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Esto ha permitido descifrar un puzle complejo en el que la dualidad nevus benigno/melanoma maligno como 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>únicas opciones, ha dado paso a un espectro con varios pasos intermedios.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">También nos ha llevado a reconocer que el melanoma no es uno, sino que existen varios tipos de melanoma que pueden desarrollarse a través de rutas patogénicas diferentes y sin relación entre sí.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El reconocimiento cada vez más exacto de las formas intermedias entre nevus y melanoma nos ha llevado a diagnósticos de dificultad conceptual de entidades que no son benignas o malignas en términos absolutos, sino una progresión intermedia hacia el melanoma. Esto último se comprendió mejor con el desarrollo del ganglio centinela y la evidencia de tumores melanocíticos que se diseminan localmente, por ejemplo, a ganglios linfáticos, sin capacidad para matar al individuo.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este panorama conceptual complejo ha necesitado recuperar para su arsenal descriptivo, términos que se consideraban casi extintos en la literatura, como el de melanocitoma. En consecuencia, existe una demanda del dermatólogo por la comprensión del estado histopatológico de tan actual y dinámico mapa.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente artículo tiene como objetivo la explicación y actualización de algunos de estos conceptos desde el punto de vista del patólogo, adaptados a la aplicación clínica del dermatólogo.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Los tumores melanocíticos son resultados de alteraciones genéticas</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como tantos otros tumores, los melanocíticos, bien sean benignos o malignos, son el resultado de alteraciones genéticas de diversos tipos.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los nevus suelen ser el resultado de una única mutación en un melanocito, que da lugar a una expansión clonal benigna. Los nevus adquiridos aparecen por mutaciones de melanocitos que normalmente ya han alcanzado la epidermis, dando lugar a nevus junturales primero, que pasarán a ser compuestos y luego intradérmicos. La gran mayoría de nevus adquiridos presentan una mutación del codón 600 del gen <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a><span class="elsevierStyleItalic">.</span></p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por el contrario, en los nevus congénitos, la mutación se produce en algún momento durante la migración del melanocito hasta la epidermis desde la cresta neural. Cuanto más cerca esté el melanocito de la epidermis, menor será el tamaño del nevus, mientras que si la mutación se produce en un momento precoz de la migración, el nevus congénito puede ser muy extenso y afectar a múltiples zonas corporales. Al contrario que los nevus adquiridos, los nevus congénitos suelen mostrar mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>, frecuentemente en el codón 61<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a><span class="elsevierStyleItalic">.</span></p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los factores más importantes —pero no el único— en la tumorigénesis del melanoma es la exposición solar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">5-7</span></a><span class="elsevierStyleItalic">.</span> Aquellos melanomas desarrollados en el contexto de una intensa y prolongada exposición solar son los que muestran más aberraciones genéticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">8-13</span></a><span class="elsevierStyleItalic">.</span> Por el contrario, aquellos melanomas probablemente poco o nada relacionados con la exposición solar —como el melanoma acral— muestran una carga mutacional baja<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">13-15</span></a><span class="elsevierStyleItalic">.</span> Los rayos UVA son menos carcinógenos que los UVB: mientras que los primeros inducen la oxidación de la guanina en el ADN, los segundos generan dímeros oncogénicos de ciclobuteno<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">16,17</span></a><span class="elsevierStyleItalic">.</span></p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si algo hemos aprendido durante todas estas décadas de examen de melanomas al microscopio óptico es la amplia variedad morfológica que estos tumores presentan: melanomas de extensión superficial, nodular, spitzoides, acrales, etc- Sin embargo, y a pesar de estas variaciones, los melanomas suelen tener una patogenia genómica limitada, que afecta a un grupo reducido de vías moleculares. Las principales vías son<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">18-23</span></a>:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1.</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">La vía MAPK/ERK</span> (cinasas MAP, también conocidas como ERK), que comprende varias cinasas reguladas por factores extracelulares. Entre las MAPK tenemos MAP2K1, MAP3K, MAP2K o TRK. En esta ruta, la señal es transmitida hasta el núcleo a través de proteínas como RAS o RAF y factores de transcripción como MYC.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2.</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">La vía PI3K/AKT/mTOR</span> de la fosfatidilinositol-3-cinasa.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3.</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vía del oncogén p53.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">4.</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vía del MITF.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">5.</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vía del NFkB.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">6.</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vía del ciclo celular (Punto G1/S).</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">7.</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vía del WNT y la regulación apoptótica.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">8.</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La vía de la remodelación de cromatina SWI/SNF.</p></li></ul></p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde un punto de vista genético, lo que distingue a unos tumores melanocíticos de otros son los mecanismos de alteración de estas vías. Por ejemplo, la vía MAPK puede estar alterada por mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>, <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span> o <span class="elsevierStyleItalic">NF1</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">24-26</span></a> (frecuentes en nevus comunes y en melanoma asociado a baja exposición solar), mientras que la misma vía MAPK puede alterarse por mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span> o por fusiones en los genes de las cinasas en el caso de los tumores de Spitz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">El concepto de rutas patogénicas</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que los nevus son tumores con mutaciones, estas son insuficientes para transformar a la célula en invasiva o metastásica. Por el contrario, los nevus melanocíticos tienen un crecimiento limitado debido al proceso de senescencia, mediante el cual una célula fracasa en su reingreso en el ciclo celular, no perpetuando, por lo tanto, el proceso mitótico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>. Varios mecanismos se encargan de inducir senescencia, evitando el desarrollo de tumores incontrolables. De entre los mecanismos más conocidos está el representado por los genes supresores de tumores p53 y p16<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si un nevus experimenta cambios genéticos y epigenéticos adicionales, puede escapar a los mecanismos de senescencia, convirtiéndose en una lesión intermedia con bajo o alto riesgo de progresar o, finalmente, en un melanoma. Esta interpretación de la naturaleza de los tumores melanocíticos ha derivado en la identificación de varias rutas patogénicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">30-32</span></a>. Cada ruta tendría una contrapartida benigna névica o bien un precursor hiperplásico benigno, así como formas intermedias de malignidad hasta llegar al melanoma. Algunas de las rutas están relacionadas con la exposición solar como causa etiológica, pero otras no<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>. Este modelo tiene una gran carga hipotética, ya que los precursores benignos de alguna de las entidades todavía no están bien categorizados.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las rutas no siempre se inician en el primer paso. Por ejemplo, un melanocitoma (a pesar de considerarse un paso intermedio entre nevus y melanoma) puede surgir <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>. De hecho, durante años, el axioma general ha sido que la mayoría de los melanomas se originan <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>, mientras que solo una minoría se originan a partir de nevus<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">34,35</span></a>. Este axioma requiere algunas puntualizaciones, ya que el melanoma más frecuente en nuestro medio, el melanoma lentigo maligno, se origina a partir de pasos mutacionales previos <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> (aunque no sean «névicos»), como el lentigo maligno o similares. El surgimiento <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> de un melanoma que posea directamente propiedades infiltrantes es difícil de explicar genéticamente, ya que requeriría un cúmulo de eventos genéticos catastróficamente ocurridos de golpe, como la cromoptisis o la cromoplexia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>, ambas infrecuentes. Alternativamente, algunos autores han sugerido que melanocitos histológicamente normales, podrían, sin embargo, tener mutaciones iniciales que no induzcan proliferación (p. ej., en <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span> o en el promotor de <span class="elsevierStyleItalic">TERT</span>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">36,37</span></a>. Además, hay autores que señalan que nuestro conocimiento de este proceso puede estar sesgado: la ausencia de un nevus remanente en una extirpación de un melanoma no necesariamente significa que dicho melanoma no se haya originado en un nevus: el crecimiento del melanoma o bien la respuesta inmunitaria a este pueden haber destruido los restos névicos iniciales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las rutas reconocidas por la OMS se detallan a continuación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">33,38</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Ruta II (baja exposición solar)</span>: acaba en el melanoma tradicionalmente conocido como «de extensión superficial». El 90% de los tumores melanocíticos de esta ruta presentan mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>, siendo la más frecuente la mutación V600E. Las mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span> son mucho menos frecuentes.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A este tipo de melanoma se puede llegar por distintos caminos:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsit0090"><span class="elsevierStyleLabel">–</span><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A través de una displasia de bajo grado primero y de alto grado después.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">–</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A través de inactivación del gen <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span> primero y de mutaciones adicionales después.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">–</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A través de un nevus penetrante profundo primero, con mutaciones adicionales después.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">–</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A través de un melanocitoma epitelioide pigmentado primero, con mutaciones adicionales después.</p></li></ul></p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta ruta no es infrecuente que en las fases próximas a la malignidad haya pérdida de expresión de p16 por alteraciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>. Sin embargo, la evaluación de p16 requiere algunas consideraciones. Aunque p16 se considera un marcador de senescencia y, por lo tanto, tranquilizador cuando se expresa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">40-42</span></a>, no está, sin embargo, expresado, en melanocitos normales. Su expresión puede inducirse frente al estrés celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>. Puede haber nevus comunes que expresen poco p16, sin que eso signifique una inactivación de <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span>.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Ruta II (alta exposición solar)</span>: acaba en el melanoma de tipo lentigo maligno, iniciándose en el lentigo maligno o en otros tipos de melanoma <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span>.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Ruta III (también de alta exposición solar)</span>: acaba en el melanoma desmoplásico, iniciándose como melanoma in situ.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Ruta IV</span>: acaba en el melanoma de Spitz, iniciándose en el nevus de Spitz benigno<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">44,45</span></a>. Suele tener mutaciones activadoras de <span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span> (con o sin amplificaciones concomitantes del 11p, que es donde está localizado el gen <span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span>), reordenamientos de los genes del receptor de las tirosin-cinasas (<span class="elsevierStyleItalic">ROS1</span>, <span class="elsevierStyleItalic">ALK</span>, <span class="elsevierStyleItalic">MET</span>, <span class="elsevierStyleItalic">NTRK1</span>, <span class="elsevierStyleItalic">NTRK3</span> o <span class="elsevierStyleItalic">RET</span>) o reordenamientos de los genes de las serin/treonin-cinasas involucradas en la ruta MAPK (<span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>, <span class="elsevierStyleItalic">RAFF1</span>, <span class="elsevierStyleItalic">MAP3K8</span>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">37,46</span></a>. Los reordenamientos en las cinasas son mutuamente excluyentes (la presencia de uno excluye los otros). Los reordenamientos de <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> no implican mutaciones en el gen (que son, por el contrario, frecuentes en la ruta I). En ocasiones, en los genes adyacentes a las zonas reordenadas de los tumores de Spitz, incluso benignos, pueden producirse cambios numéricos (p. ej., amplificaciones), sin necesidad de que impliquen mayor riesgo de progresión.</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una característica curiosa de la ruta de los tumores de Spitz, es que pueden presentar inactivación del gen <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span> (en muchos casos como única alteración genética), con pérdida de la expresión de p16, un hecho que sería preocupante en tumores melanocíticos de cualquier otra ruta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>. Se necesitan, por lo tanto, mutaciones adicionales a la inactivación de <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span> para la transformación maligna. Por ejemplo, alteraciones en el promotor del <span class="elsevierStyleItalic">TERT</span>.</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra característica común de este grupo es que las lesiones malignas pueden conservar las mutaciones previas de las lesiones benignas precursoras. Por lo tanto, aunque las mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span> son típicas de los nevus de Spitz, demostrarlas no es garantía de benignidad: un melanoma de Spitz puede también tenerlas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">48,49</span></a>. Sin embargo, puesto que las mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span> están presentes en menos de un 1% de melanomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> su evidencia resulta tranquilizadora en un tumor de morfología Spitz.</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ha habido intentos de correlacionar las alteraciones genéticas evidenciadas en los tumores de Spitz, con los hallazgos histopatológicos en la hematoxilina-eosina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>, empezando por la sugerencia de que las mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span> activan con más vigor la vía PI3K/AKT/mTOR que las mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> o <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span> y, por lo tanto, inducen células tumorales de mayor tamaño y menos pigmentación que las vistas en los nevus comunes o congénitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>. Aunque esas correlaciones no son siempre fáciles de evaluar, se sabe, por ejemplo, que las mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span> están asociadas con caracteres desmoplásicos; los reordenamientos en <span class="elsevierStyleItalic">MAP3K8</span>, con predominio de células epitelioides, células multinucleadas y ulceración; los reordenamientos en <span class="elsevierStyleItalic">RET</span> con una silueta tumoral en placa y con nidos celulares poco cohesivos; los reordenamientos en <span class="elsevierStyleItalic">NTRK3</span>, con tumores pigmentados; los reordenamientos en <span class="elsevierStyleItalic">NTRK1</span> con presencia de seudorrosetas; los reordenamientos en <span class="elsevierStyleItalic">ROS1</span>, con abundancia de cuerpos de Kamino, y los reordenamientos en <span class="elsevierStyleItalic">ALK</span>, con tumores grandes polipoides o cupuliformes, muchas veces con un hábito arquitectural fasciculado y en ocasiones con prominente depósito mixoide. Sin embargo, estas correlaciones no son completas. Así, por ejemplo, un fenotipo desmoplásico puede encontrarse sin asociación a mutación de <span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span> o amplificación 11p y, por el contrario, asociarse a fusiones de cinasas como <span class="elsevierStyleItalic">ROS1</span>.</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los reordenamientos en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>, al contrario que las fusiones en otras cinasas, parecen ser eventos bastante terminales en la ruta, es decir, asociados más a la parte maligna del espectro, ya que se han visto preferentemente en melanomas de Spitz y en melanocitomas de Spitz y, en mucha menor medida, en nevus de Spitz.</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Ruta V</span>: acaba en el melanoma acral, iniciándose quizá en nevus acrales o en lesiones precursoras acrales malignas in situ.</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Ruta VI</span>: se inicia en la melanosis con displasia y acaba en el melanoma lentiginoso de mucosas. No sabemos si la melanosis no displásica podría ser el inicio de la ruta.</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Ruta VII</span>: esta ruta se refiere a los melanomas originados sobre nevus congénito. Sobre estos últimos pueden aparecer nódulos de crecimiento, debidos a mutaciones adicionales a las del nevus, por lo que se consideran melanocitomas de riesgo bajo/intermedio de evolución a melanoma. La ruta acaba en el melanoma sobre nevus congénito. En esta ruta, las lesiones melanocíticas contienen mutaciones hotspot <span class="elsevierStyleItalic">NRAS,</span> y menos frecuentemente, mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>.</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Ruta VIII</span>: se inicia con el nevus azul, pasando por el nevus azul celular (incluido dentro de los melanocitomas de riesgo bajo/intermedio de evolución a melanoma), el nevus azul celular atípico y, finalmente, el melanoma sobre nevus azul, una entidad rara. Esta ruta se debe fundamentalmente a oncogenes que activan la vía de la G-alfa-q, siendo la alteración genética más común, las mutaciones activadoras en <span class="elsevierStyleItalic">GNAQ</span> o en <span class="elsevierStyleItalic">GNA11</span>. En las últimas fases de malignización puede mostrar mutaciones en el gen supresor de tumores <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span>.</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Ruta IX</span>: esta es la ruta del melanoma uveal. Se desconoce cuáles puedan ser los pasos histológicos previos hasta su transformación en melanoma. Puede presentar mutación del gen supresor de tumores <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span>.</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este esquema de las rutas patogénicas, permite fácilmente explicar por qué el número de nevus es mayor en individuos con piel clara, o con síndromes de susceptibilidad al melanoma, puesto que son más predispuestos a una mutación en sus melanocitos. También por qué episodios de exposición intermitente al sol durante la infancia están asociados con un mayor número de nevus. Y también por qué un mayor número de nevus implica un mayor riesgo de melanoma.</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe destacar que la OMS considera que no todos los tumores melanocíticos muestran el mismo riesgo de progresión a melanoma. Algunos son catalogados como de riesgo bajo/intermedio (como las melanosis atípicas, los melanocitomas en nevus congénitos, el nevus penetrante profundo o el melanocitoma de tipo nevus azul), mientras otros están considerados de riesgo intermedio/alto (como el melanocitoma por inactivación de <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span>, el melanocitoma penetrante profundo, el melanocitoma epitelioide pigmentado, el lentigo maligno, el melanoma <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> —bien sea acral, de mucosas o en nevus congénito— o el nevus azul celular atípico). También explica por qué algunas lesiones aparentemente poco aparatosas desde el punto de vista histopatológico (como, por ejemplo, un melanoma acral <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span>, a veces con cambios histopatológicos muy sutiles, difíciles de diferenciar de un nevus), progresan rápidamente hasta melanoma invasivo si no se diagnostican correctamente a tiempo.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">El concepto de melanocitoma</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El término melanocitoma se ha consolidado en la clasificación de la OMS para referirse a tumores melanocíticos con una posición intermedia en la evolución de una lesión a lo largo de una ruta patogénica desde la benignidad hacia la malignidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>. Se les ha segregado como grupo individualizado distinto al de los nevus, al comprobar que presentan mutaciones driver múltiples. En ocasiones puede verse un melanocitoma coexistiendo en el seno de un nevus melanocítico común; señal de que dentro del nevus ha surgido una nueva población clonal del melanocitoma, como resultado de mutaciones o reordenamientos adicionales. Sin embargo, a veces los melanocitomas surgen <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>, por lo que el paso mutacional previo de los nevus comunes, no siempre es necesario.</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muchos de los melanocitomas tienen capacidad de diseminación a los ganglios linfáticos regionales, sin metastatizar más allá. La OMS los divide en 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>grupos de riesgo de progresión a melanoma: los de grado bajo/intermedio y los de grado intermedio/alto.</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad, estos son los principales tipos de melanocitoma reconocidos:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Melanocitoma por inactivación del BAP1</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a><span class="elsevierStyleItalic">:</span> esta lesión melanocítica está incluida en la ruta patogénica del melanoma por exposición solar intermitente (ruta I). Los tumores de este grupo muestran inactivación bialélica del gen supresor de tumores <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span>, la mayoría de las veces por asociación de una mutación truncante en uno de los alelos del cromosoma 3 (locus 3p21) y pérdida completa o parcial del otro. Sería un paso intermedio entre el nevus de Wiesner (también llamado BAPoma) y los melanomas con inactivación de <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span>. El concepto de melanocitoma por inactivación de BAP1 es fundamentalmente genético y los hallazgos histológicos por sí solos no siempre permiten distinguir con firmeza un BAPoma de un melanocitoma. Por ello, algunos autores han sugerido gradar la atipia como información adicional en este tipo de diagnósticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>. De igual manera, el melanoma por inactivación de BAP1, suele presentar alteraciones histopatológicas suficientes que permitan sugerir ese diagnóstico. Pero ante cualquier tumor con inactivación de BAP1 y cierto grado de atipia, la demostración de la ausencia de alteraciones genéticas típicas de un melanoma permitirá descartar dicha progresión. La inactivación de <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span> puede coexistir con mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span> y <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>. Por lo tanto, y en contra de lo que se pensaba en el pasado, no se trata de una variante de tumor de Spitz. En la mayoría de los casos se puede demostrar la inactivación del gen mediante inmunohistoquímica, observando la pérdida de tinción nuclear<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>. Sin embargo, la inmunohistoquímica no detecta aquellos casos con mutaciones «sin sentido» en donde se sigue produciendo una proteína no funcional.Algunos individuos presentan una mutación germinal de <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span> en uno de los alelos, manifestando un síndrome de predisposición tumoral multiorgánico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>, con un mayor riesgo de presentar mesoteliomas, carcinomas renales, colangiocarcinomas, carcinomas basocelulares y, frecuentemente, melanomas cutáneos y uveales.La OMS considera que el riesgo de transformación de un melanocitoma con mutación <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span> a un melanoma es medio-alto, aunque esto no concuerda con la experiencia de todos los autores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>. Este tipo de melanocitoma generalmente no tiene mitosis o muestra ocasionales mitosis. Un índice alto de mitosis es un signo alto de sospecha de que la transformación a malignidad ya ha ocurrido.Se debe recordar que las mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span> no son exclusivas de este melanocitoma. Pueden también verse en otros tipos de tumores melanocíticos, por lo que una inmunohistoquímica negativa para BAP1 no garantiza el diagnóstico de este melanocitoma. Es más, las mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span> son características de las fases tardías (de malignización) de otras rutas patogénicas (como el melanoma uveal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a> o el melanoma sobre nevus azul<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>), por lo que tendrán que considerarse con cautela y preocupación en esos contextos.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Melanocitoma penetrante profundo</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>: también perteneciente a la ruta patogénica I, sería una lesión intermedia entre el nevus penetrante profundo y el melanoma desarrollado en nevus penetrante profundo. Desde un punto de vista histológico, el melanocitoma muestra algunos rasgos atípicos que el nevus no, tales como gran tamaño, asimetría, disposición «en sábana» de melanocitos, mitosis y atipia citológica severa. Sin embargo, un melanocitoma no mostrará todavía las alteraciones genéticas propias de un melanoma, por lo que en los casos de melanocitomas más atípicos, la ausencia de progresión a melanoma deberá ser demostrada mediante técnicas especiales (véase más adelante). Este grupo muestra mutaciones (generalmente puntuales) que inactivan la betacatenina, lo cual puede demostrarse mediante positividad inmunohistoquímica para el marcador de betacatenina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a> o, alternativamente, para LEF1 (el receptor nuclear de betacatenina)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>. En el caso de nevus comunes, la positividad para betacatenina se observa solo en los melanocitos próximos a la epidermis y a los anejos, mientras que en el melanocitoma penetrante profundo la betacatenina tiñe de modo uniforme y difuso los citoplasmas de los melanocitos tumorales y a veces también intensamente los núcleos. La betacatenina no es el único mecanismo por el que se genera un melanocitoma penetrante profundo. Otro mecanismo alternativo es, por ejemplo, la pérdida bialélica de función del gen <span class="elsevierStyleItalic">APC (adenomatous polyposis coli)</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>. La OMS considera que el riesgo de transformación de un melanocitoma penetrante profundo a un melanoma es medio/alto, como queda demostrado con casos que, tras progresión, causaron la muerte del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Melanocitoma epitelioide pigmentado</span>: también es un melanocitoma de ruta patogénica I y suele tener mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>. Se trata de un melanocitoma indolente que, a pesar de mostrar invasiones ganglionares en un número elevado de pacientes, no suelen producir metástasis a distancia, sin que se hayan informado muertes debidas a este tumor. A pesar de su parecido histológico con los nevus azules, no está genéticamente relacionado con ellos.Dentro de este grupo hay una variante conocida como melanocitoma con inactivación del gen supresor de tumores <span class="elsevierStyleItalic">PRKAR1A</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">61,62</span></a> (mal llamado en el pasado nevus azul epitelioide), relacionado con el complejo de Carney<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>. La inactivación de <span class="elsevierStyleItalic">PRKAR1A</span> puede demostrarse mediante la negatividad para el anticuerpo anti-PRKAR1A en estudio inmunohistoquímico. Paralelamente, otros melanocitomas epitelioides pigmentados muestran combinación de mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> con inactivación de <span class="elsevierStyleItalic">PRKAR1A</span>. Por último, otros tumores de este grupo presentan otras alteraciones genéticas como mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">GNAQ</span>, <span class="elsevierStyleItalic">MAP2K1</span> o incluso fusiones en <span class="elsevierStyleItalic">PRKCA</span>. Está por definir si tales tumores pueden seguir incluyéndose en este grupo de melanocitomas indolentes o si representan otro tipo de tumores melanocíticos pertenecientes a otras rutas patogénicas.La OMS considera que el riesgo de transformación de los melanocitomas epitelioides pigmentados a un melanoma es medio/alto.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Melanocitoma de Spitz</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a><span class="elsevierStyleItalic">:</span> pertenece a la ruta patogénica IV que va desde los nevus de Spitz hasta el melanoma de Spitz. El melanocitoma de Spitz presenta alteraciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span> que codifica para p16 y p14<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>. Por ello, mientras que la pérdida de expresión de p16 es un evento preocupante en muchos tumores melanocíticos, sobre todo de ruta patogénica I, es bastante común en la ruta patogénica de los Spitz. La inactivación genética de <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span> sucede a menudo por deleción homocigota, pero también puede suceder por mutación truncadora en un alelo, seguida de pérdida de heterocigosidad, a menudo debido a pérdida de parte del cromosoma 9. Puesto que puede haber tumores con retención de una copia de <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span> que permanece activa, la FISH no nos proporciona información de tales casos, debiendo complementarse con la inmunohistoquímica para p16 (que se mantendrá positiva). Esta última puede ser citoplásmica o nuclear y, a menudo, se ve en «mosaico», es decir, células positivas y negativas de modo alternante. Los melanocitomas de Spitz tienen una alta tendencia a invadir ganglios linfáticos regionales, pero con un comportamiento global benigno y baja tasa de recurrencia. La OMS considera que su riesgo de transformación a un melanoma es bajo/medio. Mientras que el melanocitoma de Spitz muestra una deleción heterocigota de <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span>, una deleción homocigota debería ser altamente sospechosa de melanoma de Spitz. También mutaciones adicionales, como en el promotor del <span class="elsevierStyleItalic">TERT</span>, pueden alertar sobre un progreso a la malignidad en un melanocitoma de Spitz.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Melanocitoma en nevus congénito</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a><span class="elsevierStyleItalic">:</span> se trata de una lesión nodular de carácter intermedio aparecida sobre un nevus congénito, por lo tanto, perteneciente a la ruta VII. En la clasificación de la OMS, este melanocitoma es sinónimo del término «nódulo en nevus congénito». A pesar de su aspecto histológico alarmante, estos melanocitomas suelen mostrar pérdidas o ganancias de cromosomas enteros, al contrario que los melanomas, que muestran alteraciones numéricas de segmentos cromosómicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>.La OMS considera que su riesgo de transformación a un melanoma es bajo/medio.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Melanocitoma azul</span>: también llamado, en el pasado, nevus azul celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>. Como tumor perteneciente a la ruta VIII, suele mostrar mutaciones que activan la vía G-alfa-q (mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">GNAQ</span>). Al contrario que el melanocitoma penetrante profundo, que muestra expresión nuclear de betacatenina, el melanocitoma azul presenta expresión membranosa de ese marcador. La OMS considera que su riesgo de transformación a melanoma es bajo/intermedio.</p></li></ul></p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la OMS aconseja una escisión completa con márgenes amplios (5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm) para aquellos tumores melanocíticos de alto riesgo de progresión a melanoma, no todos los autores están de acuerdo en que el riesgo de progresión de los distintos melanocitomas sea un hecho probado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Un melanoma spitzoide no es lo mismo que un melanoma de Spitz, ni un tumor de Spitz lo mismo que un tumor spitzoide (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>)</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El melanoma de Spitz es el punto final de la ruta patogénica IV que se inicia en los nevus de Spitz y pasa por el melanocitoma de Spitz.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta ruta conlleva alteraciones genéticas típicas de la «familia Spitz», como la ausencia de mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>, en <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span> o en <span class="elsevierStyleItalic">NF1</span>, y frecuente presencia de reordenamientos en los genes de las cinasas o mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span>. Como las cinasas no suelen expresarse en melanocitos maduros normales y como la fusión de cinasas suele conllevar su expresión, estas fusiones pueden detectarse por inmunohistoquímica, mediante el uso de anticuerpos contra ellas. Sin embargo, se debe tener en cuenta que no todas las fusiones son igual de efectivas en propiciar la expresión de la cinasa correspondiente. Sobre todo, por lo que respecta a ALK y a ROS1, la positividad en inmunohistoquímica puede ser variable, yendo desde citoplásmica difusa a moteada <span class="elsevierStyleItalic">(dot-like).</span> De hecho, la tinción con ROS1 es frecuentemente débil. En el caso de NTRK (1 y 3), la expresión suele ser tan intensa, que expresiones moderadas, débiles o parcheadas, deberían ser consideradas dudosas por varios motivos: <span class="elsevierStyleItalic">1)</span> porque hay isoformas de NTRK que pueden expresarse en melanocitos normales, y <span class="elsevierStyleItalic">2)</span> porque NTRK puede expresarse en tumores melanocíticos no Spitz (como nevus azules o nevus penetrantes profundos), debido a sobreexpresión de ALK mediante otros mecanismos moleculares. También se debe tener en cuenta la expresión nuclear de NTRK, que suele verse más en Spitz con fusiones de <span class="elsevierStyleItalic">NTRK3</span> que en los de <span class="elsevierStyleItalic">NTRK1</span>. En la evaluación inmunohistoquímica de la expresión de las cinasas no se debe malinterpretar como positiva la tinción de los macrófagos. Para otras cinasas (BRAF, RAF1 o MAP3K8), la inmunohistoquímica no parece servir para predecir la existencia de fusiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>.</p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen tumores melanocíticos (tanto benignos como malignos) con rasgos spitzoides en el estudio con hematoxilina eosina que no son, sin embargo, tumores de Spitz, porque no siguen la ruta patogénica de los Spitz y, por lo tanto, no muestran las alteraciones genéticas características de estos. Un ejemplo serían los tumores spitzoides en adultos que siguen la ruta patogénica I y que frecuentemente muestran mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF, NF1</span> o <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>. De hecho, y puesto que la transformación maligna de un tumor de Spitz benigno en un melanoma es un fenómeno raro, los melanomas de Spitz no son frecuentes. Son mucho más habituales los melanomas con aspecto spitzoide.</p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De entre los melanomas spitzoides, hay un grupo que requiere mención especial: se trata de los que presentan inactivación de <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span>. No hace mucho, estas lesiones melanocíticas se consideraban erróneamente en el espectro de los tumores de Spitz. No dejaba por ello de sorprender, que en su mayoría mostrasen mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">BRAF o de RAF1</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>, algo perfectamente entendible en el presente, ya que sabemos que estos melanomas pertenecen a la ruta patogénica I, de baja exposición solar, y las mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span> son un evento más en la transformación a melanoma. Por eso en el examen con hematoxilina eosina, la mayoría de los BAPomas corresponden a nevus combinados, con un nódulo focal del melanocitoma con mutación en <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span>, en el seno de un nevus común con mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>. El nódulo del melanocitoma comparte la misma mutación en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> que el resto de los nevus debido a que la mutación en <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ha sido posterior a la de <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>. A veces estos tumores muestran aspecto de tumor spitzoide, pero con infiltrado inflamatorio prominente, por lo que en el pasado, muchos fueron clasificados de nevus de Spitz en halo. Sin embargo, no todos los tumores melanocíticos spitzoides con prominente infiltrado son BAPomas. Así, verdaderos tumores de Spitz con fusiones en <span class="elsevierStyleItalic">NTRK1</span> pueden tener gran cantidad de linfocitos acompañantes.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Un tumor de Spitz atípico no es un melanocitoma de Spitz y, por lo tanto, no deberían ser términos intercambiables</span><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por el mismo motivo, el melanocitoma de Spitz pertenece a la ruta patogénica de la familia Spitz. Por consenso, un melanocitoma de Spitz debe mostrar deleción del <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span> con negatividad para p16 pero en ausencia de aberraciones cromosómicas numéricas adicionales y sin otras mutaciones adicionales, especialmente en el promotor del <span class="elsevierStyleItalic">TERT</span>. Aunque los términos melanocitoma de Spitz y tumor de Spitz atípico se han intercambiado en muchas ocasiones en la literatura, el término melanocitoma de Spitz debería ser reservado para aquellas lesiones con las alteraciones genéticas comentadas.</p><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado, muchos de los nevus que en el pasado fueron clasificado como tumores de Spitz atípicos son hoy reconocidos como otros tipos de tumores melanocíticos incluidos en otras rutas patogénicas, como la I (de baja exposición solar), dadas sus alteraciones en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>, <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span> o <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span>.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">El concepto de nevus de sitio especial</span><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos nevus melanocíticos muestran características atípicas o preocupantes en el estudio con hematoxilina eosina. Sin embargo, los estudios genético y molecular de estos nevus no han revelado resultados de riesgo en términos pronósticos o de progresión a malignidad. Esto hace pensar que las alteraciones histológicas son resultado de la localización de dichos nevus en zonas topográficas especiales (zonas de roce o exposición a otros agentes, por ejemplo)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>.</p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los principales «sitios especiales» son la mama y los pliegues corporales, el cuero cabelludo, el área genital y las zonas acrales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>.</p><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las alteraciones histológicas evidenciadas en estos nevus son variadas pero muchas veces preocupantes e incluyen confluencia de tecas, cierto grado de extensión pagetoide, áreas de fibrosis dérmica, infiltrados inflamatorios, pérdida de cohesión melanocítica en las tecas, patrón irregular de distribución de las tecas o hipercromasia nuclear melanocítica. El conocimiento de las posibles alteraciones asociadas a cada localización anatómica es mandatorio para no realizar un sobrediagnóstico de melanoma en estos casos.</p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra de las importantes consideraciones sobre estos nevus de sitio especial es que, a pesar de mostrar atipia no son «nevus displásicos», entendiendo por tal el concepto de nevus marcador del riesgo de melanoma en algunas familias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a> y, por lo tanto, no deberían ser diagnosticados como tales.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Principales técnicas de detección de alteraciones genéticas usadas en la práctica diaria (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>)</span><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los tumores melanocíticos muestran alteraciones genéticas desde su inicio, es decir, incluso cuando son benignos. También pueden existir alteraciones epigenéticas que inactiven al gen, sin necesidad de que haya alteraciones estructurales. Estas últimas no podrían ser, por lo tanto, detectadas por las técnicas genómicas habitualmente empleadas. Las alteraciones genéticas son variadas, y van, por ejemplo, desde mutaciones puntuales hasta pérdidas de segmentos cromosómicos más o menos grandes, brazos completos, cromosomas enteros o duplicaciones de material genético (partes de cromosomas o cromosomas enteros).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con la técnica de FISH logramos hibridaciones de sondas coloreadas y segmentos cromosómicos del tumor melanocítico. De ese modo, podemos detectar ausencia, cambio de posición (traslocaciones, fusiones, etc.) o amplificaciones de tales segmentos. Hay 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>sondas especiales que merecen mención en el diagnóstico de tumores melanocíticos de difícil filiación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">70,71</span></a>: sondas para las regiones <span class="elsevierStyleItalic">CCND1</span> (11q13), <span class="elsevierStyleItalic">RREB1</span> (6p25) y <span class="elsevierStyleItalic">MYB</span> (6q23). La combinación de las 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ha dado buenos resultados en la distinción entre melanomas y nevus. Los resultados deben siempre ser contextualizados con los hallazgos histopatológicos. Así, por ejemplo, una sola traslocación de las mencionadas no es sinónimo de melanoma. De igual manera, un test negativo para varias sondas tampoco es garante absoluto de benignidad.</p><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con la hibridación genómica comparada (HGC), el genoma del tumor melanocítico es comparado con el de una célula normal adyacente a la lesión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>. De ese modo se detectan pérdidas o ganancias de segmentos cromosómicos más o menos grandes, e incluso de cromosomas enteros. Solo cuando los segmentos son demasiado pequeños pueden quedar «invisibles» a la HGC. Mientras que los nevus no suelen tener alteraciones en las copias de segmentos cromosómicos (con algunas excepciones, como las amplificaciones de 11p vistas en algunos nevus de Spitz), los melanomas suelen presentar muchas alteraciones numéricas, que incluyen segmentos de cromosomas o cromosomas completos.</p><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La PCR es una técnica de amplificación de segmentos cortos genómicos que permite detectar mutaciones en un determinado gen. Se basa en el principio siguiente: mediante un polímero sintético similar al ADN, se bloquean los segmentos normales del gen a estudiar, de tal manera que solo se amplificaran en los ciclos de PCR aquellos segmentos mutados. Esta técnica da muy buenos resultados para la detección de mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> y <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>.</p><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El resultado óptimo final de la transcripción y la traducción de un gen es la producción de proteína. Las proteínas pueden detectarse mediante inmunohistoquímica, que usa anticuerpos contra antígenos proteicos. De esta manera, por ejemplo, detectamos las cinasas citoplásmicas de muchos tumores de Spitz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>. También tiene valor la pérdida de expresión de proteína, que significa negatividad en inmunohistoquímica. Las limitaciones de esta técnica son aquellos casos de producción de proteínas anómalas no funcionales, en los que la inmunohistoquímica seguiría siendo positiva. Dentro de la inmunohistoquímica, merece mención especial el anticuerpo PRAME (del inglés <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleUnderline">PR</span>eferentially expressed Antigen in MEl</span>anoma<span class="elsevierStyleItalic">),</span> cuya expresión nuclear debe verse con preocupación ante una lesión melanocítica histológicamente atípica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">74,75</span></a>. La tinción con PRAME no debe evaluarse en términos absolutos (positividad/negatividad), sino relativos (intensidad y porcentaje de tinción), y debe siempre ser contextualizada con los hallazgos histológicos. Usada de esa manera ha contribuido mucho a la orientación de muchas lesiones melanocíticas en la práctica diaria. Uno de sus mayores inconvenientes son, sin embargo, los tumores melanocíticos de morfología spitzoide, donde los resultados con PRAME no son tan buenos como en otros tipos de tumores melanocíticos. En este sentido, recientemente, sin embargo, hay un artículo reciente que ha presentado la combinación de la inmunohistoquímica para p16 y BRAF V600, como superior a PRAME en tumores de fenotipo spitzoide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>.</p><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Complementariamente a las técnicas de secuenciación de segmentos genéticos cortos, se han desarrollado técnicas de secuenciación masiva, que permiten la secuenciación de fragmentos muy grandes de ADN. Además de poder estudiar el genoma entero, permiten el estudio selectivo del exoma, o de unos cuantos genes seleccionados. Esto permite detectar alteraciones genéticas incluso no descritas en un tumor concreto. Las secuenciaciones de nueva generación <span class="elsevierStyleItalic">(next generation sequencing</span> [NGS]) combinan secuenciaciones de material ingente de ADN con unos costes asequibles para el uso diagnóstico diario. La NGS es capaz de demostrar alteraciones numéricas, mutaciones, deleciones, inserciones y reordenamientos. Esta técnica ha sido usada con éxito en la categorización y diagnóstico del melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>.</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Conclusiones</span><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los últimos años se ha impuesto la evidencia de que los tumores melanocíticos malignos se desarrollan en rutas que implican alteraciones genéticas y epigenéticas acumulativas y que van desde precursores benignos, de malignidad intermedia, o formas malignas <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span>, hasta el polo final maligno del espectro. Hasta la fecha, han sido identificadas 9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>rutas patogénicas que acaban en algún tipo de melanoma. Algunas de estas rutas muestran una gran relación con exposición solar mientras que otras no están relacionadas con el sol. Cada ruta muestra unas alteraciones genéticas características identificables que nos han resultado cruciales para el diagnóstico correcto cada tumor melanocítico. La histopatología con hematoxilina-eosina sigue, no obstante, representando un papel diagnóstico fundamental y es el escenario en el que todas las demás técnicas auxiliares usadas, se deben contextualizar.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Conflicto de intereses</span><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:16 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1908354" "titulo" => "Graphical abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:3 [ "identificador" => "xres1908355" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1648579" "titulo" => "Palabras clave" ] 3 => array:3 [ "identificador" => "xres1908353" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0015" ] ] ] 4 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1648580" "titulo" => "Keywords" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Los tumores melanocíticos son resultados de alteraciones genéticas" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "El concepto de rutas patogénicas" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "El concepto de melanocitoma" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Un melanoma spitzoide no es lo mismo que un melanoma de Spitz, ni un tumor de Spitz lo mismo que un tumor spitzoide (tabla 2)" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Un tumor de Spitz atípico no es un melanocitoma de Spitz y, por lo tanto, no deberían ser términos intercambiables" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "El concepto de nevus de sitio especial" ] 12 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Principales técnicas de detección de alteraciones genéticas usadas en la práctica diaria (tabla 3)" ] 13 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Conclusiones" ] 14 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 15 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2022-11-03" "fechaAceptado" => "2023-01-03" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1648579" "palabras" => array:5 [ 0 => "Melanoma" 1 => "Melanocitoma" 2 => "Rutas patogénicas" 3 => "PRAME" 4 => "Nevus melanocítico" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1648580" "palabras" => array:5 [ 0 => "Melanoma" 1 => "Melanocytoma" 2 => "Pathogenic pathways" 3 => "PRAME" 4 => "Melanocytic nevus" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Con el desarrollo de la enfermedad molecular, el diagnóstico y la comprensión de los tumores melanocíticos ha experimentado un avance descomunal en los últimos años. Esto ha significado la aparición de conceptos de difícil asimilación en el mundo clínico, el cual no está siempre en contacto directo con las técnicas genéticas de laboratorio. Al mismo tiempo, sin embargo, al clínico se le está exigiendo una terapéutica basada en muchas ocasiones en los hallazgos moleculares más recientes de un tumor melanocítico. El presente artículo explora los conceptos moleculares más recientes de la clasificación en rutas patogénicas de los tumores melanocíticos, incluidas las formas intermedias conocidas como melanocitomas, y repasa las técnicas auxiliares usadas en el estudio de estos tumores, discutiendo los resultados más complejos, sus limitaciones, y sus solapamientos.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The advent of molecular pathology has fueled unprecedented advances in the diagnosis and understanding of melanocytic tumors. These advances, however, have also generated concepts that may be difficult to grasp for clinical practitioners, who are not always conversant with the array of genetic techniques employed in the laboratory. These same practitioners, however, are being increasingly called on to provide treatments that are often based on the latest molecular findings for melanocytic tumors. We review the most recent concepts in the pathway classification of melanocytic tumors, including intermediate lesions known as melanocytomas. We examine the genetic and molecular techniques used to study these tumors, look at where they overlap, and discuss their limitations and some of the most difficult-to-interpret results.</p></span>" ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ruta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Precursor benigno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Formas intermedias de la ruta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo de melanoma \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Alteraciones genéticas implicadas en la ruta \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">I \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nevus melanocítico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Displasia melanocítica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">De extensión superficial \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>, <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>, <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanocitoma con inactivación de BAP1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanoma por inactivación de <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>, <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>, <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanocitoma penetrante profundo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanoma penetrante profundo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>, <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>, <span class="elsevierStyleItalic">CTNNB1</span>, <span class="elsevierStyleItalic">APC</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanocitoma epitelioide pigmentado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanoma epitelioide pigmentado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>, <span class="elsevierStyleItalic">PRKAR1A, PRKCA</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">II \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">¿Proliferación intraepidérmica benigna sin atipia? \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Lentigo maligno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanoma lentigo maligno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>, <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>, <span class="elsevierStyleItalic">KIT</span>, <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">III \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">¿Proliferación intraepidérmica benigna sin atipia? \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanoma in situ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanoma desmoplásico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">NF1</span>, <span class="elsevierStyleItalic">ERRB2</span>, <span class="elsevierStyleItalic">MAP2K1</span>, <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>, <span class="elsevierStyleItalic">MET</span>, <span class="elsevierStyleItalic">TERT</span>, <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>, <span class="elsevierStyleItalic">PIK3CA</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nevus de Spitz \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanocitoma de Spitz \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanoma de Spitz \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span>, <span class="elsevierStyleItalic">ALK</span>, <span class="elsevierStyleItalic">ROS1</span>, <span class="elsevierStyleItalic">RET</span>, <span class="elsevierStyleItalic">NTRK1</span>, <span class="elsevierStyleItalic">NTRK3</span>, <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> (reordenamientos), <span class="elsevierStyleItalic">MET, CDKN2A</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">V \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">¿Nevus acral? \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanoma in situ acral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanoma acral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">KIT</span>, <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>, <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>, <span class="elsevierStyleItalic">NTRK</span>, <span class="elsevierStyleItalic">ALK</span>, <span class="elsevierStyleItalic">NF1</span>, <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span>, <span class="elsevierStyleItalic">CCDN1</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">VI \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">¿Melanosis de mucosas? \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanoma in situ de mucosas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanoma lentiginoso de mucosas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">KIT</span>. <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>, <span class="elsevierStyleItalic">KRAS</span>, <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>, <span class="elsevierStyleItalic">NF1</span>, <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span>, <span class="elsevierStyleItalic">CCDN1</span>, <span class="elsevierStyleItalic">MDM2</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">VII \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nevus congétino \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanocitoma en nevus congénito \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanoma en nevus congénito \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>, <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> (mutaciones y reordenamientos) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">VIII \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nevus azul \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanocitoma del tipo nevus azul celular \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanoma en nevus azul \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">GNAQ</span>, <span class="elsevierStyleItalic">GNA11</span>, <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IX \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">¿Nevus uveal? \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">¿? \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanoma uveal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">GNAQ</span>, <span class="elsevierStyleItalic">GNA11</span>, <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3185347.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Rutas patogénicas simplificadas identificadas por la OMS en la formación de los distintos tipos de melanoma</p>" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Principales alteraciones genéticas implicadas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ruta patogénica por la que se origina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Significado clínico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nevus de Spitz \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span>, reordenamientos en <span class="elsevierStyleItalic">ALK</span>, <span class="elsevierStyleItalic">ROS1</span>, <span class="elsevierStyleItalic">RET</span>, <span class="elsevierStyleItalic">NTRK1</span>, <span class="elsevierStyleItalic">NTRK3</span>, <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>, <span class="elsevierStyleItalic">MET</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tumor benigno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanocitoma de Spitz \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span>, reordenamientos en <span class="elsevierStyleItalic">ALK</span>, <span class="elsevierStyleItalic">ROS1</span>, <span class="elsevierStyleItalic">RET</span>, <span class="elsevierStyleItalic">NTRK1</span>, <span class="elsevierStyleItalic">NTRK3</span>, <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>, <span class="elsevierStyleItalic">MET</span>Frecuente deleción heterocigota de <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span>. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tumor de malignidad intermedia con capacidad de diseminación local y un riesgo su riesgo bajo/medio de transformación a melanoma si no es extirpado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanoma de Spitz \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span>, reordenamientos en <span class="elsevierStyleItalic">ALK</span>, <span class="elsevierStyleItalic">ROS1</span>, <span class="elsevierStyleItalic">RET</span>, <span class="elsevierStyleItalic">NTRK1</span>, <span class="elsevierStyleItalic">NTRK3</span>, <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>, <span class="elsevierStyleItalic">MET</span>Frecuente deleción homocigota de <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">IV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tumor maligno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanoma spitzoide \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>, <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>, <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">I \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tumor maligno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Melanoma por inactivación de BAP1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>, <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>, <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">I \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Tumor maligno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3185345.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Diferencias entre los principales tumores melanocíticos con fenotipo «spitzoide»</p>" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0015" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Definición de la técnica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Principales ventajas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Principales desventajas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inmunohistoquímica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Detección de antígenos mediante anticuerpos marcados con sustancias coloreadas. Las zonas de los antígenos se verán de color al microscopio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Es barata y está extendida (accesible a prácticamente todos los laboratorios) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Solo permite detectar alteraciones genéticas cuando estas últimas tienen repercusión en la proteína (pérdida de antígenos, pérdida de expresión de la proteína)Muchas veces no puede distinguir entre proteína funcional y mutada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FISH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hibridación de sondas genéticas marcadas con color, con segmentos del ADN de las células a estudiar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Permiten estudiar deleciones, amplificaciones y traslocaciones, según el tipo de sonda empleados. Permiten también saber si una deleción o un reordenamiento es homocigoto o heterocigoto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">La evaluación de la técnica lleva tiempoLa técnica no detecta mutaciones puntuales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Hibridación genómica comparada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Compara mediante hibridación el genoma de la célula problema con el de una célula normal. De este modo detecta pérdidas o ganancias de segmentos genéticos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Permite estudiar todo el material genético de la célula problema \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Es una técnica cara y casi inaccesible a la mayoría de laboratoriosPuede no detectar las pérdidas o ganancias de segmentos genéticos cuando son muy pequeños \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PCR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Amplifica genes o segmentos de genes previamente seleccionados. Si se bloquean previamente los segmentos normales no mutados, la amplificación solo se producirá cuando los segmentos genéticos estén mutados \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Permite el estudio rápido de mutaciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No permite la investigación de reordenamientos genéticos del tipo de las traslocaciones o las amplificaciones \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Técnicas de secuenciación masiva (NEXT generation) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Secuencian fragmentos muy grandes de cromosomas, incluso cromosomas enteros o todo el genoma de una célula \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Permite la detección de alteraciones genéticas previamente no identificadas en un tumor «a estudiar»Es válida para la demostración de alteraciones numéricas, mutaciones, deleciones, inserciones y reordenamientos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Es una técnica cara y no accesible a todos los laboratorios, aunque va ganando terreno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab3185346.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Principales técnicas complementarias empleadas en el estudio de los tumores melanocíticos</p>" ] ] 3 => array:5 [ "identificador" => "fig0005" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => false "mostrarDisplay" => true "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "fx1.jpeg" "Alto" => 698 "Ancho" => 1333 "Tamanyo" => 92625 ] ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:77 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0390" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "BRAF mutation: A frequent event in benign, atypical, and malignant melanocytic lesions of the skin" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "P. 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2024 November | 92 | 24 | 116 |
2024 October | 1049 | 192 | 1241 |
2024 September | 745 | 103 | 848 |
2024 August | 768 | 108 | 876 |
2024 July | 813 | 126 | 939 |
2024 June | 678 | 126 | 804 |
2024 May | 813 | 140 | 953 |
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2024 March | 586 | 126 | 712 |
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2023 December | 721 | 148 | 869 |
2023 November | 730 | 119 | 849 |
2023 October | 853 | 165 | 1018 |
2023 September | 607 | 128 | 735 |
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2023 March | 190 | 115 | 305 |
2023 February | 65 | 90 | 155 |
2023 January | 48 | 185 | 233 |