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los inhibidores de la v&#237;a <span class="elsevierStyleItalic">hedgehog</span> &#40;IHh&#41; son actualmente el tratamiento de elecci&#243;n en aquellos casos de CBCla que no son susceptibles de tratamiento quir&#250;rgico o de radioterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; El sonidegib &#40;Odomzo&#174;&#44; Sun Pharmaceutical Industries&#44; Inc&#46;&#59; Cranbury&#44; NJ&#44; EE&#46; UU&#46;&#41; es el &#250;ltimo IHh aprobado por la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> &#40;FDA&#41; y la <span class="elsevierStyleItalic">European Medicines Agency</span> &#40;EMA&#41; para el CBCla basado en los resultados del estudio cl&#237;nico BOLT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Si bien carece de una comparaci&#243;n directa con el otro IHh aprobado&#44; el vismodegib&#44; el sonidegib tiene una acumulaci&#243;n m&#225;s extensa dentro de los tejidos y una concentraci&#243;n plasm&#225;tica m&#225;s baja&#44; lo que sugiere un perfil farmacodin&#225;mico m&#225;s favorable que podr&#237;a explicar las diferencias en eficacia y en seguridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; En una comparaci&#243;n indirecta de ensayos cl&#237;nicos&#44; el sonidegib demostr&#243; una tasa de respuesta objetiva &#40;ORR&#41; ligeramente m&#225;s alta y una mayor duraci&#243;n de la respuesta y la supervivencia libre de progresi&#243;n que el vismodegib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; En t&#233;rminos de perfil de tolerabilidad&#44; el sonidegib mostr&#243; una menor incidencia de la mayor&#237;a de los efectos adversos &#40;EA&#41;&#44; un tiempo m&#225;s prolongado hasta el inicio de los EA y una menor gravedad en comparaci&#243;n con el vismodegib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; el sonidegib es el &#250;nico IHh con un r&#233;gimen alternativo con la pauta de 200 mg en d&#237;as alternos para controlar los efectos secundarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; M&#225;s recientemente&#44; el an&#225;lisis de riesgo-beneficio mostr&#243; que es m&#225;s probable que el sonidegib logre una respuesta terap&#233;utica que desarrolle EA que lleven a su suspensi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Sin embargo&#44; a&#250;n hay escasos datos acerca del uso de sonidegib en la vida real y los estudios observacionales publicados hasta ahora incluyen un peque&#241;o n&#250;mero de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; El objetivo de este estudio es describir el uso del sonidegib en un mayor n&#250;mero de pacientes y proporcionar m&#225;s datos sobre su perfil de eficacia y seguridad en la vida real&#44; sobre la correlaci&#243;n entre la respuesta y las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas y la subpoblaci&#243;n Gorlin&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Material y m&#233;todos</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se dise&#241;&#243; un estudio retrospectivo&#44; multic&#233;ntrico y descriptivo en 15 centros de toda Espa&#241;a&#46; Se incluyeron pacientes tratados con sonidegib durante &#62; 3 meses por CBCla &#40;estadio III de la clasificaci&#243;n de la Asociaci&#243;n Europea de Dermato-Oncolog&#237;a &#91;EADO&#93;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#41; desde el 1 de enero de 2021 hasta el 30 de abril de 2022&#46; El estudio fue aprobado por el Comit&#233; de &#201;tica local &#40;aprobaci&#243;n n&#250;mero&#58; 214&#47;17&#41;&#46; Se recogieron datos epidemiol&#243;gicos&#44; de eficacia y de seguridad&#46; Los investigadores evaluaron la respuesta cl&#237;nica de manera similar a otros estudios de la vida real<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> con respuesta completa &#40;RC&#41; cuando no hab&#237;a tumor visible&#59; respuesta parcial &#40;RP&#41; cuando el tumor disminuy&#243; al menos 50&#37; de tama&#241;o&#59; enfermedad estable &#40;EE&#41; cuando la reducci&#243;n del tumor fue inferior a 50&#37;&#44; o menos de 20&#37; de aumento en el &#225;rea del tumor&#59; enfermedad progresiva &#40;PE&#41;&#44; cuando el tumor aument&#243; su tama&#241;o al menos 20&#37;&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Resultados</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se incluyeron un total de 82 pacientes &#40;39 mujeres &#91;47&#44;6&#37;&#93; y 43 hombres &#91;52&#44;4&#37;&#93;&#41; con una mediana de edad de 71 a&#241;os &#91;rango 33-100&#93;&#41;&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> muestra las caracter&#237;sticas epidemiol&#243;gicas y cl&#237;nicas de los pacientes&#46; La mayor&#237;a de los pacientes &#40;98&#44;8&#37;&#41; eran cauc&#225;sicos&#46; La mediana de peso fue de 73&#44;5 kg&#46; Veintinueve por ciento de los pacientes no eran independientes para las actividades b&#225;sicas de la vida diaria y 10 pacientes &#40;12&#44;2&#37;&#41; ten&#237;an un diagn&#243;stico psiqui&#225;trico subyacente&#46; Diez pacientes &#40;12&#44;2&#37;&#41; ten&#237;an diagn&#243;stico de s&#237;ndrome de Gorlin&#46; Estos pacientes eran significativamente m&#225;s j&#243;venes &#40;mediana de edad de 45&#44;4 a&#241;os&#44; p &#61; 0&#44;001&#41;&#46; El n&#250;mero total de CBC tratados fue de 221&#44; con una mediana de di&#225;metro de 43&#44;6 mm y una mediana de superficie de 2&#46;257&#44;1 mm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#59; 61&#37; de los casos present&#243; ulceraci&#243;n&#44; 6&#44;1&#37; infiltraci&#243;n perineural y 14&#44;6&#37; invasi&#243;n &#243;sea&#46; El subtipo histol&#243;gico de CBC predominante fue el infiltrante &#40;65&#44;8&#37;&#41;&#44; seguido del nodular &#40;28&#37;&#41; y el basoescamoso &#40;6&#37;&#41;&#46; En 36&#44;6&#37; de los casos&#44; el CBC estaba situado en la cara&#44; mientras que en 8&#44;5&#37; de los casos en el cuero cabelludo&#44; 32&#44;9&#37; periorbitario&#44; 6&#44;1&#37; en el tronco&#44; 1&#44;2&#37; en los brazos y 9&#44;8&#37; en las piernas&#46; En 56&#44;1&#37; de los pacientes el CBC fue recurrente&#46; El tratamiento previo fue la cirug&#237;a &#40;42&#44;7&#37;&#41;&#44; radioterapia &#40;18&#44;3&#37;&#41;&#44; vismodegib &#40;19&#44;5&#37;&#41; u otros tratamientos &#40;11&#37;&#59; imiquimod local o criocirug&#237;a&#41;&#46; De los pacientes que se sometieron a una cirug&#237;a previa&#44; 7&#44;3&#37; recibi&#243; cirug&#237;a de Mohs y la mediana de cirug&#237;as realizadas por CBCla fue de tres &#40;rango 1-18&#41;&#46; En relaci&#243;n con el tratamiento previo con vismodegib&#44; se realiz&#243; cambio de f&#225;rmaco a sonidegib por falta de respuesta &#40;83&#44;3&#37;&#41; y EA &#40;16&#44;6&#37;&#41;&#46; En cuanto al tratamiento con el sonidegib&#44; la mediana de d&#237;as transcurridos desde el diagn&#243;stico del CBCla y el inicio de IHh fue de 60 d&#237;as&#46; El sonidegib se inici&#243; como tratamiento &#250;nico en 92&#44;4&#37; de los casos&#44; como tratamiento neoadyuvante en 6&#44;1&#37; y como tratamiento coadyuvante en 2&#44;4&#37; de los pacientes&#46; La posolog&#237;a de tratamiento inicial fue de 200 mg diarios excepto en 6&#44;1&#37; de los casos en los que se tom&#243; en d&#237;as alternos por recomendaci&#243;n del investigador &#40;principalmente pacientes que previamente hab&#237;an tenido EA con vismodegib&#41;&#46; La mediana de duraci&#243;n del tratamiento con sonidegib fue de seis meses &#40;rango 3-16&#41;&#46; La mediana de duraci&#243;n del seguimiento fue de 34&#44;2 meses &#40;rango 11-60 meses&#41;&#46; Cincuenta y tres fueron la mediana del n&#250;mero de d&#237;as &#40;rango 10-225&#41; requeridos para mostrar alguna mejor&#237;a cl&#237;nica&#46; Globalmente&#44; 81&#44;7&#37; de los pacientes mostr&#243; una mejor&#237;a cl&#237;nica &#40;52&#44;4&#37; respuesta parcial y 29&#44;3&#37; respuesta completa &#91;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0005">figs&#46; 1 y 2</a>&#93;&#41;&#44; 12&#44;2&#37; estabilidad cl&#237;nica y 6&#44;1&#37; progresi&#243;n de la enfermedad&#46; Todos los pacientes que progresaron hab&#237;an recibido tratamiento previo con vismodegib&#44; pero 37&#44;5&#37; de los pacientes previamente tratados con vismodegib experimentaron una mejor&#237;a cl&#237;nica&#46; No hubo diferencias estad&#237;sticamente significativas en la mejor&#237;a cl&#237;nica &#40;p &#61; 0&#44;8&#41; entre la posolog&#237;a de sonidegib de 24 h y 48 h&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras seis meses de tratamiento&#44; 48&#44;8&#37; de los pacientes suspendieron el sonidegib&#44; de los cuales&#44; 26&#44;8&#37; fue por EA&#44; 20&#44;7&#37; por respuesta completa y 1&#44;2&#37; por progresi&#243;n de la enfermedad&#46; La respuesta cl&#237;nica al sonidegib no se asoci&#243; estad&#237;sticamente con la edad&#44; el sexo&#44; el peso&#44; las caracter&#237;sticas del CBCla &#40;es decir&#44; la invasi&#243;n local&#44; el subtipo histopatol&#243;gico&#44; el n&#250;mero de CBC&#44; la enfermedad de Gorlin&#44; el tiempo de aparici&#243;n del CBC o la ubicaci&#243;n del tumor&#41; o el tratamiento previo&#44; excepto en el caso de tratamiento previo con vismodegib &#40;tasa de respuesta de 56&#44;2&#37;&#44; p &#61; 0&#44;001&#41; y el CBC primario recurrente &#40;tasa de respuesta de 72&#44;7&#37;&#44; p &#61; 0&#44;003&#41;&#44; que se asociaron con una peor respuesta al f&#225;rmaco&#46; A los seis meses de tratamiento&#44; 56 pacientes &#40;68&#44;3&#37;&#41; experimentaron al menos un EA&#46; Los espasmos musculares estuvieron presentes en 22&#37; &#40;n &#61; 18&#41; de los pacientes&#44; mientras que 18&#44;3&#37; &#40;n &#61; 15&#41; inform&#243; disgeusia&#44; 14&#44;6&#37; &#40;n &#61; 12&#41; present&#243; fatiga&#44; 8&#44;5&#37; &#40;n &#61; 7&#41; p&#233;rdida de cabello&#44; 3&#44;7&#37; &#40;n &#61; 3&#41; p&#233;rdida de peso&#44; 2&#44;4&#37; &#40;n &#61; 2&#41; ten&#237;an hepatitis y n&#225;useas cada uno&#44; y 1&#44;2&#37; &#40;n &#61; 1&#41; un incremento de la creatina cinasa&#46; Todos los EA fueron leves &#40;grados I y II&#41;&#44; excepto los dos casos de hepatitis&#44; categorizados como grado III&#46; No se encontr&#243; relaci&#243;n estad&#237;sticamente significativa entre la mejor&#237;a cl&#237;nica y la presencia de alg&#250;n EA &#40;p &#61; 0&#44;43&#41;&#46; Los pacientes que tomaron sonidegib cada 48 h tuvieron menos EA &#40;20&#37;&#41;&#44; en comparaci&#243;n con el grupo de 24 h &#40;68&#44;3&#37;&#41; &#40;p &#61; 0&#44;01&#41;&#46; En cuanto al tiempo de aparici&#243;n del EA&#44; los espasmos musculares aparecieron a los 67 &#40;rango 15-165&#41; d&#237;as&#44; la hiporexia a los 94 &#40;rango 60-150&#41; d&#237;as&#44; la disgeusia a los 49 &#40;10-150&#41; d&#237;as&#44; la astenia a los 46 &#40;rango 1-135&#41; d&#237;as&#44; la p&#233;rdida de cabello en 120 &#40;rango 12-270&#41; d&#237;as y la hepatitis en 50 &#40;45-60&#41; d&#237;as despu&#233;s del inicio de sonidegib&#46; Los EA que requirieron la suspensi&#243;n del f&#225;rmaco fueron la hepatitis &#40;100&#37;&#41;&#44; los espasmos musculares &#40;33&#44;3&#37;&#41;&#44; la astenia &#40;25&#37;&#41; y la disgeusia &#40;25&#37;&#41;&#46; En total&#44; 20&#44;7&#37; de los pacientes requirieron el ajuste de dosis por EA&#46; Los espasmos musculares requirieron ajuste de dosis en 33&#44;3&#37;&#44; la astenia en 28&#44;1&#37;&#44; la disgeusia en 26&#44;5&#37; y la ca&#237;da del cabello en 11&#44;3&#37; de los casos cuando se presentaron&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ajuste de la dosis consisti&#243; en la toma de sonidegib cada 48 h en 96&#44;5&#37; de los casos y la suspensi&#243;n del f&#225;rmaco entre uno y dos meses en el resto de los pacientes&#46; Todos los EA&#44; incluida la hepatitis&#44; se resolvieron&#46; En 90&#44;9&#37; de los casos en los que se suspendi&#243; el sonidegib y luego se reinici&#243; a la misma dosis&#44; reapareci&#243; el mismo EA con la misma gravedad&#46; Analizamos m&#225;s a fondo a los pacientes con s&#237;ndrome de Gorlin y no encontramos diferencias estad&#237;sticamente significativas con respecto a la respuesta o la aparici&#243;n de EA &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#44; en comparaci&#243;n con los pacientes sin Gorlin&#46; En cuanto al seguimiento de los pacientes&#44; la exploraci&#243;n cl&#237;nica se realiz&#243; mensualmente en 59&#44;8&#37; de los pacientes&#44; cada dos meses en 18&#44;3&#37;&#44; cada tres meses en 6&#44;1&#37; y m&#225;s de tres meses en 15&#44;9&#37; de los pacientes&#46; Los an&#225;lisis de sangre se realizaron cada mes &#40;53&#44;7&#37;&#41;&#44; cada dos meses &#40;14&#44;6&#37;&#41;&#44; cada tres meses &#40;4&#44;9&#37;&#41; o m&#225;s de tres meses en 14&#44;6&#37; de los pacientes&#46; En 12&#44;2&#37; de los pacientes no se realizaron an&#225;lisis de sangre&#46; La imagen radiol&#243;gica no se realiz&#243; en 64&#44;6&#37; de los casos&#44; mientras que se realiz&#243; cada mes &#40;3&#44;7&#37;&#41;&#44; cada dos meses &#40;3&#44;7&#37;&#41; o m&#225;s de tres meses en 28&#37; restante de los pacientes&#46; Por &#250;ltimo&#44; los controles histopatol&#243;gicos &#40;biopsias incisionales&#41; se realizaron mensualmente en 65&#44;9&#37; de los pacientes&#44; cada dos meses &#40;1&#44;8&#37;&#41;&#44; cada tres meses &#40;1&#44;8&#37;&#41; y en m&#225;s de tres meses &#40;28&#37;&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Discusi&#243;n</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos de la vida real sobre la seguridad y eficacia de un f&#225;rmaco pueden ser &#250;tiles para detectar heterogeneidades cl&#237;nicas en comparaci&#243;n con los ensayos cl&#237;nicos fundamentales&#46; En la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual&#44; el candidato habitual para el tratamiento con IHh es un paciente mayor que durante muchos a&#241;os no ha consultado por su CBC&#46; En repetidas ocasiones&#44; esto ocurre porque el paciente no es independiente y requiere de los cuidados de terceros&#46; As&#237; lo demuestra nuestro estudio&#44; ya que casi uno de cada cuatro pacientes presenta alg&#250;n grado de dependencia y aproximadamente 10&#37; alguna patolog&#237;a psiqui&#225;trica&#46; En estos pacientes&#44; la importancia de las lesiones cut&#225;neas tiende a minimizarse y el CBC adquiere un perfil de CBCla tras a&#241;os de evoluci&#243;n sin ning&#250;n control<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Es importante tener en cuenta la situaci&#243;n de vulnerabilidad de los pacientes&#44; ya que la principal limitaci&#243;n del sonidegib es la aparici&#243;n de EA&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio BOLT se notific&#243; una mayor frecuencia y gravedad de EA que los encontrados en nuestra cohorte de casos a los seis meses &#40;todos los EA notificados en 95&#37; de los pacientes en el estudio BOLT vs&#46; 68&#44;3&#37; en nuestro estudio&#59; EA grado III-IV en 30&#37; de los casos en el estudio BOLT vs&#46; 2&#44;4&#37; en nuestro estudio&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">6&#8211;14</span></a>&#46; Este hallazgo no es sorprendente ya que hoy en d&#237;a los pacientes que inician un tratamiento con un IHh reciben una importante educaci&#243;n sanitaria &#40;por ejemplo&#44; ejercicio y pautas diet&#233;ticas&#41; para prevenir o minimizar los EA&#46; Este hecho explica la raz&#243;n por la que se observ&#243; una menor frecuencia de EA prevenibles&#44; como son la p&#233;rdida de peso o la disgeusia&#44; evidenciados entre nuestros datos en comparaci&#243;n con los ensayos pivotales&#46; Adem&#225;s&#44; no encontramos ning&#250;n predictor del desarrollo de EA y&#44; por lo tanto&#44; debemos considerar a todos los pacientes susceptibles y asesorarlos en consecuencia&#46; Sin embargo&#44; encontramos una tasa de interrupci&#243;n del f&#225;rmaco debido a EA similar a la de los ensayos pivotales en un corte a los seis meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> &#40;22&#37; en el estudio BOLT vs&#46; 26&#44;8&#37; en este estudio&#41;&#44; lo que puede implicar que&#44; aunque los EA pueden minimizarse o prevenirse&#44; el sonidegib&#44; como otros tratamientos IHh&#44; tiene una limitaci&#243;n inherente en su perfil de tolerabilidad&#46; Este hecho podr&#237;a cambiar la percepci&#243;n del sonidegib de un tratamiento cr&#243;nico a un tratamiento de tipo epis&#243;dico&#44; es decir&#44; que puede repetirse seg&#250;n sea necesario&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cabe se&#241;alar que los EA tienden a reaparecer despu&#233;s de la reintroducci&#243;n del f&#225;rmaco y parecen depender de la dosis&#46; Nuestros datos muestran unos EA significativamente menores y una eficacia cl&#237;nica comparable entre la dosis diaria y la dosis en d&#237;as alternos&#44; lo que es consistente con el an&#225;lisis realizado en el estudio BOLT en un subconjunto de pacientes con dosis reducida del f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> y en la vida real<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; en el sonidegib la ingesta de 200 mg en d&#237;as alternos es una opci&#243;n atractiva&#44; especialmente en pacientes en los que un perfil tolerable a largo plazo es de suma importancia &#40;por ejemplo&#44; pacientes con Gorlin o pacientes vulnerables con una respuesta parcial al f&#225;rmaco&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; esta dosis podr&#237;a tener un riesgo hipot&#233;tico menor de desarrollar resistencia adquirida al f&#225;rmaco que el tratamiento intermitente epis&#243;dico&#46; Cabe se&#241;alar que la mayor&#237;a de los EA tienden a aparecer en el momento en que el tumor responde a la medicaci&#243;n y&#44; por lo tanto&#44; se debe programar cuidadosamente un marco de tiempo apropiado para la visita de seguimiento cl&#237;nico&#46; Cabe se&#241;alar que nuestros datos muestran una heterogeneidad significativa de los controles de seguimiento de los pacientes y&#44; por lo tanto&#44; una gu&#237;a de consenso mundial para el manejo de IHh podr&#237;a ayudar a estandarizar su seguimiento cl&#237;nico&#46; No obstante&#44; con base en los resultados de eficacia y seguridad&#44; se debe proponer al paciente la primera visita de seguimiento antes de las ocho semanas de tratamiento&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las ORR&#44; seg&#250;n la revisi&#243;n del investigador en pacientes que recibieron sonidegib 200 mg diarios para los CBCla&#44; fueron de 67&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46; Curiosamente&#44; 81&#44;7&#37; de nuestros pacientes tuvieron una mejor&#237;a cl&#237;nica tras seis meses de tratamiento&#46; Esto podr&#237;a explicarse por los criterios RECIST modificados m&#225;s estrictos &#40;mRECIST&#41; utilizados en el estudio BOLT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; pero similar a otras efectividades reportadas en la pr&#225;ctica cl&#237;nica real<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; El tiempo hasta la respuesta del tumor &#40;53&#44;1 d&#237;as&#41; es consistente con los datos previos &#40;1&#44;9-3&#44;9 meses&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Encontramos que la efectividad del sonidegib fue en gran medida independiente de distintas situaciones cl&#237;nicas &#40;por ejemplo&#44; edad&#44; peso&#44; sexo&#44; invasi&#243;n local&#44; subtipo histopatol&#243;gico &#91;incluido el basoescamoso&#93;&#44; n&#250;mero de CBC&#44; enfermedad de Gorlin&#44; tiempo de aparici&#243;n o ubicaci&#243;n del tumor&#41;&#44; excepto en dos escenarios&#58; tratamiento previo con vismodegib y CBC recurrente&#46; Una respuesta m&#225;s pobre a un CBC recurrente no es sorprendente&#44; ya que generalmente indica que las caracter&#237;sticas del tumor son desfavorables o que el tratamiento previo &#40;es decir&#44; cirug&#237;a o radioterapia&#41; podr&#237;a dificultar la llegada del f&#225;rmaco al tumor debido a una anatom&#237;a y vascularizaci&#243;n modificadas secundarias a la fibrosis&#46; Este hallazgo podr&#237;a tener implicaciones cl&#237;nicas directas&#44; ya que en los CBC avanzados&#44; clasificados recientemente como estadio III por la EADO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; podr&#237;an beneficiarse del tratamiento con IHh como tratamiento neoadyuvante con posibilidad de rescate quir&#250;rgico si fuera necesario&#46; Una peor respuesta despu&#233;s del tratamiento con el vismodegib podr&#237;a explicarse por la selecci&#243;n de CBC resistentes a IHh despu&#233;s del tratamiento con vismodegib o CBC intr&#237;nsecamente peores de los que responden a IHh debido a las caracter&#237;sticas del tumor&#46; Sin embargo&#44; dado que 37&#44;5&#37; de los pacientes que usaron vismodegib en el pasado experimentaron una mejor&#237;a cl&#237;nica con sonidegib&#44; debe considerarse como un abordaje terap&#233;utico interesante&#44; principalmente en pacientes con EA insoportables debido al vismodegib&#46; Una posible implicaci&#243;n de estos hallazgos es que el m&#233;dico puede enfatizar las visitas de seguimiento de los pacientes con un CBC recurrente o un CBC previamente tratado con el vismodegib&#44; pero no se debe de considerar a los pacientes con mala respuesta con tumores cl&#225;sicos citados como de alto riesgo &#40;por ejemplo&#44; invasi&#243;n &#243;sea&#41;&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s encontramos una respuesta similar y la aparici&#243;n de EA entre los pacientes con Gorlin y los que no lo son&#44; lo que nuevamente implica que la respuesta al f&#225;rmaco parece ser independiente de las variables cl&#237;nicas&#46; La eficacia del sonidegib en la subpoblaci&#243;n de Gorlin ya se demostr&#243; en un estudio en el que se estudiaron ocho pacientes con s&#237;ndrome de Gorlin en la semana 16 de tratamiento con 400 mg de sonidegib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> y en reportes de casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; encontramos que la mediana de d&#237;as transcurridos desde que se realiza un diagn&#243;stico de CBC en el estadio III hasta que se inicia el tratamiento con sonidegib fue de 60 d&#237;as y&#44; por lo tanto&#44; se debe hacer m&#225;s &#233;nfasis en reducir este tiempo&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Conclusi&#243;n</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El sonidegib muestra una buena efectividad y un perfil de seguridad aceptable en la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual&#46; El CBC recurrente y el uso previo del vismodegib fueron las &#250;nicas caracter&#237;sticas cl&#237;nicas asociadas con una peor respuesta al sonidegib&#46; Curiosamente&#44; los pacientes con Gorlin y los pacientes con histopatolog&#237;a basoescamosa tuvieron un perfil de eficacia y seguridad similar al de la poblaci&#243;n general&#44; lo que indica que el sonidegib es una opci&#243;n &#250;til en estas dos subpoblaciones&#46; Los EA siguen siendo el factor limitante para su uso y se debe asesorar adecuadamente a los pacientes para prevenirlos o minimizarlos&#46; La tolerabilidad del f&#225;rmaco aument&#243; significativamente con una posolog&#237;a de cada 48 h sin una disminuci&#243;n significativa de la eficacia&#44; probablemente debido a su alta distribuci&#243;n en la piel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> y&#44; por lo tanto&#44; la dosis aprobada del sonidegib en d&#237;as alternos &#40;48 h&#41; es un enfoque terap&#233;utico atractivo&#46; Se pueden aplicar otras estrategias para mejorar la tolerabilidad&#44; como interrupciones temporales o tratamiento m&#233;dico de EA espec&#237;ficos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">16&#8211;18&#44;22&#44;23</span></a>&#46; Se deben realizar m&#225;s estudios para caracterizar adecuadamente la efectividad del f&#225;rmaco en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Financiaci&#243;n</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudio ha sido financiado por Sun Pharmaceutical Industries&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conflicto de intereses</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">82 pacientes &#40;221 CBC&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Infiltrativo 54 &#40;65&#44;8&#37;&#41;Nodular 23 &#40;28&#37;&#41;Basoescamoso 5 &#40;6&#44;1&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tiempo de an&#225;lisis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">24 sem&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dosis de sonidegib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">200 mg diario&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Cualquier EA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">70&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Respuesta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Respuesta completa&#58; 4 &#40;40&#37;&#41;Respuesta parcial&#58; 5 &#40;50&#37;&#41;Enfermedad estable&#58; 1 &#40;10&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">EstudioBOLT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Este estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Villani et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Herms et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">79&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">82&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">54&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tiempo de estudios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">18&#44;7 meses &#40;mediana&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tipo de estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estudio cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Descriptivo de vida real&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Descriptivo de vida real&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Descriptivo de vida real&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">ORR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">67&#37; &#40;50-80&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">81&#44;7&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">92&#44;6&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Discontinuaci&#243;n debido a EA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No valorable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">No valorable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">10&#37; reducci&#243;n de dosis y 19&#37; interrupci&#243;n temporaria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Original
Sonidegib para el tratamiento del carcinoma basocelular avanzado en práctica clínica real: estudio nacional multicéntrico
Sonidegib as a Locally Advanced Basal Cell Carcinoma Therapy in Real-life Clinical Setting: A National Multicentre Study
O.M. Moreno-Arronesa,
Corresponding author
o.m.m.arrones@gmail.com

Autor para correspondencia.
S. Béa-ArdebolaF. Mayo-MartinezbG. Pérez-PastorcI. Torres-NavarrodM. Bonfill-OrtíeG. DezafV. Ruiz-SalasgE. MasferrerhC. FealiL. Turrión-MerinojA. TollkM. YébeneslS. Galiano-MejíasmA. JakanC. Ferrandiz-PulidooA. FloreziN. Hernández-HernándezpR. Fernández-de-MisapL. Rios-BucetaaO. Sanmartinb
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los inhibidores de la v&#237;a <span class="elsevierStyleItalic">hedgehog</span> &#40;IHh&#41; son actualmente el tratamiento de elecci&#243;n en aquellos casos de CBCla que no son susceptibles de tratamiento quir&#250;rgico o de radioterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; El sonidegib &#40;Odomzo&#174;&#44; Sun Pharmaceutical Industries&#44; Inc&#46;&#59; Cranbury&#44; NJ&#44; EE&#46; UU&#46;&#41; es el &#250;ltimo IHh aprobado por la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> &#40;FDA&#41; y la <span class="elsevierStyleItalic">European Medicines Agency</span> &#40;EMA&#41; para el CBCla basado en los resultados del estudio cl&#237;nico BOLT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Si bien carece de una comparaci&#243;n directa con el otro IHh aprobado&#44; el vismodegib&#44; el sonidegib tiene una acumulaci&#243;n m&#225;s extensa dentro de los tejidos y una concentraci&#243;n plasm&#225;tica m&#225;s baja&#44; lo que sugiere un perfil farmacodin&#225;mico m&#225;s favorable que podr&#237;a explicar las diferencias en eficacia y en seguridad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; En una comparaci&#243;n indirecta de ensayos cl&#237;nicos&#44; el sonidegib demostr&#243; una tasa de respuesta objetiva &#40;ORR&#41; ligeramente m&#225;s alta y una mayor duraci&#243;n de la respuesta y la supervivencia libre de progresi&#243;n que el vismodegib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; En t&#233;rminos de perfil de tolerabilidad&#44; el sonidegib mostr&#243; una menor incidencia de la mayor&#237;a de los efectos adversos &#40;EA&#41;&#44; un tiempo m&#225;s prolongado hasta el inicio de los EA y una menor gravedad en comparaci&#243;n con el vismodegib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; el sonidegib es el &#250;nico IHh con un r&#233;gimen alternativo con la pauta de 200 mg en d&#237;as alternos para controlar los efectos secundarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; M&#225;s recientemente&#44; el an&#225;lisis de riesgo-beneficio mostr&#243; que es m&#225;s probable que el sonidegib logre una respuesta terap&#233;utica que desarrolle EA que lleven a su suspensi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Sin embargo&#44; a&#250;n hay escasos datos acerca del uso de sonidegib en la vida real y los estudios observacionales publicados hasta ahora incluyen un peque&#241;o n&#250;mero de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; El objetivo de este estudio es describir el uso del sonidegib en un mayor n&#250;mero de pacientes y proporcionar m&#225;s datos sobre su perfil de eficacia y seguridad en la vida real&#44; sobre la correlaci&#243;n entre la respuesta y las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas y la subpoblaci&#243;n Gorlin&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Material y m&#233;todos</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se dise&#241;&#243; un estudio retrospectivo&#44; multic&#233;ntrico y descriptivo en 15 centros de toda Espa&#241;a&#46; Se incluyeron pacientes tratados con sonidegib durante &#62; 3 meses por CBCla &#40;estadio III de la clasificaci&#243;n de la Asociaci&#243;n Europea de Dermato-Oncolog&#237;a &#91;EADO&#93;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#41; desde el 1 de enero de 2021 hasta el 30 de abril de 2022&#46; El estudio fue aprobado por el Comit&#233; de &#201;tica local &#40;aprobaci&#243;n n&#250;mero&#58; 214&#47;17&#41;&#46; Se recogieron datos epidemiol&#243;gicos&#44; de eficacia y de seguridad&#46; Los investigadores evaluaron la respuesta cl&#237;nica de manera similar a otros estudios de la vida real<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> con respuesta completa &#40;RC&#41; cuando no hab&#237;a tumor visible&#59; respuesta parcial &#40;RP&#41; cuando el tumor disminuy&#243; al menos 50&#37; de tama&#241;o&#59; enfermedad estable &#40;EE&#41; cuando la reducci&#243;n del tumor fue inferior a 50&#37;&#44; o menos de 20&#37; de aumento en el &#225;rea del tumor&#59; enfermedad progresiva &#40;PE&#41;&#44; cuando el tumor aument&#243; su tama&#241;o al menos 20&#37;&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Resultados</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se incluyeron un total de 82 pacientes &#40;39 mujeres &#91;47&#44;6&#37;&#93; y 43 hombres &#91;52&#44;4&#37;&#93;&#41; con una mediana de edad de 71 a&#241;os &#91;rango 33-100&#93;&#41;&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> muestra las caracter&#237;sticas epidemiol&#243;gicas y cl&#237;nicas de los pacientes&#46; La mayor&#237;a de los pacientes &#40;98&#44;8&#37;&#41; eran cauc&#225;sicos&#46; La mediana de peso fue de 73&#44;5 kg&#46; Veintinueve por ciento de los pacientes no eran independientes para las actividades b&#225;sicas de la vida diaria y 10 pacientes &#40;12&#44;2&#37;&#41; ten&#237;an un diagn&#243;stico psiqui&#225;trico subyacente&#46; Diez pacientes &#40;12&#44;2&#37;&#41; ten&#237;an diagn&#243;stico de s&#237;ndrome de Gorlin&#46; Estos pacientes eran significativamente m&#225;s j&#243;venes &#40;mediana de edad de 45&#44;4 a&#241;os&#44; p &#61; 0&#44;001&#41;&#46; El n&#250;mero total de CBC tratados fue de 221&#44; con una mediana de di&#225;metro de 43&#44;6 mm y una mediana de superficie de 2&#46;257&#44;1 mm<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#59; 61&#37; de los casos present&#243; ulceraci&#243;n&#44; 6&#44;1&#37; infiltraci&#243;n perineural y 14&#44;6&#37; invasi&#243;n &#243;sea&#46; El subtipo histol&#243;gico de CBC predominante fue el infiltrante &#40;65&#44;8&#37;&#41;&#44; seguido del nodular &#40;28&#37;&#41; y el basoescamoso &#40;6&#37;&#41;&#46; En 36&#44;6&#37; de los casos&#44; el CBC estaba situado en la cara&#44; mientras que en 8&#44;5&#37; de los casos en el cuero cabelludo&#44; 32&#44;9&#37; periorbitario&#44; 6&#44;1&#37; en el tronco&#44; 1&#44;2&#37; en los brazos y 9&#44;8&#37; en las piernas&#46; En 56&#44;1&#37; de los pacientes el CBC fue recurrente&#46; El tratamiento previo fue la cirug&#237;a &#40;42&#44;7&#37;&#41;&#44; radioterapia &#40;18&#44;3&#37;&#41;&#44; vismodegib &#40;19&#44;5&#37;&#41; u otros tratamientos &#40;11&#37;&#59; imiquimod local o criocirug&#237;a&#41;&#46; De los pacientes que se sometieron a una cirug&#237;a previa&#44; 7&#44;3&#37; recibi&#243; cirug&#237;a de Mohs y la mediana de cirug&#237;as realizadas por CBCla fue de tres &#40;rango 1-18&#41;&#46; En relaci&#243;n con el tratamiento previo con vismodegib&#44; se realiz&#243; cambio de f&#225;rmaco a sonidegib por falta de respuesta &#40;83&#44;3&#37;&#41; y EA &#40;16&#44;6&#37;&#41;&#46; En cuanto al tratamiento con el sonidegib&#44; la mediana de d&#237;as transcurridos desde el diagn&#243;stico del CBCla y el inicio de IHh fue de 60 d&#237;as&#46; El sonidegib se inici&#243; como tratamiento &#250;nico en 92&#44;4&#37; de los casos&#44; como tratamiento neoadyuvante en 6&#44;1&#37; y como tratamiento coadyuvante en 2&#44;4&#37; de los pacientes&#46; La posolog&#237;a de tratamiento inicial fue de 200 mg diarios excepto en 6&#44;1&#37; de los casos en los que se tom&#243; en d&#237;as alternos por recomendaci&#243;n del investigador &#40;principalmente pacientes que previamente hab&#237;an tenido EA con vismodegib&#41;&#46; La mediana de duraci&#243;n del tratamiento con sonidegib fue de seis meses &#40;rango 3-16&#41;&#46; La mediana de duraci&#243;n del seguimiento fue de 34&#44;2 meses &#40;rango 11-60 meses&#41;&#46; Cincuenta y tres fueron la mediana del n&#250;mero de d&#237;as &#40;rango 10-225&#41; requeridos para mostrar alguna mejor&#237;a cl&#237;nica&#46; Globalmente&#44; 81&#44;7&#37; de los pacientes mostr&#243; una mejor&#237;a cl&#237;nica &#40;52&#44;4&#37; respuesta parcial y 29&#44;3&#37; respuesta completa &#91;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0005">figs&#46; 1 y 2</a>&#93;&#41;&#44; 12&#44;2&#37; estabilidad cl&#237;nica y 6&#44;1&#37; progresi&#243;n de la enfermedad&#46; Todos los pacientes que progresaron hab&#237;an recibido tratamiento previo con vismodegib&#44; pero 37&#44;5&#37; de los pacientes previamente tratados con vismodegib experimentaron una mejor&#237;a cl&#237;nica&#46; No hubo diferencias estad&#237;sticamente significativas en la mejor&#237;a cl&#237;nica &#40;p &#61; 0&#44;8&#41; entre la posolog&#237;a de sonidegib de 24 h y 48 h&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras seis meses de tratamiento&#44; 48&#44;8&#37; de los pacientes suspendieron el sonidegib&#44; de los cuales&#44; 26&#44;8&#37; fue por EA&#44; 20&#44;7&#37; por respuesta completa y 1&#44;2&#37; por progresi&#243;n de la enfermedad&#46; La respuesta cl&#237;nica al sonidegib no se asoci&#243; estad&#237;sticamente con la edad&#44; el sexo&#44; el peso&#44; las caracter&#237;sticas del CBCla &#40;es decir&#44; la invasi&#243;n local&#44; el subtipo histopatol&#243;gico&#44; el n&#250;mero de CBC&#44; la enfermedad de Gorlin&#44; el tiempo de aparici&#243;n del CBC o la ubicaci&#243;n del tumor&#41; o el tratamiento previo&#44; excepto en el caso de tratamiento previo con vismodegib &#40;tasa de respuesta de 56&#44;2&#37;&#44; p &#61; 0&#44;001&#41; y el CBC primario recurrente &#40;tasa de respuesta de 72&#44;7&#37;&#44; p &#61; 0&#44;003&#41;&#44; que se asociaron con una peor respuesta al f&#225;rmaco&#46; A los seis meses de tratamiento&#44; 56 pacientes &#40;68&#44;3&#37;&#41; experimentaron al menos un EA&#46; Los espasmos musculares estuvieron presentes en 22&#37; &#40;n &#61; 18&#41; de los pacientes&#44; mientras que 18&#44;3&#37; &#40;n &#61; 15&#41; inform&#243; disgeusia&#44; 14&#44;6&#37; &#40;n &#61; 12&#41; present&#243; fatiga&#44; 8&#44;5&#37; &#40;n &#61; 7&#41; p&#233;rdida de cabello&#44; 3&#44;7&#37; &#40;n &#61; 3&#41; p&#233;rdida de peso&#44; 2&#44;4&#37; &#40;n &#61; 2&#41; ten&#237;an hepatitis y n&#225;useas cada uno&#44; y 1&#44;2&#37; &#40;n &#61; 1&#41; un incremento de la creatina cinasa&#46; Todos los EA fueron leves &#40;grados I y II&#41;&#44; excepto los dos casos de hepatitis&#44; categorizados como grado III&#46; No se encontr&#243; relaci&#243;n estad&#237;sticamente significativa entre la mejor&#237;a cl&#237;nica y la presencia de alg&#250;n EA &#40;p &#61; 0&#44;43&#41;&#46; Los pacientes que tomaron sonidegib cada 48 h tuvieron menos EA &#40;20&#37;&#41;&#44; en comparaci&#243;n con el grupo de 24 h &#40;68&#44;3&#37;&#41; &#40;p &#61; 0&#44;01&#41;&#46; En cuanto al tiempo de aparici&#243;n del EA&#44; los espasmos musculares aparecieron a los 67 &#40;rango 15-165&#41; d&#237;as&#44; la hiporexia a los 94 &#40;rango 60-150&#41; d&#237;as&#44; la disgeusia a los 49 &#40;10-150&#41; d&#237;as&#44; la astenia a los 46 &#40;rango 1-135&#41; d&#237;as&#44; la p&#233;rdida de cabello en 120 &#40;rango 12-270&#41; d&#237;as y la hepatitis en 50 &#40;45-60&#41; d&#237;as despu&#233;s del inicio de sonidegib&#46; Los EA que requirieron la suspensi&#243;n del f&#225;rmaco fueron la hepatitis &#40;100&#37;&#41;&#44; los espasmos musculares &#40;33&#44;3&#37;&#41;&#44; la astenia &#40;25&#37;&#41; y la disgeusia &#40;25&#37;&#41;&#46; En total&#44; 20&#44;7&#37; de los pacientes requirieron el ajuste de dosis por EA&#46; Los espasmos musculares requirieron ajuste de dosis en 33&#44;3&#37;&#44; la astenia en 28&#44;1&#37;&#44; la disgeusia en 26&#44;5&#37; y la ca&#237;da del cabello en 11&#44;3&#37; de los casos cuando se presentaron&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ajuste de la dosis consisti&#243; en la toma de sonidegib cada 48 h en 96&#44;5&#37; de los casos y la suspensi&#243;n del f&#225;rmaco entre uno y dos meses en el resto de los pacientes&#46; Todos los EA&#44; incluida la hepatitis&#44; se resolvieron&#46; En 90&#44;9&#37; de los casos en los que se suspendi&#243; el sonidegib y luego se reinici&#243; a la misma dosis&#44; reapareci&#243; el mismo EA con la misma gravedad&#46; Analizamos m&#225;s a fondo a los pacientes con s&#237;ndrome de Gorlin y no encontramos diferencias estad&#237;sticamente significativas con respecto a la respuesta o la aparici&#243;n de EA &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#44; en comparaci&#243;n con los pacientes sin Gorlin&#46; En cuanto al seguimiento de los pacientes&#44; la exploraci&#243;n cl&#237;nica se realiz&#243; mensualmente en 59&#44;8&#37; de los pacientes&#44; cada dos meses en 18&#44;3&#37;&#44; cada tres meses en 6&#44;1&#37; y m&#225;s de tres meses en 15&#44;9&#37; de los pacientes&#46; Los an&#225;lisis de sangre se realizaron cada mes &#40;53&#44;7&#37;&#41;&#44; cada dos meses &#40;14&#44;6&#37;&#41;&#44; cada tres meses &#40;4&#44;9&#37;&#41; o m&#225;s de tres meses en 14&#44;6&#37; de los pacientes&#46; En 12&#44;2&#37; de los pacientes no se realizaron an&#225;lisis de sangre&#46; La imagen radiol&#243;gica no se realiz&#243; en 64&#44;6&#37; de los casos&#44; mientras que se realiz&#243; cada mes &#40;3&#44;7&#37;&#41;&#44; cada dos meses &#40;3&#44;7&#37;&#41; o m&#225;s de tres meses en 28&#37; restante de los pacientes&#46; Por &#250;ltimo&#44; los controles histopatol&#243;gicos &#40;biopsias incisionales&#41; se realizaron mensualmente en 65&#44;9&#37; de los pacientes&#44; cada dos meses &#40;1&#44;8&#37;&#41;&#44; cada tres meses &#40;1&#44;8&#37;&#41; y en m&#225;s de tres meses &#40;28&#37;&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Discusi&#243;n</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos de la vida real sobre la seguridad y eficacia de un f&#225;rmaco pueden ser &#250;tiles para detectar heterogeneidades cl&#237;nicas en comparaci&#243;n con los ensayos cl&#237;nicos fundamentales&#46; En la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual&#44; el candidato habitual para el tratamiento con IHh es un paciente mayor que durante muchos a&#241;os no ha consultado por su CBC&#46; En repetidas ocasiones&#44; esto ocurre porque el paciente no es independiente y requiere de los cuidados de terceros&#46; As&#237; lo demuestra nuestro estudio&#44; ya que casi uno de cada cuatro pacientes presenta alg&#250;n grado de dependencia y aproximadamente 10&#37; alguna patolog&#237;a psiqui&#225;trica&#46; En estos pacientes&#44; la importancia de las lesiones cut&#225;neas tiende a minimizarse y el CBC adquiere un perfil de CBCla tras a&#241;os de evoluci&#243;n sin ning&#250;n control<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Es importante tener en cuenta la situaci&#243;n de vulnerabilidad de los pacientes&#44; ya que la principal limitaci&#243;n del sonidegib es la aparici&#243;n de EA&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio BOLT se notific&#243; una mayor frecuencia y gravedad de EA que los encontrados en nuestra cohorte de casos a los seis meses &#40;todos los EA notificados en 95&#37; de los pacientes en el estudio BOLT vs&#46; 68&#44;3&#37; en nuestro estudio&#59; EA grado III-IV en 30&#37; de los casos en el estudio BOLT vs&#46; 2&#44;4&#37; en nuestro estudio&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">6&#8211;14</span></a>&#46; Este hallazgo no es sorprendente ya que hoy en d&#237;a los pacientes que inician un tratamiento con un IHh reciben una importante educaci&#243;n sanitaria &#40;por ejemplo&#44; ejercicio y pautas diet&#233;ticas&#41; para prevenir o minimizar los EA&#46; Este hecho explica la raz&#243;n por la que se observ&#243; una menor frecuencia de EA prevenibles&#44; como son la p&#233;rdida de peso o la disgeusia&#44; evidenciados entre nuestros datos en comparaci&#243;n con los ensayos pivotales&#46; Adem&#225;s&#44; no encontramos ning&#250;n predictor del desarrollo de EA y&#44; por lo tanto&#44; debemos considerar a todos los pacientes susceptibles y asesorarlos en consecuencia&#46; Sin embargo&#44; encontramos una tasa de interrupci&#243;n del f&#225;rmaco debido a EA similar a la de los ensayos pivotales en un corte a los seis meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> &#40;22&#37; en el estudio BOLT vs&#46; 26&#44;8&#37; en este estudio&#41;&#44; lo que puede implicar que&#44; aunque los EA pueden minimizarse o prevenirse&#44; el sonidegib&#44; como otros tratamientos IHh&#44; tiene una limitaci&#243;n inherente en su perfil de tolerabilidad&#46; Este hecho podr&#237;a cambiar la percepci&#243;n del sonidegib de un tratamiento cr&#243;nico a un tratamiento de tipo epis&#243;dico&#44; es decir&#44; que puede repetirse seg&#250;n sea necesario&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cabe se&#241;alar que los EA tienden a reaparecer despu&#233;s de la reintroducci&#243;n del f&#225;rmaco y parecen depender de la dosis&#46; Nuestros datos muestran unos EA significativamente menores y una eficacia cl&#237;nica comparable entre la dosis diaria y la dosis en d&#237;as alternos&#44; lo que es consistente con el an&#225;lisis realizado en el estudio BOLT en un subconjunto de pacientes con dosis reducida del f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> y en la vida real<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Por lo tanto&#44; en el sonidegib la ingesta de 200 mg en d&#237;as alternos es una opci&#243;n atractiva&#44; especialmente en pacientes en los que un perfil tolerable a largo plazo es de suma importancia &#40;por ejemplo&#44; pacientes con Gorlin o pacientes vulnerables con una respuesta parcial al f&#225;rmaco&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; esta dosis podr&#237;a tener un riesgo hipot&#233;tico menor de desarrollar resistencia adquirida al f&#225;rmaco que el tratamiento intermitente epis&#243;dico&#46; Cabe se&#241;alar que la mayor&#237;a de los EA tienden a aparecer en el momento en que el tumor responde a la medicaci&#243;n y&#44; por lo tanto&#44; se debe programar cuidadosamente un marco de tiempo apropiado para la visita de seguimiento cl&#237;nico&#46; Cabe se&#241;alar que nuestros datos muestran una heterogeneidad significativa de los controles de seguimiento de los pacientes y&#44; por lo tanto&#44; una gu&#237;a de consenso mundial para el manejo de IHh podr&#237;a ayudar a estandarizar su seguimiento cl&#237;nico&#46; No obstante&#44; con base en los resultados de eficacia y seguridad&#44; se debe proponer al paciente la primera visita de seguimiento antes de las ocho semanas de tratamiento&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las ORR&#44; seg&#250;n la revisi&#243;n del investigador en pacientes que recibieron sonidegib 200 mg diarios para los CBCla&#44; fueron de 67&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46; Curiosamente&#44; 81&#44;7&#37; de nuestros pacientes tuvieron una mejor&#237;a cl&#237;nica tras seis meses de tratamiento&#46; Esto podr&#237;a explicarse por los criterios RECIST modificados m&#225;s estrictos &#40;mRECIST&#41; utilizados en el estudio BOLT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; pero similar a otras efectividades reportadas en la pr&#225;ctica cl&#237;nica real<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; El tiempo hasta la respuesta del tumor &#40;53&#44;1 d&#237;as&#41; es consistente con los datos previos &#40;1&#44;9-3&#44;9 meses&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Encontramos que la efectividad del sonidegib fue en gran medida independiente de distintas situaciones cl&#237;nicas &#40;por ejemplo&#44; edad&#44; peso&#44; sexo&#44; invasi&#243;n local&#44; subtipo histopatol&#243;gico &#91;incluido el basoescamoso&#93;&#44; n&#250;mero de CBC&#44; enfermedad de Gorlin&#44; tiempo de aparici&#243;n o ubicaci&#243;n del tumor&#41;&#44; excepto en dos escenarios&#58; tratamiento previo con vismodegib y CBC recurrente&#46; Una respuesta m&#225;s pobre a un CBC recurrente no es sorprendente&#44; ya que generalmente indica que las caracter&#237;sticas del tumor son desfavorables o que el tratamiento previo &#40;es decir&#44; cirug&#237;a o radioterapia&#41; podr&#237;a dificultar la llegada del f&#225;rmaco al tumor debido a una anatom&#237;a y vascularizaci&#243;n modificadas secundarias a la fibrosis&#46; Este hallazgo podr&#237;a tener implicaciones cl&#237;nicas directas&#44; ya que en los CBC avanzados&#44; clasificados recientemente como estadio III por la EADO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; podr&#237;an beneficiarse del tratamiento con IHh como tratamiento neoadyuvante con posibilidad de rescate quir&#250;rgico si fuera necesario&#46; Una peor respuesta despu&#233;s del tratamiento con el vismodegib podr&#237;a explicarse por la selecci&#243;n de CBC resistentes a IHh despu&#233;s del tratamiento con vismodegib o CBC intr&#237;nsecamente peores de los que responden a IHh debido a las caracter&#237;sticas del tumor&#46; Sin embargo&#44; dado que 37&#44;5&#37; de los pacientes que usaron vismodegib en el pasado experimentaron una mejor&#237;a cl&#237;nica con sonidegib&#44; debe considerarse como un abordaje terap&#233;utico interesante&#44; principalmente en pacientes con EA insoportables debido al vismodegib&#46; Una posible implicaci&#243;n de estos hallazgos es que el m&#233;dico puede enfatizar las visitas de seguimiento de los pacientes con un CBC recurrente o un CBC previamente tratado con el vismodegib&#44; pero no se debe de considerar a los pacientes con mala respuesta con tumores cl&#225;sicos citados como de alto riesgo &#40;por ejemplo&#44; invasi&#243;n &#243;sea&#41;&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s encontramos una respuesta similar y la aparici&#243;n de EA entre los pacientes con Gorlin y los que no lo son&#44; lo que nuevamente implica que la respuesta al f&#225;rmaco parece ser independiente de las variables cl&#237;nicas&#46; La eficacia del sonidegib en la subpoblaci&#243;n de Gorlin ya se demostr&#243; en un estudio en el que se estudiaron ocho pacientes con s&#237;ndrome de Gorlin en la semana 16 de tratamiento con 400 mg de sonidegib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> y en reportes de casos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;21</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; encontramos que la mediana de d&#237;as transcurridos desde que se realiza un diagn&#243;stico de CBC en el estadio III hasta que se inicia el tratamiento con sonidegib fue de 60 d&#237;as y&#44; por lo tanto&#44; se debe hacer m&#225;s &#233;nfasis en reducir este tiempo&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Conclusi&#243;n</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El sonidegib muestra una buena efectividad y un perfil de seguridad aceptable en la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual&#46; El CBC recurrente y el uso previo del vismodegib fueron las &#250;nicas caracter&#237;sticas cl&#237;nicas asociadas con una peor respuesta al sonidegib&#46; Curiosamente&#44; los pacientes con Gorlin y los pacientes con histopatolog&#237;a basoescamosa tuvieron un perfil de eficacia y seguridad similar al de la poblaci&#243;n general&#44; lo que indica que el sonidegib es una opci&#243;n &#250;til en estas dos subpoblaciones&#46; Los EA siguen siendo el factor limitante para su uso y se debe asesorar adecuadamente a los pacientes para prevenirlos o minimizarlos&#46; La tolerabilidad del f&#225;rmaco aument&#243; significativamente con una posolog&#237;a de cada 48 h sin una disminuci&#243;n significativa de la eficacia&#44; probablemente debido a su alta distribuci&#243;n en la piel<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> y&#44; por lo tanto&#44; la dosis aprobada del sonidegib en d&#237;as alternos &#40;48 h&#41; es un enfoque terap&#233;utico atractivo&#46; 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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">71 &#40;33-100&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Sexo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Femenino 39 &#40;47&#44;6&#37;&#41;Masculino 43 &#40;52&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">S&#237;ndrome de Gorlin&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">10 &#40;12&#44;2&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dependencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">24 &#40;29&#44;3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">N&#250;mero de lesiones a la visita basal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Una &#40;50&#37;&#41;M&#250;ltiples &#40;50&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Subtipo histol&#243;gico predominante&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Infiltrativo 54 &#40;65&#44;8&#37;&#41;Nodular 23 &#40;28&#37;&#41;Basoescamoso 5 &#40;6&#44;1&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Terapia previa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cirug&#237;a 42&#44;7&#37;Vismodegib 19&#44;5&#37;Radioterapia 18&#44;3&#37;Criocirug&#237;a&#47;imiquimod 11&#37;Ning&#250;n tratamiento 8&#44;5&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tiempo de an&#225;lisis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">24 sem&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dosis de sonidegib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">200 mg diario&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Respuesta completa&#58; 4 &#40;40&#37;&#41;Respuesta parcial&#58; 5 &#40;50&#37;&#41;Enfermedad estable&#58; 1 &#40;10&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">EstudioBOLT&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Este estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Villani et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Herms et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">79&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">82&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">54&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">21&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tiempo de estudios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">6 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">6 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">18&#44;7 meses &#40;mediana&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tipo de estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Estudio cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Descriptivo de vida real&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Descriptivo de vida real&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Descriptivo de vida real&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">ORR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">67&#37; &#40;50-80&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">92&#44;6&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">80&#44;95&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">85&#44;1&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">100&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Discontinuaci&#243;n debido a EA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">26&#44;8&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No valorable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ajuste de dosis debido a EA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">32&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No valorable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">10&#37; reducci&#243;n de dosis y 19&#37; interrupci&#243;n temporaria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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