El seguimiento a largo plazo de los ensayos clínicos tanto de la monoterapia con anti-PD1 (nivolumab, pembrolizumab) como de los regímenes combinados de inhibidores de BRAF-MEK proporcionan supervivencias globales a los 5años en alrededor del 50% de los pacientes tratados2. Sin embargo, el régimen de inmunoterapia combinada ipilimumab-nivolumab es el esquema terapéutico que proporciona los mejores resultados de supervivencia a largo plazo, por lo que inicialmente se considera a esta combinación como primera línea preferida en pacientes con melanoma metastásico no resecable8–10. No obstante, debido al mayor riesgo de toxicidad grave asociado a esta combinación, la terapia inicial con monoterapia anti-PD1 (nivolumab, pembrolizumab) es igualmente aceptada como primera línea terapéutica10,11.

Los inhibidores de los puntos de control inmunológico y las terapias dirigidas presentan diferencias sustanciales en cuanto al patrón de respuesta terapéutica. Los inhibidores de BRAF-MEK, por su propio mecanismo de acción, se asocian con una respuesta terapéutica más rápida que los anti-PD1 y anti-CTLA4. Esta diferente dinámica de respuesta terapéutica se explicita en las curvas de supervivencia de los ensayos clínicos de cada una de estas opciones, que muestran un inicio más «amesetado» en los pacientes tratados con terapia diana, mejor supervivencia en el corto plazo, frente a una caída inicial más abrupta de la supervivencia en los tratados con inmunoterapia hasta que comienza a observarse su beneficio sobre la supervivencia (fig. 1)2. Por el contrario, el tratamiento con IPCI se asocia a una respuesta terapéutica más duradera, incluso después de la suspensión del tratamiento. En el caso de las terapias diana, la suspensión del tratamiento suele seguirse de una rápida progresión de la enfermedad, por lo que se considera una opción de tratamiento mantenido12,13. Aparte de este patrón de respuesta terapéutica, ambas estrategias presentan un perfil de seguridad también diferente. La inmunoterapia suele acompañarse de efectos tóxicos de grado3-4 en el 14% de los pacientes tratados con anti-PD1, y en hasta el 45% de los tratados con ipilimumab, efectos inmunomediados que con frecuencia son irreversibles14,15. Sin embargo, los inhibidores de BRAF-MEK se asocian a toxicidad moderada-grave, grado3-4, en el 41% de los pacientes, con frecuencia reversibles con el ajuste de dosis o con la suspensión del tratamiento16.

Figura 1.

Patrón de respuesta de la inmunoterapia combinada anti-CTLA4 y terapia dirigida con inhibidores de BRAF-MEK.

Fuente: adaptado de Michielin et al.2.

(0.18MB).

Por último, ambos grupos terapéuticos presentan también diferente vía de administración, lo que puede representar un elemento a considerar entre las preferencias del paciente (tabla 1).

Factores clínicos individuales, como las comorbilidades o los tratamientos concomitantes, son también elementos relevantes en la decisión sobre la primera línea terapéutica. En este sentido, se ha observado un riesgo de acontecimientos adversos inmunomediados significativamente mayor en pacientes con melanoma tratados con inmunoterapia y con enfermedad autoinmune basal, con respecto a pacientes sin enfermedad autoinmune17. Estos resultados se repitieron en otro estudio sobre melanoma y otros tipos de cáncer tratados con anti-PD1, con una mayor frecuencia de toxicidad inmunomediada en pacientes con enfermedad autoinmune previa (65,9% vs. 39,9%), aunque la diferencia no fue significativa en cuanto a efectos tóxicos graves (grado3-4)18. La combinación de ipilimumab-nivolumab en pacientes con enfermedad autoinmune previa desencadenó una reagudización de la enfermedad de base en el 33% de los pacientes, riesgo que se observó especialmente en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal y cuadros reumatológicos, y en aquellos con tratamiento inmunosupresor19.

Igualmente, se ha observado un aumento del riesgo de progresión y muerte en pacientes con cáncer en tratamiento con IPCI y que recibían corticosteroides por cualquier motivo (tratamiento paliativo, metástasis cerebrales, etc.) frente a los que no tomaban corticosteroides (HR: 1,54; IC95%: 1,24-1,91; p=0,0001), resultados que se mantuvieron en los estudios sobre pacientes con melanoma (HR: 1,75; IC95%: 1,07-2,88; p=0,03)20. En pacientes trasplantados también se ha observado una tasa de rechazo del órgano del 50%, aunque en estos estudios se redujo el régimen de inmunosupresión en la mayoría de los pacientes21. Sin embargo, cuando se ha mantenido la inmunosupresión la frecuencia de rechazo se redujo de forma llamativa (6% de rechazo recuperable con respuesta tumoral, 6% de rechazo irrecuperable con respuesta tumoral), por lo que se sugiere que el mantenimiento de la inmunosupresión durante el tratamiento con IPCI podría no afectar a la eficacia de la inmunoterapia y podría reducir el riesgo de rechazo del trasplante21. En cualquier caso, y considerando los datos disponibles, en pacientes con melanoma BRAF mutado y enfermedad autoinmune y/o tratamiento inmunosupresor una primera línea basada en terapias diana podría ser una opción prudente en el paciente con melanoma avanzado, siempre que no prevalezcan otros factores clínicos a priorizar.

La capacidad funcional del paciente con melanoma avanzado (performance status) ha sido estudiada como un factor predictor de respuesta terapéutica, a pesar de que los ensayos clínicos no incluyen a pacientes con capacidad funcional reducida (PS≥2). Un metaanálisis demostró que el tratamiento con IPCI mejoró la supervivencia independientemente del performance status del paciente22. Sin embargo, en pacientes tratados con dabrafenib-trametinib se demostró una diferencia significativa en la supervivencia libre de progresión en pacientes con capacidad funcional reducida (PS≥1 vs. PS=0)23,24.

La carga o volumen tumoral, la velocidad de progresión y los síntomas asociados a esta dinámica de progresión son factores que deben incorporarse a la toma de decisiones sobre la primera línea terapéutica.

En relación con la carga tumoral y la velocidad de progresión, un análisis agregado de los ensayos clínicos sobre dabrafenib-trametinib demostró una mayor supervivencia a los 2años de los pacientes con LDH normal, con menos de tres localizaciones metastásicas y menor enfermedad medible24. No obstante, en el escenario de baja carga tumoral los IPCI también han demostrado mejores resultados de supervivencia25,26. Sin embargo, es posible que el perfil de toxicidad que ofrecen los inhibidores de BRAF-MEK y la posibilidad de seguir contando con la inmunoterapia en caso de recaída sean factores favorecedores para priorizar las terapias diana como primera línea terapéutica en pacientes con baja carga tumoral. De hecho, un reciente editorial en el que se pregunta sobre el papel de los inhibidores de BRAF-MEK en el tratamiento del melanoma defiende la indicación de los iBRAF-MEK en pacientes con la menor carga tumoral, y entre ellos los candidatos a adyuvancia. En este escenario, los resultados son similares a la inmunoterapia y, además, la eficacia de la terapia anti-PD1 en caso de recaída durante el tratamiento con inhibidores de BRAF es elevada27.

Pero los inhibidores de BRAF-MEK, en este caso por su rapidez de respuesta, podrían también priorizarse como primera línea terapéutica en pacientes con tumores en fase de crecimiento rápido sintomático y con compromiso vital inminente. En este caso, independientemente de una duración de una respuesta terapéutica más corta, la prioridad consistiría en alcanzar el control de la enfermedad en el menor tiempo posible. Con este objetivo, la guía clínica EADO recomienda el uso de iBRAF-MEK como primera línea en pacientes con tumores mutados, alta carga tumoral y curso agresivo o LDH elevada11.

El impacto de la progresión tumoral y la sintomatología asociada se relaciona también con la localización de las metástasis, como ocurre en el paciente con metástasis cerebrales en progresión, acompañado habitualmente de sintomatología tratada con corticosteroides, y por lo tanto probablemente mejores candidatos a una primera línea terapéutica basada en iBRAF-MEK28. En el paciente con diseminación tumoral de alta carga, aunque sin riesgo vital inminente, la doble inmunoterapia con ipilimumab-nivolumab, por la supervivencia demostrada, se consideraría el tratamiento de primera elección8,9,29,30.

Los IPCI y las terapias dirigidas han demostrado beneficios de supervivencia libre de enfermedad después de la resección completa de la metástasis (adyuvancia). Por ello, las guías de práctica clínica recomiendan terapia adyuvante con anti-PD1 en todos los pacientes con melanoma estadiosIIIA-IIID como régimen preferido, independientemente del estatus BRAF, o con inhibidores de BRAF-MEK para aquellos con mutación BRAF V60010,11 (tabla 3).

A partir de los resultados de los ensayos faseIII, la Food and Drug Administration (FDA) ha autorizado la adyuvancia en pacientes con tumores primarios, no metastásicos, de alto riesgo (estadioIIB-IIC), por lo que la guía NCCN ya incluye la recomendación de monoterapia con pembrolizumab en este escenario clínico (tabla 3)10,31, indicación que no se encuentra autorizada en nuestro medio.

En cuanto al novedoso escenario de neoadyuvancia, los estudios iniciales de ipilimumab-nivolumab antes de la disección ganglionar demostraron respuestas patológicas completas en el 61% de los ganglios metastásicos, aunque con una frecuencia de toxicidad grado3-4 del 22%32. Un ensayo faseII acaba de demostrar un claro beneficio de supervivencia libre de enfermedad a los 2años en los pacientes tratados con pembrolizumab antes y después de la intervención (neoadyuvancia +adyuvancia) con respecto a los tratados solo después de la disección ganglionar, adyuvancia (72% vs. 49%; p=0,004)33.

La decisión en cuanto a la estrategia preferida en pacientes con melanoma BRAF mutado en este escenario clínico también deberá considerar el perfil de comorbilidades del paciente y la toxicidad esperada del medicamento. En este sentido, en países en los que la adyuvancia con dabrafenib-trametinib está autorizada, y siguiendo la recomendación de inhibidores de BRAF-MEK en pacientes con baja carga tumoral, las terapias dirigidas parecen resultar una opción de primera elección en el escenario de adyuvancia en pacientes con melanoma BRAF mutado27.

Además de las evidencias basadas en comparaciones indirectas, mecanismos de acción, perfiles de seguridad y vías de administración, la reciente publicación del ensayo clínico faseIII DREAMseq aporta evidencia directa en cuanto a la secuencia de tratamiento sistémico inicial en pacientes con tumores BRAF mutado. Este ensayo ha comparado, en pacientes con melanoma metastásico irresecable y mutación BRAFV600 sin tratamiento previo para la enfermedad metastásica ni adyuvancia, el inicio de tratamiento con ipilimumab-nivolumab seguido de dabrafenib-trametinib en caso de progresión, con la secuencia de inicio dabrafenib-trametinib seguido de ipilimumab-nivolumab en caso de progresión (fig. 2). La supervivencia global a los 2años ha resultado claramente a favor del inicio con ipilimumab-nivolumab (71,8% vs. 51,5%; p=0,01). Esta ventaja de supervivencia se mantuvo en todos los subgrupos de pacientes, incluso en aquellos que supuestamente muestran mejor respuesta inicial con dabrafenib-trametinib (performance status0, LDH normal, carga tumoral baja consistente en menos de tres localizaciones metastásicas)34. Además, la tasa de respuesta objetiva global fue similar en los pacientes iniciados con ipilimumab-nivolumab que con dabrafenib-trametinib (46,0% vs. 43,0%). Sin embargo, en caso de progresión y cambio de tratamiento, dabrafenib-trametinib mantuvo una respuesta terapéutica similar a la alcanzada como primera línea (47,8%), mientras que ipilimumab-nivolumab alcanzó una respuesta objetiva inferior a la alcanzada como primera línea (29,6%), resultados que sugieren que ipilimumab-nivolumab parece menos efectivo después de progresión a una primera línea con dabrafenib-trametinib34. En cuanto a la seguridad, las diferencias en la frecuencia de eventos adversos de grado ≥3 no fueron significativas en ambas secuencias de tratamiento, aunque sí se observó una mayor frecuencia de eventos tóxicos de grado4 en el grupo de inicio con ipilimumab-nivolumab34.

Figura 2.

Secuencias de tratamiento comparadas en el ensayo clínico DREAMseq de pacientes con melanoma BRAF mutado metastásico irrecable34.

(0.3MB).

Estos resultados llevan a los autores a concluir que en pacientes con melanoma BRAF mutado la combinación ipilimumab-nivolumab, seguida de iBRAF-MEK en caso necesario, debería ser la secuencia terapéutica de elección en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, esto puede no ser aplicable a pacientes tratados previamente con inmunoterapia o que hayan recibido adyuvancia con anti-PD1, anti-CTLA4 o inhibidores de BRAF-MEK, pacientes que fueron excluidos del ensayo clínico34. Por otra parte, aunque no ha sido analizado en un ensayo clínico comparativo, las comparaciones indirectas de los datos a largo plazo de los ensayos pivotales, así como los datos de registros de práctica clínica, pueden respaldar igualmente el tratamiento inicial con monoterapia anti-PD1.

En el ensayo faseII SECOMBIT, aunque sin comparaciones formales, la secuencia inicial de ipilimumab-nivolumab seguida de encorafenib-binimetinib alcanzó la mejor supervivencia global a los 3años (62%)35. La mejor tasa de respuesta global de ipilimumab-nivolumab (57,9%) se observó cuando la combinación fue administrada en una secuencia sándwich consistente en encorafenib-binimetinib durante 8semanas seguido de nivolumab-ipililumab, y encorafenib-binimetinib en caso de progresión35. Los autores del estudio destacan que esta estrategia «sándwich» puede incrementar la respuesta inicial manteniendo el beneficio a largo plazo (Ensayo faseII EBIN-EORTC ClinicalTrials.gov identifier: NCT03235245).

Las conclusiones derivadas del ensayo clínico DREAMseq, junto con las evidencias indirectas y la experiencia previa con iBRAF-MEK, permiten plantear un algoritmo de toma de decisiones orientado a individualizar el tratamiento en función de todas las circunstancias concurrentes, optimizando los resultados de supervivencia y al mismo tiempo reduciendo la variabilidad en la práctica clínica (fig. 3). No obstante, esta propuesta quedará pendiente de revisión a medida que los ensayos clínicos, actualmente en desarrollo y que exploran diferentes secuencias de tratamiento, continúen ofreciendo resultados relevantes para la práctica clínica.

Figura 3.

Toma de decisiones sobre la primera línea de tratamiento sistémico en pacientes con melanoma cutáneo BRAF mutado. 1.La combinación ipilimumab-nivolumab debe considerarse como la primera línea en la mayoría de las situaciones clínicas. 2.Las comparaciones indirectas de los resultados a largo plazo de los ensayos pivotales, así como los datos de registros de práctica clínica, respaldan que la secuencia basada en monoterapia con un anti-PD1 (nivolumab o pembrolizumab) pueda ofrecer los mismos resultados que la terapia inicial con anti-CTLA4 +anti-PD1. 3.El comité multidisciplinar valorará la existencia de factores clínicos y relacionados con la progresión tumoral que favorezcan el inicio del tratamiento sistémico con inhibidores de BRAF-MEK. 4.La necesidad de tratamiento con corticosteroides a dosis altas como tratamiento sintomático de las metástasis cerebrales representa un factor limitante para la inmunoterapia. 5.Parámetros objetivos definitorios de una situación de baja carga tumoral: LDH normal, ≤3localizaciones metastásicas, suma de los diámetros máximos de las lesiones diana <44mm.

ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Group performance status.

(0.33MB).