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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0023">Introducci&#243;n</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las &#250;ltimas d&#233;cadas&#44; nuestro conocimiento etiopatog&#233;nico del melanoma se ha incrementado considerablemente gracias a t&#233;cnicas gen&#233;ticas y moleculares&#46; Esto ha permitido descifrar un puzle complejo en el que la dualidad nevus benigno&#47;melanoma maligno como 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#250;nicas opciones&#44; ha dado paso a un espectro con varios pasos intermedios&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n nos ha llevado a reconocer que el melanoma no es uno&#44; sino que existen varios tipos de melanoma que pueden desarrollarse a trav&#233;s de rutas patog&#233;nicas diferentes y sin relaci&#243;n entre s&#237;&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El reconocimiento cada vez m&#225;s exacto de las formas intermedias entre nevus y melanoma nos ha llevado a diagn&#243;sticos de dificultad conceptual de entidades que no son benignas o malignas en t&#233;rminos absolutos&#44; sino una progresi&#243;n intermedia hacia el melanoma&#46; Esto &#250;ltimo se comprendi&#243; mejor con el desarrollo del ganglio centinela y la evidencia de tumores melanoc&#237;ticos que se diseminan localmente&#44; por ejemplo&#44; a ganglios linf&#225;ticos&#44; sin capacidad para matar al individuo&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este panorama conceptual complejo ha necesitado recuperar para su arsenal descriptivo&#44; t&#233;rminos que se consideraban casi extintos en la literatura&#44; como el de melanocitoma&#46; En consecuencia&#44; existe una demanda del dermat&#243;logo por la comprensi&#243;n del estado histopatol&#243;gico de tan actual y din&#225;mico mapa&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente art&#237;culo tiene como objetivo la explicaci&#243;n y actualizaci&#243;n de algunos de estos conceptos desde el punto de vista del pat&#243;logo&#44; adaptados a la aplicaci&#243;n cl&#237;nica del dermat&#243;logo&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Los tumores melanoc&#237;ticos son resultados de alteraciones gen&#233;ticas</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como tantos otros tumores&#44; los melanoc&#237;ticos&#44; bien sean benignos o malignos&#44; son el resultado de alteraciones gen&#233;ticas de diversos tipos&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los nevus suelen ser el resultado de una &#250;nica mutaci&#243;n en un melanocito&#44; que da lugar a una expansi&#243;n clonal benigna&#46; Los nevus adquiridos aparecen por mutaciones de melanocitos que normalmente ya han alcanzado la epidermis&#44; dando lugar a nevus junturales primero&#44; que pasar&#225;n a ser compuestos y luego intrad&#233;rmicos&#46; La gran mayor&#237;a de nevus adquiridos presentan una mutaci&#243;n del cod&#243;n 600 del gen <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span></p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por el contrario&#44; en los nevus cong&#233;nitos&#44; la mutaci&#243;n se produce en alg&#250;n momento durante la migraci&#243;n del melanocito hasta la epidermis desde la cresta neural&#46; Cuanto m&#225;s cerca est&#233; el melanocito de la epidermis&#44; menor ser&#225; el tama&#241;o del nevus&#44; mientras que si la mutaci&#243;n se produce en un momento precoz de la migraci&#243;n&#44; el nevus cong&#233;nito puede ser muy extenso y afectar a m&#250;ltiples zonas corporales&#46; Al contrario que los nevus adquiridos&#44; los nevus cong&#233;nitos suelen mostrar mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>&#44; frecuentemente en el cod&#243;n 61<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span></p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los factores m&#225;s importantes &#8212;pero no el &#250;nico&#8212; en la tumorig&#233;nesis del melanoma es la exposici&#243;n solar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">5-7</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> Aquellos melanomas desarrollados en el contexto de una intensa y prolongada exposici&#243;n solar son los que muestran m&#225;s aberraciones gen&#233;ticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">8-13</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> Por el contrario&#44; aquellos melanomas probablemente poco o nada relacionados con la exposici&#243;n solar &#8212;como el melanoma acral&#8212; muestran una carga mutacional baja<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">13-15</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> Los rayos UVA son menos carcin&#243;genos que los UVB&#58; mientras que los primeros inducen la oxidaci&#243;n de la guanina en el ADN&#44; los segundos generan d&#237;meros oncog&#233;nicos de ciclobuteno<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span></p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si algo hemos aprendido durante todas estas d&#233;cadas de examen de melanomas al microscopio &#243;ptico es la amplia variedad morfol&#243;gica que estos tumores presentan&#58; melanomas de extensi&#243;n superficial&#44; nodular&#44; spitzoides&#44; acrales&#44; etc- Sin embargo&#44; y a pesar de estas variaciones&#44; los melanomas suelen tener una patogenia gen&#243;mica limitada&#44; que afecta a un grupo reducido de v&#237;as moleculares&#46; Las principales v&#237;as son<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">18-23</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">La v&#237;a MAPK&#47;ERK</span> &#40;cinasas MAP&#44; tambi&#233;n conocidas como ERK&#41;&#44; que comprende varias cinasas reguladas por factores extracelulares&#46; Entre las MAPK tenemos MAP2K1&#44; MAP3K&#44; MAP2K o TRK&#46; En esta ruta&#44; la se&#241;al es transmitida hasta el n&#250;cleo a trav&#233;s de prote&#237;nas como RAS o RAF y factores de transcripci&#243;n como MYC&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">La v&#237;a PI3K&#47;AKT&#47;mTOR</span> de la fosfatidilinositol-3-cinasa&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La v&#237;a del oncog&#233;n p53&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La v&#237;a del MITF&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">5&#46;</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La v&#237;a del NFkB&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">6&#46;</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La v&#237;a del ciclo celular &#40;Punto G1&#47;S&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">7&#46;</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La v&#237;a del WNT y la regulaci&#243;n apopt&#243;tica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">8&#46;</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La v&#237;a de la remodelaci&#243;n de cromatina SWI&#47;SNF&#46;</p></li></ul></p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde un punto de vista gen&#233;tico&#44; lo que distingue a unos tumores melanoc&#237;ticos de otros son los mecanismos de alteraci&#243;n de estas v&#237;as&#46; Por ejemplo&#44; la v&#237;a MAPK puede estar alterada por mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span> o <span class="elsevierStyleItalic">NF1</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">24-26</span></a> &#40;frecuentes en nevus comunes y en melanoma asociado a baja exposici&#243;n solar&#41;&#44; mientras que la misma v&#237;a MAPK puede alterarse por mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span> o por fusiones en los genes de las cinasas en el caso de los tumores de Spitz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">El concepto de rutas patog&#233;nicas</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que los nevus son tumores con mutaciones&#44; estas son insuficientes para transformar a la c&#233;lula en invasiva o metast&#225;sica&#46; Por el contrario&#44; los nevus melanoc&#237;ticos tienen un crecimiento limitado debido al proceso de senescencia&#44; mediante el cual una c&#233;lula fracasa en su reingreso en el ciclo celular&#44; no perpetuando&#44; por lo tanto&#44; el proceso mit&#243;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Varios mecanismos se encargan de inducir senescencia&#44; evitando el desarrollo de tumores incontrolables&#46; De entre los mecanismos m&#225;s conocidos est&#225; el representado por los genes supresores de tumores p53 y p16<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si un nevus experimenta cambios gen&#233;ticos y epigen&#233;ticos adicionales&#44; puede escapar a los mecanismos de senescencia&#44; convirti&#233;ndose en una lesi&#243;n intermedia con bajo o alto riesgo de progresar o&#44; finalmente&#44; en un melanoma&#46; Esta interpretaci&#243;n de la naturaleza de los tumores melanoc&#237;ticos ha derivado en la identificaci&#243;n de varias rutas patog&#233;nicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">30-32</span></a>&#46; Cada ruta tendr&#237;a una contrapartida benigna n&#233;vica o bien un precursor hiperpl&#225;sico benigno&#44; as&#237; como formas intermedias de malignidad hasta llegar al melanoma&#46; Algunas de las rutas est&#225;n relacionadas con la exposici&#243;n solar como causa etiol&#243;gica&#44; pero otras no<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Este modelo tiene una gran carga hipot&#233;tica&#44; ya que los precursores benignos de alguna de las entidades todav&#237;a no est&#225;n bien categorizados&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las rutas no siempre se inician en el primer paso&#46; Por ejemplo&#44; un melanocitoma &#40;a pesar de considerarse un paso intermedio entre nevus y melanoma&#41; puede surgir <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#46; De hecho&#44; durante a&#241;os&#44; el axioma general ha sido que la mayor&#237;a de los melanomas se originan <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#44; mientras que solo una minor&#237;a se originan a partir de nevus<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a>&#46; Este axioma requiere algunas puntualizaciones&#44; ya que el melanoma m&#225;s frecuente en nuestro medio&#44; el melanoma lentigo maligno&#44; se origina a partir de pasos mutacionales previos <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> &#40;aunque no sean &#171;n&#233;vicos&#187;&#41;&#44; como el lentigo maligno o similares&#46; El surgimiento <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> de un melanoma que posea directamente propiedades infiltrantes es dif&#237;cil de explicar gen&#233;ticamente&#44; ya que requerir&#237;a un c&#250;mulo de eventos gen&#233;ticos catastr&#243;ficamente ocurridos de golpe&#44; como la cromoptisis o la cromoplexia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#44; ambas infrecuentes&#46; Alternativamente&#44; algunos autores han sugerido que melanocitos histol&#243;gicamente normales&#44; podr&#237;an&#44; sin embargo&#44; tener mutaciones iniciales que no induzcan proliferaci&#243;n &#40;p&#46; ej&#46;&#44; en <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span> o en el promotor de <span class="elsevierStyleItalic">TERT</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; hay autores que se&#241;alan que nuestro conocimiento de este proceso puede estar sesgado&#58; la ausencia de un nevus remanente en una extirpaci&#243;n de un melanoma no necesariamente significa que dicho melanoma no se haya originado en un nevus&#58; el crecimiento del melanoma o bien la respuesta inmunitaria a este pueden haber destruido los restos n&#233;vicos iniciales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las rutas reconocidas por la OMS se detallan a continuaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;38</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Ruta II &#40;baja exposici&#243;n solar&#41;</span>&#58; acaba en el melanoma tradicionalmente conocido como &#171;de extensi&#243;n superficial&#187;&#46; El 90&#37; de los tumores melanoc&#237;ticos de esta ruta presentan mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; siendo la m&#225;s frecuente la mutaci&#243;n V600E&#46; Las mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span> son mucho menos frecuentes&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A este tipo de melanoma se puede llegar por distintos caminos&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsit0090"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A trav&#233;s de una displasia de bajo grado primero y de alto grado despu&#233;s&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A trav&#233;s de inactivaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span> primero y de mutaciones adicionales despu&#233;s&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A trav&#233;s de un nevus penetrante profundo primero&#44; con mutaciones adicionales despu&#233;s&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A trav&#233;s de un melanocitoma epitelioide pigmentado primero&#44; con mutaciones adicionales despu&#233;s&#46;</p></li></ul></p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta ruta no es infrecuente que en las fases pr&#243;ximas a la malignidad haya p&#233;rdida de expresi&#243;n de p16 por alteraciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la evaluaci&#243;n de p16 requiere algunas consideraciones&#46; Aunque p16 se considera un marcador de senescencia y&#44; por lo tanto&#44; tranquilizador cuando se expresa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">40-42</span></a>&#44; no est&#225;&#44; sin embargo&#44; expresado&#44; en melanocitos normales&#46; Su expresi&#243;n puede inducirse frente al estr&#233;s celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Puede haber nevus comunes que expresen poco p16&#44; sin que eso signifique una inactivaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Ruta II &#40;alta exposici&#243;n solar&#41;</span>&#58; acaba en el melanoma de tipo lentigo maligno&#44; inici&#225;ndose en el lentigo maligno o en otros tipos de melanoma <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Ruta III &#40;tambi&#233;n de alta exposici&#243;n solar&#41;</span>&#58; acaba en el melanoma desmopl&#225;sico&#44; inici&#225;ndose como melanoma in situ&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Ruta IV</span>&#58; acaba en el melanoma de Spitz&#44; inici&#225;ndose en el nevus de Spitz benigno<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">44&#44;45</span></a>&#46; Suele tener mutaciones activadoras de <span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span> &#40;con o sin amplificaciones concomitantes del 11p&#44; que es donde est&#225; localizado el gen <span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span>&#41;&#44; reordenamientos de los genes del receptor de las tirosin-cinasas &#40;<span class="elsevierStyleItalic">ROS1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">ALK</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">MET</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NTRK1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NTRK3</span> o <span class="elsevierStyleItalic">RET</span>&#41; o reordenamientos de los genes de las serin&#47;treonin-cinasas involucradas en la ruta MAPK &#40;<span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">RAFF1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">MAP3K8</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;46</span></a>&#46; Los reordenamientos en las cinasas son mutuamente excluyentes &#40;la presencia de uno excluye los otros&#41;&#46; Los reordenamientos de <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> no implican mutaciones en el gen &#40;que son&#44; por el contrario&#44; frecuentes en la ruta I&#41;&#46; En ocasiones&#44; en los genes adyacentes a las zonas reordenadas de los tumores de Spitz&#44; incluso benignos&#44; pueden producirse cambios num&#233;ricos &#40;p&#46; ej&#46;&#44; amplificaciones&#41;&#44; sin necesidad de que impliquen mayor riesgo de progresi&#243;n&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una caracter&#237;stica curiosa de la ruta de los tumores de Spitz&#44; es que pueden presentar inactivaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span> &#40;en muchos casos como &#250;nica alteraci&#243;n gen&#233;tica&#41;&#44; con p&#233;rdida de la expresi&#243;n de p16&#44; un hecho que ser&#237;a preocupante en tumores melanoc&#237;ticos de cualquier otra ruta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; Se necesitan&#44; por lo tanto&#44; mutaciones adicionales a la inactivaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span> para la transformaci&#243;n maligna&#46; Por ejemplo&#44; alteraciones en el promotor del <span class="elsevierStyleItalic">TERT</span>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra caracter&#237;stica com&#250;n de este grupo es que las lesiones malignas pueden conservar las mutaciones previas de las lesiones benignas precursoras&#46; Por lo tanto&#44; aunque las mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span> son t&#237;picas de los nevus de Spitz&#44; demostrarlas no es garant&#237;a de benignidad&#58; un melanoma de Spitz puede tambi&#233;n tenerlas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span></a>&#46; Sin embargo&#44; puesto que las mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span> est&#225;n presentes en menos de un 1&#37; de melanomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> su evidencia resulta tranquilizadora en un tumor de morfolog&#237;a Spitz&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ha habido intentos de correlacionar las alteraciones gen&#233;ticas evidenciadas en los tumores de Spitz&#44; con los hallazgos histopatol&#243;gicos en la hematoxilina-eosina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#44; empezando por la sugerencia de que las mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span> activan con m&#225;s vigor la v&#237;a PI3K&#47;AKT&#47;mTOR que las mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> o <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span> y&#44; por lo tanto&#44; inducen c&#233;lulas tumorales de mayor tama&#241;o y menos pigmentaci&#243;n que las vistas en los nevus comunes o cong&#233;nitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Aunque esas correlaciones no son siempre f&#225;ciles de evaluar&#44; se sabe&#44; por ejemplo&#44; que las mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span> est&#225;n asociadas con caracteres desmopl&#225;sicos&#59; los reordenamientos en <span class="elsevierStyleItalic">MAP3K8</span>&#44; con predominio de c&#233;lulas epitelioides&#44; c&#233;lulas multinucleadas y ulceraci&#243;n&#59; los reordenamientos en <span class="elsevierStyleItalic">RET</span> con una silueta tumoral en placa y con nidos celulares poco cohesivos&#59; los reordenamientos en <span class="elsevierStyleItalic">NTRK3</span>&#44; con tumores pigmentados&#59; los reordenamientos en <span class="elsevierStyleItalic">NTRK1</span> con presencia de seudorrosetas&#59; los reordenamientos en <span class="elsevierStyleItalic">ROS1</span>&#44; con abundancia de cuerpos de Kamino&#44; y los reordenamientos en <span class="elsevierStyleItalic">ALK</span>&#44; con tumores grandes polipoides o cupuliformes&#44; muchas veces con un h&#225;bito arquitectural fasciculado y en ocasiones con prominente dep&#243;sito mixoide&#46; Sin embargo&#44; estas correlaciones no son completas&#46; As&#237;&#44; por ejemplo&#44; un fenotipo desmopl&#225;sico puede encontrarse sin asociaci&#243;n a mutaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span> o amplificaci&#243;n 11p y&#44; por el contrario&#44; asociarse a fusiones de cinasas como <span class="elsevierStyleItalic">ROS1</span>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los reordenamientos en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; al contrario que las fusiones en otras cinasas&#44; parecen ser eventos bastante terminales en la ruta&#44; es decir&#44; asociados m&#225;s a la parte maligna del espectro&#44; ya que se han visto preferentemente en melanomas de Spitz y en melanocitomas de Spitz y&#44; en mucha menor medida&#44; en nevus de Spitz&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Ruta V</span>&#58; acaba en el melanoma acral&#44; inici&#225;ndose quiz&#225; en nevus acrales o en lesiones precursoras acrales malignas in situ&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Ruta VI</span>&#58; se inicia en la melanosis con displasia y acaba en el melanoma lentiginoso de mucosas&#46; No sabemos si la melanosis no displ&#225;sica podr&#237;a ser el inicio de la ruta&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Ruta VII</span>&#58; esta ruta se refiere a los melanomas originados sobre nevus cong&#233;nito&#46; Sobre estos &#250;ltimos pueden aparecer n&#243;dulos de crecimiento&#44; debidos a mutaciones adicionales a las del nevus&#44; por lo que se consideran melanocitomas de riesgo bajo&#47;intermedio de evoluci&#243;n a melanoma&#46; La ruta acaba en el melanoma sobre nevus cong&#233;nito&#46; En esta ruta&#44; las lesiones melanoc&#237;ticas contienen mutaciones hotspot <span class="elsevierStyleItalic">NRAS&#44;</span> y menos frecuentemente&#44; mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Ruta VIII</span>&#58; se inicia con el nevus azul&#44; pasando por el nevus azul celular &#40;incluido dentro de los melanocitomas de riesgo bajo&#47;intermedio de evoluci&#243;n a melanoma&#41;&#44; el nevus azul celular at&#237;pico y&#44; finalmente&#44; el melanoma sobre nevus azul&#44; una entidad rara&#46; Esta ruta se debe fundamentalmente a oncogenes que activan la v&#237;a de la G-alfa-q&#44; siendo la alteraci&#243;n gen&#233;tica m&#225;s com&#250;n&#44; las mutaciones activadoras en <span class="elsevierStyleItalic">GNAQ</span> o en <span class="elsevierStyleItalic">GNA11</span>&#46; En las &#250;ltimas fases de malignizaci&#243;n puede mostrar mutaciones en el gen supresor de tumores <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span>&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Ruta IX</span>&#58; esta es la ruta del melanoma uveal&#46; Se desconoce cu&#225;les puedan ser los pasos histol&#243;gicos previos hasta su transformaci&#243;n en melanoma&#46; Puede presentar mutaci&#243;n del gen supresor de tumores <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este esquema de las rutas patog&#233;nicas&#44; permite f&#225;cilmente explicar por qu&#233; el n&#250;mero de nevus es mayor en individuos con piel clara&#44; o con s&#237;ndromes de susceptibilidad al melanoma&#44; puesto que son m&#225;s predispuestos a una mutaci&#243;n en sus melanocitos&#46; Tambi&#233;n por qu&#233; episodios de exposici&#243;n intermitente al sol durante la infancia est&#225;n asociados con un mayor n&#250;mero de nevus&#46; Y tambi&#233;n por qu&#233; un mayor n&#250;mero de nevus implica un mayor riesgo de melanoma&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe destacar que la OMS considera que no todos los tumores melanoc&#237;ticos muestran el mismo riesgo de progresi&#243;n a melanoma&#46; Algunos son catalogados como de riesgo bajo&#47;intermedio &#40;como las melanosis at&#237;picas&#44; los melanocitomas en nevus cong&#233;nitos&#44; el nevus penetrante profundo o el melanocitoma de tipo nevus azul&#41;&#44; mientras otros est&#225;n considerados de riesgo intermedio&#47;alto &#40;como el melanocitoma por inactivaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span>&#44; el melanocitoma penetrante profundo&#44; el melanocitoma epitelioide pigmentado&#44; el lentigo maligno&#44; el melanoma <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> &#8212;bien sea acral&#44; de mucosas o en nevus cong&#233;nito&#8212; o el nevus azul celular at&#237;pico&#41;&#46; Tambi&#233;n explica por qu&#233; algunas lesiones aparentemente poco aparatosas desde el punto de vista histopatol&#243;gico &#40;como&#44; por ejemplo&#44; un melanoma acral <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span>&#44; a veces con cambios histopatol&#243;gicos muy sutiles&#44; dif&#237;ciles de diferenciar de un nevus&#41;&#44; progresan r&#225;pidamente hasta melanoma invasivo si no se diagnostican correctamente a tiempo&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">El concepto de melanocitoma</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El t&#233;rmino melanocitoma se ha consolidado en la clasificaci&#243;n de la OMS para referirse a tumores melanoc&#237;ticos con una posici&#243;n intermedia en la evoluci&#243;n de una lesi&#243;n a lo largo de una ruta patog&#233;nica desde la benignidad hacia la malignidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Se les ha segregado como grupo individualizado distinto al de los nevus&#44; al comprobar que presentan mutaciones driver m&#250;ltiples&#46; En ocasiones puede verse un melanocitoma coexistiendo en el seno de un nevus melanoc&#237;tico com&#250;n&#59; se&#241;al de que dentro del nevus ha surgido una nueva poblaci&#243;n clonal del melanocitoma&#44; como resultado de mutaciones o reordenamientos adicionales&#46; Sin embargo&#44; a veces los melanocitomas surgen <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#44; por lo que el paso mutacional previo de los nevus comunes&#44; no siempre es necesario&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muchos de los melanocitomas tienen capacidad de diseminaci&#243;n a los ganglios linf&#225;ticos regionales&#44; sin metastatizar m&#225;s all&#225;&#46; La OMS los divide en 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>grupos de riesgo de progresi&#243;n a melanoma&#58; los de grado bajo&#47;intermedio y los de grado intermedio&#47;alto&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad&#44; estos son los principales tipos de melanocitoma reconocidos&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Melanocitoma por inactivaci&#243;n del BAP1</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#58;</span> esta lesi&#243;n melanoc&#237;tica est&#225; incluida en la ruta patog&#233;nica del melanoma por exposici&#243;n solar intermitente &#40;ruta I&#41;&#46; Los tumores de este grupo muestran inactivaci&#243;n bial&#233;lica del gen supresor de tumores <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span>&#44; la mayor&#237;a de las veces por asociaci&#243;n de una mutaci&#243;n truncante en uno de los alelos del cromosoma 3 &#40;locus 3p21&#41; y p&#233;rdida completa o parcial del otro&#46; Ser&#237;a un paso intermedio entre el nevus de Wiesner &#40;tambi&#233;n llamado BAPoma&#41; y los melanomas con inactivaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span>&#46; El concepto de melanocitoma por inactivaci&#243;n de BAP1 es fundamentalmente gen&#233;tico y los hallazgos histol&#243;gicos por s&#237; solos no siempre permiten distinguir con firmeza un BAPoma de un melanocitoma&#46; Por ello&#44; algunos autores han sugerido gradar la atipia como informaci&#243;n adicional en este tipo de diagn&#243;sticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; De igual manera&#44; el melanoma por inactivaci&#243;n de BAP1&#44; suele presentar alteraciones histopatol&#243;gicas suficientes que permitan sugerir ese diagn&#243;stico&#46; Pero ante cualquier tumor con inactivaci&#243;n de BAP1 y cierto grado de atipia&#44; la demostraci&#243;n de la ausencia de alteraciones gen&#233;ticas t&#237;picas de un melanoma permitir&#225; descartar dicha progresi&#243;n&#46; La inactivaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span> puede coexistir con mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span> y <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#46; Por lo tanto&#44; y en contra de lo que se pensaba en el pasado&#44; no se trata de una variante de tumor de Spitz&#46; En la mayor&#237;a de los casos se puede demostrar la inactivaci&#243;n del gen mediante inmunohistoqu&#237;mica&#44; observando la p&#233;rdida de tinci&#243;n nuclear<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la inmunohistoqu&#237;mica no detecta aquellos casos con mutaciones &#171;sin sentido&#187; en donde se sigue produciendo una prote&#237;na no funcional&#46;Algunos individuos presentan una mutaci&#243;n germinal de <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span> en uno de los alelos&#44; manifestando un s&#237;ndrome de predisposici&#243;n tumoral multiorg&#225;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#44; con un mayor riesgo de presentar mesoteliomas&#44; carcinomas renales&#44; colangiocarcinomas&#44; carcinomas basocelulares y&#44; frecuentemente&#44; melanomas cut&#225;neos y uveales&#46;La OMS considera que el riesgo de transformaci&#243;n de un melanocitoma con mutaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span> a un melanoma es medio-alto&#44; aunque esto no concuerda con la experiencia de todos los autores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Este tipo de melanocitoma generalmente no tiene mitosis o muestra ocasionales mitosis&#46; Un &#237;ndice alto de mitosis es un signo alto de sospecha de que la transformaci&#243;n a malignidad ya ha ocurrido&#46;Se debe recordar que las mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span> no son exclusivas de este melanocitoma&#46; Pueden tambi&#233;n verse en otros tipos de tumores melanoc&#237;ticos&#44; por lo que una inmunohistoqu&#237;mica negativa para BAP1 no garantiza el diagn&#243;stico de este melanocitoma&#46; Es m&#225;s&#44; las mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span> son caracter&#237;sticas de las fases tard&#237;as &#40;de malignizaci&#243;n&#41; de otras rutas patog&#233;nicas &#40;como el melanoma uveal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a> o el melanoma sobre nevus azul<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#41;&#44; por lo que tendr&#225;n que considerarse con cautela y preocupaci&#243;n en esos contextos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Melanocitoma penetrante profundo</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#58; tambi&#233;n perteneciente a la ruta patog&#233;nica I&#44; ser&#237;a una lesi&#243;n intermedia entre el nevus penetrante profundo y el melanoma desarrollado en nevus penetrante profundo&#46; Desde un punto de vista histol&#243;gico&#44; el melanocitoma muestra algunos rasgos at&#237;picos que el nevus no&#44; tales como gran tama&#241;o&#44; asimetr&#237;a&#44; disposici&#243;n &#171;en s&#225;bana&#187; de melanocitos&#44; mitosis y atipia citol&#243;gica severa&#46; Sin embargo&#44; un melanocitoma no mostrar&#225; todav&#237;a las alteraciones gen&#233;ticas propias de un melanoma&#44; por lo que en los casos de melanocitomas m&#225;s at&#237;picos&#44; la ausencia de progresi&#243;n a melanoma deber&#225; ser demostrada mediante t&#233;cnicas especiales &#40;v&#233;ase m&#225;s adelante&#41;&#46; Este grupo muestra mutaciones &#40;generalmente puntuales&#41; que inactivan la betacatenina&#44; lo cual puede demostrarse mediante positividad inmunohistoqu&#237;mica para el marcador de betacatenina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a> o&#44; alternativamente&#44; para LEF1 &#40;el receptor nuclear de betacatenina&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; En el caso de nevus comunes&#44; la positividad para betacatenina se observa solo en los melanocitos pr&#243;ximos a la epidermis y a los anejos&#44; mientras que en el melanocitoma penetrante profundo la betacatenina ti&#241;e de modo uniforme y difuso los citoplasmas de los melanocitos tumorales y a veces tambi&#233;n intensamente los n&#250;cleos&#46; La betacatenina no es el &#250;nico mecanismo por el que se genera un melanocitoma penetrante profundo&#46; Otro mecanismo alternativo es&#44; por ejemplo&#44; la p&#233;rdida bial&#233;lica de funci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">APC &#40;adenomatous polyposis coli&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; La OMS considera que el riesgo de transformaci&#243;n de un melanocitoma penetrante profundo a un melanoma es medio&#47;alto&#44; como queda demostrado con casos que&#44; tras progresi&#243;n&#44; causaron la muerte del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Melanocitoma epitelioide pigmentado</span>&#58; tambi&#233;n es un melanocitoma de ruta patog&#233;nica I y suele tener mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#46; Se trata de un melanocitoma indolente que&#44; a pesar de mostrar invasiones ganglionares en un n&#250;mero elevado de pacientes&#44; no suelen producir met&#225;stasis a distancia&#44; sin que se hayan informado muertes debidas a este tumor&#46; A pesar de su parecido histol&#243;gico con los nevus azules&#44; no est&#225; gen&#233;ticamente relacionado con ellos&#46;Dentro de este grupo hay una variante conocida como melanocitoma con inactivaci&#243;n del gen supresor de tumores <span class="elsevierStyleItalic">PRKAR1A</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">61&#44;62</span></a> &#40;mal llamado en el pasado nevus azul epitelioide&#41;&#44; relacionado con el complejo de Carney<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; La inactivaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">PRKAR1A</span> puede demostrarse mediante la negatividad para el anticuerpo anti-PRKAR1A en estudio inmunohistoqu&#237;mico&#46; Paralelamente&#44; otros melanocitomas epitelioides pigmentados muestran combinaci&#243;n de mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> con inactivaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">PRKAR1A</span>&#46; Por &#250;ltimo&#44; otros tumores de este grupo presentan otras alteraciones gen&#233;ticas como mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">GNAQ</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">MAP2K1</span> o incluso fusiones en <span class="elsevierStyleItalic">PRKCA</span>&#46; Est&#225; por definir si tales tumores pueden seguir incluy&#233;ndose en este grupo de melanocitomas indolentes o si representan otro tipo de tumores melanoc&#237;ticos pertenecientes a otras rutas patog&#233;nicas&#46;La OMS considera que el riesgo de transformaci&#243;n de los melanocitomas epitelioides pigmentados a un melanoma es medio&#47;alto&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Melanocitoma de Spitz</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#58;</span> pertenece a la ruta patog&#233;nica IV que va desde los nevus de Spitz hasta el melanoma de Spitz&#46; El melanocitoma de Spitz presenta alteraciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span> que codifica para p16 y p14<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Por ello&#44; mientras que la p&#233;rdida de expresi&#243;n de p16 es un evento preocupante en muchos tumores melanoc&#237;ticos&#44; sobre todo de ruta patog&#233;nica I&#44; es bastante com&#250;n en la ruta patog&#233;nica de los Spitz&#46; La inactivaci&#243;n gen&#233;tica de <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span> sucede a menudo por deleci&#243;n homocigota&#44; pero tambi&#233;n puede suceder por mutaci&#243;n truncadora en un alelo&#44; seguida de p&#233;rdida de heterocigosidad&#44; a menudo debido a p&#233;rdida de parte del cromosoma 9&#46; Puesto que puede haber tumores con retenci&#243;n de una copia de <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span> que permanece activa&#44; la FISH no nos proporciona informaci&#243;n de tales casos&#44; debiendo complementarse con la inmunohistoqu&#237;mica para p16 &#40;que se mantendr&#225; positiva&#41;&#46; Esta &#250;ltima puede ser citopl&#225;smica o nuclear y&#44; a menudo&#44; se ve en &#171;mosaico&#187;&#44; es decir&#44; c&#233;lulas positivas y negativas de modo alternante&#46; Los melanocitomas de Spitz tienen una alta tendencia a invadir ganglios linf&#225;ticos regionales&#44; pero con un comportamiento global benigno y baja tasa de recurrencia&#46; La OMS considera que su riesgo de transformaci&#243;n a un melanoma es bajo&#47;medio&#46; Mientras que el melanocitoma de Spitz muestra una deleci&#243;n heterocigota de <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span>&#44; una deleci&#243;n homocigota deber&#237;a ser altamente sospechosa de melanoma de Spitz&#46; Tambi&#233;n mutaciones adicionales&#44; como en el promotor del <span class="elsevierStyleItalic">TERT</span>&#44; pueden alertar sobre un progreso a la malignidad en un melanocitoma de Spitz&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Melanocitoma en nevus cong&#233;nito</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#58;</span> se trata de una lesi&#243;n nodular de car&#225;cter intermedio aparecida sobre un nevus cong&#233;nito&#44; por lo tanto&#44; perteneciente a la ruta VII&#46; En la clasificaci&#243;n de la OMS&#44; este melanocitoma es sin&#243;nimo del t&#233;rmino &#171;n&#243;dulo en nevus cong&#233;nito&#187;&#46; A pesar de su aspecto histol&#243;gico alarmante&#44; estos melanocitomas suelen mostrar p&#233;rdidas o ganancias de cromosomas enteros&#44; al contrario que los melanomas&#44; que muestran alteraciones num&#233;ricas de segmentos cromos&#243;micos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46;La OMS considera que su riesgo de transformaci&#243;n a un melanoma es bajo&#47;medio&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Melanocitoma azul</span>&#58; tambi&#233;n llamado&#44; en el pasado&#44; nevus azul celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46; Como tumor perteneciente a la ruta VIII&#44; suele mostrar mutaciones que activan la v&#237;a G-alfa-q &#40;mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">GNAQ</span>&#41;&#46; Al contrario que el melanocitoma penetrante profundo&#44; que muestra expresi&#243;n nuclear de betacatenina&#44; el melanocitoma azul presenta expresi&#243;n membranosa de ese marcador&#46; La OMS considera que su riesgo de transformaci&#243;n a melanoma es bajo&#47;intermedio&#46;</p></li></ul></p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la OMS aconseja una escisi&#243;n completa con m&#225;rgenes amplios &#40;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#41; para aquellos tumores melanoc&#237;ticos de alto riesgo de progresi&#243;n a melanoma&#44; no todos los autores est&#225;n de acuerdo en que el riesgo de progresi&#243;n de los distintos melanocitomas sea un hecho probado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Un melanoma spitzoide no es lo mismo que un melanoma de Spitz&#44; ni un tumor de Spitz lo mismo que un tumor spitzoide &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El melanoma de Spitz es el punto final de la ruta patog&#233;nica IV que se inicia en los nevus de Spitz y pasa por el melanocitoma de Spitz&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta ruta conlleva alteraciones gen&#233;ticas t&#237;picas de la &#171;familia Spitz&#187;&#44; como la ausencia de mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; en <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span> o en <span class="elsevierStyleItalic">NF1</span>&#44; y frecuente presencia de reordenamientos en los genes de las cinasas o mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span>&#46; Como las cinasas no suelen expresarse en melanocitos maduros normales y como la fusi&#243;n de cinasas suele conllevar su expresi&#243;n&#44; estas fusiones pueden detectarse por inmunohistoqu&#237;mica&#44; mediante el uso de anticuerpos contra ellas&#46; Sin embargo&#44; se debe tener en cuenta que no todas las fusiones son igual de efectivas en propiciar la expresi&#243;n de la cinasa correspondiente&#46; Sobre todo&#44; por lo que respecta a ALK y a ROS1&#44; la positividad en inmunohistoqu&#237;mica puede ser variable&#44; yendo desde citopl&#225;smica difusa a moteada <span class="elsevierStyleItalic">&#40;dot-like&#41;&#46;</span> De hecho&#44; la tinci&#243;n con ROS1 es frecuentemente d&#233;bil&#46; En el caso de NTRK &#40;1 y 3&#41;&#44; la expresi&#243;n suele ser tan intensa&#44; que expresiones moderadas&#44; d&#233;biles o parcheadas&#44; deber&#237;an ser consideradas dudosas por varios motivos&#58; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> porque hay isoformas de NTRK que pueden expresarse en melanocitos normales&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">2&#41;</span> porque NTRK puede expresarse en tumores melanoc&#237;ticos no Spitz &#40;como nevus azules o nevus penetrantes profundos&#41;&#44; debido a sobreexpresi&#243;n de ALK mediante otros mecanismos moleculares&#46; Tambi&#233;n se debe tener en cuenta la expresi&#243;n nuclear de NTRK&#44; que suele verse m&#225;s en Spitz con fusiones de <span class="elsevierStyleItalic">NTRK3</span> que en los de <span class="elsevierStyleItalic">NTRK1</span>&#46; En la evaluaci&#243;n inmunohistoqu&#237;mica de la expresi&#243;n de las cinasas no se debe malinterpretar como positiva la tinci&#243;n de los macr&#243;fagos&#46; Para otras cinasas &#40;BRAF&#44; RAF1 o MAP3K8&#41;&#44; la inmunohistoqu&#237;mica no parece servir para predecir la existencia de fusiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen tumores melanoc&#237;ticos &#40;tanto benignos como malignos&#41; con rasgos spitzoides en el estudio con hematoxilina eosina que no son&#44; sin embargo&#44; tumores de Spitz&#44; porque no siguen la ruta patog&#233;nica de los Spitz y&#44; por lo tanto&#44; no muestran las alteraciones gen&#233;ticas caracter&#237;sticas de estos&#46; Un ejemplo ser&#237;an los tumores spitzoides en adultos que siguen la ruta patog&#233;nica I y que frecuentemente muestran mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF&#44; NF1</span> o <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>&#46; De hecho&#44; y puesto que la transformaci&#243;n maligna de un tumor de Spitz benigno en un melanoma es un fen&#243;meno raro&#44; los melanomas de Spitz no son frecuentes&#46; Son mucho m&#225;s habituales los melanomas con aspecto spitzoide&#46;</p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De entre los melanomas spitzoides&#44; hay un grupo que requiere menci&#243;n especial&#58; se trata de los que presentan inactivaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span>&#46; No hace mucho&#44; estas lesiones melanoc&#237;ticas se consideraban err&#243;neamente en el espectro de los tumores de Spitz&#46; No dejaba por ello de sorprender&#44; que en su mayor&#237;a mostrasen mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">BRAF o de RAF1</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#44; algo perfectamente entendible en el presente&#44; ya que sabemos que estos melanomas pertenecen a la ruta patog&#233;nica I&#44; de baja exposici&#243;n solar&#44; y las mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span> son un evento m&#225;s en la transformaci&#243;n a melanoma&#46; Por eso en el examen con hematoxilina eosina&#44; la mayor&#237;a de los BAPomas corresponden a nevus combinados&#44; con un n&#243;dulo focal del melanocitoma con mutaci&#243;n en <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span>&#44; en el seno de un nevus com&#250;n con mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#46; El n&#243;dulo del melanocitoma comparte la misma mutaci&#243;n en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> que el resto de los nevus debido a que la mutaci&#243;n en <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ha sido posterior a la de <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#46; A veces estos tumores muestran aspecto de tumor spitzoide&#44; pero con infiltrado inflamatorio prominente&#44; por lo que en el pasado&#44; muchos fueron clasificados de nevus de Spitz en halo&#46; Sin embargo&#44; no todos los tumores melanoc&#237;ticos spitzoides con prominente infiltrado son BAPomas&#46; As&#237;&#44; verdaderos tumores de Spitz con fusiones en <span class="elsevierStyleItalic">NTRK1</span> pueden tener gran cantidad de linfocitos acompa&#241;antes&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Un tumor de Spitz at&#237;pico no es un melanocitoma de Spitz y&#44; por lo tanto&#44; no deber&#237;an ser t&#233;rminos intercambiables</span><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por el mismo motivo&#44; el melanocitoma de Spitz pertenece a la ruta patog&#233;nica de la familia Spitz&#46; Por consenso&#44; un melanocitoma de Spitz debe mostrar deleci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span> con negatividad para p16 pero en ausencia de aberraciones cromos&#243;micas num&#233;ricas adicionales y sin otras mutaciones adicionales&#44; especialmente en el promotor del <span class="elsevierStyleItalic">TERT</span>&#46; Aunque los t&#233;rminos melanocitoma de Spitz y tumor de Spitz at&#237;pico se han intercambiado en muchas ocasiones en la literatura&#44; el t&#233;rmino melanocitoma de Spitz deber&#237;a ser reservado para aquellas lesiones con las alteraciones gen&#233;ticas comentadas&#46;</p><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; muchos de los nevus que en el pasado fueron clasificado como tumores de Spitz at&#237;picos son hoy reconocidos como otros tipos de tumores melanoc&#237;ticos incluidos en otras rutas patog&#233;nicas&#44; como la I &#40;de baja exposici&#243;n solar&#41;&#44; dadas sus alteraciones en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span> o <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">El concepto de nevus de sitio especial</span><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos nevus melanoc&#237;ticos muestran caracter&#237;sticas at&#237;picas o preocupantes en el estudio con hematoxilina eosina&#46; Sin embargo&#44; los estudios gen&#233;tico y molecular de estos nevus no han revelado resultados de riesgo en t&#233;rminos pron&#243;sticos o de progresi&#243;n a malignidad&#46; Esto hace pensar que las alteraciones histol&#243;gicas son resultado de la localizaci&#243;n de dichos nevus en zonas topogr&#225;ficas especiales &#40;zonas de roce o exposici&#243;n a otros agentes&#44; por ejemplo&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46;</p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los principales &#171;sitios especiales&#187; son la mama y los pliegues corporales&#44; el cuero cabelludo&#44; el &#225;rea genital y las zonas acrales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46;</p><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las alteraciones histol&#243;gicas evidenciadas en estos nevus son variadas pero muchas veces preocupantes e incluyen confluencia de tecas&#44; cierto grado de extensi&#243;n pagetoide&#44; &#225;reas de fibrosis d&#233;rmica&#44; infiltrados inflamatorios&#44; p&#233;rdida de cohesi&#243;n melanoc&#237;tica en las tecas&#44; patr&#243;n irregular de distribuci&#243;n de las tecas o hipercromasia nuclear melanoc&#237;tica&#46; El conocimiento de las posibles alteraciones asociadas a cada localizaci&#243;n anat&#243;mica es mandatorio para no realizar un sobrediagn&#243;stico de melanoma en estos casos&#46;</p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra de las importantes consideraciones sobre estos nevus de sitio especial es que&#44; a pesar de mostrar atipia no son &#171;nevus displ&#225;sicos&#187;&#44; entendiendo por tal el concepto de nevus marcador del riesgo de melanoma en algunas familias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a> y&#44; por lo tanto&#44; no deber&#237;an ser diagnosticados como tales&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Principales t&#233;cnicas de detecci&#243;n de alteraciones gen&#233;ticas usadas en la pr&#225;ctica diaria &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;</span><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los tumores melanoc&#237;ticos muestran alteraciones gen&#233;ticas desde su inicio&#44; es decir&#44; incluso cuando son benignos&#46; Tambi&#233;n pueden existir alteraciones epigen&#233;ticas que inactiven al gen&#44; sin necesidad de que haya alteraciones estructurales&#46; Estas &#250;ltimas no podr&#237;an ser&#44; por lo tanto&#44; detectadas por las t&#233;cnicas gen&#243;micas habitualmente empleadas&#46; Las alteraciones gen&#233;ticas son variadas&#44; y van&#44; por ejemplo&#44; desde mutaciones puntuales hasta p&#233;rdidas de segmentos cromos&#243;micos m&#225;s o menos grandes&#44; brazos completos&#44; cromosomas enteros o duplicaciones de material gen&#233;tico &#40;partes de cromosomas o cromosomas enteros&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con la t&#233;cnica de FISH logramos hibridaciones de sondas coloreadas y segmentos cromos&#243;micos del tumor melanoc&#237;tico&#46; De ese modo&#44; podemos detectar ausencia&#44; cambio de posici&#243;n &#40;traslocaciones&#44; fusiones&#44; etc&#46;&#41; o amplificaciones de tales segmentos&#46; Hay 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>sondas especiales que merecen menci&#243;n en el diagn&#243;stico de tumores melanoc&#237;ticos de dif&#237;cil filiaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">70&#44;71</span></a>&#58; sondas para las regiones <span class="elsevierStyleItalic">CCND1</span> &#40;11q13&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">RREB1</span> &#40;6p25&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">MYB</span> &#40;6q23&#41;&#46; La combinaci&#243;n de las 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ha dado buenos resultados en la distinci&#243;n entre melanomas y nevus&#46; Los resultados deben siempre ser contextualizados con los hallazgos histopatol&#243;gicos&#46; As&#237;&#44; por ejemplo&#44; una sola traslocaci&#243;n de las mencionadas no es sin&#243;nimo de melanoma&#46; De igual manera&#44; un test negativo para varias sondas tampoco es garante absoluto de benignidad&#46;</p><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con la hibridaci&#243;n gen&#243;mica comparada &#40;HGC&#41;&#44; el genoma del tumor melanoc&#237;tico es comparado con el de una c&#233;lula normal adyacente a la lesi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46; De ese modo se detectan p&#233;rdidas o ganancias de segmentos cromos&#243;micos m&#225;s o menos grandes&#44; e incluso de cromosomas enteros&#46; Solo cuando los segmentos son demasiado peque&#241;os pueden quedar &#171;invisibles&#187; a la HGC&#46; Mientras que los nevus no suelen tener alteraciones en las copias de segmentos cromos&#243;micos &#40;con algunas excepciones&#44; como las amplificaciones de 11p vistas en algunos nevus de Spitz&#41;&#44; los melanomas suelen presentar muchas alteraciones num&#233;ricas&#44; que incluyen segmentos de cromosomas o cromosomas completos&#46;</p><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La PCR es una t&#233;cnica de amplificaci&#243;n de segmentos cortos gen&#243;micos que permite detectar mutaciones en un determinado gen&#46; Se basa en el principio siguiente&#58; mediante un pol&#237;mero sint&#233;tico similar al ADN&#44; se bloquean los segmentos normales del gen a estudiar&#44; de tal manera que solo se amplificaran en los ciclos de PCR aquellos segmentos mutados&#46; Esta t&#233;cnica da muy buenos resultados para la detecci&#243;n de mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> y <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46;</p><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El resultado &#243;ptimo final de la transcripci&#243;n y la traducci&#243;n de un gen es la producci&#243;n de prote&#237;na&#46; Las prote&#237;nas pueden detectarse mediante inmunohistoqu&#237;mica&#44; que usa anticuerpos contra ant&#237;genos proteicos&#46; De esta manera&#44; por ejemplo&#44; detectamos las cinasas citopl&#225;smicas de muchos tumores de Spitz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Tambi&#233;n tiene valor la p&#233;rdida de expresi&#243;n de prote&#237;na&#44; que significa negatividad en inmunohistoqu&#237;mica&#46; Las limitaciones de esta t&#233;cnica son aquellos casos de producci&#243;n de prote&#237;nas an&#243;malas no funcionales&#44; en los que la inmunohistoqu&#237;mica seguir&#237;a siendo positiva&#46; Dentro de la inmunohistoqu&#237;mica&#44; merece menci&#243;n especial el anticuerpo PRAME &#40;del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleUnderline">PR</span>eferentially expressed Antigen in MEl</span>anoma<span class="elsevierStyleItalic">&#41;&#44;</span> cuya expresi&#243;n nuclear debe verse con preocupaci&#243;n ante una lesi&#243;n melanoc&#237;tica histol&#243;gicamente at&#237;pica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">74&#44;75</span></a>&#46; La tinci&#243;n con PRAME no debe evaluarse en t&#233;rminos absolutos &#40;positividad&#47;negatividad&#41;&#44; sino relativos &#40;intensidad y porcentaje de tinci&#243;n&#41;&#44; y debe siempre ser contextualizada con los hallazgos histol&#243;gicos&#46; Usada de esa manera ha contribuido mucho a la orientaci&#243;n de muchas lesiones melanoc&#237;ticas en la pr&#225;ctica diaria&#46; Uno de sus mayores inconvenientes son&#44; sin embargo&#44; los tumores melanoc&#237;ticos de morfolog&#237;a spitzoide&#44; donde los resultados con PRAME no son tan buenos como en otros tipos de tumores melanoc&#237;ticos&#46; En este sentido&#44; recientemente&#44; sin embargo&#44; hay un art&#237;culo reciente que ha presentado la combinaci&#243;n de la inmunohistoqu&#237;mica para p16 y BRAF V600&#44; como superior a PRAME en tumores de fenotipo spitzoide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#46;</p><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Complementariamente a las t&#233;cnicas de secuenciaci&#243;n de segmentos gen&#233;ticos cortos&#44; se han desarrollado t&#233;cnicas de secuenciaci&#243;n masiva&#44; que permiten la secuenciaci&#243;n de fragmentos muy grandes de ADN&#46; Adem&#225;s de poder estudiar el genoma entero&#44; permiten el estudio selectivo del exoma&#44; o de unos cuantos genes seleccionados&#46; Esto permite detectar alteraciones gen&#233;ticas incluso no descritas en un tumor concreto&#46; Las secuenciaciones de nueva generaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">&#40;next generation sequencing</span> &#91;NGS&#93;&#41; combinan secuenciaciones de material ingente de ADN con unos costes asequibles para el uso diagn&#243;stico diario&#46; La NGS es capaz de demostrar alteraciones num&#233;ricas&#44; mutaciones&#44; deleciones&#44; inserciones y reordenamientos&#46; Esta t&#233;cnica ha sido usada con &#233;xito en la categorizaci&#243;n y diagn&#243;stico del melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Conclusiones</span><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os se ha impuesto la evidencia de que los tumores melanoc&#237;ticos malignos se desarrollan en rutas que implican alteraciones gen&#233;ticas y epigen&#233;ticas acumulativas y que van desde precursores benignos&#44; de malignidad intermedia&#44; o formas malignas <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span>&#44; hasta el polo final maligno del espectro&#46; Hasta la fecha&#44; han sido identificadas 9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>rutas patog&#233;nicas que acaban en alg&#250;n tipo de melanoma&#46; Algunas de estas rutas muestran una gran relaci&#243;n con exposici&#243;n solar mientras que otras no est&#225;n relacionadas con el sol&#46; Cada ruta muestra unas alteraciones gen&#233;ticas caracter&#237;sticas identificables que nos han resultado cruciales para el diagn&#243;stico correcto cada tumor melanoc&#237;tico&#46; La histopatolog&#237;a con hematoxilina-eosina sigue&#44; no obstante&#44; representando un papel diagn&#243;stico fundamental y es el escenario en el que todas las dem&#225;s t&#233;cnicas auxiliares usadas&#44; se deben contextualizar&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Conflicto de intereses</span><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ruta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Precursor benigno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Formas intermedias de la ruta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo de melanoma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Alteraciones gen&#233;ticas implicadas en la ruta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Nevus melanoc&#237;tico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Displasia melanoc&#237;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">De extensi&#243;n superficial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Melanocitoma con inactivaci&#243;n de BAP1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Melanoma por inactivaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Melanocitoma penetrante profundo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Melanoma penetrante profundo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">CTNNB1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">APC</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Melanocitoma epitelioide pigmentado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Melanoma epitelioide pigmentado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">PRKAR1A&#44; PRKCA</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#191;Proliferaci&#243;n intraepid&#233;rmica benigna sin atipia&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Lentigo maligno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanoma lentigo maligno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">KIT</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#191;Proliferaci&#243;n intraepid&#233;rmica benigna sin atipia&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanoma in situ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanoma desmopl&#225;sico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">NF1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">ERRB2</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">MAP2K1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">MET</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">TERT</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">PIK3CA</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nevus de Spitz&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanocitoma de Spitz&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanoma de Spitz&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">ALK</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">ROS1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">RET</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NTRK1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NTRK3</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> &#40;reordenamientos&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">MET&#44; CDKN2A</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">V&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#191;Nevus acral&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanoma in situ acral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanoma acral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">KIT</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NTRK</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">ALK</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NF1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">CCDN1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">VI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#191;Melanosis de mucosas&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanoma in situ de mucosas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanoma lentiginoso de mucosas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">KIT</span>&#46; <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">KRAS</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NF1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">CCDN1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">MDM2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">VII&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nevus cong&#233;tino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanocitoma en nevus cong&#233;nito&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanoma en nevus cong&#233;nito&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> &#40;mutaciones y reordenamientos&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">VIII&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nevus azul&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanocitoma del tipo nevus azul celular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanoma en nevus azul&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">GNAQ</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">GNA11</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#191;Nevus uveal&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#191;&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanoma uveal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Principales alteraciones gen&#233;ticas implicadas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ruta patog&#233;nica por la que se origina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Significado cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Nevus de Spitz&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span>&#44; reordenamientos en <span class="elsevierStyleItalic">ALK</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">ROS1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">RET</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NTRK1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NTRK3</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">MET</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tumor benigno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Melanocitoma de Spitz&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span>&#44; reordenamientos en <span class="elsevierStyleItalic">ALK</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">ROS1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">RET</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NTRK1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NTRK3</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">MET</span>Frecuente deleci&#243;n heterocigota de <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span>&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tumor de malignidad intermedia con capacidad de diseminaci&#243;n local y un riesgo su riesgo bajo&#47;medio de transformaci&#243;n a melanoma si no es extirpado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Melanoma de Spitz&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span>&#44; reordenamientos en <span class="elsevierStyleItalic">ALK</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">ROS1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">RET</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NTRK1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NTRK3</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">MET</span>Frecuente deleci&#243;n homocigota de <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tumor maligno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Melanoma spitzoide&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tumor maligno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanoma por inactivaci&#243;n de BAP1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tumor maligno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Definici&#243;n de la t&#233;cnica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Principales ventajas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Principales desventajas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Inmunohistoqu&#237;mica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Detecci&#243;n de ant&#237;genos mediante anticuerpos marcados con sustancias coloreadas&#46; Las zonas de los ant&#237;genos se ver&#225;n de color al microscopio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Es barata y est&#225; extendida &#40;accesible a pr&#225;cticamente todos los laboratorios&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Solo permite detectar alteraciones gen&#233;ticas cuando estas &#250;ltimas tienen repercusi&#243;n en la prote&#237;na &#40;p&#233;rdida de ant&#237;genos&#44; p&#233;rdida de expresi&#243;n de la prote&#237;na&#41;Muchas veces no puede distinguir entre prote&#237;na funcional y mutada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">FISH&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Hibridaci&#243;n de sondas gen&#233;ticas marcadas con color&#44; con segmentos del ADN de las c&#233;lulas a estudiar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Permiten estudiar deleciones&#44; amplificaciones y traslocaciones&#44; seg&#250;n el tipo de sonda empleados&#46; Permiten tambi&#233;n saber si una deleci&#243;n o un reordenamiento es homocigoto o heterocigoto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">La evaluaci&#243;n de la t&#233;cnica lleva tiempoLa t&#233;cnica no detecta mutaciones puntuales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Hibridaci&#243;n gen&#243;mica comparada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Compara mediante hibridaci&#243;n el genoma de la c&#233;lula problema con el de una c&#233;lula normal&#46; De este modo detecta p&#233;rdidas o ganancias de segmentos gen&#233;ticos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Permite estudiar todo el material gen&#233;tico de la c&#233;lula problema&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Es una t&#233;cnica cara y casi inaccesible a la mayor&#237;a de laboratoriosPuede no detectar las p&#233;rdidas o ganancias de segmentos gen&#233;ticos cuando son muy peque&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">PCR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Amplifica genes o segmentos de genes previamente seleccionados&#46; Si se bloquean previamente los segmentos normales no mutados&#44; la amplificaci&#243;n solo se producir&#225; cuando los segmentos gen&#233;ticos est&#233;n mutados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Permite el estudio r&#225;pido de mutaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No permite la investigaci&#243;n de reordenamientos gen&#233;ticos del tipo de las traslocaciones o las amplificaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">T&#233;cnicas de secuenciaci&#243;n masiva &#40;NEXT generation&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Secuencian fragmentos muy grandes de cromosomas&#44; incluso cromosomas enteros o todo el genoma de una c&#233;lula&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Permite la detecci&#243;n de alteraciones gen&#233;ticas previamente no identificadas en un tumor &#171;a estudiar&#187;Es v&#225;lida para la demostraci&#243;n de alteraciones num&#233;ricas&#44; mutaciones&#44; deleciones&#44; inserciones y reordenamientos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Es una t&#233;cnica cara y no accesible a todos los laboratorios&#44; aunque va ganando terreno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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REVISIÓN
Conceptos modernos en tumores melanocíticos
Modern Concepts in Melanocytic Tumors
A. Fernandez-Floresa,b,c
a Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitario El Bierzo, Ponferrada, León, España
b Servicio de Anatomía Patológica, Hospital de la Reina, Ponferrada, León, España
c Departamento de Investigación, Instituto de Investigaciones Biomédicas A Coruña (INIBIC), Universidad de A Coruña (UDC), A Coruña, España
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sino una progresi&#243;n intermedia hacia el melanoma&#46; Esto &#250;ltimo se comprendi&#243; mejor con el desarrollo del ganglio centinela y la evidencia de tumores melanoc&#237;ticos que se diseminan localmente&#44; por ejemplo&#44; a ganglios linf&#225;ticos&#44; sin capacidad para matar al individuo&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este panorama conceptual complejo ha necesitado recuperar para su arsenal descriptivo&#44; t&#233;rminos que se consideraban casi extintos en la literatura&#44; como el de melanocitoma&#46; En consecuencia&#44; existe una demanda del dermat&#243;logo por la comprensi&#243;n del estado histopatol&#243;gico de tan actual y din&#225;mico mapa&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente art&#237;culo tiene como objetivo la explicaci&#243;n y actualizaci&#243;n de algunos de estos conceptos desde el punto de vista del pat&#243;logo&#44; adaptados a la aplicaci&#243;n cl&#237;nica del dermat&#243;logo&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Los tumores melanoc&#237;ticos son resultados de alteraciones gen&#233;ticas</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como tantos otros tumores&#44; los melanoc&#237;ticos&#44; bien sean benignos o malignos&#44; son el resultado de alteraciones gen&#233;ticas de diversos tipos&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los nevus suelen ser el resultado de una &#250;nica mutaci&#243;n en un melanocito&#44; que da lugar a una expansi&#243;n clonal benigna&#46; Los nevus adquiridos aparecen por mutaciones de melanocitos que normalmente ya han alcanzado la epidermis&#44; dando lugar a nevus junturales primero&#44; que pasar&#225;n a ser compuestos y luego intrad&#233;rmicos&#46; La gran mayor&#237;a de nevus adquiridos presentan una mutaci&#243;n del cod&#243;n 600 del gen <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span></p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por el contrario&#44; en los nevus cong&#233;nitos&#44; la mutaci&#243;n se produce en alg&#250;n momento durante la migraci&#243;n del melanocito hasta la epidermis desde la cresta neural&#46; Cuanto m&#225;s cerca est&#233; el melanocito de la epidermis&#44; menor ser&#225; el tama&#241;o del nevus&#44; mientras que si la mutaci&#243;n se produce en un momento precoz de la migraci&#243;n&#44; el nevus cong&#233;nito puede ser muy extenso y afectar a m&#250;ltiples zonas corporales&#46; Al contrario que los nevus adquiridos&#44; los nevus cong&#233;nitos suelen mostrar mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>&#44; frecuentemente en el cod&#243;n 61<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span></p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los factores m&#225;s importantes &#8212;pero no el &#250;nico&#8212; en la tumorig&#233;nesis del melanoma es la exposici&#243;n solar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">5-7</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> Aquellos melanomas desarrollados en el contexto de una intensa y prolongada exposici&#243;n solar son los que muestran m&#225;s aberraciones gen&#233;ticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">8-13</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> Por el contrario&#44; aquellos melanomas probablemente poco o nada relacionados con la exposici&#243;n solar &#8212;como el melanoma acral&#8212; muestran una carga mutacional baja<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">13-15</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> Los rayos UVA son menos carcin&#243;genos que los UVB&#58; mientras que los primeros inducen la oxidaci&#243;n de la guanina en el ADN&#44; los segundos generan d&#237;meros oncog&#233;nicos de ciclobuteno<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span></p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si algo hemos aprendido durante todas estas d&#233;cadas de examen de melanomas al microscopio &#243;ptico es la amplia variedad morfol&#243;gica que estos tumores presentan&#58; melanomas de extensi&#243;n superficial&#44; nodular&#44; spitzoides&#44; acrales&#44; etc- Sin embargo&#44; y a pesar de estas variaciones&#44; los melanomas suelen tener una patogenia gen&#243;mica limitada&#44; que afecta a un grupo reducido de v&#237;as moleculares&#46; Las principales v&#237;as son<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">18-23</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">La v&#237;a MAPK&#47;ERK</span> &#40;cinasas MAP&#44; tambi&#233;n conocidas como ERK&#41;&#44; que comprende varias cinasas reguladas por factores extracelulares&#46; Entre las MAPK tenemos MAP2K1&#44; MAP3K&#44; MAP2K o TRK&#46; En esta ruta&#44; la se&#241;al es transmitida hasta el n&#250;cleo a trav&#233;s de prote&#237;nas como RAS o RAF y factores de transcripci&#243;n como MYC&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">La v&#237;a PI3K&#47;AKT&#47;mTOR</span> de la fosfatidilinositol-3-cinasa&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La v&#237;a del oncog&#233;n p53&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La v&#237;a del MITF&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">5&#46;</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La v&#237;a del NFkB&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">6&#46;</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La v&#237;a del ciclo celular &#40;Punto G1&#47;S&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">7&#46;</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La v&#237;a del WNT y la regulaci&#243;n apopt&#243;tica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">8&#46;</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La v&#237;a de la remodelaci&#243;n de cromatina SWI&#47;SNF&#46;</p></li></ul></p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde un punto de vista gen&#233;tico&#44; lo que distingue a unos tumores melanoc&#237;ticos de otros son los mecanismos de alteraci&#243;n de estas v&#237;as&#46; Por ejemplo&#44; la v&#237;a MAPK puede estar alterada por mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span> o <span class="elsevierStyleItalic">NF1</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">24-26</span></a> &#40;frecuentes en nevus comunes y en melanoma asociado a baja exposici&#243;n solar&#41;&#44; mientras que la misma v&#237;a MAPK puede alterarse por mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span> o por fusiones en los genes de las cinasas en el caso de los tumores de Spitz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">El concepto de rutas patog&#233;nicas</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que los nevus son tumores con mutaciones&#44; estas son insuficientes para transformar a la c&#233;lula en invasiva o metast&#225;sica&#46; Por el contrario&#44; los nevus melanoc&#237;ticos tienen un crecimiento limitado debido al proceso de senescencia&#44; mediante el cual una c&#233;lula fracasa en su reingreso en el ciclo celular&#44; no perpetuando&#44; por lo tanto&#44; el proceso mit&#243;tico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Varios mecanismos se encargan de inducir senescencia&#44; evitando el desarrollo de tumores incontrolables&#46; De entre los mecanismos m&#225;s conocidos est&#225; el representado por los genes supresores de tumores p53 y p16<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si un nevus experimenta cambios gen&#233;ticos y epigen&#233;ticos adicionales&#44; puede escapar a los mecanismos de senescencia&#44; convirti&#233;ndose en una lesi&#243;n intermedia con bajo o alto riesgo de progresar o&#44; finalmente&#44; en un melanoma&#46; Esta interpretaci&#243;n de la naturaleza de los tumores melanoc&#237;ticos ha derivado en la identificaci&#243;n de varias rutas patog&#233;nicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">30-32</span></a>&#46; Cada ruta tendr&#237;a una contrapartida benigna n&#233;vica o bien un precursor hiperpl&#225;sico benigno&#44; as&#237; como formas intermedias de malignidad hasta llegar al melanoma&#46; Algunas de las rutas est&#225;n relacionadas con la exposici&#243;n solar como causa etiol&#243;gica&#44; pero otras no<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; Este modelo tiene una gran carga hipot&#233;tica&#44; ya que los precursores benignos de alguna de las entidades todav&#237;a no est&#225;n bien categorizados&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las rutas no siempre se inician en el primer paso&#46; Por ejemplo&#44; un melanocitoma &#40;a pesar de considerarse un paso intermedio entre nevus y melanoma&#41; puede surgir <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#46; De hecho&#44; durante a&#241;os&#44; el axioma general ha sido que la mayor&#237;a de los melanomas se originan <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#44; mientras que solo una minor&#237;a se originan a partir de nevus<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;35</span></a>&#46; Este axioma requiere algunas puntualizaciones&#44; ya que el melanoma m&#225;s frecuente en nuestro medio&#44; el melanoma lentigo maligno&#44; se origina a partir de pasos mutacionales previos <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> &#40;aunque no sean &#171;n&#233;vicos&#187;&#41;&#44; como el lentigo maligno o similares&#46; El surgimiento <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> de un melanoma que posea directamente propiedades infiltrantes es dif&#237;cil de explicar gen&#233;ticamente&#44; ya que requerir&#237;a un c&#250;mulo de eventos gen&#233;ticos catastr&#243;ficamente ocurridos de golpe&#44; como la cromoptisis o la cromoplexia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#44; ambas infrecuentes&#46; Alternativamente&#44; algunos autores han sugerido que melanocitos histol&#243;gicamente normales&#44; podr&#237;an&#44; sin embargo&#44; tener mutaciones iniciales que no induzcan proliferaci&#243;n &#40;p&#46; ej&#46;&#44; en <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span> o en el promotor de <span class="elsevierStyleItalic">TERT</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;37</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; hay autores que se&#241;alan que nuestro conocimiento de este proceso puede estar sesgado&#58; la ausencia de un nevus remanente en una extirpaci&#243;n de un melanoma no necesariamente significa que dicho melanoma no se haya originado en un nevus&#58; el crecimiento del melanoma o bien la respuesta inmunitaria a este pueden haber destruido los restos n&#233;vicos iniciales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las rutas reconocidas por la OMS se detallan a continuaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">33&#44;38</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Ruta II &#40;baja exposici&#243;n solar&#41;</span>&#58; acaba en el melanoma tradicionalmente conocido como &#171;de extensi&#243;n superficial&#187;&#46; El 90&#37; de los tumores melanoc&#237;ticos de esta ruta presentan mutaciones en el gen <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; siendo la m&#225;s frecuente la mutaci&#243;n V600E&#46; Las mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span> son mucho menos frecuentes&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A este tipo de melanoma se puede llegar por distintos caminos&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsit0090"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A trav&#233;s de una displasia de bajo grado primero y de alto grado despu&#233;s&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A trav&#233;s de inactivaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span> primero y de mutaciones adicionales despu&#233;s&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A trav&#233;s de un nevus penetrante profundo primero&#44; con mutaciones adicionales despu&#233;s&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">&#8211;</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A trav&#233;s de un melanocitoma epitelioide pigmentado primero&#44; con mutaciones adicionales despu&#233;s&#46;</p></li></ul></p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En esta ruta no es infrecuente que en las fases pr&#243;ximas a la malignidad haya p&#233;rdida de expresi&#243;n de p16 por alteraciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la evaluaci&#243;n de p16 requiere algunas consideraciones&#46; Aunque p16 se considera un marcador de senescencia y&#44; por lo tanto&#44; tranquilizador cuando se expresa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">40-42</span></a>&#44; no est&#225;&#44; sin embargo&#44; expresado&#44; en melanocitos normales&#46; Su expresi&#243;n puede inducirse frente al estr&#233;s celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46; Puede haber nevus comunes que expresen poco p16&#44; sin que eso signifique una inactivaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Ruta II &#40;alta exposici&#243;n solar&#41;</span>&#58; acaba en el melanoma de tipo lentigo maligno&#44; inici&#225;ndose en el lentigo maligno o en otros tipos de melanoma <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span>&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Ruta III &#40;tambi&#233;n de alta exposici&#243;n solar&#41;</span>&#58; acaba en el melanoma desmopl&#225;sico&#44; inici&#225;ndose como melanoma in situ&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Ruta IV</span>&#58; acaba en el melanoma de Spitz&#44; inici&#225;ndose en el nevus de Spitz benigno<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">44&#44;45</span></a>&#46; Suele tener mutaciones activadoras de <span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span> &#40;con o sin amplificaciones concomitantes del 11p&#44; que es donde est&#225; localizado el gen <span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span>&#41;&#44; reordenamientos de los genes del receptor de las tirosin-cinasas &#40;<span class="elsevierStyleItalic">ROS1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">ALK</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">MET</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NTRK1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NTRK3</span> o <span class="elsevierStyleItalic">RET</span>&#41; o reordenamientos de los genes de las serin&#47;treonin-cinasas involucradas en la ruta MAPK &#40;<span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">RAFF1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">MAP3K8</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">37&#44;46</span></a>&#46; Los reordenamientos en las cinasas son mutuamente excluyentes &#40;la presencia de uno excluye los otros&#41;&#46; Los reordenamientos de <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> no implican mutaciones en el gen &#40;que son&#44; por el contrario&#44; frecuentes en la ruta I&#41;&#46; En ocasiones&#44; en los genes adyacentes a las zonas reordenadas de los tumores de Spitz&#44; incluso benignos&#44; pueden producirse cambios num&#233;ricos &#40;p&#46; ej&#46;&#44; amplificaciones&#41;&#44; sin necesidad de que impliquen mayor riesgo de progresi&#243;n&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una caracter&#237;stica curiosa de la ruta de los tumores de Spitz&#44; es que pueden presentar inactivaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span> &#40;en muchos casos como &#250;nica alteraci&#243;n gen&#233;tica&#41;&#44; con p&#233;rdida de la expresi&#243;n de p16&#44; un hecho que ser&#237;a preocupante en tumores melanoc&#237;ticos de cualquier otra ruta<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; Se necesitan&#44; por lo tanto&#44; mutaciones adicionales a la inactivaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span> para la transformaci&#243;n maligna&#46; Por ejemplo&#44; alteraciones en el promotor del <span class="elsevierStyleItalic">TERT</span>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra caracter&#237;stica com&#250;n de este grupo es que las lesiones malignas pueden conservar las mutaciones previas de las lesiones benignas precursoras&#46; Por lo tanto&#44; aunque las mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span> son t&#237;picas de los nevus de Spitz&#44; demostrarlas no es garant&#237;a de benignidad&#58; un melanoma de Spitz puede tambi&#233;n tenerlas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">48&#44;49</span></a>&#46; Sin embargo&#44; puesto que las mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span> est&#225;n presentes en menos de un 1&#37; de melanomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> su evidencia resulta tranquilizadora en un tumor de morfolog&#237;a Spitz&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ha habido intentos de correlacionar las alteraciones gen&#233;ticas evidenciadas en los tumores de Spitz&#44; con los hallazgos histopatol&#243;gicos en la hematoxilina-eosina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#44; empezando por la sugerencia de que las mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span> activan con m&#225;s vigor la v&#237;a PI3K&#47;AKT&#47;mTOR que las mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> o <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span> y&#44; por lo tanto&#44; inducen c&#233;lulas tumorales de mayor tama&#241;o y menos pigmentaci&#243;n que las vistas en los nevus comunes o cong&#233;nitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Aunque esas correlaciones no son siempre f&#225;ciles de evaluar&#44; se sabe&#44; por ejemplo&#44; que las mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span> est&#225;n asociadas con caracteres desmopl&#225;sicos&#59; los reordenamientos en <span class="elsevierStyleItalic">MAP3K8</span>&#44; con predominio de c&#233;lulas epitelioides&#44; c&#233;lulas multinucleadas y ulceraci&#243;n&#59; los reordenamientos en <span class="elsevierStyleItalic">RET</span> con una silueta tumoral en placa y con nidos celulares poco cohesivos&#59; los reordenamientos en <span class="elsevierStyleItalic">NTRK3</span>&#44; con tumores pigmentados&#59; los reordenamientos en <span class="elsevierStyleItalic">NTRK1</span> con presencia de seudorrosetas&#59; los reordenamientos en <span class="elsevierStyleItalic">ROS1</span>&#44; con abundancia de cuerpos de Kamino&#44; y los reordenamientos en <span class="elsevierStyleItalic">ALK</span>&#44; con tumores grandes polipoides o cupuliformes&#44; muchas veces con un h&#225;bito arquitectural fasciculado y en ocasiones con prominente dep&#243;sito mixoide&#46; Sin embargo&#44; estas correlaciones no son completas&#46; As&#237;&#44; por ejemplo&#44; un fenotipo desmopl&#225;sico puede encontrarse sin asociaci&#243;n a mutaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span> o amplificaci&#243;n 11p y&#44; por el contrario&#44; asociarse a fusiones de cinasas como <span class="elsevierStyleItalic">ROS1</span>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los reordenamientos en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; al contrario que las fusiones en otras cinasas&#44; parecen ser eventos bastante terminales en la ruta&#44; es decir&#44; asociados m&#225;s a la parte maligna del espectro&#44; ya que se han visto preferentemente en melanomas de Spitz y en melanocitomas de Spitz y&#44; en mucha menor medida&#44; en nevus de Spitz&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Ruta V</span>&#58; acaba en el melanoma acral&#44; inici&#225;ndose quiz&#225; en nevus acrales o en lesiones precursoras acrales malignas in situ&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Ruta VI</span>&#58; se inicia en la melanosis con displasia y acaba en el melanoma lentiginoso de mucosas&#46; No sabemos si la melanosis no displ&#225;sica podr&#237;a ser el inicio de la ruta&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Ruta VII</span>&#58; esta ruta se refiere a los melanomas originados sobre nevus cong&#233;nito&#46; Sobre estos &#250;ltimos pueden aparecer n&#243;dulos de crecimiento&#44; debidos a mutaciones adicionales a las del nevus&#44; por lo que se consideran melanocitomas de riesgo bajo&#47;intermedio de evoluci&#243;n a melanoma&#46; La ruta acaba en el melanoma sobre nevus cong&#233;nito&#46; En esta ruta&#44; las lesiones melanoc&#237;ticas contienen mutaciones hotspot <span class="elsevierStyleItalic">NRAS&#44;</span> y menos frecuentemente&#44; mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Ruta VIII</span>&#58; se inicia con el nevus azul&#44; pasando por el nevus azul celular &#40;incluido dentro de los melanocitomas de riesgo bajo&#47;intermedio de evoluci&#243;n a melanoma&#41;&#44; el nevus azul celular at&#237;pico y&#44; finalmente&#44; el melanoma sobre nevus azul&#44; una entidad rara&#46; Esta ruta se debe fundamentalmente a oncogenes que activan la v&#237;a de la G-alfa-q&#44; siendo la alteraci&#243;n gen&#233;tica m&#225;s com&#250;n&#44; las mutaciones activadoras en <span class="elsevierStyleItalic">GNAQ</span> o en <span class="elsevierStyleItalic">GNA11</span>&#46; En las &#250;ltimas fases de malignizaci&#243;n puede mostrar mutaciones en el gen supresor de tumores <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span>&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Ruta IX</span>&#58; esta es la ruta del melanoma uveal&#46; Se desconoce cu&#225;les puedan ser los pasos histol&#243;gicos previos hasta su transformaci&#243;n en melanoma&#46; Puede presentar mutaci&#243;n del gen supresor de tumores <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este esquema de las rutas patog&#233;nicas&#44; permite f&#225;cilmente explicar por qu&#233; el n&#250;mero de nevus es mayor en individuos con piel clara&#44; o con s&#237;ndromes de susceptibilidad al melanoma&#44; puesto que son m&#225;s predispuestos a una mutaci&#243;n en sus melanocitos&#46; Tambi&#233;n por qu&#233; episodios de exposici&#243;n intermitente al sol durante la infancia est&#225;n asociados con un mayor n&#250;mero de nevus&#46; Y tambi&#233;n por qu&#233; un mayor n&#250;mero de nevus implica un mayor riesgo de melanoma&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe destacar que la OMS considera que no todos los tumores melanoc&#237;ticos muestran el mismo riesgo de progresi&#243;n a melanoma&#46; Algunos son catalogados como de riesgo bajo&#47;intermedio &#40;como las melanosis at&#237;picas&#44; los melanocitomas en nevus cong&#233;nitos&#44; el nevus penetrante profundo o el melanocitoma de tipo nevus azul&#41;&#44; mientras otros est&#225;n considerados de riesgo intermedio&#47;alto &#40;como el melanocitoma por inactivaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span>&#44; el melanocitoma penetrante profundo&#44; el melanocitoma epitelioide pigmentado&#44; el lentigo maligno&#44; el melanoma <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> &#8212;bien sea acral&#44; de mucosas o en nevus cong&#233;nito&#8212; o el nevus azul celular at&#237;pico&#41;&#46; Tambi&#233;n explica por qu&#233; algunas lesiones aparentemente poco aparatosas desde el punto de vista histopatol&#243;gico &#40;como&#44; por ejemplo&#44; un melanoma acral <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span>&#44; a veces con cambios histopatol&#243;gicos muy sutiles&#44; dif&#237;ciles de diferenciar de un nevus&#41;&#44; progresan r&#225;pidamente hasta melanoma invasivo si no se diagnostican correctamente a tiempo&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">El concepto de melanocitoma</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El t&#233;rmino melanocitoma se ha consolidado en la clasificaci&#243;n de la OMS para referirse a tumores melanoc&#237;ticos con una posici&#243;n intermedia en la evoluci&#243;n de una lesi&#243;n a lo largo de una ruta patog&#233;nica desde la benignidad hacia la malignidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Se les ha segregado como grupo individualizado distinto al de los nevus&#44; al comprobar que presentan mutaciones driver m&#250;ltiples&#46; En ocasiones puede verse un melanocitoma coexistiendo en el seno de un nevus melanoc&#237;tico com&#250;n&#59; se&#241;al de que dentro del nevus ha surgido una nueva poblaci&#243;n clonal del melanocitoma&#44; como resultado de mutaciones o reordenamientos adicionales&#46; Sin embargo&#44; a veces los melanocitomas surgen <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span>&#44; por lo que el paso mutacional previo de los nevus comunes&#44; no siempre es necesario&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Muchos de los melanocitomas tienen capacidad de diseminaci&#243;n a los ganglios linf&#225;ticos regionales&#44; sin metastatizar m&#225;s all&#225;&#46; La OMS los divide en 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>grupos de riesgo de progresi&#243;n a melanoma&#58; los de grado bajo&#47;intermedio y los de grado intermedio&#47;alto&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad&#44; estos son los principales tipos de melanocitoma reconocidos&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0015"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Melanocitoma por inactivaci&#243;n del BAP1</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#58;</span> esta lesi&#243;n melanoc&#237;tica est&#225; incluida en la ruta patog&#233;nica del melanoma por exposici&#243;n solar intermitente &#40;ruta I&#41;&#46; Los tumores de este grupo muestran inactivaci&#243;n bial&#233;lica del gen supresor de tumores <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span>&#44; la mayor&#237;a de las veces por asociaci&#243;n de una mutaci&#243;n truncante en uno de los alelos del cromosoma 3 &#40;locus 3p21&#41; y p&#233;rdida completa o parcial del otro&#46; Ser&#237;a un paso intermedio entre el nevus de Wiesner &#40;tambi&#233;n llamado BAPoma&#41; y los melanomas con inactivaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span>&#46; El concepto de melanocitoma por inactivaci&#243;n de BAP1 es fundamentalmente gen&#233;tico y los hallazgos histol&#243;gicos por s&#237; solos no siempre permiten distinguir con firmeza un BAPoma de un melanocitoma&#46; Por ello&#44; algunos autores han sugerido gradar la atipia como informaci&#243;n adicional en este tipo de diagn&#243;sticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; De igual manera&#44; el melanoma por inactivaci&#243;n de BAP1&#44; suele presentar alteraciones histopatol&#243;gicas suficientes que permitan sugerir ese diagn&#243;stico&#46; Pero ante cualquier tumor con inactivaci&#243;n de BAP1 y cierto grado de atipia&#44; la demostraci&#243;n de la ausencia de alteraciones gen&#233;ticas t&#237;picas de un melanoma permitir&#225; descartar dicha progresi&#243;n&#46; La inactivaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span> puede coexistir con mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span> y <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#46; Por lo tanto&#44; y en contra de lo que se pensaba en el pasado&#44; no se trata de una variante de tumor de Spitz&#46; En la mayor&#237;a de los casos se puede demostrar la inactivaci&#243;n del gen mediante inmunohistoqu&#237;mica&#44; observando la p&#233;rdida de tinci&#243;n nuclear<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la inmunohistoqu&#237;mica no detecta aquellos casos con mutaciones &#171;sin sentido&#187; en donde se sigue produciendo una prote&#237;na no funcional&#46;Algunos individuos presentan una mutaci&#243;n germinal de <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span> en uno de los alelos&#44; manifestando un s&#237;ndrome de predisposici&#243;n tumoral multiorg&#225;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#44; con un mayor riesgo de presentar mesoteliomas&#44; carcinomas renales&#44; colangiocarcinomas&#44; carcinomas basocelulares y&#44; frecuentemente&#44; melanomas cut&#225;neos y uveales&#46;La OMS considera que el riesgo de transformaci&#243;n de un melanocitoma con mutaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span> a un melanoma es medio-alto&#44; aunque esto no concuerda con la experiencia de todos los autores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Este tipo de melanocitoma generalmente no tiene mitosis o muestra ocasionales mitosis&#46; Un &#237;ndice alto de mitosis es un signo alto de sospecha de que la transformaci&#243;n a malignidad ya ha ocurrido&#46;Se debe recordar que las mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span> no son exclusivas de este melanocitoma&#46; Pueden tambi&#233;n verse en otros tipos de tumores melanoc&#237;ticos&#44; por lo que una inmunohistoqu&#237;mica negativa para BAP1 no garantiza el diagn&#243;stico de este melanocitoma&#46; Es m&#225;s&#44; las mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span> son caracter&#237;sticas de las fases tard&#237;as &#40;de malignizaci&#243;n&#41; de otras rutas patog&#233;nicas &#40;como el melanoma uveal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a> o el melanoma sobre nevus azul<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#41;&#44; por lo que tendr&#225;n que considerarse con cautela y preocupaci&#243;n en esos contextos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Melanocitoma penetrante profundo</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#58; tambi&#233;n perteneciente a la ruta patog&#233;nica I&#44; ser&#237;a una lesi&#243;n intermedia entre el nevus penetrante profundo y el melanoma desarrollado en nevus penetrante profundo&#46; Desde un punto de vista histol&#243;gico&#44; el melanocitoma muestra algunos rasgos at&#237;picos que el nevus no&#44; tales como gran tama&#241;o&#44; asimetr&#237;a&#44; disposici&#243;n &#171;en s&#225;bana&#187; de melanocitos&#44; mitosis y atipia citol&#243;gica severa&#46; Sin embargo&#44; un melanocitoma no mostrar&#225; todav&#237;a las alteraciones gen&#233;ticas propias de un melanoma&#44; por lo que en los casos de melanocitomas m&#225;s at&#237;picos&#44; la ausencia de progresi&#243;n a melanoma deber&#225; ser demostrada mediante t&#233;cnicas especiales &#40;v&#233;ase m&#225;s adelante&#41;&#46; Este grupo muestra mutaciones &#40;generalmente puntuales&#41; que inactivan la betacatenina&#44; lo cual puede demostrarse mediante positividad inmunohistoqu&#237;mica para el marcador de betacatenina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a> o&#44; alternativamente&#44; para LEF1 &#40;el receptor nuclear de betacatenina&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; En el caso de nevus comunes&#44; la positividad para betacatenina se observa solo en los melanocitos pr&#243;ximos a la epidermis y a los anejos&#44; mientras que en el melanocitoma penetrante profundo la betacatenina ti&#241;e de modo uniforme y difuso los citoplasmas de los melanocitos tumorales y a veces tambi&#233;n intensamente los n&#250;cleos&#46; La betacatenina no es el &#250;nico mecanismo por el que se genera un melanocitoma penetrante profundo&#46; Otro mecanismo alternativo es&#44; por ejemplo&#44; la p&#233;rdida bial&#233;lica de funci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">APC &#40;adenomatous polyposis coli&#41;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; La OMS considera que el riesgo de transformaci&#243;n de un melanocitoma penetrante profundo a un melanoma es medio&#47;alto&#44; como queda demostrado con casos que&#44; tras progresi&#243;n&#44; causaron la muerte del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Melanocitoma epitelioide pigmentado</span>&#58; tambi&#233;n es un melanocitoma de ruta patog&#233;nica I y suele tener mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#46; Se trata de un melanocitoma indolente que&#44; a pesar de mostrar invasiones ganglionares en un n&#250;mero elevado de pacientes&#44; no suelen producir met&#225;stasis a distancia&#44; sin que se hayan informado muertes debidas a este tumor&#46; A pesar de su parecido histol&#243;gico con los nevus azules&#44; no est&#225; gen&#233;ticamente relacionado con ellos&#46;Dentro de este grupo hay una variante conocida como melanocitoma con inactivaci&#243;n del gen supresor de tumores <span class="elsevierStyleItalic">PRKAR1A</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">61&#44;62</span></a> &#40;mal llamado en el pasado nevus azul epitelioide&#41;&#44; relacionado con el complejo de Carney<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; La inactivaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">PRKAR1A</span> puede demostrarse mediante la negatividad para el anticuerpo anti-PRKAR1A en estudio inmunohistoqu&#237;mico&#46; Paralelamente&#44; otros melanocitomas epitelioides pigmentados muestran combinaci&#243;n de mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> con inactivaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">PRKAR1A</span>&#46; Por &#250;ltimo&#44; otros tumores de este grupo presentan otras alteraciones gen&#233;ticas como mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">GNAQ</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">MAP2K1</span> o incluso fusiones en <span class="elsevierStyleItalic">PRKCA</span>&#46; Est&#225; por definir si tales tumores pueden seguir incluy&#233;ndose en este grupo de melanocitomas indolentes o si representan otro tipo de tumores melanoc&#237;ticos pertenecientes a otras rutas patog&#233;nicas&#46;La OMS considera que el riesgo de transformaci&#243;n de los melanocitomas epitelioides pigmentados a un melanoma es medio&#47;alto&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Melanocitoma de Spitz</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#58;</span> pertenece a la ruta patog&#233;nica IV que va desde los nevus de Spitz hasta el melanoma de Spitz&#46; El melanocitoma de Spitz presenta alteraciones del gen <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span> que codifica para p16 y p14<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Por ello&#44; mientras que la p&#233;rdida de expresi&#243;n de p16 es un evento preocupante en muchos tumores melanoc&#237;ticos&#44; sobre todo de ruta patog&#233;nica I&#44; es bastante com&#250;n en la ruta patog&#233;nica de los Spitz&#46; La inactivaci&#243;n gen&#233;tica de <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span> sucede a menudo por deleci&#243;n homocigota&#44; pero tambi&#233;n puede suceder por mutaci&#243;n truncadora en un alelo&#44; seguida de p&#233;rdida de heterocigosidad&#44; a menudo debido a p&#233;rdida de parte del cromosoma 9&#46; Puesto que puede haber tumores con retenci&#243;n de una copia de <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span> que permanece activa&#44; la FISH no nos proporciona informaci&#243;n de tales casos&#44; debiendo complementarse con la inmunohistoqu&#237;mica para p16 &#40;que se mantendr&#225; positiva&#41;&#46; Esta &#250;ltima puede ser citopl&#225;smica o nuclear y&#44; a menudo&#44; se ve en &#171;mosaico&#187;&#44; es decir&#44; c&#233;lulas positivas y negativas de modo alternante&#46; Los melanocitomas de Spitz tienen una alta tendencia a invadir ganglios linf&#225;ticos regionales&#44; pero con un comportamiento global benigno y baja tasa de recurrencia&#46; La OMS considera que su riesgo de transformaci&#243;n a un melanoma es bajo&#47;medio&#46; Mientras que el melanocitoma de Spitz muestra una deleci&#243;n heterocigota de <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span>&#44; una deleci&#243;n homocigota deber&#237;a ser altamente sospechosa de melanoma de Spitz&#46; Tambi&#233;n mutaciones adicionales&#44; como en el promotor del <span class="elsevierStyleItalic">TERT</span>&#44; pueden alertar sobre un progreso a la malignidad en un melanocitoma de Spitz&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Melanocitoma en nevus cong&#233;nito</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#58;</span> se trata de una lesi&#243;n nodular de car&#225;cter intermedio aparecida sobre un nevus cong&#233;nito&#44; por lo tanto&#44; perteneciente a la ruta VII&#46; En la clasificaci&#243;n de la OMS&#44; este melanocitoma es sin&#243;nimo del t&#233;rmino &#171;n&#243;dulo en nevus cong&#233;nito&#187;&#46; A pesar de su aspecto histol&#243;gico alarmante&#44; estos melanocitomas suelen mostrar p&#233;rdidas o ganancias de cromosomas enteros&#44; al contrario que los melanomas&#44; que muestran alteraciones num&#233;ricas de segmentos cromos&#243;micos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46;La OMS considera que su riesgo de transformaci&#243;n a un melanoma es bajo&#47;medio&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">Melanocitoma azul</span>&#58; tambi&#233;n llamado&#44; en el pasado&#44; nevus azul celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46; Como tumor perteneciente a la ruta VIII&#44; suele mostrar mutaciones que activan la v&#237;a G-alfa-q &#40;mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">GNAQ</span>&#41;&#46; Al contrario que el melanocitoma penetrante profundo&#44; que muestra expresi&#243;n nuclear de betacatenina&#44; el melanocitoma azul presenta expresi&#243;n membranosa de ese marcador&#46; La OMS considera que su riesgo de transformaci&#243;n a melanoma es bajo&#47;intermedio&#46;</p></li></ul></p><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque la OMS aconseja una escisi&#243;n completa con m&#225;rgenes amplios &#40;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#41; para aquellos tumores melanoc&#237;ticos de alto riesgo de progresi&#243;n a melanoma&#44; no todos los autores est&#225;n de acuerdo en que el riesgo de progresi&#243;n de los distintos melanocitomas sea un hecho probado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Un melanoma spitzoide no es lo mismo que un melanoma de Spitz&#44; ni un tumor de Spitz lo mismo que un tumor spitzoide &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El melanoma de Spitz es el punto final de la ruta patog&#233;nica IV que se inicia en los nevus de Spitz y pasa por el melanocitoma de Spitz&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta ruta conlleva alteraciones gen&#233;ticas t&#237;picas de la &#171;familia Spitz&#187;&#44; como la ausencia de mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; en <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span> o en <span class="elsevierStyleItalic">NF1</span>&#44; y frecuente presencia de reordenamientos en los genes de las cinasas o mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span>&#46; Como las cinasas no suelen expresarse en melanocitos maduros normales y como la fusi&#243;n de cinasas suele conllevar su expresi&#243;n&#44; estas fusiones pueden detectarse por inmunohistoqu&#237;mica&#44; mediante el uso de anticuerpos contra ellas&#46; Sin embargo&#44; se debe tener en cuenta que no todas las fusiones son igual de efectivas en propiciar la expresi&#243;n de la cinasa correspondiente&#46; Sobre todo&#44; por lo que respecta a ALK y a ROS1&#44; la positividad en inmunohistoqu&#237;mica puede ser variable&#44; yendo desde citopl&#225;smica difusa a moteada <span class="elsevierStyleItalic">&#40;dot-like&#41;&#46;</span> De hecho&#44; la tinci&#243;n con ROS1 es frecuentemente d&#233;bil&#46; En el caso de NTRK &#40;1 y 3&#41;&#44; la expresi&#243;n suele ser tan intensa&#44; que expresiones moderadas&#44; d&#233;biles o parcheadas&#44; deber&#237;an ser consideradas dudosas por varios motivos&#58; <span class="elsevierStyleItalic">1&#41;</span> porque hay isoformas de NTRK que pueden expresarse en melanocitos normales&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">2&#41;</span> porque NTRK puede expresarse en tumores melanoc&#237;ticos no Spitz &#40;como nevus azules o nevus penetrantes profundos&#41;&#44; debido a sobreexpresi&#243;n de ALK mediante otros mecanismos moleculares&#46; Tambi&#233;n se debe tener en cuenta la expresi&#243;n nuclear de NTRK&#44; que suele verse m&#225;s en Spitz con fusiones de <span class="elsevierStyleItalic">NTRK3</span> que en los de <span class="elsevierStyleItalic">NTRK1</span>&#46; En la evaluaci&#243;n inmunohistoqu&#237;mica de la expresi&#243;n de las cinasas no se debe malinterpretar como positiva la tinci&#243;n de los macr&#243;fagos&#46; Para otras cinasas &#40;BRAF&#44; RAF1 o MAP3K8&#41;&#44; la inmunohistoqu&#237;mica no parece servir para predecir la existencia de fusiones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen tumores melanoc&#237;ticos &#40;tanto benignos como malignos&#41; con rasgos spitzoides en el estudio con hematoxilina eosina que no son&#44; sin embargo&#44; tumores de Spitz&#44; porque no siguen la ruta patog&#233;nica de los Spitz y&#44; por lo tanto&#44; no muestran las alteraciones gen&#233;ticas caracter&#237;sticas de estos&#46; Un ejemplo ser&#237;an los tumores spitzoides en adultos que siguen la ruta patog&#233;nica I y que frecuentemente muestran mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF&#44; NF1</span> o <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>&#46; De hecho&#44; y puesto que la transformaci&#243;n maligna de un tumor de Spitz benigno en un melanoma es un fen&#243;meno raro&#44; los melanomas de Spitz no son frecuentes&#46; Son mucho m&#225;s habituales los melanomas con aspecto spitzoide&#46;</p><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De entre los melanomas spitzoides&#44; hay un grupo que requiere menci&#243;n especial&#58; se trata de los que presentan inactivaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span>&#46; No hace mucho&#44; estas lesiones melanoc&#237;ticas se consideraban err&#243;neamente en el espectro de los tumores de Spitz&#46; No dejaba por ello de sorprender&#44; que en su mayor&#237;a mostrasen mutaciones de <span class="elsevierStyleItalic">BRAF o de RAF1</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#44; algo perfectamente entendible en el presente&#44; ya que sabemos que estos melanomas pertenecen a la ruta patog&#233;nica I&#44; de baja exposici&#243;n solar&#44; y las mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span> son un evento m&#225;s en la transformaci&#243;n a melanoma&#46; Por eso en el examen con hematoxilina eosina&#44; la mayor&#237;a de los BAPomas corresponden a nevus combinados&#44; con un n&#243;dulo focal del melanocitoma con mutaci&#243;n en <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span>&#44; en el seno de un nevus com&#250;n con mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#46; El n&#243;dulo del melanocitoma comparte la misma mutaci&#243;n en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> que el resto de los nevus debido a que la mutaci&#243;n en <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ha sido posterior a la de <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#46; A veces estos tumores muestran aspecto de tumor spitzoide&#44; pero con infiltrado inflamatorio prominente&#44; por lo que en el pasado&#44; muchos fueron clasificados de nevus de Spitz en halo&#46; Sin embargo&#44; no todos los tumores melanoc&#237;ticos spitzoides con prominente infiltrado son BAPomas&#46; As&#237;&#44; verdaderos tumores de Spitz con fusiones en <span class="elsevierStyleItalic">NTRK1</span> pueden tener gran cantidad de linfocitos acompa&#241;antes&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Un tumor de Spitz at&#237;pico no es un melanocitoma de Spitz y&#44; por lo tanto&#44; no deber&#237;an ser t&#233;rminos intercambiables</span><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por el mismo motivo&#44; el melanocitoma de Spitz pertenece a la ruta patog&#233;nica de la familia Spitz&#46; Por consenso&#44; un melanocitoma de Spitz debe mostrar deleci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span> con negatividad para p16 pero en ausencia de aberraciones cromos&#243;micas num&#233;ricas adicionales y sin otras mutaciones adicionales&#44; especialmente en el promotor del <span class="elsevierStyleItalic">TERT</span>&#46; Aunque los t&#233;rminos melanocitoma de Spitz y tumor de Spitz at&#237;pico se han intercambiado en muchas ocasiones en la literatura&#44; el t&#233;rmino melanocitoma de Spitz deber&#237;a ser reservado para aquellas lesiones con las alteraciones gen&#233;ticas comentadas&#46;</p><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado&#44; muchos de los nevus que en el pasado fueron clasificado como tumores de Spitz at&#237;picos son hoy reconocidos como otros tipos de tumores melanoc&#237;ticos incluidos en otras rutas patog&#233;nicas&#44; como la I &#40;de baja exposici&#243;n solar&#41;&#44; dadas sus alteraciones en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span> o <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">El concepto de nevus de sitio especial</span><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos nevus melanoc&#237;ticos muestran caracter&#237;sticas at&#237;picas o preocupantes en el estudio con hematoxilina eosina&#46; Sin embargo&#44; los estudios gen&#233;tico y molecular de estos nevus no han revelado resultados de riesgo en t&#233;rminos pron&#243;sticos o de progresi&#243;n a malignidad&#46; Esto hace pensar que las alteraciones histol&#243;gicas son resultado de la localizaci&#243;n de dichos nevus en zonas topogr&#225;ficas especiales &#40;zonas de roce o exposici&#243;n a otros agentes&#44; por ejemplo&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46;</p><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los principales &#171;sitios especiales&#187; son la mama y los pliegues corporales&#44; el cuero cabelludo&#44; el &#225;rea genital y las zonas acrales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46;</p><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las alteraciones histol&#243;gicas evidenciadas en estos nevus son variadas pero muchas veces preocupantes e incluyen confluencia de tecas&#44; cierto grado de extensi&#243;n pagetoide&#44; &#225;reas de fibrosis d&#233;rmica&#44; infiltrados inflamatorios&#44; p&#233;rdida de cohesi&#243;n melanoc&#237;tica en las tecas&#44; patr&#243;n irregular de distribuci&#243;n de las tecas o hipercromasia nuclear melanoc&#237;tica&#46; El conocimiento de las posibles alteraciones asociadas a cada localizaci&#243;n anat&#243;mica es mandatorio para no realizar un sobrediagn&#243;stico de melanoma en estos casos&#46;</p><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra de las importantes consideraciones sobre estos nevus de sitio especial es que&#44; a pesar de mostrar atipia no son &#171;nevus displ&#225;sicos&#187;&#44; entendiendo por tal el concepto de nevus marcador del riesgo de melanoma en algunas familias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a> y&#44; por lo tanto&#44; no deber&#237;an ser diagnosticados como tales&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Principales t&#233;cnicas de detecci&#243;n de alteraciones gen&#233;ticas usadas en la pr&#225;ctica diaria &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;</span><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los tumores melanoc&#237;ticos muestran alteraciones gen&#233;ticas desde su inicio&#44; es decir&#44; incluso cuando son benignos&#46; Tambi&#233;n pueden existir alteraciones epigen&#233;ticas que inactiven al gen&#44; sin necesidad de que haya alteraciones estructurales&#46; Estas &#250;ltimas no podr&#237;an ser&#44; por lo tanto&#44; detectadas por las t&#233;cnicas gen&#243;micas habitualmente empleadas&#46; Las alteraciones gen&#233;ticas son variadas&#44; y van&#44; por ejemplo&#44; desde mutaciones puntuales hasta p&#233;rdidas de segmentos cromos&#243;micos m&#225;s o menos grandes&#44; brazos completos&#44; cromosomas enteros o duplicaciones de material gen&#233;tico &#40;partes de cromosomas o cromosomas enteros&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con la t&#233;cnica de FISH logramos hibridaciones de sondas coloreadas y segmentos cromos&#243;micos del tumor melanoc&#237;tico&#46; De ese modo&#44; podemos detectar ausencia&#44; cambio de posici&#243;n &#40;traslocaciones&#44; fusiones&#44; etc&#46;&#41; o amplificaciones de tales segmentos&#46; Hay 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>sondas especiales que merecen menci&#243;n en el diagn&#243;stico de tumores melanoc&#237;ticos de dif&#237;cil filiaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">70&#44;71</span></a>&#58; sondas para las regiones <span class="elsevierStyleItalic">CCND1</span> &#40;11q13&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">RREB1</span> &#40;6p25&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">MYB</span> &#40;6q23&#41;&#46; La combinaci&#243;n de las 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ha dado buenos resultados en la distinci&#243;n entre melanomas y nevus&#46; Los resultados deben siempre ser contextualizados con los hallazgos histopatol&#243;gicos&#46; As&#237;&#44; por ejemplo&#44; una sola traslocaci&#243;n de las mencionadas no es sin&#243;nimo de melanoma&#46; De igual manera&#44; un test negativo para varias sondas tampoco es garante absoluto de benignidad&#46;</p><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con la hibridaci&#243;n gen&#243;mica comparada &#40;HGC&#41;&#44; el genoma del tumor melanoc&#237;tico es comparado con el de una c&#233;lula normal adyacente a la lesi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46; De ese modo se detectan p&#233;rdidas o ganancias de segmentos cromos&#243;micos m&#225;s o menos grandes&#44; e incluso de cromosomas enteros&#46; Solo cuando los segmentos son demasiado peque&#241;os pueden quedar &#171;invisibles&#187; a la HGC&#46; Mientras que los nevus no suelen tener alteraciones en las copias de segmentos cromos&#243;micos &#40;con algunas excepciones&#44; como las amplificaciones de 11p vistas en algunos nevus de Spitz&#41;&#44; los melanomas suelen presentar muchas alteraciones num&#233;ricas&#44; que incluyen segmentos de cromosomas o cromosomas completos&#46;</p><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La PCR es una t&#233;cnica de amplificaci&#243;n de segmentos cortos gen&#243;micos que permite detectar mutaciones en un determinado gen&#46; Se basa en el principio siguiente&#58; mediante un pol&#237;mero sint&#233;tico similar al ADN&#44; se bloquean los segmentos normales del gen a estudiar&#44; de tal manera que solo se amplificaran en los ciclos de PCR aquellos segmentos mutados&#46; Esta t&#233;cnica da muy buenos resultados para la detecci&#243;n de mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> y <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46;</p><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El resultado &#243;ptimo final de la transcripci&#243;n y la traducci&#243;n de un gen es la producci&#243;n de prote&#237;na&#46; Las prote&#237;nas pueden detectarse mediante inmunohistoqu&#237;mica&#44; que usa anticuerpos contra ant&#237;genos proteicos&#46; De esta manera&#44; por ejemplo&#44; detectamos las cinasas citopl&#225;smicas de muchos tumores de Spitz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Tambi&#233;n tiene valor la p&#233;rdida de expresi&#243;n de prote&#237;na&#44; que significa negatividad en inmunohistoqu&#237;mica&#46; Las limitaciones de esta t&#233;cnica son aquellos casos de producci&#243;n de prote&#237;nas an&#243;malas no funcionales&#44; en los que la inmunohistoqu&#237;mica seguir&#237;a siendo positiva&#46; Dentro de la inmunohistoqu&#237;mica&#44; merece menci&#243;n especial el anticuerpo PRAME &#40;del ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic"><span class="elsevierStyleUnderline">PR</span>eferentially expressed Antigen in MEl</span>anoma<span class="elsevierStyleItalic">&#41;&#44;</span> cuya expresi&#243;n nuclear debe verse con preocupaci&#243;n ante una lesi&#243;n melanoc&#237;tica histol&#243;gicamente at&#237;pica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">74&#44;75</span></a>&#46; La tinci&#243;n con PRAME no debe evaluarse en t&#233;rminos absolutos &#40;positividad&#47;negatividad&#41;&#44; sino relativos &#40;intensidad y porcentaje de tinci&#243;n&#41;&#44; y debe siempre ser contextualizada con los hallazgos histol&#243;gicos&#46; Usada de esa manera ha contribuido mucho a la orientaci&#243;n de muchas lesiones melanoc&#237;ticas en la pr&#225;ctica diaria&#46; Uno de sus mayores inconvenientes son&#44; sin embargo&#44; los tumores melanoc&#237;ticos de morfolog&#237;a spitzoide&#44; donde los resultados con PRAME no son tan buenos como en otros tipos de tumores melanoc&#237;ticos&#46; En este sentido&#44; recientemente&#44; sin embargo&#44; hay un art&#237;culo reciente que ha presentado la combinaci&#243;n de la inmunohistoqu&#237;mica para p16 y BRAF V600&#44; como superior a PRAME en tumores de fenotipo spitzoide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#46;</p><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Complementariamente a las t&#233;cnicas de secuenciaci&#243;n de segmentos gen&#233;ticos cortos&#44; se han desarrollado t&#233;cnicas de secuenciaci&#243;n masiva&#44; que permiten la secuenciaci&#243;n de fragmentos muy grandes de ADN&#46; Adem&#225;s de poder estudiar el genoma entero&#44; permiten el estudio selectivo del exoma&#44; o de unos cuantos genes seleccionados&#46; Esto permite detectar alteraciones gen&#233;ticas incluso no descritas en un tumor concreto&#46; Las secuenciaciones de nueva generaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">&#40;next generation sequencing</span> &#91;NGS&#93;&#41; combinan secuenciaciones de material ingente de ADN con unos costes asequibles para el uso diagn&#243;stico diario&#46; La NGS es capaz de demostrar alteraciones num&#233;ricas&#44; mutaciones&#44; deleciones&#44; inserciones y reordenamientos&#46; Esta t&#233;cnica ha sido usada con &#233;xito en la categorizaci&#243;n y diagn&#243;stico del melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Conclusiones</span><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los &#250;ltimos a&#241;os se ha impuesto la evidencia de que los tumores melanoc&#237;ticos malignos se desarrollan en rutas que implican alteraciones gen&#233;ticas y epigen&#233;ticas acumulativas y que van desde precursores benignos&#44; de malignidad intermedia&#44; o formas malignas <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span>&#44; hasta el polo final maligno del espectro&#46; Hasta la fecha&#44; han sido identificadas 9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>rutas patog&#233;nicas que acaban en alg&#250;n tipo de melanoma&#46; Algunas de estas rutas muestran una gran relaci&#243;n con exposici&#243;n solar mientras que otras no est&#225;n relacionadas con el sol&#46; Cada ruta muestra unas alteraciones gen&#233;ticas caracter&#237;sticas identificables que nos han resultado cruciales para el diagn&#243;stico correcto cada tumor melanoc&#237;tico&#46; La histopatolog&#237;a con hematoxilina-eosina sigue&#44; no obstante&#44; representando un papel diagn&#243;stico fundamental y es el escenario en el que todas las dem&#225;s t&#233;cnicas auxiliares usadas&#44; se deben contextualizar&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Conflicto de intereses</span><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ruta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Precursor benigno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Formas intermedias de la ruta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo de melanoma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Alteraciones gen&#233;ticas implicadas en la ruta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Nevus melanoc&#237;tico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Displasia melanoc&#237;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">De extensi&#243;n superficial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanocitoma con inactivaci&#243;n de BAP1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanoma por inactivaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanocitoma penetrante profundo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanoma penetrante profundo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">CTNNB1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">APC</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanocitoma epitelioide pigmentado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanoma epitelioide pigmentado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">PRKAR1A&#44; PRKCA</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">II&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#191;Proliferaci&#243;n intraepid&#233;rmica benigna sin atipia&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lentigo maligno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanoma lentigo maligno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">KIT</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#191;Proliferaci&#243;n intraepid&#233;rmica benigna sin atipia&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanoma in situ&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanoma desmopl&#225;sico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">NF1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">ERRB2</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">MAP2K1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">MET</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">TERT</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">PIK3CA</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nevus de Spitz&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanocitoma de Spitz&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanoma de Spitz&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">ALK</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">ROS1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">RET</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NTRK1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NTRK3</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> &#40;reordenamientos&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">MET&#44; CDKN2A</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">V&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#191;Nevus acral&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanoma in situ acral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanoma acral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">KIT</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NTRK</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">ALK</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NF1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">CCDN1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">VI&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#191;Melanosis de mucosas&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanoma in situ de mucosas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanoma lentiginoso de mucosas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">KIT</span>&#46; <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">KRAS</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NF1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">CCDN1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">MDM2</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">VII&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Nevus cong&#233;tino&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanocitoma en nevus cong&#233;nito&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanoma en nevus cong&#233;nito&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> &#40;mutaciones y reordenamientos&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">VIII&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Nevus azul&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Melanocitoma del tipo nevus azul celular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanoma en nevus azul&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">GNAQ</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">GNA11</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">IX&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#191;Nevus uveal&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#191;&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Melanoma uveal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">GNAQ</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">GNA11</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Principales alteraciones gen&#233;ticas implicadas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ruta patog&#233;nica por la que se origina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Significado cl&#237;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Nevus de Spitz&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span>&#44; reordenamientos en <span class="elsevierStyleItalic">ALK</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">ROS1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">RET</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NTRK1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NTRK3</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">MET</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tumor benigno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Melanocitoma de Spitz&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span>&#44; reordenamientos en <span class="elsevierStyleItalic">ALK</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">ROS1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">RET</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NTRK1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NTRK3</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">MET</span>Frecuente deleci&#243;n heterocigota de <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span>&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Tumor de malignidad intermedia con capacidad de diseminaci&#243;n local y un riesgo su riesgo bajo&#47;medio de transformaci&#243;n a melanoma si no es extirpado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Melanoma de Spitz&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">HRAS</span>&#44; reordenamientos en <span class="elsevierStyleItalic">ALK</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">ROS1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">RET</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NTRK1</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NTRK3</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">MET</span>Frecuente deleci&#243;n homocigota de <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tumor maligno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Melanoma spitzoide&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">CDKN2A</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tumor maligno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Melanoma por inactivaci&#243;n de BAP1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">BAP1</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">I&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tumor maligno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Definici&#243;n de la t&#233;cnica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Principales ventajas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Principales desventajas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Inmunohistoqu&#237;mica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Detecci&#243;n de ant&#237;genos mediante anticuerpos marcados con sustancias coloreadas&#46; Las zonas de los ant&#237;genos se ver&#225;n de color al microscopio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Es barata y est&#225; extendida &#40;accesible a pr&#225;cticamente todos los laboratorios&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Solo permite detectar alteraciones gen&#233;ticas cuando estas &#250;ltimas tienen repercusi&#243;n en la prote&#237;na &#40;p&#233;rdida de ant&#237;genos&#44; p&#233;rdida de expresi&#243;n de la prote&#237;na&#41;Muchas veces no puede distinguir entre prote&#237;na funcional y mutada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">FISH&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hibridaci&#243;n de sondas gen&#233;ticas marcadas con color&#44; con segmentos del ADN de las c&#233;lulas a estudiar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Permiten estudiar deleciones&#44; amplificaciones y traslocaciones&#44; seg&#250;n el tipo de sonda empleados&#46; Permiten tambi&#233;n saber si una deleci&#243;n o un reordenamiento es homocigoto o heterocigoto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">La evaluaci&#243;n de la t&#233;cnica lleva tiempoLa t&#233;cnica no detecta mutaciones puntuales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Hibridaci&#243;n gen&#243;mica comparada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Compara mediante hibridaci&#243;n el genoma de la c&#233;lula problema con el de una c&#233;lula normal&#46; De este modo detecta p&#233;rdidas o ganancias de segmentos gen&#233;ticos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Permite estudiar todo el material gen&#233;tico de la c&#233;lula problema&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Es una t&#233;cnica cara y casi inaccesible a la mayor&#237;a de laboratoriosPuede no detectar las p&#233;rdidas o ganancias de segmentos gen&#233;ticos cuando son muy peque&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">PCR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Amplifica genes o segmentos de genes previamente seleccionados&#46; Si se bloquean previamente los segmentos normales no mutados&#44; la amplificaci&#243;n solo se producir&#225; cuando los segmentos gen&#233;ticos est&#233;n mutados&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Permite el estudio r&#225;pido de mutaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">No permite la investigaci&#243;n de reordenamientos gen&#233;ticos del tipo de las traslocaciones o las amplificaciones&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">T&#233;cnicas de secuenciaci&#243;n masiva &#40;NEXT generation&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Secuencian fragmentos muy grandes de cromosomas&#44; incluso cromosomas enteros o todo el genoma de una c&#233;lula&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Permite la detecci&#243;n de alteraciones gen&#233;ticas previamente no identificadas en un tumor &#171;a estudiar&#187;Es v&#225;lida para la demostraci&#243;n de alteraciones num&#233;ricas&#44; mutaciones&#44; deleciones&#44; inserciones y reordenamientos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Es una t&#233;cnica cara y no accesible a todos los laboratorios&#44; aunque va ganando terreno&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Article information
ISSN: 00017310
Original language: Spanish
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