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su enorme incidencia global hace que los casos agresivos no deban ser despreciados&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El problema de los CBC que terminan siendo de gran agresividad local o metast&#225;sicos es&#44; en muchos casos&#44; la infravaloraci&#243;n de su potencial agresivo&#44; no solo por el paciente&#44; sino por desgracia tambi&#233;n muchas veces por el m&#233;dico&#44; incluso por el dermat&#243;logo&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los dermat&#243;logos debemos conocer los factores de riesgo que predicen el potencial comportamiento m&#225;s agresivo de algunos CBC&#46; Estos factores de riesgo se dividen esencialmente en factores cl&#237;nicos y en factores histol&#243;gicos&#46; Dentro de los factores cl&#237;nicos de riesgo en el CBC podemos destacar la localizaci&#243;n&#44; con una serie de &#225;reas de alto riesgo &#40;&#225;reas H&#58; high-risk&#41; que recoge la NCCN y que incluyen la zona centrofacial&#44; la periocular&#44; periauricular&#44; el &#225;rea genital&#44; las manos y los pies&#46; Es curioso que el cuero cabelludo que es reconocido en las 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>series cl&#225;sicas de revisi&#243;n de CBC metast&#225;sicos publicadas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a> como una zona sobrerrepresentada en este grupo agresivo de CBC no sea incluida como localizaci&#243;n de alto riesgo en las gu&#237;as ni en la mayor&#237;a de los textos&#46; Por el contrario&#44; la localizaci&#243;n en el cuero cabelludo en el CBC se suele considerar como &#171;zona M&#187; &#40;de riesgo medio&#41;&#46; Otros datos cl&#237;nicos de riesgo del CBC son&#58; el largo tiempo de evoluci&#243;n&#44; los casos descuidados por el paciente o el m&#233;dico&#44; los casos multirrecidivados&#44; el tama&#241;o mayor de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm &#40;CBC &#171;gigantes&#187;&#41;&#44; la profundidad de la invasi&#243;n y especialmente el antecedente de radioterapia previa en la zona afectada&#46; En esta revisi&#243;n nos vamos a ocupar especialmente de los hallazgos histopatol&#243;gicos predictivos de agresividad en el CBC e incluyen las variedades histol&#243;gicas cl&#225;sicas de CBC &#171;agresivas&#187;&#58; la morfeiforme&#44; la infiltrativa&#44; la micronodular&#44; la metat&#237;pica&#44; la basoescamosa y la sarcomatoide por su mayor tendencia a la infiltraci&#243;n local y su asociaci&#243;n a formas recurrentes&#44; localmente avanzadas o a los casos raros de CBC metast&#225;sicos&#46; Y revisaremos tambi&#233;n 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>hallazgos histol&#243;gicos&#44; uno bien conocido y reflejado en la literatura &#8212;incluso posiblemente un poco sobrestimado&#44; como explicaremos m&#225;s adelante&#8212;&#44; que es la infiltraci&#243;n perineural de filetes nerviosos de m&#225;s de 0&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm de di&#225;metro o subd&#233;rmicos&#44; y el otro es la extensi&#243;n subgaleal&#44; que no ha sido muy reconocido en la literatura como factor predictivo de agresividad en el CBC y sobre que el que queremos llamar la atenci&#243;n&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pese a que los dermat&#243;logos tendemos a creer que con la exploraci&#243;n cl&#237;nica de nuestros pacientes con CBC somos capaces de predecir en buena medida los que corresponden a una variedad histol&#243;gica agresiva&#44; un trabajo reciente multic&#233;ntrico franc&#233;s con el estudio prospectivo de 2&#46;274 casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> demostr&#243; que el diagn&#243;stico prequir&#250;rgico de formas histol&#243;gicamente agresivas &#40;que ellos hicieron sin&#243;nimo de morfeiformes&#41; solo fue correcto en un 22&#37; de los casos&#46; Por otro lado&#44; no debemos olvidar que se calcula que hasta en un 20&#37; de los casos la biopsia previa por punch de un CBC puede fallar para definir el subtipo histol&#243;gico predominante con respecto a lo que determina la extirpaci&#243;n completa del mismo tumor&#46; Esto se explica en parte porque en torno a un 40-70&#37; de los CBC no son puros&#44; sino que son mixtos con distintos patrones coexistiendo en un mismo tumor&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Variedades histol&#243;gicas agresivas de carcinoma basocelular</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen m&#225;s de 20 variedades histol&#243;gicas descritas de CBC&#58; superficial&#44; s&#243;lida o nodular&#44; morfeiforme&#44; infiltrativo&#44; micronodular&#44; metat&#237;pico&#44; basoescamoso&#44; con diferenciaci&#243;n escamosa&#44; queratinizante&#44; adenoide&#44; qu&#237;stico&#44; pigmentado&#44; queloidiano&#44; infundibuloqu&#237;stico&#44; fibroepitelioma de Pinkus&#44; con diferenciaci&#243;n seb&#225;cea&#44; matricial&#44; de c&#233;lulas granulares&#44; de c&#233;lulas monstruosas&#44; en anillo de sello&#44; adamantinoide o schwannoide&#44; entre otros&#46; Sin embargo&#44; el 95&#37; de todos los CBC pertenecen a alguna de las 5 variedades m&#225;s frecuentes que son&#58; la nodular &#40;o s&#243;lida&#41; que supone en torno al 70&#37; de los casos&#44; la superficial &#40;10-15&#37;&#41;&#59; la morfeiforme &#40;5&#37;&#41;&#59; la infiltrativa &#40;5&#37;&#41; y la micronodular &#40;5&#37;&#41;&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto a las variedades descritas como &#171;agresivas&#187; en el CBC debemos destacar que en la revisi&#243;n m&#225;s larga publicada hasta la fecha de CBC metast&#225;sicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> se encontr&#243; que las variedades morfeiforme e infiltrativa fueron responsables del 19&#37; de los casos metast&#225;sicos&#46; Y a&#250;n m&#225;s llamativo es el caso de los CBC metat&#237;picos y basoescamosos&#44; que fueron el origen del 38&#37; de todos los casos metast&#225;sicos&#44; lo cual da idea de su potencial agresivo si recordamos que ambas variedades se diagnostican como m&#225;ximo en un 3&#37; de todos los CBC&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay bastante confusi&#243;n en la literatura con respecto a los t&#233;rminos &#171;metat&#237;pico&#187; y &#171;basoescamoso&#187; como variedades del CBC que muchos autores&#44; incluso en textos cl&#225;sicos de dermatopatolog&#237;a como el de Mckee&#44; consideran directamente sin&#243;nimos y usan indistintamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Sin embargo&#44; otros autores&#44; incluyendo tambi&#233;n textos cl&#225;sicos de dermatopatolog&#237;a como el de Weedon&#44; distinguen claramente estas 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>variedades entre s&#237;&#46; As&#237;&#44; tanto el CBC metat&#237;pico como el basoescamoso tienen en com&#250;n la ausencia de hilera de c&#233;lulas columnares en la periferia de sus islotes y pueden tener o no &#225;reas de CBC convencional&#46; Sin embargo&#44; el CBC basoescamoso muestra &#225;reas casi indistinguibles de un carcinoma de c&#233;lulas escamosas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41; que no aparecen en el CBC metat&#237;pico&#46; Lo que caracteriza al CBC metat&#237;pico es la presencia de agregados de c&#233;lulas metat&#237;picas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#44; que son unas c&#233;lulas m&#225;s p&#225;lidas y grandes que las de CBC convencional&#44; pero m&#225;s peque&#241;as y menos eosin&#243;filas que las del carcinoma de c&#233;lulas escamosas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; As&#237;&#44; podr&#237;amos definir el CBC metat&#237;pico como un CBC &#171;desdiferenciado&#187; que recuerda morfol&#243;gicamente al tumor de Merkel&#44; mientras que el CBC basoescamoso ser&#237;a un CBC diferenciado que recuerda a un carcinoma de c&#233;lulas escamosas&#46; No obstante&#44; parece que la distinci&#243;n entre estas 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>variedades de CBC no tiene gran repercusi&#243;n pr&#225;ctica ya que su comportamiento biol&#243;gico en cuanto a recurrencias y supervivencia es similar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; probablemente por este motivo en el &#250;ltimo libro de la Organizaci&#243;n Mundial de la Salud de tumores cut&#225;neos se unifiquen las 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>bajo el t&#233;rmino de carcinoma basoescamoso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; La variedad de CBC metat&#237;pico se ha descrito en la literatura en casos de CBC tratado previamente con vismodegib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; y nosotros recientemente lo hemos visto tambi&#233;n en casos tratados con sonidegib &#40;datos no publicados&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los diagn&#243;sticos diferenciales m&#225;s importantes por su repercusi&#243;n pr&#225;ctica de estas 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>variedades de CBC son el carcinoma de c&#233;lulas escamosas en el caso del CBC basoescamoso y el tumor de Merkel en el caso del CBC metat&#237;pico&#46; En caso de duda la inmunohistoqu&#237;mica&#44; ser&#225; de utilidad ya que el carcinoma de c&#233;lulas escamosas es negativo para BER-Ep4&#44; que es positivo el en el CBC&#44; y la CK20&#44; que es positiva en el tumor de Merkel y negativa en el CBC&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay otros 2 t&#233;rminos que pueden originar confusi&#243;n con los 2 anteriores y que nos podemos encontrar en el informe anatomopatol&#243;gico que son los de CBC con &#171;diferenciaci&#243;n escamosa&#187; y el CBC &#171;queratinizante&#187; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; Estas 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#250;ltimas variedades de CBC tienen todas las caracter&#237;sticas propias del CBC convencional&#44; pero muestran &#225;reas dentro del tumor de islotes de c&#233;lulas escamosas en el primer caso o de queratinizaci&#243;n abrupta de los islotes en el segundo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Ninguna de estas 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>variedades parece implicar un comportamiento m&#225;s agresivo del CBC en cuesti&#243;n&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra variedad de CBC considerada cl&#225;sicamente como &#171;agresiva&#187; es la variedad morfeiforme o esclerosante que se caracteriza por la fibrosis prominente del estroma&#44; ocasionalmente casi queloideo y porque los nidos de c&#233;lulas basaloides son delgados o peque&#241;os y no muestran empalizada perif&#233;rica ni grietas de retracci&#243;n con el estroma &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46; Es una variedad que con frecuencia afecta a la dermis profunda y no es rara la infiltraci&#243;n perineural&#46; Cl&#237;nicamente se suele corresponder con placas de aspecto seudocicatricial&#44; aunque esto puede fallar como ya hemos comentado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La variedad de CBC infiltrante se parece a la variedad morfeiforme en la presencia de nidos alargados y a veces muy peque&#241;os&#44; sin hilera en empalizada ni grietas entre los islotes epiteliales y el estroma&#44; pero no asocia el estroma fibr&#243;tico del CBC morfeiforme&#46; Con relativa frecuencia el CBC infiltrante asocia &#225;reas de CBC morfeiforme unas veces o convencional nodular en superficie otras&#44; lo que puede llevar a infravalorarlo en la biopsia inicial si esta es superficial&#46; Es curioso que la presencia de patrones histol&#243;gicos mixtos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a>&#41; se ha relacionado en la literatura con la probabilidad aumentada de existencia de extensi&#243;n subcl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra variedad histol&#243;gica de CBC &#171;agresiva&#187; que debemos mencionar es la variedad micronodular&#44; que es una variedad de CBC peculiar constituida al menos en un 50&#37; por peque&#241;os islotes epiteliales basaloides redondeados sin hilera en empalizada en la periferia de los islotes ni grietas de retracci&#243;n entre el epitelio y el estroma&#46; Esta variedad de CBC muestra una capacidad de infiltraci&#243;n histol&#243;gica muy superior a lo que sugiere la cl&#237;nica y en nuestra experiencia asienta con frecuencia en el &#225;rea perinasal&#46; Los islotes del CBC micronodular suelen ser muy poco cohesivos en la periferia del tumor &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 6</a>&#41;&#44; de modo que esto sumado al peque&#241;o tama&#241;o de dichos islotes &#40;menor de 0&#44;15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#41; puede dificultar la obtenci&#243;n de unos m&#225;rgenes libres de tumor fiables&#44; incluso con cirug&#237;a de Mohs en congelaci&#243;n&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La &#250;ltima variedad de CBC &#171;agresivo&#187; es la variedad sarcomatoide&#44; en la que el componente mesenquimal del CBC consiste en un sarcoma pleom&#243;rfico&#44; un osteosarcoma&#44; un condrosarcoma&#44; un leiomiosarcoma o un rabdomiosarcoma&#46; Parece que el componente epitelial &#40;el CBC&#41; y el mesenquimal &#40;el sarcoma&#41; tienen un perfil de cambios cromos&#243;micos similar&#44; lo que apoya el origen com&#250;n pero divergente de ambos componentes&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Otros hallazgos histol&#243;gicos predictivos de agresividad&#58; infiltraci&#243;n perineural y extensi&#243;n galeal</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La infiltraci&#243;n perineural &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0035">fig&#46; 7</a>&#41; y la infiltraci&#243;n galeal &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig8">fig&#46; 8</a>&#41; por un CBC suponen la ocupaci&#243;n e infiltraci&#243;n de un espacio virtual por las c&#233;lulas tumorales&#58; el perineuro en el primer caso y la galea en el segundo&#46; Habitualmente estas c&#233;lulas tumorales tienden a ocupar estos &#171;espacios virtuales&#187; de modo que los expanden y son reconocibles en los cortes histol&#243;gicos&#59; sin embargo&#44; en determinadas localizaciones y de forma impredecible las c&#233;lulas cancerosas atraviesan estos espacios sin expandirlos&#44; es lo que se conoce como &#171;skip &#225;reas&#187;&#44; de modo que la infiltraci&#243;n en tales zonas puede pasar desapercibida si el corte histol&#243;gico coincide con estas &#225;reas&#46; Ello implica que los tumores con esta v&#237;a de infiltraci&#243;n tienen la capacidad de extenderse m&#225;s all&#225; de lo que somos capaces de detectar&#44; lo cual justifica su mayor agresividad potencial por su frecuente extensi&#243;n subcl&#237;nica y la dificultad de conseguir una extirpaci&#243;n completa mediante cirug&#237;a convencional&#46; La incidencia de infiltraci&#243;n perineural en el CBC es de entre un 0&#44;17 y un 2&#44;74&#37; de todos los CBC&#46; Sin embargo&#44; la mayor&#237;a de los CBC con invasi&#243;n perineural son lesiones asintom&#225;ticas y se considera un hallazgo incidental al microscopio&#44; especialmente cuando afecta a nervios d&#233;rmicos y de un espesor inferior a 0&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#46; La infiltraci&#243;n perineural se asocia a variedades histol&#243;gicas agresivas de CBC especialmente si estas se localizan en la cara y m&#225;s a&#250;n en localizaci&#243;n periauricular&#44; en tumores recurrentes y si hay el antecedente de radioterapia previa&#46; La infiltraci&#243;n perineural se considera como un factor de riesgo indiscutible en el CBC&#44; tanto es as&#237; que la presencia de infiltraci&#243;n perineural de nervios subd&#233;rmicos o de calibre mayor a 0&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm es uno de los 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#237;tems m&#237;nimos exigibles en el informe anatomopatol&#243;gico del CBC seg&#250;n la gu&#237;a de la NCCN&#46; Sin embargo&#44; un estudio reciente ha demostrado que la infiltraci&#243;n perineural de nervios no cardinales &#40;nervios sin nombre propio&#41; no tiene relevancia en el comportamiento del CBC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Asimismo&#44; otro trabajo reciente ha demostrado que la implicaci&#243;n de la infiltraci&#243;n perineural con CBCs &#171;agresivos&#187; es dependiente de su asociaci&#243;n con otros factores de mal pron&#243;stico del mismo tumor&#44; de modo que&#44; aunque se asocia a agresividad en el estudio estad&#237;stico univariado&#44; esta asociaci&#243;n se pierde en el estudio multivariado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; De confirmarse en futuros trabajos estos hallazgos&#44; probablemente la infiltraci&#243;n perineural perder&#225; gran parte de su peso como hallazgo histol&#243;gico predictivo de agresividad en el CBC&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0035"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig8"></elsevierMultimedia><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto a la extensi&#243;n subgaleal del CBC en el cuero cabelludo creemos que pasa lo contrario que con la infiltraci&#243;n perineural en la literatura&#44; es decir&#44; que su potencial de agresividad est&#225; infraestimado&#46; En efecto&#44; en nuestro hospital&#44; que es un centro monogr&#225;fico de c&#225;ncer&#44; hemos observado que&#44; en los CBC con esta v&#237;a de extensi&#243;n histol&#243;gicamente confirmada&#44; los l&#237;mites del tumor son muy dif&#237;ciles de predecir y su extirpaci&#243;n completa requiere con frecuencia muchos estadios &#40;pases de extirpaci&#243;n&#41; en la cirug&#237;a de Mohs &#40;tenemos varios casos de hasta 7 y 10 estadios con estas caracter&#237;sticas&#41;&#46; Incluso en casos de cirug&#237;as mutilantes en los que se ha requerido continuar la cirug&#237;a de Mohs en varios d&#237;as sucesivos&#44; hemos tenido CBC con supuestos m&#225;rgenes negativos que hacen recidivas tard&#237;as &#40;datos no publicados&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; como ya hemos comentado&#44; en las revisiones publicadas de todos los CBC metast&#225;sicos entre 1894 y 2011<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a> destacan que la localizaci&#243;n en cuero cabelludo es de las m&#225;s frecuentes en tales casos&#46; Desafortunadamente&#44; en estas revisiones no se hace una descripci&#243;n del nivel de infiltraci&#243;n de tales CBC del cuero cabelludo&#46; Resulta sorprendente que la localizaci&#243;n que se destaca como m&#225;s vinculada al origen de casos metast&#225;sicos se considere como &#171;zona M&#187; en todas las gu&#237;as de CBC&#46; Todo ello nos lleva a hipotetizar que esta v&#237;a peculiar de invasi&#243;n espec&#237;fica&#44; aunque infrecuente de los CBC de cuero cabelludo &#8212;la galeal&#8212; sea el origen de esta agresividad llamativa de los CBC en dicha localizaci&#243;n en series largas&#46; Seg&#250;n esta hip&#243;tesis&#44; la mayor&#237;a de los CBC de cuero cabelludo corresponder&#237;an a casos sin extensi&#243;n galeal y&#44; por tanto&#44; bien clasificados como &#171;zona M&#187;&#44; pero en los casos con extensi&#243;n galeal se plantear&#237;a considerar al cuero cabelludo como &#171;zona H&#187;&#46; Hay autores que proponen como posible explicaci&#243;n al comportamiento m&#225;s agresivo del CBC en el cuero cabelludo el retraso en el diagn&#243;stico por la existencia de pelo&#44; sumado a la abundancia de vasos linf&#225;ticos y sangu&#237;neos en esta localizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en nuestra experiencia&#44; los casos con mayor agresividad locorregional corresponden a CBC que se han extendido por el plano galeal&#44; por lo que pensamos que los otros 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>factores pueden influir&#44; pero no son tan determinantes como este &#250;ltimo&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Conflicto de intereses</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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