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hijo de padres sanos no consangu&#237;neos&#44; que hac&#237;a seguimiento por talla baja y dificultad para el aprendizaje&#46; En la exploraci&#243;n f&#237;sica destacaba m&#250;ltiples lentigos de 3-4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm en la cara&#44; el cuello y el tronco&#44; con afectaci&#243;n de axilas e ingles &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41; Adem&#225;s&#44; presentaba 6 m&#225;culas marrones de bordes irregulares distribuidas en el tronco&#44; la mayor en la zona gl&#250;tea derecha de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Tambi&#233;n se observaba un cuello corto y puente nasal ancho&#46; En el estudio gen&#233;tico se demostr&#243; una mutaci&#243;n c&#46;1492C&#62;T &#40;R498W&#41; en heterocigosis &#40;p&#46; Arg498Trp&#41; en el ex&#243;n 13 en el gen PTPN11&#46; El estudio cardiol&#243;gico y la audiometr&#237;a fueron normales&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el 85&#37; de casos&#44; el SNML se asocia a mutaciones en el gen PTPN11<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#44; que codifica para la prote&#237;na tirosina-fosfatasa SHP2&#44; que participa en la transducci&#243;n de se&#241;ales en la v&#237;a RAS-MAPK&#44; implicada en procesos de proliferaci&#243;n y diferenciaci&#243;n celular&#46; La patog&#233;nesis del desarrollo de los lentigos se explica por un aumento en la s&#237;ntesis de melanina de los melanocitos&#44; causado por la mutaci&#243;n en SHP2&#46; A ello contribuye la activaci&#243;n de las v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n de Akt&#47;mTOR y STAT3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; La alteraci&#243;n de estas v&#237;as de transducci&#243;n&#44; implicadas en la tumorog&#233;nesis&#44; puede incrementar el riesgo de diversas neoplasias en el SNML&#44; incluido el melanoma&#44; habi&#233;ndose descrito cinco casos hasta la fecha<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las manifestaciones cut&#225;neas son los hallazgos m&#225;s distintivos y los m&#225;s frecuentes en esta entidad&#46; Los lentigos pueden ser cong&#233;nitos&#44; aunque suelen aparecer alrededor de los 5 a&#241;os&#44; aumentando en n&#250;mero con la edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Son lesiones de tonalidad marr&#243;n oscuro&#44; de pocos mil&#237;metros que se localizan en el polo cef&#225;lico y el tronco&#44; respetando las mucosas&#46; Las manchas caf&#233; con leche aparecen en aproximadamente la mitad de los pacientes y adquieren un tono m&#225;s oscuro que las manchas caf&#233; con leche t&#237;picas&#44; por lo que reciben el nombre de m&#225;culas caf&#233; negro&#46; Las caracter&#237;sticas dermatosc&#243;picas e histol&#243;gicas de los lentigos y las m&#225;culas caf&#233; negro var&#237;an en funci&#243;n de su tonalidad marr&#243;n oscura o marr&#243;n clara &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los individuos afectos comparten rasgos fenot&#237;picos con el s&#237;ndrome de Noonan como la dismorfia facial&#44; en forma de ptosis palpebral&#44; hipertelorismo&#44; puente nasal ancho y orejas de implantaci&#243;n baja&#46; Tambi&#233;n pueden presentar talla baja y <span class="elsevierStyleItalic">pectus excavatum</span> y <span class="elsevierStyleItalic">carinatum</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;5</span></a>&#46; La anomal&#237;a card&#237;aca m&#225;s frecuente y potencialmente letal es la miocardiopat&#237;a hipertr&#243;fica&#44; que aparece hasta en el 80&#37; de los individuos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Menos frecuentes son la estenosis pulmonar y otras valvulopat&#237;as mitrales y a&#243;rticas&#46; Los trastornos de conducci&#243;n electrocardiogr&#225;ficos aparecen en hasta el 75&#37; de los casos&#46; Entre las anomal&#237;as urogenitales destaca la criptorquidia bilateral hasta en un 50&#37; de los varones&#44; as&#237; como hipospadias&#44; hipoplasia genital y ri&#241;&#243;n en herradura&#46; El 25&#37; de los pacientes pueden desarrollar una sordera neurosensorial&#46; La discapacidad intelectual&#44; si est&#225; presente&#44; suele ser leve&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico de SNML requiere una alta sospecha cl&#237;nica&#44; si bien suele ser necesario un an&#225;lisis gen&#233;tico para su confirmaci&#243;n&#46; El diagn&#243;stico diferencial debe realizarse con otras rasopat&#237;as&#44; en especial con el s&#237;ndrome de Noonan y la neurofibromatosis tipo 1&#46; El solapamiento fenot&#237;pico con el s&#237;ndrome de Noonan y la ausencia de lentiginosis en los primeros a&#241;os de vida a&#241;aden complejidad al diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta donde sabemos&#44; se han descrito 12 mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">missense</span> en el gen PTPN11 para el SNML<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> y hay escasas publicaciones para la mutaci&#243;n R498W&#44; que present&#243; el caso descrito&#46; Si bien las mutaciones en el ex&#243;n 13 del gen PTPN11 se han asociado a cardiopat&#237;a cong&#233;nita en el contexto de SNML<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; no fue as&#237; en nuestro paciente&#46; Otro caso de reciente publicaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> compart&#237;a un fenotipo similar al del paciente presentado&#44; ya que destacaba la ausencia de afectaci&#243;n cardiol&#243;gica y auditiva&#46; Ello pone de manifiesto el amplio espectro fenot&#237;pico y expresividad variable del SNML&#44; as&#237; como la necesidad de considerar esta entidad&#44; aun cuando no haya miocardiopat&#237;a hipertr&#243;fica o estenosis pulmonar&#46; Incluso entre miembros de una familia que comparten la misma mutaci&#243;n puede haber fenotipos discordantes&#44; especialmente en relaci&#243;n con las anomal&#237;as card&#237;acas&#44; genitales y esquel&#233;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En definitiva&#44; es importante destacar el papel del dermat&#243;logo en el diagn&#243;stico precoz en el SNML&#44; ya que la expresi&#243;n cl&#237;nica de la enfermedad puede verse al inicio limitada a la piel&#46; Ante la sospecha cl&#237;nica de SNML&#44; se debe aconsejar un estudio gen&#233;tico&#44; as&#237; como la evaluaci&#243;n multidisciplinar y peri&#243;dica por parte de cardi&#243;logos&#44; endocrin&#243;logos&#44; dermat&#243;logos y otros especialistas&#46;</p></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tama&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Lesi&#243;n pigmentada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dermatoscopia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Histolog&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Ret&#237;culo pigmentado &#40;100&#37;&#41;Manchas de pigmento multifocales &#40;13&#44;3&#37;&#41;Puntos negros o gl&#243;bulos marrones &#40;10&#37;&#41;Extensiones ramificadas &#40;3&#44;3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Proliferaci&#243;n intensa de crestas epid&#233;rmicasHiperplasia melanoc&#237;tica lentiginosa continuaHiperpigmentaci&#243;n de la capa basalNidos de melanocitos juncionales abortivosMelanofagia intensaFibroplasia lamelarInfiltrado inflamatorio moderado</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">MCN tonalidad marr&#243;n oscuro&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Ret&#237;culo pigmentado &#40;100&#37;&#41;Manchas de pigmento multifocales &#40;12&#44;5&#37;&#41;Gl&#243;bulos marrones &#40;12&#44;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Extensiones ramificadas tipo hifa &#40;100&#37;&#41;Manchas de pigmento multifocales &#40;17&#44;6&#37;&#41;Gl&#243;bulos marrones &#40;11&#44;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Hiperplasia melanoc&#237;tica lentiginosa discontinuaHiperpigmentaci&#243;n de la capa basal leveEscasa presencia de nidos melanocitos juncionales abortivos y de infiltrado inflamatorio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Carta científico-clínica
Síndrome de Noonan con múltiples lentigos
Noonan Syndrome With Multiple Lentigines
M. Martinez-Molina
Corresponding author
manel.martmol@gmail.com

Autor para correspondencia.
, M. Fabregat-Pratdepadua, I. Bielsa Marsol
Servicio de Dermatología, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Universidad Autónoma de Barcelona, Barcelona, España
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hijo de padres sanos no consangu&#237;neos&#44; que hac&#237;a seguimiento por talla baja y dificultad para el aprendizaje&#46; En la exploraci&#243;n f&#237;sica destacaba m&#250;ltiples lentigos de 3-4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm en la cara&#44; el cuello y el tronco&#44; con afectaci&#243;n de axilas e ingles &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41; Adem&#225;s&#44; presentaba 6 m&#225;culas marrones de bordes irregulares distribuidas en el tronco&#44; la mayor en la zona gl&#250;tea derecha de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Tambi&#233;n se observaba un cuello corto y puente nasal ancho&#46; En el estudio gen&#233;tico se demostr&#243; una mutaci&#243;n c&#46;1492C&#62;T &#40;R498W&#41; en heterocigosis &#40;p&#46; Arg498Trp&#41; en el ex&#243;n 13 en el gen PTPN11&#46; El estudio cardiol&#243;gico y la audiometr&#237;a fueron normales&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el 85&#37; de casos&#44; el SNML se asocia a mutaciones en el gen PTPN11<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#44; que codifica para la prote&#237;na tirosina-fosfatasa SHP2&#44; que participa en la transducci&#243;n de se&#241;ales en la v&#237;a RAS-MAPK&#44; implicada en procesos de proliferaci&#243;n y diferenciaci&#243;n celular&#46; La patog&#233;nesis del desarrollo de los lentigos se explica por un aumento en la s&#237;ntesis de melanina de los melanocitos&#44; causado por la mutaci&#243;n en SHP2&#46; A ello contribuye la activaci&#243;n de las v&#237;as de se&#241;alizaci&#243;n de Akt&#47;mTOR y STAT3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; La alteraci&#243;n de estas v&#237;as de transducci&#243;n&#44; implicadas en la tumorog&#233;nesis&#44; puede incrementar el riesgo de diversas neoplasias en el SNML&#44; incluido el melanoma&#44; habi&#233;ndose descrito cinco casos hasta la fecha<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las manifestaciones cut&#225;neas son los hallazgos m&#225;s distintivos y los m&#225;s frecuentes en esta entidad&#46; Los lentigos pueden ser cong&#233;nitos&#44; aunque suelen aparecer alrededor de los 5 a&#241;os&#44; aumentando en n&#250;mero con la edad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Son lesiones de tonalidad marr&#243;n oscuro&#44; de pocos mil&#237;metros que se localizan en el polo cef&#225;lico y el tronco&#44; respetando las mucosas&#46; Las manchas caf&#233; con leche aparecen en aproximadamente la mitad de los pacientes y adquieren un tono m&#225;s oscuro que las manchas caf&#233; con leche t&#237;picas&#44; por lo que reciben el nombre de m&#225;culas caf&#233; negro&#46; Las caracter&#237;sticas dermatosc&#243;picas e histol&#243;gicas de los lentigos y las m&#225;culas caf&#233; negro var&#237;an en funci&#243;n de su tonalidad marr&#243;n oscura o marr&#243;n clara &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los individuos afectos comparten rasgos fenot&#237;picos con el s&#237;ndrome de Noonan como la dismorfia facial&#44; en forma de ptosis palpebral&#44; hipertelorismo&#44; puente nasal ancho y orejas de implantaci&#243;n baja&#46; Tambi&#233;n pueden presentar talla baja y <span class="elsevierStyleItalic">pectus excavatum</span> y <span class="elsevierStyleItalic">carinatum</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;5</span></a>&#46; La anomal&#237;a card&#237;aca m&#225;s frecuente y potencialmente letal es la miocardiopat&#237;a hipertr&#243;fica&#44; que aparece hasta en el 80&#37; de los individuos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Menos frecuentes son la estenosis pulmonar y otras valvulopat&#237;as mitrales y a&#243;rticas&#46; Los trastornos de conducci&#243;n electrocardiogr&#225;ficos aparecen en hasta el 75&#37; de los casos&#46; Entre las anomal&#237;as urogenitales destaca la criptorquidia bilateral hasta en un 50&#37; de los varones&#44; as&#237; como hipospadias&#44; hipoplasia genital y ri&#241;&#243;n en herradura&#46; El 25&#37; de los pacientes pueden desarrollar una sordera neurosensorial&#46; La discapacidad intelectual&#44; si est&#225; presente&#44; suele ser leve&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagn&#243;stico de SNML requiere una alta sospecha cl&#237;nica&#44; si bien suele ser necesario un an&#225;lisis gen&#233;tico para su confirmaci&#243;n&#46; El diagn&#243;stico diferencial debe realizarse con otras rasopat&#237;as&#44; en especial con el s&#237;ndrome de Noonan y la neurofibromatosis tipo 1&#46; El solapamiento fenot&#237;pico con el s&#237;ndrome de Noonan y la ausencia de lentiginosis en los primeros a&#241;os de vida a&#241;aden complejidad al diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta donde sabemos&#44; se han descrito 12 mutaciones <span class="elsevierStyleItalic">missense</span> en el gen PTPN11 para el SNML<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> y hay escasas publicaciones para la mutaci&#243;n R498W&#44; que present&#243; el caso descrito&#46; Si bien las mutaciones en el ex&#243;n 13 del gen PTPN11 se han asociado a cardiopat&#237;a cong&#233;nita en el contexto de SNML<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; no fue as&#237; en nuestro paciente&#46; Otro caso de reciente publicaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> compart&#237;a un fenotipo similar al del paciente presentado&#44; ya que destacaba la ausencia de afectaci&#243;n cardiol&#243;gica y auditiva&#46; Ello pone de manifiesto el amplio espectro fenot&#237;pico y expresividad variable del SNML&#44; as&#237; como la necesidad de considerar esta entidad&#44; aun cuando no haya miocardiopat&#237;a hipertr&#243;fica o estenosis pulmonar&#46; Incluso entre miembros de una familia que comparten la misma mutaci&#243;n puede haber fenotipos discordantes&#44; especialmente en relaci&#243;n con las anomal&#237;as card&#237;acas&#44; genitales y esquel&#233;ticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En definitiva&#44; es importante destacar el papel del dermat&#243;logo en el diagn&#243;stico precoz en el SNML&#44; ya que la expresi&#243;n cl&#237;nica de la enfermedad puede verse al inicio limitada a la piel&#46; Ante la sospecha cl&#237;nica de SNML&#44; se debe aconsejar un estudio gen&#233;tico&#44; as&#237; como la evaluaci&#243;n multidisciplinar y peri&#243;dica por parte de cardi&#243;logos&#44; endocrin&#243;logos&#44; dermat&#243;logos y otros especialistas&#46;</p></span>"
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                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Histolog&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Ret&#237;culo pigmentado &#40;100&#37;&#41;Manchas de pigmento multifocales &#40;13&#44;3&#37;&#41;Puntos negros o gl&#243;bulos marrones &#40;10&#37;&#41;Extensiones ramificadas &#40;3&#44;3&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Proliferaci&#243;n intensa de crestas epid&#233;rmicasHiperplasia melanoc&#237;tica lentiginosa continuaHiperpigmentaci&#243;n de la capa basalNidos de melanocitos juncionales abortivosMelanofagia intensaFibroplasia lamelarInfiltrado inflamatorio moderado</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ret&#237;culo pigmentado &#40;100&#37;&#41;Manchas de pigmento multifocales &#40;12&#44;5&#37;&#41;Gl&#243;bulos marrones &#40;12&#44;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">MCN tonalidad marr&#243;n claro&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Extensiones ramificadas tipo hifa &#40;100&#37;&#41;Manchas de pigmento multifocales &#40;17&#44;6&#37;&#41;Gl&#243;bulos marrones &#40;11&#44;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Hiperplasia melanoc&#237;tica lentiginosa discontinuaHiperpigmentaci&#243;n de la capa basal leveEscasa presencia de nidos melanocitos juncionales abortivos y de infiltrado inflamatorio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Article information
ISSN: 00017310
Original language: Spanish
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2024 October 247 78 325
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2022 December 81 53 134
2022 November 76 66 142
2022 October 4 28 32
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