Dermatología práctica
Inmunoterapia vs. terapia diana en el paciente con melanoma avanzado y mutación BRAF V600, ¿por cuál comenzar?
Immunotherapy and Targeted Therapy in Patients With Advanced Melanoma and the V600 BRAF Mutation: Which One First?
D. Moreno-Ramírez
, A. Fernández-Orland, L. Ferrándiz
Corresponding author
Unidad de Melanoma, Servicio de Dermatología Médico-Quirúrgica y Venereología, Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla, España
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La supervivencia global estimada en la séptima edición de la <span class="elsevierStyleItalic">American Joint Committe on Cancer</span>, inferior al 20% a los 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años para los pacientes con estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IV, se ha incrementado hasta el 50% en los pacientes tratados con inmunoterapia y terapias dirigidas (inhibidores de BRAF y M)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. Si bien la inmunoterapia representa la única opción terapéutica en pacientes con tumores sin mutación del gen <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>, aquellos pacientes con tumores que expresan esta mutación pueden beneficiarse tanto de la inmunoterapia como de las terapias dirigidas.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de esta revisión es proporcionar elementos objetivos basados en la evidencia más reciente para facilitar la toma de decisiones en cuanto a la primera elección de tratamiento sistémico, o secuencia de tratamiento óptima, en el paciente con melanoma avanzado con mutación BRAF V600.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Estrategias terapéuticas para el paciente con melanoma avanzado</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente existen dos estrategias para el tratamiento sistémico del paciente con melanoma tanto en el escenario de adyuvancia como en el de enfermedad metastásica irresecable: inmunoterapia y terapias dirigidas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la inmunoterapia, el melanoma cutáneo es un tipo tumoral con alta inmunogenicidad, derivada de una elevada carga mutagénica consecuencia de la exposición solar que lo desencadena<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Esta inmunogenicidad se traduce en la liberación de autoantígenos tumorales que, procesados por las células presentadoras de antígeno, interactúan con receptores linfocitarios favorecedores de la respuesta inmune, conocidos como puntos de control inmunológico <span class="elsevierStyleItalic">(immune checkpoints)</span>, que pueden ser de dos tipos: CTLA4 y PD1. La inmunoterapia del melanoma se basa en el uso de inhibidores de puntos de control inmunológico (<span class="elsevierStyleItalic">immune checkpoint inhibitors</span> [IPCI]), anticuerpos anti-CTLA4 y anti-PD1 que actúan bloqueando estos receptores antagonistas, y con ello favoreciendo la actuación de los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T frente a las células tumorales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las terapias diana o dirigidas están orientadas a contrarrestar los efectos de mutaciones somáticas presentes en las células tumorales y que favorecen una proliferación celular descontrolada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. La mutación del gen <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> está presente aproximadamente en el 50% de los melanomas cutáneos, de las cuales el 90% se corresponden con la mutación BRAF V600E<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6,7</span></a>. Esta prevalencia de la mutación BRAF en melanoma cutáneo lleva a que las terapias dirigidas solo se puedan ofrecer aproximadamente en la mitad de los pacientes con melanoma. La terapia diana efectiva actual requiere la administración simultánea de inhibidores de BRAF y MEK.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Factores clínicos y terapéuticos para la toma de decisiones sobre la primera línea de tratamiento sistémico</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La toma de decisiones en cuanto a la primera línea de tratamiento sistémico debe tener en cuenta los perfiles diferenciales de ambas estrategias, factores relacionados con el medicamento en sí, factores individuales del paciente (comorbilidades), así como los propios del tumor (comportamiento, progresión, etc.) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Factores relacionados con el medicamento</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El seguimiento a largo plazo de los ensayos clínicos tanto de la monoterapia con anti-PD1 (nivolumab, pembrolizumab) como de los regímenes combinados de inhibidores de BRAF-MEK proporcionan supervivencias globales a los 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años en alrededor del 50% de los pacientes tratados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Sin embargo, el régimen de inmunoterapia combinada ipilimumab-nivolumab es el esquema terapéutico que proporciona los mejores resultados de supervivencia a largo plazo, por lo que inicialmente se considera a esta combinación como primera línea preferida en pacientes con melanoma metastásico no resecable<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8–10</span></a>. No obstante, debido al mayor riesgo de toxicidad grave asociado a esta combinación, la terapia inicial con monoterapia anti-PD1 (nivolumab, pembrolizumab) es igualmente aceptada como primera línea terapéutica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10,11</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los inhibidores de los puntos de control inmunológico y las terapias dirigidas presentan diferencias sustanciales en cuanto al patrón de respuesta terapéutica. Los inhibidores de BRAF-MEK, por su propio mecanismo de acción, se asocian con una <span class="elsevierStyleItalic">respuesta terapéutica más rápida</span> que los anti-PD1 y anti-CTLA4. Esta diferente dinámica de respuesta terapéutica se explicita en las curvas de supervivencia de los ensayos clínicos de cada una de estas opciones, que muestran un inicio más «amesetado» en los pacientes tratados con terapia diana, mejor supervivencia en el corto plazo, frente a una caída inicial más abrupta de la supervivencia en los tratados con inmunoterapia hasta que comienza a observarse su beneficio sobre la supervivencia (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Por el contrario, el tratamiento con IPCI se asocia a una respuesta terapéutica más duradera, incluso después de la suspensión del tratamiento. En el caso de las terapias diana, la suspensión del tratamiento suele seguirse de una rápida progresión de la enfermedad, por lo que se considera una opción de tratamiento mantenido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12,13</span></a>. Aparte de este patrón de respuesta terapéutica, ambas estrategias presentan un <span class="elsevierStyleItalic">perfil de seguridad</span> también diferente. La inmunoterapia suele acompañarse de efectos tóxicos de grado<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3-4 en el 14% de los pacientes tratados con anti-PD1, y en hasta el 45% de los tratados con ipilimumab, efectos inmunomediados que con frecuencia son irreversibles<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14,15</span></a>. Sin embargo, los inhibidores de BRAF-MEK se asocian a toxicidad moderada-grave, grado<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3-4, en el 41% de los pacientes, con frecuencia reversibles con el ajuste de dosis o con la suspensión del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por último, ambos grupos terapéuticos presentan también diferente <span class="elsevierStyleItalic">vía de administración</span>, lo que puede representar un elemento a considerar entre las preferencias del paciente (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Factores clínicos del paciente</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Factores clínicos individuales, como las comorbilidades o los tratamientos concomitantes, son también elementos relevantes en la decisión sobre la primera línea terapéutica. En este sentido, se ha observado un riesgo de acontecimientos adversos inmunomediados significativamente mayor en pacientes con melanoma tratados con inmunoterapia y con enfermedad autoinmune basal, con respecto a pacientes sin enfermedad autoinmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. Estos resultados se repitieron en otro estudio sobre melanoma y otros tipos de cáncer tratados con anti-PD1, con una mayor frecuencia de toxicidad inmunomediada en pacientes con enfermedad autoinmune previa (65,9% vs. 39,9%), aunque la diferencia no fue significativa en cuanto a efectos tóxicos graves (grado<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3-4)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. La combinación de ipilimumab-nivolumab en pacientes con enfermedad autoinmune previa desencadenó una reagudización de la enfermedad de base en el 33% de los pacientes, riesgo que se observó especialmente en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal y cuadros reumatológicos, y en aquellos con tratamiento inmunosupresor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Igualmente, se ha observado un aumento del riesgo de progresión y muerte en pacientes con cáncer en tratamiento con IPCI y que recibían corticosteroides por cualquier motivo (tratamiento paliativo, metástasis cerebrales, etc.) frente a los que no tomaban corticosteroides (HR: 1,54; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95%: 1,24-1,91; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,0001), resultados que se mantuvieron en los estudios sobre pacientes con melanoma (HR: 1,75; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95%: 1,07-2,88; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,03)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>. En pacientes trasplantados también se ha observado una tasa de rechazo del órgano del 50%, aunque en estos estudios se redujo el régimen de inmunosupresión en la mayoría de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. Sin embargo, cuando se ha mantenido la inmunosupresión la frecuencia de rechazo se redujo de forma llamativa (6% de rechazo recuperable con respuesta tumoral, 6% de rechazo irrecuperable con respuesta tumoral), por lo que se sugiere que el mantenimiento de la inmunosupresión durante el tratamiento con IPCI podría no afectar a la eficacia de la inmunoterapia y podría reducir el riesgo de rechazo del trasplante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. En cualquier caso, y considerando los datos disponibles, en pacientes con melanoma BRAF mutado y enfermedad autoinmune y/o tratamiento inmunosupresor una primera línea basada en terapias diana podría ser una opción prudente en el paciente con melanoma avanzado, siempre que no prevalezcan otros factores clínicos a priorizar.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La capacidad funcional del paciente con melanoma avanzado <span class="elsevierStyleItalic">(performance status)</span> ha sido estudiada como un factor predictor de respuesta terapéutica, a pesar de que los ensayos clínicos no incluyen a pacientes con capacidad funcional reducida (PS<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2). Un metaanálisis demostró que el tratamiento con IPCI mejoró la supervivencia independientemente del <span class="elsevierStyleItalic">performance status</span> del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>. Sin embargo, en pacientes tratados con dabrafenib-trametinib se demostró una diferencia significativa en la supervivencia libre de progresión en pacientes con capacidad funcional reducida (PS<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 vs. PS<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23,24</span></a>.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Factores relacionados con el tumor</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La carga o volumen tumoral, la velocidad de progresión y los síntomas asociados a esta dinámica de progresión son factores que deben incorporarse a la toma de decisiones sobre la primera línea terapéutica.</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relación con la <span class="elsevierStyleItalic">carga tumoral</span> y la <span class="elsevierStyleItalic">velocidad de progresión</span>, un análisis agregado de los ensayos clínicos sobre dabrafenib-trametinib demostró una mayor supervivencia a los 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años de los pacientes con LDH normal, con menos de tres localizaciones metastásicas y menor enfermedad medible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. No obstante, en el escenario de baja carga tumoral los IPCI también han demostrado mejores resultados de supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25,26</span></a>. Sin embargo, es posible que el perfil de toxicidad que ofrecen los inhibidores de BRAF-MEK y la posibilidad de seguir contando con la inmunoterapia en caso de recaída sean factores favorecedores para priorizar las terapias diana como primera línea terapéutica en pacientes con baja carga tumoral. De hecho, un reciente editorial en el que se pregunta sobre el papel de los inhibidores de BRAF-MEK en el tratamiento del melanoma defiende la indicación de los iBRAF-MEK en pacientes con la menor carga tumoral, y entre ellos los candidatos a adyuvancia. En este escenario, los resultados son similares a la inmunoterapia y, además, la eficacia de la terapia anti-PD1 en caso de recaída durante el tratamiento con inhibidores de BRAF es elevada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pero los inhibidores de BRAF-MEK, en este caso por su rapidez de respuesta, podrían también priorizarse como primera línea terapéutica en pacientes con tumores en fase de crecimiento rápido sintomático y con compromiso vital inminente. En este caso, independientemente de una duración de una respuesta terapéutica más corta, la prioridad consistiría en alcanzar el control de la enfermedad en el menor tiempo posible. Con este objetivo, la guía clínica EADO recomienda el uso de iBRAF-MEK como primera línea en pacientes con tumores mutados, alta carga tumoral y curso agresivo o LDH elevada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El impacto de la progresión tumoral y la sintomatología asociada se relaciona también con la <span class="elsevierStyleItalic">localización de las metástasis</span>, como ocurre en el paciente con metástasis cerebrales en progresión, acompañado habitualmente de sintomatología tratada con corticosteroides, y por lo tanto probablemente mejores candidatos a una primera línea terapéutica basada en iBRAF-MEK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>. En el paciente con diseminación tumoral de alta carga, aunque sin riesgo vital inminente, la doble inmunoterapia con ipilimumab-nivolumab, por la supervivencia demostrada, se consideraría el tratamiento de primera elección<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8,9,29,30</span></a>.</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Propuesta para la toma de decisiones en el paciente con melanoma BRAF mutado</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Tratamiento adyuvante y neoadyuvante</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los IPCI y las terapias dirigidas han demostrado beneficios de supervivencia libre de enfermedad después de la resección completa de la metástasis (adyuvancia). Por ello, las guías de práctica clínica recomiendan terapia adyuvante con anti-PD1 en todos los pacientes con melanoma estadios<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IIIA-IIID como régimen preferido, independientemente del estatus BRAF, o con inhibidores de BRAF-MEK para aquellos con mutación BRAF V600<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10,11</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A partir de los resultados de los ensayos fase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>III, la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> (FDA) ha autorizado la adyuvancia en pacientes con tumores primarios, no metastásicos, de alto riesgo (estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IIB-IIC), por lo que la guía NCCN ya incluye la recomendación de monoterapia con pembrolizumab en este escenario clínico (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10,31</span></a>, indicación que no se encuentra autorizada en nuestro medio.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto al novedoso escenario de neoadyuvancia, los estudios iniciales de ipilimumab-nivolumab antes de la disección ganglionar demostraron respuestas patológicas completas en el 61% de los ganglios metastásicos, aunque con una frecuencia de toxicidad grado<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3-4 del 22%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>. Un ensayo fase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>II acaba de demostrar un claro beneficio de supervivencia libre de enfermedad a los 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años en los pacientes tratados con pembrolizumab antes y después de la intervención (neoadyuvancia +<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>adyuvancia) con respecto a los tratados solo después de la disección ganglionar, adyuvancia (72% vs. 49%; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,004)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La decisión en cuanto a la estrategia preferida en pacientes con melanoma <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> mutado en este escenario clínico también deberá considerar el perfil de comorbilidades del paciente y la toxicidad esperada del medicamento. En este sentido, en países en los que la adyuvancia con dabrafenib-trametinib está autorizada, y siguiendo la recomendación de inhibidores de BRAF-MEK en pacientes con baja carga tumoral, las terapias dirigidas parecen resultar una opción de primera elección en el escenario de adyuvancia en pacientes con melanoma BRAF mutado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Secuencia de tratamiento sistémico inicial del paciente con melanoma <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> mutado y metástasis irresecables</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además de las evidencias basadas en comparaciones indirectas, mecanismos de acción, perfiles de seguridad y vías de administración, la reciente publicación del ensayo clínico fase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>III DREAMseq aporta evidencia directa en cuanto a la secuencia de tratamiento sistémico inicial en pacientes con tumores <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> mutado. Este ensayo ha comparado, en pacientes con melanoma metastásico irresecable y mutación BRAFV600 sin tratamiento previo para la enfermedad metastásica ni adyuvancia, el inicio de tratamiento con ipilimumab-nivolumab seguido de dabrafenib-trametinib en caso de progresión, con la secuencia de inicio dabrafenib-trametinib seguido de ipilimumab-nivolumab en caso de progresión (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). La supervivencia global a los 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años ha resultado claramente a favor del inicio con ipilimumab-nivolumab (71,8% vs. 51,5%; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,01). Esta ventaja de supervivencia se mantuvo en todos los subgrupos de pacientes, incluso en aquellos que supuestamente muestran mejor respuesta inicial con dabrafenib-trametinib (<span class="elsevierStyleItalic">performance status</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0, LDH normal, carga tumoral baja consistente en menos de tres localizaciones metastásicas)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>. Además, la tasa de respuesta objetiva global fue similar en los pacientes iniciados con ipilimumab-nivolumab que con dabrafenib-trametinib (46,0% vs. 43,0%). Sin embargo, en caso de progresión y cambio de tratamiento, dabrafenib-trametinib mantuvo una respuesta terapéutica similar a la alcanzada como primera línea (47,8%), mientras que ipilimumab-nivolumab alcanzó una respuesta objetiva inferior a la alcanzada como primera línea (29,6%), resultados que sugieren que ipilimumab-nivolumab parece menos efectivo después de progresión a una primera línea con dabrafenib-trametinib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>. En cuanto a la seguridad, las diferencias en la frecuencia de eventos adversos de grado ≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 no fueron significativas en ambas secuencias de tratamiento, aunque sí se observó una mayor frecuencia de eventos tóxicos de grado<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4 en el grupo de inicio con ipilimumab-nivolumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos resultados llevan a los autores a concluir que en pacientes con melanoma <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> mutado la combinación ipilimumab-nivolumab, seguida de iBRAF-MEK en caso necesario, debería ser la secuencia terapéutica de elección en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, esto puede no ser aplicable a pacientes tratados previamente con inmunoterapia o que hayan recibido adyuvancia con anti-PD1, anti-CTLA4 o inhibidores de BRAF-MEK, pacientes que fueron excluidos del ensayo clínico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>. Por otra parte, aunque no ha sido analizado en un ensayo clínico comparativo, las comparaciones indirectas de los datos a largo plazo de los ensayos pivotales, así como los datos de registros de práctica clínica, pueden respaldar igualmente el tratamiento inicial con monoterapia anti-PD1.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el ensayo fase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>II SECOMBIT, aunque sin comparaciones formales, la secuencia inicial de ipilimumab-nivolumab seguida de encorafenib-binimetinib alcanzó la mejor supervivencia global a los 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años (62%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>. La mejor tasa de respuesta global de ipilimumab-nivolumab (57,9%) se observó cuando la combinación fue administrada en una secuencia sándwich consistente en encorafenib-binimetinib durante 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas seguido de nivolumab-ipililumab, y encorafenib-binimetinib en caso de progresión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>. Los autores del estudio destacan que esta estrategia «sándwich» puede incrementar la respuesta inicial manteniendo el beneficio a largo plazo (Ensayo fase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>II EBIN-EORTC ClinicalTrials.gov identifier: NCT03235245).</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las conclusiones derivadas del ensayo clínico DREAMseq, junto con las evidencias indirectas y la experiencia previa con iBRAF-MEK, permiten plantear un algoritmo de toma de decisiones orientado a individualizar el tratamiento en función de todas las circunstancias concurrentes, optimizando los resultados de supervivencia y al mismo tiempo reduciendo la variabilidad en la práctica clínica (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>). No obstante, esta propuesta quedará pendiente de revisión a medida que los ensayos clínicos, actualmente en desarrollo y que exploran diferentes secuencias de tratamiento, continúen ofreciendo resultados relevantes para la práctica clínica.</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conflicto de intereses</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres2067345" "titulo" => "Graphical abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "xres2067344" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1764125" "titulo" => "Palabras clave" ] 3 => array:3 [ "identificador" => "xres2067343" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0015" ] ] ] 4 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1764126" "titulo" => "Keywords" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Estrategias terapéuticas para el paciente con melanoma avanzado" ] 7 => array:3 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Factores clínicos y terapéuticos para la toma de decisiones sobre la primera línea de tratamiento sistémico" "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Factores relacionados con el medicamento" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Factores clínicos del paciente" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Factores relacionados con el tumor" ] ] ] 8 => array:3 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Propuesta para la toma de decisiones en el paciente con melanoma BRAF mutado" "secciones" => array:2 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Tratamiento adyuvante y neoadyuvante" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Secuencia de tratamiento sistémico inicial del paciente con melanoma BRAF mutado y metástasis irresecables" ] ] ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2023-05-16" "fechaAceptado" => "2023-05-24" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1764125" "palabras" => array:9 [ 0 => "Melanoma" 1 => "Inmunoterapia" 2 => "Terapias dirigidas" 3 => "Inhibidores de BRAF" 4 => "Inhibidores de BRAF-MEK" 5 => "Tratamiento adyuvante" 6 => "Anti-PD1" 7 => "Anti-CTLA4" 8 => "Tratamiento neoadyuvante" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1764126" "palabras" => array:9 [ 0 => "Melanoma" 1 => "Immunotherapy" 2 => "Targeted therapy" 3 => "BRAF inhibitors" 4 => "BRAF-MEK inhibitors" 5 => "Adjuvant treatment" 6 => "PD1 inhibitors" 7 => "CTLA4 inhibitors" 8 => "Neoadjuvant therapy" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">El paciente con melanoma avanzado, metastásico o de alto riesgo, cuenta con opciones de tratamiento sistémico, inmunoterapia y terapias dirigidas, que han mejorado significativamente su supervivencia. El 50% de los pacientes con melanoma presentan mutación del gen <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>. La toma de decisiones en cuanto a la secuencia óptima de tratamiento sistémico debe tener en cuenta factores relacionados con el medicamento, factores clínicos del paciente, así como los propios del tumor. Aunque la combinación ipilimumab-nivolumab es la que proporciona mejores resultados de supervivencia en todos los pacientes, la toxicidad asociada y el perfil de las terapias diana las puede hacer recomendables como primera línea en pacientes en determinadas situaciones clínicas. El objetivo de esta revisión es proporcionar un algoritmo de toma de decisiones en cuanto a la primera línea de tratamiento sistémico, inmunoterapia vs. terapias dirigidas, en el paciente con melanoma avanzado con mutación <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Systemic treatment with immunotherapy or targeted therapy can significantly improve survival in patients with advanced (metastatic or high-risk) melanoma. Fifty percent of patients with melanoma have a <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> mutation. Decisions on optimal sequencing of systemic treatments should take into account drug- and tumor-related factors and patient characteristics. Although the combination of ipilimumab and nivolumab is associated with the best survival outcomes, it is associated with significant toxicity. Targeted therapy may be a more favorable option in certain clinical situations. We review the literature on immunotherapy and targeted therapy in melanoma and present an algorithm for guiding decision-making on their use as first-line systemic treatments for advanced <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>-mutated melanoma.</p></span>" ] ] "multimedia" => array:7 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1576 "Ancho" => 2486 "Tamanyo" => 187847 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Patrón de respuesta de la inmunoterapia combinada anti-CTLA4 y terapia dirigida con inhibidores de BRAF-MEK.</p> <p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fuente: adaptado de Michielin et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p>" ] ] 1 => array:7 [ 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sistémico en pacientes con melanoma cutáneo BRAF mutado. 1.<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>La combinación ipilimumab-nivolumab debe considerarse como la primera línea en la mayoría de las situaciones clínicas. 2.<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Las comparaciones indirectas de los resultados a largo plazo de los ensayos pivotales, así como los datos de registros de práctica clínica, respaldan que la secuencia basada en monoterapia con un anti-PD1 (nivolumab o pembrolizumab) pueda ofrecer los mismos resultados que la terapia inicial con anti-CTLA4 +<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>anti-PD1. 3.<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>El comité multidisciplinar valorará la existencia de factores clínicos y relacionados con la progresión tumoral que favorezcan el inicio del tratamiento sistémico con inhibidores de BRAF-MEK. 4.<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>La necesidad de tratamiento con corticosteroides a dosis altas como tratamiento sintomático de las metástasis cerebrales representa un factor limitante para la inmunoterapia. 5.<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Parámetros objetivos definitorios de una situación de baja carga tumoral: LDH normal, ≤<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>localizaciones metastásicas, suma de los diámetros máximos de las lesiones diana <<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>44<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm.</p> <p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">ECOG-PS: <span class="elsevierStyleItalic">Eastern Cooperative Oncology Group performance status</span>.</p>" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estrategia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Medicamento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mecanismo de acción \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Vía \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dosificación en la práctica clínica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="4" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inhibidores de puntos de control inmune</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ipilimumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anti-CTLA4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">i.v. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ipilimumab 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg, cada 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas, hasta un total de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>dosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nivolumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anti-PD1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">i.v. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nivolumab 240<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas o 480<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pembrolizumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anti-PD1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">i.v. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pembrolizumab 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas o 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ipilimumab-nivolumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anti-CTLA4 +<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Anti-PD1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">i.v. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nivolumab 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg y ipilimumab 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg cada 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas las primeras 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>dosis. A continuación, nivolumab 240<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas o 480<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " rowspan="3" align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Terapias dirigidas</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dabrafenib +<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Trametinib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">iBRAF-MEK \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Oral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dabrafenib 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h.Trametinib 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vemurafenib +<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Cobimetinib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">iBRAF-MEK \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Oral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vemurafenib 960<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h.Cobimetinib 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h durante 21<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>días, seguido de 7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>días de descanso, en ciclos repetidos de forma mantenida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Encorafenib +<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Binimetinib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">iBRAF-MEK \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Oral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Encorafenib 450<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h.Binimetinib 45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3424656.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Medicamentos para el tratamiento sistémico del melanoma actualmente disponibles en la práctica clínica</p>" ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col">Relacionados con el medicamento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col">Relacionados con el tumor \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col">Factores clínicos del paciente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Resultados de supervivencia• Inicio de la respuesta• Duración de la respuesta• Toxicidad• Vía de administración• Aspectos regulatorios \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Carga tumoral• Velocidad de progresión• Localización metastásica: metástasis cerebrales• Sintomatología \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">• Enfermedad autoinmune• Inmunosupresores: corticoides, otros• Trasplante de órgano sólido• <span class="elsevierStyleItalic">Performance status</span>• Preferencia personal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3424657.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Factores que deben considerarse en la toma de decisiones sobre la primera línea de tratamiento sistémico en pacientes con melanoma avanzado</p>" ] ] 5 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:3 [ "leyenda" => "<p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">AEMPS: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios; EMA: <span class="elsevierStyleItalic">European Medicines Agency</span>; FDA: <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span>.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Medicamento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Adyuvancia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Metástasis irresecable \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ipilimumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No autorizado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AEMPS: tratamiento del melanoma avanzado (irresecable o metastásico) en adultos y adolescentes de 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años y mayores \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nivolumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AEMPS: adultos con melanoma con metástasis ganglionar después de resección completa.Indicación limitada a pacientes con melanoma estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IIIC y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IIID después de resección completa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>FDA: Pacientes con melanoma estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IIB-IIC después de resección completa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AEMPS: tratamiento del melanoma avanzado (irresecable o metastásico) en adultos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pembrolizumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AEMPS: melanoma con metástasis ganglionar después de resección completa.Indicación limitada a pacientes con melanoma estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IIIC y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IIID después de resección completa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>.FDA, EMA: adultos y adolescentes de 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años o más con melanoma estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IIB, IIC y III después de resección completa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AEMPS: tratamiento en adultos y adolescentes a partir de 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>años de edad con melanoma avanzado (irresecable o metastásico) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ipilimumab-nivolumab \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FDA, EMA, AEMPS: no autorizado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AEMPS: tratamiento del melanoma avanzado (irresecable o metastásico) en adultos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dabrafenib +<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Trametinib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FDA, EMA: melanoma estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>III, con mutación BRAF V600, después de resección completa.No financiado en España<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AEMPS: adultos con melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Vemurafenib +<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Cobimetinib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FDA, EMA, AEMPS: no autorizado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AEMPS: adultos con melanoma no resecable o metastásico con una mutación BRAF V600 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Encorafenib +<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Binimetinib \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FDA, EMA, AEMPS: no autorizado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AEMPS: adultos para el tratamiento del melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3424658.png" ] ] ] "notaPie" => array:2 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "a" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">La Dirección General de Cartera Común de Servicios del Sistema Nacional de Salud (SNS) de España ha emitido resolución de financiación para pembrolizumab y nivolumab limitando su utilización al tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma en estadios<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IIIC y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IIID y con afectación de los ganglios linfáticos, que hayan sido sometidos a resección completa.</p>" ] 1 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0010" "etiqueta" => "b" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0010">La Dirección General de Cartera Básica de Servicios del SNS y Farmacia ha emitido la resolución de no financiación para la combinación de trametinib y dabrafenib en adyuvancia de melanoma en estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>III con mutación V600 de BRAF.</p>" ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Indicaciones y situación regulatoria de las diferentes opciones de inmunoterapia y terapia dirigida disponibles en la actualidad</p>" ] ] 6 => array:5 [ "identificador" => "fig0020" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "fx1.jpeg" "Alto" => 886 "Ancho" => 1398 "Tamanyo" => 72140 ] ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:35 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Melanoma staging: Evidence-based changes in the American Joint Committee on Cancer eighth edition cancer staging manual" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "J.E. 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| 2024 November | 21 | 3 | 24 |
| 2024 October | 300 | 85 | 385 |
| 2024 September | 334 | 64 | 398 |
| 2024 August | 512 | 109 | 621 |
| 2024 July | 441 | 85 | 526 |
| 2024 June | 387 | 82 | 469 |
| 2024 May | 367 | 105 | 472 |
| 2024 April | 294 | 74 | 368 |
| 2024 March | 331 | 112 | 443 |
| 2024 February | 408 | 111 | 519 |
| 2024 January | 888 | 156 | 1044 |
| 2023 December | 230 | 106 | 336 |
| 2023 November | 334 | 66 | 400 |
| 2023 October | 261 | 94 | 355 |
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| 2023 August | 151 | 46 | 197 |
| 2023 July | 157 | 115 | 272 |
| 2023 June | 108 | 61 | 169 |
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