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El melanoma en la poblaci&#243;n inmunocompetente &#40;IC&#41; justifica hasta el 80&#37; de las muertes por c&#225;ncer cut&#225;neo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46; El diagn&#243;stico temprano reduce significativamente su mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Por tratarse de un tumor muy inmunog&#233;nico&#44; ser&#237;a esperable que en el contexto de la inmunosupresi&#243;n de los RTOS aumente su incidencia y agresividad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46; El melanoma supone el 6&#44;2&#37; de las neoplasias en los RTOS en adultos y el 15&#37; en ni&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; El objetivo del presente trabajo es revisar los diferentes escenarios cl&#237;nicos en los que los RTOS pueden padecer un melanoma&#44; sus caracter&#237;sticas cl&#237;nicas y epidemiol&#243;gicas&#44; abordaje terap&#233;utico y pron&#243;stico&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Estrategia de b&#250;squeda y selecci&#243;n de art&#237;culos</span><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se emple&#243; la base de datos PUBMED para buscar art&#237;culos con diferentes combinaciones de los siguientes t&#233;rminos <span class="elsevierStyleItalic">MeSH</span> en el t&#237;tulo o en el resumen&#58; &#171;melanoma&#187;&#44; &#171;organ transplantation&#187;&#44; &#171;transplantation&#187;&#44; &#171;nivolumab&#187;&#44; &#171;pembrolizumab&#187;&#44; &#171;ipilimumab&#187;&#44; &#171;dabrafenib&#187;&#44; &#171;vemurafenib&#187;&#44; &#171;photocarcinogenesis&#187; y &#171;voriconazole&#187;&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente se revis&#243; manualmente la bibliograf&#237;a de los trabajos seleccionados para completar la b&#250;squeda&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Escenarios cl&#237;nicos</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al referirnos al melanoma en los RTOS nos encontramos con 3 posibles situaciones cl&#237;nicas&#58; pacientes con antecedentes de melanoma antes del trasplante&#44; pacientes que lo desarrollan despu&#233;s del trasplante y pacientes con melanoma procedente del donante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; En nuestra experiencia&#44; habr&#237;a un cuarto escenario&#58; los RTOS con un melanoma en el periodo pretrasplante que no es diagnosticado ni tratado hasta la visita dermatol&#243;gica postrasplante&#46;</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Historia de melanoma previa al trasplante</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El antecedente de melanoma se ha considerado cl&#225;sicamente una contraindicaci&#243;n para recibir un TOS&#44; sentenciando a pacientes cuya supervivencia depend&#237;a de dicho trasplante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Existe poca evidencia sobre si existe un riesgo incrementado de recurrencia o progresi&#243;n en el periodo postrasplante de un melanoma previamente tratado en un paciente candidato a un TOS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; En una serie de 31 pacientes con historia de melanoma tratado que recibieron un TOS se observ&#243; un alarmante porcentaje de recurrencia del 19&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Los autores recomendaron que entre el tratamiento del melanoma y la realizaci&#243;n del trasplante pasasen al menos 5 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; No obstante&#44; no se especificaba el &#237;ndice de Breslow de los melanomas incluidos&#44; principal factor pron&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Trabajos m&#225;s recientes no han podido confirmar estos resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Dapprich et al&#46; publicaron una serie de 12 pacientes con antecedentes de melanoma tratado previo al trasplante &#40;&#237;ndice de Breslow medio de 0&#44;35<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm&#41; que no mostraron recidiva ni mortalidad postrasplante debida al melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; De manera an&#225;loga&#44; el grupo europeo <span class="elsevierStyleItalic">Skin Care in Organ Transplant Patients&#44; Europe</span> &#40;SCOPE&#41; tampoco encontr&#243; recidivas ni mortalidad postrasplante por melanoma entre sus 9 RTOS con antecedentes de melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Brewer et al&#46; tampoco encontraron diferencias significativas en cuanto a recurrencia &#40;tras un periodo de 10&#44;5 a&#241;os&#41; ni met&#225;stasis en sus 59 pacientes RTOS con melanoma pretrasplante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; A pesar de ello&#44; la informaci&#243;n del &#237;ndice de Breslow tan solo estaba disponible en 17 casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Conviene destacar que en estos trabajos probablemente hay un sesgo de selecci&#243;n&#44; ya que es esperable que los pacientes que fueron sometidos a un TOS fueran aquellos que hab&#237;an padecido un melanoma de mejor pron&#243;stico &#40;menor &#237;ndice de Breslow&#41; y aquellos que llevaban m&#225;s tiempo libres de enfermedad&#46; Otro estudio con 336 pacientes RTOS con historia previa de melanoma mostr&#243; que estos pacientes ten&#237;an&#44; respecto a los RTOS sin melanoma previo&#44; un mayor riesgo de mortalidad espec&#237;fica por melanoma &#40;<span class="elsevierStyleItalic">hazard ratio</span> &#91;HR&#93;&#58; 27&#59; intervalo de confianza &#91;IC&#93; 95&#37;&#58; 11-64&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#41;&#44; un mayor riesgo de mortalidad global y de nuevos melanomas postrasplante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; A pesar de estos alarmantes resultados&#44; los propios autores explican que dado que la muerte por melanoma es&#44; en t&#233;rminos absolutos&#44; rara entre los RTOS&#44; estas diferencias se traduc&#237;an en una peque&#241;a diferencia absoluta de mortalidad espec&#237;fica por melanoma del 1&#44;2&#37; a los 5 a&#241;os&#46; Los autores discuten que sus resultados probablemente no justifiquen un cambio en las estrategias de selecci&#243;n de pacientes&#44; aunque s&#237; un seguimiento dermatol&#243;gico estrecho<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; En base a estos estudios previos y a las curvas de supervivencia del melanoma seg&#250;n la <span class="elsevierStyleItalic">American Joint Commission on Cancer</span> &#40;AJCC&#44; 7&#46;&#170; edici&#243;n&#41;&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">International Transplant Skin Cancer Collaborative Group</span> &#40;ITSCC&#41; propuso las recomendaciones resumidas en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Los autores aceptan una supervivencia postrasplante del 60&#37; a los 5 a&#241;os y utilizan las curvas de supervivencia del melanoma de la 7&#46;&#170; edici&#243;n de la AJCC para proponer qu&#233; estadios ser&#237;an candidatos a trasplante &#40;Ia&#44; Ib&#44; IIa&#44; IIb y IIIa&#41;&#46; Por otro lado&#44; consideran que el momento en el que la curva de supervivencia para cada estadio se aplana es el tiempo m&#237;nimo de espera entre el diagn&#243;stico de melanoma y el trasplante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; El resultado de la biopsia selectiva del ganglio centinela &#40;BSGC&#41; ser&#225; de especial ayuda a la hora de considerar estos pacientes para el TOS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Melanoma <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> en el periodo postrasplante</span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Estudios de incidencia</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los RTOS tienen de 2 a 8 veces m&#225;s riesgo de desarrollar un melanoma que la poblaci&#243;n IC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">18&#8211;24</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; Probablemente&#44; el mayor n&#250;mero de revisiones dermatol&#243;gicas en esta poblaci&#243;n sensibiliza del problema a los profesionales implicados en la atenci&#243;n de los RTOS y permite diagnosticar mayor n&#250;mero de casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Este riesgo puede llegar a ser 17&#44;2 veces mayor en poblaci&#243;n afroamericana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No obstante&#44; a pesar de esta mayor incidencia de melanoma en pacientes RTOS respecto a la poblaci&#243;n IC&#44; no debemos olvidar que el riesgo de padecer carcinoma escamoso y carcinoma basocelular est&#225; mucho m&#225;s incrementado &#40;50-250 y 10 veces&#44; respectivamente&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Factores de riesgo</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El melanoma es un tumor muy inmunog&#233;nico&#44; con excelente respuesta a las nuevas inmunoterapias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Como otros tumores&#44; tiene mecanismos de evasi&#243;n de la vigilancia inmunol&#243;gica fisiol&#243;gica para poder diseminarse<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Es de esperar que en el paciente inmunodeprimido aumente tanto su incidencia como su capacidad de diseminaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Adem&#225;s del propio estado de inmunosupresi&#243;n&#44; es posible que otras caracter&#237;sticas espec&#237;ficas de cada inmunosupresor est&#233;n implicadas en la mayor incidencia y en la progresi&#243;n del melanoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; como ocurre en el CCNM&#46; Incluso se ha descrito buena respuesta y evoluci&#243;n del melanoma al retirar los inmunosupresores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Los inhibidores de la calcineurina y la azatioprina aumentan el riesgo de c&#225;ncer cut&#225;neo por disminuci&#243;n de la vigilancia inmunol&#243;gica&#44; aumento de la vascularizaci&#243;n y capacidad invasiva tumoral&#44; y por aumento del da&#241;o en el ADN &#40;por ejemplo tras exposici&#243;n a radiaci&#243;n UVB&#41; o inhibici&#243;n de su reparaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Tambi&#233;n sabemos que la sustituci&#243;n de estos inmunosupresores cl&#225;sicos por un inhibidor de mTOR &#40;imTOR&#41;&#44; con propiedades antiproliferativas&#44; es eficaz en la prevenci&#243;n secundaria del CCNM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;27&#44;28</span></a>&#46; La evidencia que tenemos de los beneficios del cambio a una pauta inmunosupresora con un imTOR en el caso del melanoma es escasa&#46; Procede de experiencias en animales y del estudio CONVERT&#44; que mostr&#243; una menor incidencia de melanoma en la cohorte de receptores de ri&#241;&#243;n que recibieron sirolimus respecto a los que no&#44; aunque dicha incidencia fue muy baja en ambos grupos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a>&#46; Resulta llamativo que un metaan&#225;lisis que inclu&#237;a datos de 5&#46;876 pacientes de 21 ensayos cl&#237;nicos aleatorizados revel&#243; que el uso de sirolimus en RTOS se asociaba a un riesgo de muerte del 43&#37; mayor &#40;HR&#58; 1&#44;43&#59; IC 95&#37;&#58; 1&#44;21-1&#44;71&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#44; principalmente por causas cardiovasculares o infecciosas&#44; en aquellos tratados con altas dosis&#46; Estos resultados de mortalidad junto a la elevada incidencia de efectos secundarios &#40;muchos de los cuales aumentan el riesgo cardiovascular&#41;&#44; limitan su uso como tratamiento inmunosupresor de primera l&#237;nea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio de Vajdic et al&#46; en RTOS destac&#243; que el riesgo de melanoma era mayor en el segundo a&#241;o postrasplante&#44; y disminu&#237;a de manera lineal posteriormente&#46; La edad y el tratamiento inmunosupresor de inducci&#243;n con anticuerpos monoclonales eran tambi&#233;n factores de riesgo&#46; Por el contrario&#44; el sexo femenino&#44; ser de raza no cauc&#225;sica y el aumento del tiempo desde el trasplante eran factores protectores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Diversos trabajos han destacado un incremento del n&#250;mero de nevus en RTOS&#44; potencialmente relacionado con la duraci&#243;n de la inmunosupresi&#243;n&#46; Un n&#250;mero elevado de nevus se asocia a mayor riesgo de melanoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;31</span></a>&#46; En una serie sueca&#44; el 63&#37; de los melanomas en RTOS se asociaron histol&#243;gicamente a la presencia de un nevus displ&#225;sico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; En otras 2 series&#44; tan solo el 33-36&#37; de los melanomas en RTOS se desarrollaron sobre un nevus previo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;24</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varias publicaciones sobre RTOS con melanoma han remarcado que son frecuentes los antecedentes de CCNM<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;24</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El voriconazol se emplea en infecciones f&#250;ngicas invasivas en RTOS&#44; especialmente en receptores de pulm&#243;n&#46; Se considera un factor de riesgo independiente para desarrollar un c&#225;ncer cut&#225;neo&#44; especialmente un carcinoma escamoso&#46; Adem&#225;s de ser fotosensibilizante&#44; parece que potencia el da&#241;o del ADN celular al exponerse a la radiaci&#243;n UV y evita su reparaci&#243;n&#46; Por todo ello&#44; varios art&#237;culos han se&#241;alado tambi&#233;n su posible papel en el desarrollo del melanoma&#46; Se recomienda suspender su administraci&#243;n en RTOS que desarrollen un carcinoma escamoso o un melanoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;33</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Evoluci&#243;n y pron&#243;stico esperable</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estadio tumoral en el momento del diagn&#243;stico es uno de los factores pron&#243;sticos m&#225;s importantes&#44; igual que en IC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;34</span></a>&#46; El &#237;ndice de Breslow es el par&#225;metro histopatol&#243;gico con m&#225;s importancia pron&#243;stica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; El estudio multic&#233;ntrico del grupo SCOPE de 2008&#44; en el que analizaron 95 RTOS con melanoma postrasplante y lo compararon con una cohorte de pacientes IC con melanoma&#44; no encontr&#243; diferencias estad&#237;sticamente significativas en cuanto a mortalidad en los estadios T1 y T2&#46; No obstante&#44; la mortalidad de los RTOS con estadio T3 y T4 fue significativamente mayor que la de los IC con el mismo estadio con una HR de 11&#44;49 &#40;IC 95&#37;&#58; 3&#44;59-36&#44;82&#41;&#46; Otro estudio concluy&#243; que los RTOS ten&#237;an melanomas m&#225;s avanzados en el momento del diagn&#243;stico comparados con una poblaci&#243;n IC &#40;estadios III-IV OR&#58; 4&#44;2&#59; IC 95&#37;&#58; 1&#44;6-10&#44;8&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;003&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; el riesgo de muerte espec&#237;fica por melanoma estaba aumentado en RTOS &#40;HR ajustada de 3&#59; IC 95&#37;&#58; 1&#44;7-5&#44;3&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;001&#41;&#46; Finalmente&#44; un estudio canadiense con 51 RTOS con melanoma en el periodo postrasplante puso de manifiesto que la mortalidad espec&#237;fica por melanoma era mayor en los RTOS respecto a una poblaci&#243;n IC de referencia&#44; independientemente del estadio &#40;HR ajustado&#58; 1&#44;93&#59; IC 95&#37;&#58; 1&#44;03-3&#44;63&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;04&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Tambi&#233;n se asociaba a una mortalidad por cualquier causa de 2 a 8 veces mayor &#40;dependiendo del estadio&#41; en los RTOS diagnosticados de melanoma&#46; Si bien es cierto que una parte de este incremento de mortalidad pudiera deberse a cambios en el r&#233;gimen inmunosupresor&#44; los autores justifican que parec&#237;a que no contribu&#237;a de forma significativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Caracter&#237;sticas cl&#237;nicas e histol&#243;gicas</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n la serie m&#225;s importante hasta el momento de RTOS con melanoma postrasplante&#44; el melanoma en estos pacientes es cl&#237;nica e histopatol&#243;gicamente indistinguible de los que se desarrollan en IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; La edad media en el momento del diagn&#243;stico fue de 54 a&#241;os &#40;26-77&#41; con predominio por el sexo masculino &#40;66&#37;&#41;&#44; similar a lo observado en otras publicaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; El melanoma se desarroll&#243; tras un intervalo medio de 8&#44;7 a&#241;os &#40;0&#44;1-24&#44;9&#41; tras el primer trasplante&#44; tiempo algo inferior a la media de 12 a&#241;os que describieron Brocard et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; El 95&#37; de los pacientes ten&#237;an fototipo I-III y&#44; a diferencia de lo que ocurre en la poblaci&#243;n general&#44; no hubo diferencias en la localizaci&#243;n anat&#243;mica del melanoma seg&#250;n el sexo&#46; En la serie de Park et al&#46;&#44; encontraron que los melanomas en RTOS se encontraban m&#225;s frecuentemente localizados en la cabeza y en el cuello que los de los IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; En otro trabajo&#44; los melanomas de los RTOS se localizaban predominantemente en el tronco &#40;51&#37;&#41; y en la cabeza y cuello &#40;26&#37;&#41; en los varones&#44; y en el tronco &#40;50&#37;&#41; y en las extremidades &#40;42&#37;&#41; en las mujeres&#44; a diferencia de lo que ocurre en la poblaci&#243;n general de mujeres &#40;donde es m&#225;s frecuente en extremidades inferiores&#44; 36&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la serie de Brocard et al&#46;&#44; que inclu&#237;a 20 casos de RTOS con melanoma&#44; 2 &#40;10&#37;&#41; ten&#237;an melanoma de mucosas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; En nuestra serie &#40;no publicada&#41; de 8 pacientes&#44; 2 &#40;25&#37;&#41; melanomas estaban en la mucosa oral&#46; Son proporciones mayores a las de la poblaci&#243;n general&#44; donde los melanomas en mucosas representan aproximadamente el 1-2&#37; del total<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; Los datos deben ser confirmados&#44; pero podr&#237;an evidenciar una etiopatogenia diferencial de estos melanomas en RTOS&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque todos los tipos histol&#243;gicos de melanoma estaban representados en la serie de SCOPE&#44; el melanoma de extensi&#243;n superficial fue el m&#225;s frecuente entre los invasivos&#44; similar a lo que ocurre en la poblaci&#243;n general y a lo que se describe en otras series<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;24&#44;35</span></a>&#46; El &#237;ndice de Breslow medio observado en los melanomas invasivos fue de 1&#44;5 a 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;32</span></a>&#46; En el trabajo de Krynitz et al&#46;&#44; el 82&#37; de los melanomas diagnosticados en RTOS ten&#237;an un nivel de Clark III-V&#44; a diferencia del 66&#37; de los melanomas en IC &#40;OR&#58; 2&#44;2&#59; IC 95&#37;&#58; 1&#44;01-4&#44;7&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Tambi&#233;n destaca un menor infiltrado linfoc&#237;tico tumoral en aquellos RTOS con melanomas que acabaron siendo letales&#44; por lo que los autores sugieren que podr&#237;a ser un dato con implicaciones pron&#243;sticas&#46; Este menor infiltrado linfoc&#237;tico tumoral probablemente refleja el estado de inmunosupresi&#243;n iatrog&#233;nica subyacente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Manejo y tratamiento</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento inicial del melanoma en RTOS no debe diferir del de los IC&#46; Tras la escisi&#243;n simple&#44; seg&#250;n el &#237;ndice de Breslow&#44; se proceder&#225; a la ampliaci&#243;n con el correspondiente margen y&#44; si precisa&#44; la BSGC&#46; La correcta estadificaci&#243;n del tumor ser&#225; esencial para su manejo&#59; cuanto peor sea el pron&#243;stico&#44; m&#225;s agresiva deber&#225; ser nuestra intervenci&#243;n y&#44; derivado de ello&#44; probablemente&#44; un mayor riesgo para la supervivencia del &#243;rgano trasplantado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;38</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras el diagn&#243;stico de melanoma en un RTOS&#44; se debe revisar el tratamiento inmunosupresor&#44; ya sea retirando alg&#250;n f&#225;rmaco&#44; disminuyendo sus niveles en sangre o bien cambi&#225;ndolo por otro con actividad antiproliferativa y antiangiog&#233;nica&#44; con el objetivo de reducir el riesgo de diseminaci&#243;n&#46; Se debe conseguir un equilibrio entre un nivel de inmunosupresi&#243;n que no favorezca la diseminaci&#243;n tumoral y que&#44; a la vez&#44; evite el rechazo del &#243;rgano trasplantado&#46; Los factores determinantes a tener en cuenta son el estadio del tumor y su pron&#243;stico&#44; el tipo de &#243;rgano trasplantado y la posibilidad de sustituir su funcionalidad artificialmente &#40;en trasplantes renales se puede volver a di&#225;lisis&#41; y el estado general del paciente&#46; La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a> reproduce las recomendaciones del ITSCC acerca de la intensidad de reducci&#243;n de la inmunosupresi&#243;n tras el diagn&#243;stico de CCNM o melanoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;39</span></a>&#46; A pesar de la escasa evidencia disponible en el caso del melanoma&#44; parece razonable plantear pautas inmunosupresoras con un ImTOR cuando sea posible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La supervivencia de los pacientes con melanoma avanzado y&#44; en especial&#44; con melanoma metast&#225;sico es muy baja<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; Las terapias dirigidas a dianas y de la inmunoterapia han supuesto una revoluci&#243;n&#44; consiguiendo largas supervivencias en algunos pacientes con enfermedad diseminada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46; No obstante&#44; los RTOS han sido excluidos sistem&#225;ticamente de los ensayos cl&#237;nicos con estos f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#44; por lo que no disponemos de evidencia suficiente sobre su eficacia y seguridad en este contexto&#46; Algunos trabajos ponen de manifiesto una respuesta aceptable al tratamiento combinado con inhibidores de <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> y <span class="elsevierStyleItalic">MEK</span> en RTOS con melanoma avanzado <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> mutado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">40&#44;43</span></a>&#46; No obstante&#44; varias investigaciones se&#241;alan que las lesiones de los RTOS tienen menos frecuentemente mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">36&#44;44</span></a>&#46; En la serie no publicada de nuestro grupo de RTOS tan solo el 29&#37; ten&#237;an mutaci&#243;n en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF&#44;</span> frente al 54&#37; descrito en los melanomas en la poblaci&#243;n general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; Es posible que el contexto de inmunosupresi&#243;n y los propios tratamientos inmunosupresores puedan influir en una patog&#233;nesis diferencial en los melanomas de los RTOS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46; Brocard et al&#46;&#44; caracterizaron el estado mutacional de <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">C-KIT</span> y <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span> en 20 melanomas desarrollados en RTOS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; La mutaci&#243;n en <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> y <span class="elsevierStyleItalic">NRAS</span> la presentaron el 40 y el 23&#37; de los melanomas&#44; respectivamente&#46; No encontraron mutaciones en <span class="elsevierStyleItalic">c-kit&#46;</span> Como limitaci&#243;n&#44; un n&#250;mero no despreciable de muestras fueron inadecuadas para el estudio molecular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Por tanto&#44; se requieren nuevos estudios para saber si las mutaciones presentes en los melanomas de RTOS son diferentes a las que se han descrito en IC&#44; lo que ayudar&#237;a a identificar dianas terap&#233;uticas potencialmente espec&#237;ficas&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante un RTOS con melanoma avanzado <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> no mutado se debe considerar el tratamiento con inhibidores de <span class="elsevierStyleItalic">checkpoint</span> inmunol&#243;gicos &#40;ICI&#41;&#46; Es preciso valorar minuciosamente los beneficios potenciales de estos tratamientos y el riesgo incrementado de rechazo del &#243;rgano trasplantado&#44; siendo muy dif&#237;cil encontrar el punto exacto para mantener este equilibrio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; La decisi&#243;n debe tomarse en un comit&#233; multidisciplinar&#44; incluyendo equipos de trasplante&#44; onc&#243;logos y dermat&#243;logos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#44; sin olvidar la implicaci&#243;n del paciente&#44; adecuadamente informado&#46; La evidencia sobre el tratamiento con ICI en RTOS es escasa y procede de casos cl&#237;nicos aislados o peque&#241;as series<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">47&#8211;60</span></a>&#46; Recientemente Abdel-Wahab et al&#46;&#44; publicaron la serie m&#225;s extensa de RTOS que recibieron ICI&#44; procedente de <span class="elsevierStyleItalic">&#171;The University of Texas MD Anderson Cancer Center&#187;</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Los autores realizan&#44; adem&#225;s&#44; la primera revisi&#243;n sistem&#225;tica de la literatura<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; En conjunto&#44; analizan el desarrollo de un rechazo&#44; la supervivencia y la respuesta tumoral de un total de 39 RTOS sometidos a inmunoterapia&#44; de los que el 62&#37; presentaban un melanoma metast&#225;sico&#46; El 41&#37; de los pacientes sufrieron rechazo tras una mediana de 21 d&#237;as tras el inicio del ICI&#59; un 81&#37; de ellos perdieron finalmente el &#243;rgano trasplantado a pesar del tratamiento &#40;aumento de la inmunosupresi&#243;n y suspensi&#243;n del ICI&#41; &#40;10 receptores de ri&#241;&#243;n y 3 de h&#237;gado&#41;&#46; El porcentaje de rechazo con anti-CTLA-4 y anti-PD-1 fue similar&#44; a diferencia de estudios previos que propon&#237;an que los anti-CTLA-4 pod&#237;an ser m&#225;s seguros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; De los 22 RTOS con melanoma metast&#225;sico incluidos en el an&#225;lisis&#44; el 64&#37; tuvieron progresi&#243;n tumoral y el 32&#37; respuesta parcial o completa&#46; Un trabajo reciente de Hurkmans et al&#46;&#44; propone el uso de la detecci&#243;n de ADN libre procedente del donante en sangre como un m&#233;todo sensible a desarrollar para detectar de manera precoz el rechazo del &#243;rgano trasplantado en el contexto del uso de ICI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han utilizado con &#233;xito algunas pautas inmunosupresoras para preservar el injerto en un receptor de ri&#241;&#243;n candidato a nivolumab por un adenocarcinoma de duodeno metast&#225;sico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; Sunshine et al&#46;&#44; trataron de manera satisfactoria a un paciente receptor de un ri&#241;&#243;n con melanoma y met&#225;stasis en tr&#225;nsito con una combinaci&#243;n de imiquimod al 5&#37; t&#243;pico junto con inyecciones de <span class="elsevierStyleItalic">talimogene laherparepvec</span> &#40;T-VEC&#41;&#44; sin ning&#250;n signo de rechazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> esquematiza nuestra propuesta de aproximaci&#243;n terap&#233;utica a estos pacientes en base a la literatura revisada&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Controles dermatol&#243;gicos en los receptores de un trasplante de &#243;rgano s&#243;lido</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que el pron&#243;stico de los RTOS con melanoma avanzado es significativamente peor que el de la poblaci&#243;n general y el riesgo de rechazo tras el uso de los ICI en estos pacientes es muy elevado&#44; se requiere una vigilancia dermatol&#243;gica estrecha para diagnosticarlos en estadios iniciales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Estos pacientes deber&#237;an ser seguidos con una frecuencia determinada por su riesgo individual&#44; con especial atenci&#243;n a aquellos con nevus displ&#225;sicos y antecedentes personales o familiares de melanoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;24</span></a>&#46; El seguimiento con dermatoscopia digital&#44; incluyendo mapeos corporales y microscop&#237;a confocal son herramientas &#250;tiles para mejorar la ratio de ex&#233;resis entre lesiones benignas y malignas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Los pacientes deben ser instruidos en el reconocimiento de lesiones sospechosas o recidivas de tumores en zonas de ex&#233;resis previas&#44; en la necesidad de evitar la exposici&#243;n solar recreativa y en la utilizaci&#243;n continuada de fotoprotectores y otras medidas para minimizar la exposici&#243;n solar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Estas medidas de fotoprotecci&#243;n estrictas deber&#225;n ir acompa&#241;adas de una monitorizaci&#243;n de los niveles de vitamina D&#44; que deber&#225; ser suplementada cuando haya deficiencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;6</span></a>&#46; Por &#250;ltimo&#44; desde nuestro punto de vista ser&#237;a ideal la exploraci&#243;n dermatol&#243;gica pre-trasplante para evitar someter al paciente al trasplante con un melanoma&#46; Sabemos que el periodo peritrasplante es el de mayor inmunosupresi&#243;n&#44; lo que podr&#237;a aumentar el riesgo de progresi&#243;n tumoral &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Melanoma procedente del donante</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Eventualmente el melanoma puede transmitirse al receptor a partir del &#243;rgano de un donante con antecedente de melanoma&#46; Esto puede ocurrir como consecuencia de melanomas silentes en donantes que&#44; en el contexto de inmunosupresi&#243;n del receptor&#44; puede diseminarse&#46; Tambi&#233;n puede proceder de donantes&#44; especialmente j&#243;venes&#44; fallecidos por met&#225;stasis cerebrales de melanoma que fueron err&#243;neamente diagnosticados como hemorragia cerebral o tumor cerebral primario&#46; El riesgo estimado de que un donante tenga una neoplasia oculta es del 1&#44;3&#37;&#44; siendo el riesgo de transmitirla al receptor del 0&#44;2&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; El melanoma es el tumor procedente de donante con mayor riesgo de producir met&#225;stasis en el receptor&#46; En la revisi&#243;n se incluyeron 17 donantes con melanoma cuyos &#243;rganos fueron trasplantados a 44 receptores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Treinta y cinco &#40;80&#37;&#41; receptores desarrollaron melanoma tras 3-24 meses del trasplante&#46; Treinta y tres pacientes &#40;75&#37;&#41; fallecieron por el melanoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;11</span></a>&#46; Esto supone excluir de la donaci&#243;n de &#243;rganos a cualquier donante con antecedente de melanoma&#46; Adem&#225;s&#44; se debe intentar examinar la superficie corporal total del donante en busca de lesiones sospechosas o cicatrices que sugieran el antecedente de un melanoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto al tratamiento&#44; la poca evidencia existente sugiere que se debe extirpar el &#243;rgano trasplantado junto a aquellas met&#225;stasis resecables y suspender la inmunosupresi&#243;n&#46; Este manejo tan solo es posible en el caso de receptores de ri&#241;&#243;n y no en receptores de &#243;rganos vitales&#44; en los cuales el pron&#243;stico es infausto&#44; salvo que sea posible un nuevo trasplante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Ante un RTOS que desarrolla un melanoma metast&#225;sico en el que dudamos si este pudiera proceder del donante&#44; se pueden emplear t&#233;cnicas de biolog&#237;a molecular como FISH&#44; PCR o la secuenciaci&#243;n de repeticiones en t&#225;ndem&#46; Esta diferenciaci&#243;n tendr&#225; importantes implicaciones pron&#243;sticas y terap&#233;uticas&#46; Adem&#225;s&#44; en caso de proceder del donante&#44; todos los receptores de otros &#243;rganos con la misma procedencia deber&#237;an ser sometidos a una intervenci&#243;n para extirpar el &#243;rgano trasplantado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Conclusiones</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que la evidencia cient&#237;fica acerca del manejo de los RTOS con melanoma es escasa y basada en series de casos&#44; sabemos que los pacientes diagnosticados en fases iniciales tienen un pron&#243;stico similar a la poblaci&#243;n general&#46; Por lo tanto&#44; el papel del dermat&#243;logo es esencial en el seguimiento postrasplante de estos pacientes&#44; para diagnosticar melanomas finos&#46; En los RTOS con melanoma avanzado queda mucho trabajo por hacer&#44; ya que el pron&#243;stico actualmente es peor que el de la poblaci&#243;n general&#46; Dado que estos pacientes han sido excluidos de los ensayos cl&#237;nicos con los ICI&#44; las decisiones terap&#233;uticas deben tomarse en comit&#233;s multidisciplinares y contando siempre con el consentimiento informado del paciente&#44; asumiendo un riesgo elevado de sufrir un rechazo agudo&#46; Otro aspecto a investigar es el papel de la adyuvancia en los RTOS&#44; que ha demostrado eficacia en t&#233;rminos de supervivencia en la poblaci&#243;n no inmunodeprimida&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Conflicto de intereses</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estadio seg&#250;n AJCC &#40;7&#46;&#170; edici&#243;n&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tiempo recomendado hasta TOS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">No precisa demorar el TOS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Estadio IIa&#44; IIb&#44; IIIa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Estadios IIc&#44; IIIb&#44; IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No candidatos a TOS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Referencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N&#46;&#176; de RTOS incluidos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Lugar de estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tasa de incidencia &#40;por 100&#46;000 personas&#47;a&#241;o&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Garret et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">10&#46;649&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">EE&#46; UU&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">75&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Brown et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">861&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Londres&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">82&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Vajdic et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">8&#46;152&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Referencia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estudio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tasa de incidencia &#40;por 100&#46;000 personas&#47;a&#241;o&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Tejera-Vaquerizo et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Metaan&#225;lisis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Espa&#241;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Intensidad de reducci&#243;n de la inmunosupresi&#243;n</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&#211;rgano trasplantado</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estadio seg&#250;n AJCC &#40;7&#46;&#170; edici&#243;n&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Ri&#241;&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Coraz&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">H&#237;gado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estadio Ia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Baja&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ninguna&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Baja&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Estadio Ib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Baja&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Baja&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Baja&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estadio IIa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Moderada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Baja&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Moderada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Estadio IIc&#47;III&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Alta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Moderada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Moderada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Estadio IV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Alta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Alta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Alta&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Periodo en relaci&#243;n al inicio del anti-PD-1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento y dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Una semana antes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prednisona&#58; 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Durante el tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prednisona&#58; 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;aSirolimus &#40;niveles objetivo&#41;&#58; 4-6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Una semana despu&#233;s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Prednisona&#58; 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 semanas y &#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6 meses despu&#233;s del tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Prednisona&#58; reducci&#243;n progresiva hasta 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;aSirolimus &#40;niveles objetivo&#41;&#58; 10-12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;ml&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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