N. meningitidis. Sin embargo, esta segunda estrategia podría presentar un menor impacto en el diagnóstico poblacional de la gonorrea y además sería menos eficiente53.