Linfomas cutáneos. Parte II: otros linfomas cutáneos

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A menudo, los pacientes presentan o desarrollan enfermedad extracutánea poco después del diagnóstico. Su manejo implica una aproximación multidisciplinaria y puede plantear un tratamiento sistémico intensivo e incluso un trasplante de progenitores hematopoyéticos.Linfoma de células T subcutáneo tipo paniculíticoEl linfoma de células T subcutáneo tipo paniculítico (LCCT-P) es un subtipo poco frecuente caracterizado clínicamente por lesiones similares a una paniculitis cuyas células neoplásicas corresponden a células T CD8+/CD4–/CD56–/TCR-αβ de fenotipo citotóxico (TIA-1, granzyme B, perforina)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">1</a>. Los pacientes suelen referir lesiones nodulares inflamatorias cutáneas recurrentes de evolución indolente durante meses o años (con una supervivencia superior al 80% a los 5 años). La diseminación extracutánea es poco frecuente, aunque excepcionalmente puede asociarse con procesos autoinmunes (particularmente a lupus eritematoso)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">2</a>. Recientemente, se ha descrito la presencia de mutaciones en HAVCR2/TIM3 en un grupo de pacientes con LCCT-P que podría asociarse con un síndrome hemofagocítico (pancitopenia, fiebre y hepatoesplenomegalia)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">3</a>. Histológicamente, se observa un denso infiltrado linfoide localizado casi exclusivamente en el tejido celular subcutáneo. El infiltrado afecta tanto a los septos como a los lobulillos, con una distribución marginal característica de las células malignas atípicas en torno a los adipocitos con fenómenos de fagocitosis de detritus nucleares y hematíes (hemofagocitosis). No se asocia con una infección por virus de Epstein-Barr (VEB). El diagnóstico diferencial debe plantearse con otros LCCT con afectación predominante del tejido celular subcutáneo, especialmente el LCCT-γδ, o de formas cutáneas secundarias de linfomas sistémicos de células T. El tratamiento habitual son los corticoides orales a bajas dosis, metotrexato, interferón o incluso radioterapia en formas localizadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">1</a>.Linfoma cutáneo de células T fenotipo γδEl LCCT-γδ es una neoplasia linfoide de evolución habitualmente agresiva. La presentación clínica suele ser heterogénea en forma de nódulos o placas con tendencia a la ulceración, solitarias o múltiples y de localización variable. Con frecuencia se desarrolla una afectación extracutánea característicamente extranodal (pulmón, sistema nervioso central, intestino, etc.) o un síndrome hemofagocítico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225">4,5</a>. Histopatológicamente, se evidencia una proliferación linfoide (nodular o difusa) formada por células pleomórficas en unas ocasiones de predominio epidermotropo y en otras en forma de infiltración intensa del tejido celular subcutáneo simulando a un LCCT-P. Pueden observarse histiocitos con un fenómeno de hemofagocitosis. Las células neoplásicas no suelen expresar ni el antígeno CD4 ni el CD8, son TCR-γδ/CD2+/CD3+/CD56+/VEB–<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">6</a>. El manejo del LCCT-γδ y de los linfomas cutáneos citotóxicos en general, en pacientes de edad avanzada o con comorbilidades asociadas, no contempla tratamientos agresivos, mientras que en otros casos el abordaje debería incluir la posibilidad de un trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos. El papel de las mutaciones en el gen SETD2 recientemente descritas puede plantear en un futuro nuevas opciones de terapias dirigidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">7</a>.Linfoma extranodal de células NK/T, tipo nasalEl linfoma de células natural killer (NK) o linfoma extranodal NK/T tipo nasal tiene una etiología claramente relacionada con una infección por el VEB. Este grupo de linfomas es más prevalente en zonas geográficas del Sudeste asiático, Centroamérica y Sudamérica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">8</a>. La localización cutánea es la segunda en frecuencia después de la cavidad nasal. Es un linfoma de evolución clínica agresiva con una diseminación rápida a órganos extranodales (piel, tubo digestivo, etc.) y una supervivencia de un 20% a los 5 años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250">9</a>. Clínicamente, las lesiones suelen ser placas o nódulos eritematosos o violáceos múltiples con tendencia a la ulceración y, en los casos de localización nasal, una lesión nodular centrofacial destructiva (cavidad oral y tracto respiratorio superior) con clínica de obstrucción nasal, epistaxis, edema/inflamación de cabeza y cuello (granuloma letal de la línea media)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">8</a>. La histología muestra un denso infiltrado dermo-hipodérmico con frecuente fenómeno de angiodesducción y extensas áreas de necrosis formados por células CD56+/CD2–/CD3ɛ+ citoplasmático, de fenotipo citotóxico (TIA-1+).Proceso linfoproliferativo similar a hydroa vacciniformeLa nueva clasificación de la OMS-EORTC define el concepto de infección crónica por VEB que incluye las lesiones similares a hydroa vacciniforme (HV-like), que constituye un proceso linfoproliferativo T de fenotipo CD8+, con un antecedente frecuente de una respuesta exagerada a picaduras de mosquito y una expresión de marcadores de células NK. Se observa en algunas etnias o áreas geográficas específicas: América Latina y Asia. La HV-like suele observarse en niños o adultos jóvenes y se manifiesta en forma de pápulas y placas infiltradas, costras/ulceración, ampollas, edema, que se resuelven dejando cicatrices varioliformes localizadas en áreas expuestas. Presenta un riesgo de progresión a linfoma en la edad adulta. Puede asociarse con sintomatología sistémica: fiebre, pérdida peso, afectación del estado general, adenopatías, hepatoesplenomegalia, y anemia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235">6,10</a>.Otros linfomas cutáneos T periféricos no específicosSe incluyen como linfomas T cutáneos no específicos aquellos procesos linfoproliferativos cutáneos de difícil inclusión en las categorías anteriores por sus características clínico-patológicas, inmunofenotípicas poco definidas. 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Histológicamente, se observa una proliferación nodular o difusa de linfocitos atípicos con marcado epidermotropismo, necrosis y ulceración epidérmica con invasión y destrucción ocasional de los anejos cutáneos o estructuras vasculares. Las células neoplásicas corresponden a linfocitos de fenotipo citotóxico CD3+/CD7–/CD8+/CD45RA+ (CD2–/CD4–/CD5–/CD30–)/TIA-1+. El diagnóstico diferencial se plantea fundamentalmente con otros linfomas citotóxicos y con distintos procesos indolentes de fenotipo CD8+, como la reticulosis pagetoide, algunos casos de MF CD8+, papulosis linfomatoide tipo D o linfomas anaplásicos cutáneos CD30+<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">12</a>. Precisa de tratamiento sistémico intenso precoz, incluida la opción de trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">13</a>.Linfoma cutáneo primario acral de células CD8 positivasEl LCCT-CD8+ acral se presenta con lesiones nodulares solitarias o en distribución bilateral y simétrica, de crecimiento lento y evolución no agresiva, localizadas en los pabellones auriculares o en otras zonas acrales (nariz, dedos). La localización y las características de las lesiones han llevado a sugerir el posible carácter reactivo de esta entidad. Los hallazgos histopatológicos corresponden a un denso infiltrado difuso monomorfo no epidermotropo constituido por células T atípicas de tamaño pequeño-intermedio afectando difusamente a la dermis y el tejido celular subcutáneo. Las células tumorales expresan un inmunofenotipo citotóxico CD8+/TIA1+/granzima B–<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">14</a>. La expresión perinuclear puntiforme del antígeno CD68 sería un posible factor diferencial característico no presente en otros linfomas T citotóxicos agresivos.Procesos linfoproliferativos de células T pleomórficas de pequeño/mediano tamaño CD4 positivasEl concepto de proceso linfoproliferativo de células T pleomórficas de pequeño/mediano tamaño CD4 positivas define casos de proliferaciones cutáneas T de evolución indolente que se presentan como nódulos solitarios, o en escaso número, agrupados, en el polo cefálico o tronco superior y cuya histología muestra un denso infiltrado linfoide dérmico de linfocitos T CD3+/CD4+/CD5+/CD7–/CD30– que asocian marcadores de células del centro folicular como BCL6+/CD10+/CXCL13/ICOS. El antígeno PD1, aunque no es específico, es el principal marcador necesario para el diagnóstico de esta entidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230">5,15,16</a>. En la clasificación actual de la OMS de neoplasias hematológicas no se lo considera un linfoma verdadero, sino un proceso linfoproliferativo T muy probablemente de carácter reactivo.Linfomas cutáneos primarios de células BLos linfomas cutáneos primarios de células B (LCCB) representan aproximadamente el 30% de los linfomas cutáneos primarios. Incluyen un grupo heterogéneo de entidades con unas características clínico-patológicas y evolutivas diferenciadas. Incluyen el LCCB del centro folicular (LCCB-CF), el LCCB de la zona marginal (LCCB-ZM) y el LCCB difuso de células grandes, tipo piernas (LCCB-DG)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230">5,17</a>.El LCCB-ZM y LCCB-CF son procesos linfoproliferativos de comportamiento clínico indolente, mientras que el LCCB-DG tipo piernas representa una evolución agresiva y cuya aproximación terapéutica es similar a la de un linfoma de células B difuso sistémico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295">18,19</a>. El estudio de extensión inicial de un LCCB debe descartar una afectación cutánea de un linfoma sistémico (linfoma cutáneo secundario) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290">17,19</a>. El diagnóstico diferencial entre el LCCB-ZM, el LCCB-CF, una hiperplasia linfoide reactiva (HLR) o un proceso linfoproliferativo de células T pleomórficas de pequeño/mediano tamaño CD4 positivas puede ocasionalmente plantear dificultades al solaparse aspectos clínicos e histológicos (población mixta de células T y B, citomorfología variable con predominio de células pequeñas)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">18</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Linfoma cutáneo primario de células B del centro folicularEl LCCB-CF es el subtipo más frecuente de linfoma cutáneo primario de células B (50-60% de los LCCB). Se manifiesta clínicamente en adultos en forma de pápulas eritematosas, placas o nódulos sin tendencia a ulcerarse, solitarios o múltiples, ocasionalmente agrupadas afectando a menudo el polo cefálico o el tronco. La afectación extracutánea puede llegar a observarse hasta en un 10% de los casos y suele ser un linfoma con un pronóstico favorable con una supervivencia a los 5 años superior al 90%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290">17,20</a>. No es infrecuente observar recurrencias limitadas a la piel.Histológicamente, los LCCB-CF se caracterizan por un infiltrado linfoide dérmico con un patrón nodular folicular (formación de folículos linfoides expandidos y confluentes), difuso o mixto, respetando la dermis papilar y extendiéndose ocasionalmente al tejido celular subcutáneo. Se observan folículos linfoides irregulares, superpuestos, con centros germinales reconocibles constituidos por agregados de centrocitos y centroblastos sobre una red de células dendríticas bien estructurada, no presentan polaridad (zonas claras y oscuras) y poseen unos mantos bien formados. En las variantes con patrón difuso no se observa la formación de folículos linfoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">20</a>. Las células neoplásicas corresponden a linfocitos B (CD19+, CD20+, CD79a+, PAX-5+), que expresan marcadores de células del centro germinal (BCL-6, CD10) y, a diferencia de los linfomas centrofoliculares nodales, suelen ser BCL2–. No expresan marcadores de célula B activada (MUM1–/FOXP1–), lo que permite diferenciarlos de los LCCB-DG. La presencia de un índice de proliferación (Ki-67) no muy intenso (< 50%) en los centros germinales apoya el diagnóstico. Una expresión de BCL2 obligaría a excluir un linfoma folicular sistémico, un LCCB-ZM o un LCCB-DG<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310">21,22</a>. No se han identificado alteraciones genéticas específicas. La translocación (14;18) (q32;q21)-IgH/BCL2 no suele detectarse, aunque en algunas series se ha detectado en un 10% de los casos. Ocasionalmente, se han descrito translocaciones entre los genes IgH y BCL6, amplificaciones en 2p16.31-REL o pérdidas en 14q32.32.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320">23,24</a>. El diagnóstico diferencial de algunos LCCB-CF debe establecerse con las HLR de células B, especialmente con un patrón folicular. Sin embargo, los folículos linfoides observados en las HLR suelen ser más monomorfos, están mejor formados que en los LCCB-CF con polaridad y no presentan una expansión de células del centro folicular hacia las zonas interfoliculares. Los estudios de clonalidad pueden ayudar a determinar el origen monoclonal o reactivo del proceso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">21</a>.Linfoma cutáneo primario de células B de la zona marginalEl LCCB-ZM no se reconoce como una entidad individualizada en la clasificación actual de la OMS de neoplasias hematológicas, sino se incluye dentro del grupo de los linfomas tipo MALT (mucosa associated lymphoid tissue), que se desarrollan en localizaciones extranodales o mucosas como el estómago, las glándulas salivales, órbita, tiroides, mama o pulmón<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230">5,18,19,25</a>. Los linfomas tipo MALT parecen desarrollarse en tejidos en los que existe una activación linfoide persistente como consecuencia de una estimulación antigénica crónica, como Helicobacter pylori en los linfomas MALT gástricos, Campylobacer jejuni en los linfomas intestinales o una infección por Borrelia burgdorferi, vacunas o tatuajes en los cutáneos. Los LCCB-ZM se caracterizan clínicamente por la presencia de pápulas, placas o nódulos, solitarias o múltiples, en el tronco o las extremidades en individuos adultos. Las recurrencias exclusivamente cutáneas se observan en hasta un 50% de estos pacientes, aunque la afectación extracutánea es excepcional. Presenta una baja tasa de mortalidad (supervivencia 100% a los 5 años)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290">17,25-27</a>.Histológicamente se caracteriza por una infiltración nodular, difusa, a menudo perianexial, en la dermis reticular y el tejido celular subcutáneo, respetando la dermis papilar y la epidermis formada por linfocitos de pequeño a mediano tamaño (monocitoides), con núcleo indentado y citoplasma claro, similares a las células de la zona marginal. Con frecuencia se observan escasas células de gran tamaño (similares a centroblastos) y un número variable de linfocitos de morfología plasmacitoide y células plasmáticas lo que facilita el diagnóstico. Se observan centros germinales reactivos y una expansión de las células de la zona marginal neoplásicas hacia las áreas interfoliculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290">17,21</a>. Son linfocitos B maduros (CD20+, CD22+, CD79a), con una expresión aberrante de CD43+. Expresan BCL2+ y son CD10–/BCL6–. Con frecuencia, existe una población linfoide T acompañante prominente o predominante, lo que puede planear dificultades diagnósticas en diferenciar estas lesiones HLR o de un proceso linfoproliferativo T CD4+ pleomórfico de célula pequeña/intermedia. Se han descrito 2subgrupos de LCCB-ZM: un grupo poco frecuente con expresión de IgM/CXCR3, similar a otros linfomas tipo MALT, y un grupo con expresión de IgG+/IgG4/CXCR3– o «class-switched». Puede demostrarse una expresión monotípica de las cadenas ligeras de las inmunoglobulinas en una mayoría de casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345">28</a>.El estudio de clonalidad mediante técnicas de PCR permite asimismo detectar la presencia de una clona dominante en la mayoría de los casos. No sería necesario realizar una biopsia de médula ósea, debería descartarse una infección subyacente o una situación de estimulación antigénica crónica incluida posibles enfermedades autoinmunes, así como la presencia de proliferación linfoide en otros territorios MALT o mutaciones en MYD88 para el diagnóstico diferencial de otros procesos linfoplasmacíticos con presentación cutánea secundaria. La estimulación crónica de este tejido linfoide lo hace genéticamente inestable, facilitando la adquisición de alteraciones genéticas como la trisomía 3, trisomía 18, t(1;14) (p22;q32), t(11;18) (q21;q21), t(14;18) (q32;q21)-IgH/MALT, t(3;14) (q27;q32) o t(3;14) (p14.1;q32), lo que daría lugar a la transformación linfomatosa. Dichas alteraciones citogenéticas se detectan en un número limitado de LCCB-ZM (10-15%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">29</a>.Tratamiento de los linfomas cutáneos de células B indolentesEl tratamiento de los LCCB indolentes (LCCB-CF y LCCB-ZM) es muy similar. Son linfomas altamente radiosensibles, por lo que la radioterapia local con electrones o fotones es una opción terapéutica para lesiones tumorales solitarias o agrupadas de abordaje quirúrgico complejo (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Se recomienda unas dosis de 20 a 36Gy para los LCCB-ZM y 30Gy para LCCB-CF, aunque, recientemente, se han propuesto esquemas de tratamiento con dosis bajas de radiación para reducir la toxicidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355">30,31</a>. La opción de rituximab intralesional ha demostrado ser eficaz y segura para aquellos casos en los que no son posibles otras opciones, evitando el desarrollo de cicatrices quirúrgicas o alopecia posradioterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">32</a>. En pacientes con múltiples lesiones, suelen recomendarse tratamientos sistémicos (rituximab intravenoso en monoterapia o asociado a monoquimioterapia).<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Linfoma cutáneo primario de células B difuso de células grandes, tipo piernasEl LCCB-DG es un proceso linfoproliferativo maligno linfoide de células grandes (centroblastos, inmunoblastos) con fenotipo de célula B activada. Suele observarse en individuos de edad avanzada y presenta una supervivencia a los 5 años de un 50%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230">5,18-20</a>. El LCCB-DG tipo piernas suele manifestarse con lesiones nodulares o tumores solitarios o agrupados, con tendencia a la ulceración. Aunque se describió inicialmente en una o ambas piernas, puede desarrollarse en otras localizaciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230">5,18-20,33,34</a>. El estudio histopatológico muestra un infiltrado difuso monomorfo que suele ocupar toda la dermis, afectando ocasionalmente al tejido celular subcutáneo formado por células redondas de gran tamaño BCL-2+/MUM-1+/FOXP1+/BCL6+. Suelen expresar MYC, IgM, y P63<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230">5,18-20,22,33</a>. El perfil genético del LCCB-DG es similar al observado en los linfomas difusos de células B grandes sistémicos, con mutaciones en genes implicados en la vía de señalización NF-κB (CD79B, PM1CARD11 y MYD88 en 60-75% de los casos), remodelación del ADN (TBL1XR1, CREBBP, IRF4 y HIST1H1E), translocaciones o amplificaciones en los genes IgH, BCL6, MYC o FOXP1, así como deleciones o hipermetilación del promotor de p16<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355">30,33,35,36</a>.Los LCCB-DG se tratan de forma similar a los linfomas difusos sistémicos con rituximab asociado a poliquimoterapia (CHOP) o pautas adaptadas a las comorbilidades de los pacientes. La radioterapia local se utiliza como tratamiento adyuvante o paliativo. El conocimiento exhaustivo de vías moleculares específicas en estos linfomas agresivos plantea posibilidades de terapias dirigidas. Por otro lado, existen desarrollos con inmunoterapia con inhibidores check-point y la posibilidad de trasplante alogénico precursores hematopoyéticos en casos seleccionados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230">5,17,19,20</a>.Linfoma B de células grandes intravascularEl linfoma B de células grandes intravascular (LCCB-DGIV) es un proceso poco frecuente de evolución agresiva que posee como característica particular una infiltración linfoide maligna de células B activadas MUM-1+/BCL2+ en el interior de las luces vasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">37</a>. El LCCB-DGIV tiende a afectar a distintos órganos y específicamente a la piel (máculas, telangiectasias) y el sistema nervioso central. En un número significativo de casos, las lesiones cutáneas son la primera manifestación de este proceso, aunque la mayoría de los pacientes presentan una enfermedad sistémica en el momento del diagnóstico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">37</a>.Entidades provisionalesÚlcera mucocutánea asociada a infección por el virus de Epstein-BarrLa úlcera mucocutánea secundaria a VEB se ha incluido como una entidad provisional dentro de la clasificación de neoplasias linfoides. Se observa en individuos de edad avanzada o tratados mediante una situación de inmunosupresión. Clínicamente, suele manifestarse como una o varias úlceras de bordes bien definidos en la mucosa orofaríngea o en el tracto gastrointestinal. Ocasionalmente pueden asociar también lesiones cutáneas. Suele ser un proceso autolimitado, que mejora tras la resolución de la inmunosupresión<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230">5,23,38</a>. Histológicamente, se caracteriza por una ulceración epitelial, con hiperplasia seudoepiteliomatosa y por un infiltrado dérmico/submucoso polimorfo con linfocitos, inmunoblastos, células similares a células de Reed-Sternberg, células linfoides de pequeño tamaño, células plasmáticas y eosinófilos, junto con extensas áreas de necrosis. Las células atípicas de aspecto blástico corresponden a linfocitos B que expresan PAX-5+/OCT-2+/EBER+/CD30+/CD15+<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">38</a>.Otros procesos hematológicos no linfoproliferativos con afectación cutánea predominante o característicaLeucemia de células dendríticas (neoplasia hematodérmica CD4/CD56)Es una neoplasia hematológica maligna agresiva de células dendríticas precursoras plasmacitoides o mieloides en la que con frecuencia las lesiones cutáneas son la primera manifestación de la enfermedad, aunque la afectación multisistémica (sangre periférica, médula ósea) suele hallarse presente en el momento del diagnóstico o hacerse evidente poco después del mismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320">23,39</a>. Las lesiones cutáneas habitualmente corresponden a nódulos solitarios o múltiples característicamente de tonalidad purpúrica de crecimiento rápido localizados en tronco y polo cefálico, sin tendencia a la ulceración. Histopatológicamente, se observa una infiltración dérmica difusa formada por una población celular monomorfa no epidermotropa con una citomorfología similar a linfoblastos o mieloblastos con expresión de CD123/TCL1 y fenotipo CD4+/CD56+/CD8–/CD7±/CD2±/CD45RA+/CD3–<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320">23,39</a>. La quimioterapia agresiva consigue remisiones completas, si bien las recaídas suelen ser precoces y la supervivencia global no suele ser superior a un año, por lo que puede plantearse como tratamiento el trasplante de precursores hematopoyéticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">23</a>. Recientemente, se ha aprobado, por la Food and Drug Administration, tagraxofusp, proteína de fusión de la toxina diftérica con interleucina-3, como posible tratramiento de esta entidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">40</a>.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." 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A menudo, los pacientes presentan o desarrollan enfermedad extracutánea poco después del diagnóstico. El manejo comúnmente incluye un enfoque multidisciplinario, se debe considerar un tratamiento sistémico intensivo y un trasplante de médula ósea. Los linfomas cutáneos primarios de células B representan aproximadamente el 30% de los linfomas cutáneos primarios. Incluyen un grupo heterogéneo de entidades con diferentes características clinicopatológicas y evolutivas. Suelen presentarse como pápulas, nódulos o tumores de coloración variable (rojo-violeta), solitarios o múltiples, que aparecen ocasionalmente agrupados o como lesiones generalizadas multifocales en el tronco, la cabeza o las extremidades. Se pueden distinguir 3grupos bien definidos: el linfoma cutáneo primario de células del centro del folicular y el linfoma cutáneo primario de células de la zona marginal, que siguen un curso clínico indolente, y el linfoma difuso cutáneo primario de células B grandes del tipo de las piernas, de curso agresivo." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Primary cutaneous T-cell lymphomas other than mycosis fungoides, Sézary syndrome, and lymphoproliferative CD30+ disorders are few, accounting for less than 5% of all cutaneous lymphomas. A cytotoxic phenotype is characteristic of these tumors, and their clinical behavior is usually aggressive. Patients often present with extracutaneous symptoms or develop them shortly after diagnosis. Management is usually multidisciplinary, and intensive systemic therapy and bone marrow transplantation should be considered. Cutaneous B-cell lymphomas account for approximately 30% of primary cutaneous lymphomas. They make up a heterogeneous group of tumors that have different clinical and pathological features. Clinical course also varies. Presenting as papules, nodules, or tumors of variable reddish–violaceous coloring, the lesions may be solitary or multiple and occasionally form clusters. There may also be generalized lesions, present at multiple sites on the trunk, head, or extremities. 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DERMATOLOGÍA PRÁCTICA

Linfomas cutáneos. Parte II: otros linfomas cutáneos

Cutaneous Lymphomas —Part II: Other Cutaneous Lymphomas

R.M. Pujol, F. Gallardo

Corresponding author

fgallardo@parcdesalutmar.cat

Autor para correspondencia.

Servicio de Dermatología, Hospital del Mar, Barcelona, España

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es un subtipo poco frecuente caracterizado cl&#237;nicamente por lesiones similares a una paniculitis cuyas c&#233;lulas neopl&#225;sicas corresponden a c&#233;lulas T CD8&#43;&#47;CD4&#8211;&#47;CD56&#8211;&#47;TCR-&#945;&#946; de fenotipo citot&#243;xico &#40;TIA-1&#44; <span class="elsevierStyleItalic">granzyme</span> B&#44; perforina&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Los pacientes suelen referir lesiones nodulares inflamatorias cut&#225;neas recurrentes de evoluci&#243;n indolente durante meses o a&#241;os &#40;con una supervivencia superior al 80&#37; a los 5 a&#241;os&#41;&#46; La diseminaci&#243;n extracut&#225;nea es poco frecuente&#44; aunque excepcionalmente puede asociarse con procesos autoinmunes &#40;particularmente a lupus eritematoso&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Recientemente&#44; se ha descrito la presencia de mutaciones en HAVCR2&#47;TIM3 en un grupo de pacientes con LCCT-P que podr&#237;a asociarse con un s&#237;ndrome hemofagoc&#237;tico &#40;pancitopenia&#44; fiebre y hepatoesplenomegalia&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Histol&#243;gicamente&#44; se observa un denso infiltrado linfoide localizado casi exclusivamente en el tejido celular subcut&#225;neo&#46; El infiltrado afecta tanto a los septos como a los lobulillos&#44; con una distribuci&#243;n marginal caracter&#237;stica de las c&#233;lulas malignas at&#237;picas en torno a los adipocitos con fen&#243;menos de fagocitosis de detritus nucleares y hemat&#237;es &#40;hemofagocitosis&#41;&#46; No se asocia con una infecci&#243;n por virus de Epstein-Barr &#40;VEB&#41;&#46; El diagn&#243;stico diferencial debe plantearse con otros LCCT con afectaci&#243;n predominante del tejido celular subcut&#225;neo&#44; especialmente el LCCT-&#947;&#948;&#44; o de formas cut&#225;neas secundarias de linfomas sist&#233;micos de c&#233;lulas T&#46; El tratamiento habitual son los corticoides orales a bajas dosis&#44; metotrexato&#44; interfer&#243;n o incluso radioterapia en formas localizadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Linfoma cut&#225;neo de c&#233;lulas T fenotipo &#947;&#948;</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El LCCT-&#947;&#948; es una neoplasia linfoide de evoluci&#243;n habitualmente agresiva&#46; La presentaci&#243;n cl&#237;nica suele ser heterog&#233;nea en forma de n&#243;dulos o placas con tendencia a la ulceraci&#243;n&#44; solitarias o m&#250;ltiples y de localizaci&#243;n variable&#46; Con frecuencia se desarrolla una afectaci&#243;n extracut&#225;nea caracter&#237;sticamente extranodal &#40;pulm&#243;n&#44; sistema nervioso central&#44; intestino&#44; etc&#46;&#41; o un s&#237;ndrome hemofagoc&#237;tico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;5</span></a>&#46; Histopatol&#243;gicamente&#44; se evidencia una proliferaci&#243;n linfoide &#40;nodular o difusa&#41; formada por c&#233;lulas pleom&#243;rficas en unas ocasiones de predominio epidermotropo y en otras en forma de infiltraci&#243;n intensa del tejido celular subcut&#225;neo simulando a un LCCT-P&#46; Pueden observarse histiocitos con un fen&#243;meno de hemofagocitosis&#46; Las c&#233;lulas neopl&#225;sicas no suelen expresar ni el ant&#237;geno CD4 ni el CD8&#44; son TCR-&#947;&#948;&#47;CD2&#43;&#47;CD3&#43;&#47;CD56&#43;&#47;VEB&#8211;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; El manejo del LCCT-&#947;&#948; y de los linfomas cut&#225;neos citot&#243;xicos en general&#44; en pacientes de edad avanzada o con comorbilidades asociadas&#44; no contempla tratamientos agresivos&#44; mientras que en otros casos el abordaje deber&#237;a incluir la posibilidad de un trasplante alog&#233;nico de precursores hematopoy&#233;ticos&#46; El papel de las mutaciones en el gen SETD2 recientemente descritas puede plantear en un futuro nuevas opciones de terapias dirigidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Linfoma extranodal de c&#233;lulas NK&#47;T&#44; tipo nasal</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El linfoma de c&#233;lulas <span class="elsevierStyleItalic">natural killer</span> &#40;NK&#41; o linfoma extranodal NK&#47;T tipo nasal tiene una etiolog&#237;a claramente relacionada con una infecci&#243;n por el VEB&#46; Este grupo de linfomas es m&#225;s prevalente en zonas geogr&#225;ficas del Sudeste asi&#225;tico&#44; Centroam&#233;rica y Sudam&#233;rica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; La localizaci&#243;n cut&#225;nea es la segunda en frecuencia despu&#233;s de la cavidad nasal&#46; Es un linfoma de evoluci&#243;n cl&#237;nica agresiva con una diseminaci&#243;n r&#225;pida a &#243;rganos extranodales &#40;piel&#44; tubo digestivo&#44; etc&#46;&#41; y una supervivencia de un 20&#37; a los 5 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Cl&#237;nicamente&#44; las lesiones suelen ser placas o n&#243;dulos eritematosos o viol&#225;ceos m&#250;ltiples con tendencia a la ulceraci&#243;n y&#44; en los casos de localizaci&#243;n nasal&#44; una lesi&#243;n nodular centrofacial destructiva &#40;cavidad oral y tracto respiratorio superior&#41; con cl&#237;nica de obstrucci&#243;n nasal&#44; epistaxis&#44; edema&#47;inflamaci&#243;n de cabeza y cuello &#40;granuloma letal de la l&#237;nea media&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; La histolog&#237;a muestra un denso infiltrado dermo-hipod&#233;rmico con frecuente fen&#243;meno de angiodesducci&#243;n y extensas &#225;reas de necrosis formados por c&#233;lulas CD56&#43;&#47;CD2&#8211;&#47;CD3&#603;&#43; citoplasm&#225;tico&#44; de fenotipo citot&#243;xico &#40;TIA-1&#43;&#41;&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Proceso linfoproliferativo similar a <span class="elsevierStyleItalic">hydroa vacciniforme</span></span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La nueva clasificaci&#243;n de la OMS-EORTC define el concepto de infecci&#243;n cr&#243;nica por VEB que incluye las lesiones similares a <span class="elsevierStyleItalic">hydroa vacciniforme</span> &#40;HV-<span class="elsevierStyleItalic">like</span>&#41;&#44; que constituye un proceso linfoproliferativo T de fenotipo CD8&#43;&#44; con un antecedente frecuente de una respuesta exagerada a picaduras de mosquito y una expresi&#243;n de marcadores de c&#233;lulas NK&#46; Se observa en algunas etnias o &#225;reas geogr&#225;ficas espec&#237;ficas&#58; Am&#233;rica Latina y Asia&#46; La HV-<span class="elsevierStyleItalic">like</span> suele observarse en ni&#241;os o adultos j&#243;venes y se manifiesta en forma de p&#225;pulas y placas infiltradas&#44; costras&#47;ulceraci&#243;n&#44; ampollas&#44; edema&#44; que se resuelven dejando cicatrices varioliformes localizadas en &#225;reas expuestas&#46; Presenta un riesgo de progresi&#243;n a linfoma en la edad adulta&#46; Puede asociarse con sintomatolog&#237;a sist&#233;mica&#58; fiebre&#44; p&#233;rdida peso&#44; afectaci&#243;n del estado general&#44; adenopat&#237;as&#44; hepatoesplenomegalia&#44; y anemia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;10</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Otros linfomas cut&#225;neos T perif&#233;ricos no espec&#237;ficos</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se incluyen como linfomas T cut&#225;neos no espec&#237;ficos aquellos procesos linfoproliferativos cut&#225;neos de dif&#237;cil inclusi&#243;n en las categor&#237;as anteriores por sus caracter&#237;sticas cl&#237;nico-patol&#243;gicas&#44; inmunofenot&#237;picas poco definidas&#46; En general&#44; corresponden a linfomas agresivos con morfolog&#237;a o expresi&#243;n de marcadores citot&#243;xicos y con variabilidad en la expresi&#243;n de marcadores de c&#233;lula T<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Entidades provisionales</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Linfoma cut&#225;neo primario de c&#233;lulas T CD8&#43; citot&#243;xico epidermotropo agresivo</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El linfoma cut&#225;neo primario de c&#233;lulas T CD8&#43; citot&#243;xico epidermotropo agresivo &#40;LCCTEA-CD8&#43;&#41; se manifiesta como m&#225;culas&#44; placas y tumores generalizados a menudo ulcerados y lesiones hemorr&#225;gicas con frecuente afectaci&#243;n mucosa &#40;oral&#44; genital&#41;&#44; aunque se han descrito lesiones indolentes de aspecto psoriasiforme o incluso similares a una micosis fungoide &#40;MF&#41;&#46; El LCCTEA-CD8&#43; desarrolla una evoluci&#243;n agresiva con una r&#225;pida diseminaci&#243;n extracut&#225;nea extranodal &#40;pulmonar&#44; sistema nervioso central&#44; etc&#46;&#41; y muy mal pron&#243;stico&#46; Histol&#243;gicamente&#44; se observa una proliferaci&#243;n nodular o difusa de linfocitos at&#237;picos con marcado epidermotropismo&#44; necrosis y ulceraci&#243;n epid&#233;rmica con invasi&#243;n y destrucci&#243;n ocasional de los anejos cut&#225;neos o estructuras vasculares&#46; Las c&#233;lulas neopl&#225;sicas corresponden a linfocitos de fenotipo citot&#243;xico CD3&#43;&#47;CD7&#8211;&#47;CD8&#43;&#47;CD45RA&#43; &#40;CD2&#8211;&#47;CD4&#8211;&#47;CD5&#8211;&#47;CD30&#8211;&#41;&#47;TIA-1&#43;&#46; El diagn&#243;stico diferencial se plantea fundamentalmente con otros linfomas citot&#243;xicos y con distintos procesos indolentes de fenotipo CD8&#43;&#44; como la reticulosis pagetoide&#44; algunos casos de MF CD8&#43;&#44; papulosis linfomatoide tipo D o linfomas anapl&#225;sicos cut&#225;neos CD30&#43;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Precisa de tratamiento sist&#233;mico intenso precoz&#44; incluida la opci&#243;n de trasplante alog&#233;nico de progenitores hematopoy&#233;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Linfoma cut&#225;neo primario acral de c&#233;lulas CD8 positivas</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El LCCT-CD8&#43; acral se presenta con lesiones nodulares solitarias o en distribuci&#243;n bilateral y sim&#233;trica&#44; de crecimiento lento y evoluci&#243;n no agresiva&#44; localizadas en los pabellones auriculares o en otras zonas acrales &#40;nariz&#44; dedos&#41;&#46; La localizaci&#243;n y las caracter&#237;sticas de las lesiones han llevado a sugerir el posible car&#225;cter reactivo de esta entidad&#46; Los hallazgos histopatol&#243;gicos corresponden a un denso infiltrado difuso monomorfo no epidermotropo constituido por c&#233;lulas T at&#237;picas de tama&#241;o peque&#241;o-intermedio afectando difusamente a la dermis y el tejido celular subcut&#225;neo&#46; Las c&#233;lulas tumorales expresan un inmunofenotipo citot&#243;xico CD8&#43;&#47;TIA1&#43;&#47;<span class="elsevierStyleItalic">granzima</span> B&#8211;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; La expresi&#243;n perinuclear puntiforme del ant&#237;geno CD68 ser&#237;a un posible factor diferencial caracter&#237;stico no presente en otros linfomas T citot&#243;xicos agresivos&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Procesos linfoproliferativos de c&#233;lulas T pleom&#243;rficas de peque&#241;o&#47;mediano tama&#241;o CD4 positivas</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El concepto de proceso linfoproliferativo de c&#233;lulas T pleom&#243;rficas de peque&#241;o&#47;mediano tama&#241;o CD4 positivas define casos de proliferaciones cut&#225;neas T de evoluci&#243;n indolente que se presentan como n&#243;dulos solitarios&#44; o en escaso n&#250;mero&#44; agrupados&#44; en el polo cef&#225;lico o tronco superior y cuya histolog&#237;a muestra un denso infiltrado linfoide d&#233;rmico de linfocitos T CD3&#43;&#47;CD4&#43;&#47;CD5&#43;&#47;CD7&#8211;&#47;CD30&#8211; que asocian marcadores de c&#233;lulas del centro folicular como BCL6&#43;&#47;CD10&#43;&#47;CXCL13&#47;ICOS&#46; El ant&#237;geno PD1&#44; aunque no es espec&#237;fico&#44; es el principal marcador necesario para el diagn&#243;stico de esta entidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;15&#44;16</span></a>&#46; En la clasificaci&#243;n actual de la OMS de neoplasias hematol&#243;gicas no se lo considera un linfoma verdadero&#44; sino un proceso linfoproliferativo T muy probablemente de car&#225;cter reactivo&#46;</p></span></span></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Linfomas cut&#225;neos primarios de c&#233;lulas B</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los linfomas cut&#225;neos primarios de c&#233;lulas B &#40;LCCB&#41; representan aproximadamente el 30&#37; de los linfomas cut&#225;neos primarios&#46; Incluyen un grupo heterog&#233;neo de entidades con unas caracter&#237;sticas cl&#237;nico-patol&#243;gicas y evolutivas diferenciadas&#46; Incluyen el LCCB del centro folicular &#40;LCCB-CF&#41;&#44; el LCCB de la zona marginal &#40;LCCB-ZM&#41; y el LCCB difuso de c&#233;lulas grandes&#44; tipo piernas &#40;LCCB-DG&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;17</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El LCCB-ZM y LCCB-CF son procesos linfoproliferativos de comportamiento cl&#237;nico indolente&#44; mientras que el LCCB-DG tipo piernas representa una evoluci&#243;n agresiva y cuya aproximaci&#243;n terap&#233;utica es similar a la de un linfoma de c&#233;lulas B difuso sist&#233;mico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#46; El estudio de extensi&#243;n inicial de un LCCB debe descartar una afectaci&#243;n cut&#225;nea de un linfoma sist&#233;mico &#40;linfoma cut&#225;neo secundario&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;19</span></a>&#46; El diagn&#243;stico diferencial entre el LCCB-ZM&#44; el LCCB-CF&#44; una hiperplasia linfoide reactiva &#40;HLR&#41; o un proceso linfoproliferativo de c&#233;lulas T pleom&#243;rficas de peque&#241;o&#47;mediano tama&#241;o CD4 positivas puede ocasionalmente plantear dificultades al solaparse aspectos cl&#237;nicos e histol&#243;gicos &#40;poblaci&#243;n mixta de c&#233;lulas T y B&#44; citomorfolog&#237;a variable con predominio de c&#233;lulas peque&#241;as&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Linfoma cut&#225;neo primario de c&#233;lulas B del centro folicular</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El LCCB-CF es el subtipo m&#225;s frecuente de linfoma cut&#225;neo primario de c&#233;lulas B &#40;50-60&#37; de los LCCB&#41;&#46; Se manifiesta cl&#237;nicamente en adultos en forma de p&#225;pulas eritematosas&#44; placas o n&#243;dulos sin tendencia a ulcerarse&#44; solitarios o m&#250;ltiples&#44; ocasionalmente agrupadas afectando a menudo el polo cef&#225;lico o el tronco&#46; La afectaci&#243;n extracut&#225;nea puede llegar a observarse hasta en un 10&#37; de los casos y suele ser un linfoma con un pron&#243;stico favorable con una supervivencia a los 5 a&#241;os superior al 90&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;20</span></a>&#46; No es infrecuente observar recurrencias limitadas a la piel&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Histol&#243;gicamente&#44; los LCCB-CF se caracterizan por un infiltrado linfoide d&#233;rmico con un patr&#243;n nodular folicular &#40;formaci&#243;n de fol&#237;culos linfoides expandidos y confluentes&#41;&#44; difuso o mixto&#44; respetando la dermis papilar y extendi&#233;ndose ocasionalmente al tejido celular subcut&#225;neo&#46; Se observan fol&#237;culos linfoides irregulares&#44; superpuestos&#44; con centros germinales reconocibles constituidos por agregados de centrocitos y centroblastos sobre una red de c&#233;lulas dendr&#237;ticas bien estructurada&#44; no presentan polaridad &#40;zonas claras y oscuras&#41; y poseen unos mantos bien formados&#46; En las variantes con patr&#243;n difuso no se observa la formaci&#243;n de fol&#237;culos linfoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Las c&#233;lulas neopl&#225;sicas corresponden a linfocitos B &#40;CD19&#43;&#44; CD20&#43;&#44; CD79a&#43;&#44; PAX-5&#43;&#41;&#44; que expresan marcadores de c&#233;lulas del centro germinal &#40;BCL-6&#44; CD10&#41; y&#44; a diferencia de los linfomas centrofoliculares nodales&#44; suelen ser BCL2&#8211;&#46; No expresan marcadores de c&#233;lula B activada &#40;MUM1&#8211;&#47;FOXP1&#8211;&#41;&#44; lo que permite diferenciarlos de los LCCB-DG&#46; La presencia de un &#237;ndice de proliferaci&#243;n &#40;Ki-67&#41; no muy intenso &#40;&#60; 50&#37;&#41; en los centros germinales apoya el diagn&#243;stico&#46; Una expresi&#243;n de BCL2 obligar&#237;a a excluir un linfoma folicular sist&#233;mico&#44; un LCCB-ZM o un LCCB-DG<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a>&#46; No se han identificado alteraciones gen&#233;ticas espec&#237;ficas&#46; La translocaci&#243;n &#40;14&#59;18&#41; &#40;q32&#59;q21&#41;-IgH&#47;BCL2 no suele detectarse&#44; aunque en algunas series se ha detectado en un 10&#37; de los casos&#46; Ocasionalmente&#44; se han descrito translocaciones entre los genes IgH y BCL6&#44; amplificaciones en 2p16&#46;31-REL o p&#233;rdidas en 14q32&#46;32&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#46; El diagn&#243;stico diferencial de algunos LCCB-CF debe establecerse con las HLR de c&#233;lulas B&#44; especialmente con un patr&#243;n folicular&#46; Sin embargo&#44; los fol&#237;culos linfoides observados en las HLR suelen ser m&#225;s monomorfos&#44; est&#225;n mejor formados que en los LCCB-CF con polaridad y no presentan una expansi&#243;n de c&#233;lulas del centro folicular hacia las zonas interfoliculares&#46; Los estudios de clonalidad pueden ayudar a determinar el origen monoclonal o reactivo del proceso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Linfoma cut&#225;neo primario de c&#233;lulas B de la zona marginal</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El LCCB-ZM no se reconoce como una entidad individualizada en la clasificaci&#243;n actual de la OMS de neoplasias hematol&#243;gicas&#44; sino se incluye dentro del grupo de los linfomas tipo MALT <span class="elsevierStyleItalic">&#40;mucosa associated lymphoid tissue&#41;&#44;</span> que se desarrollan en localizaciones extranodales o mucosas como el est&#243;mago&#44; las gl&#225;ndulas salivales&#44; &#243;rbita&#44; tiroides&#44; mama o pulm&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;18&#44;19&#44;25</span></a>&#46; Los linfomas tipo MALT parecen desarrollarse en tejidos en los que existe una activaci&#243;n linfoide persistente como consecuencia de una estimulaci&#243;n antig&#233;nica cr&#243;nica&#44; como <span class="elsevierStyleItalic">Helicobacter pylori</span> en los linfomas MALT g&#225;stricos&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Campylobacer jejuni</span> en los linfomas intestinales o una infecci&#243;n por <span class="elsevierStyleItalic">Borrelia burgdorferi</span>&#44; vacunas o tatuajes en los cut&#225;neos&#46; Los LCCB-ZM se caracterizan cl&#237;nicamente por la presencia de p&#225;pulas&#44; placas o n&#243;dulos&#44; solitarias o m&#250;ltiples&#44; en el tronco o las extremidades en individuos adultos&#46; Las recurrencias exclusivamente cut&#225;neas se observan en hasta un 50&#37; de estos pacientes&#44; aunque la afectaci&#243;n extracut&#225;nea es excepcional&#46; Presenta una baja tasa de mortalidad &#40;supervivencia 100&#37; a los 5 a&#241;os&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;25-27</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Histol&#243;gicamente se caracteriza por una infiltraci&#243;n nodular&#44; difusa&#44; a menudo perianexial&#44; en la dermis reticular y el tejido celular subcut&#225;neo&#44; respetando la dermis papilar y la epidermis formada por linfocitos de peque&#241;o a mediano tama&#241;o &#40;monocitoides&#41;&#44; con n&#250;cleo indentado y citoplasma claro&#44; similares a las c&#233;lulas de la zona marginal&#46; Con frecuencia se observan escasas c&#233;lulas de gran tama&#241;o &#40;similares a centroblastos&#41; y un n&#250;mero variable de linfocitos de morfolog&#237;a plasmacitoide y c&#233;lulas plasm&#225;ticas lo que facilita el diagn&#243;stico&#46; Se observan centros germinales reactivos y una expansi&#243;n de las c&#233;lulas de la zona marginal neopl&#225;sicas hacia las &#225;reas interfoliculares<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;21</span></a>&#46; Son linfocitos B maduros &#40;CD20&#43;&#44; CD22&#43;&#44; CD79a&#41;&#44; con una expresi&#243;n aberrante de CD43&#43;&#46; Expresan BCL2&#43; y son CD10&#8211;&#47;BCL6&#8211;&#46; Con frecuencia&#44; existe una poblaci&#243;n linfoide T acompa&#241;ante prominente o predominante&#44; lo que puede planear dificultades diagn&#243;sticas en diferenciar estas lesiones HLR o de un proceso linfoproliferativo T CD4&#43; pleom&#243;rfico de c&#233;lula peque&#241;a&#47;intermedia&#46; Se han descrito 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>subgrupos de LCCB-ZM&#58; un grupo poco frecuente con expresi&#243;n de IgM&#47;CXCR3&#44; similar a otros linfomas tipo MALT&#44; y un grupo con expresi&#243;n de IgG&#43;&#47;IgG4&#47;CXCR3&#8211; o <span class="elsevierStyleItalic">&#171;class-switched</span>&#187;&#46; Puede demostrarse una expresi&#243;n monot&#237;pica de las cadenas ligeras de las inmunoglobulinas en una mayor&#237;a de casos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio de clonalidad mediante t&#233;cnicas de PCR permite asimismo detectar la presencia de una clona dominante en la mayor&#237;a de los casos&#46; No ser&#237;a necesario realizar una biopsia de m&#233;dula &#243;sea&#44; deber&#237;a descartarse una infecci&#243;n subyacente o una situaci&#243;n de estimulaci&#243;n antig&#233;nica cr&#243;nica incluida posibles enfermedades autoinmunes&#44; as&#237; como la presencia de proliferaci&#243;n linfoide en otros territorios MALT o mutaciones en MYD88 para el diagn&#243;stico diferencial de otros procesos linfoplasmac&#237;ticos con presentaci&#243;n cut&#225;nea secundaria&#46; La estimulaci&#243;n cr&#243;nica de este tejido linfoide lo hace gen&#233;ticamente inestable&#44; facilitando la adquisici&#243;n de alteraciones gen&#233;ticas como la trisom&#237;a 3&#44; trisom&#237;a 18&#44; t&#40;1&#59;14&#41; &#40;p22&#59;q32&#41;&#44; t&#40;11&#59;18&#41; &#40;q21&#59;q21&#41;&#44; t&#40;14&#59;18&#41; &#40;q32&#59;q21&#41;-IgH&#47;MALT&#44; t&#40;3&#59;14&#41; &#40;q27&#59;q32&#41; o t&#40;3&#59;14&#41; &#40;p14&#46;1&#59;q32&#41;&#44; lo que dar&#237;a lugar a la transformaci&#243;n linfomatosa&#46; Dichas alteraciones citogen&#233;ticas se detectan en un n&#250;mero limitado de LCCB-ZM &#40;10-15&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Tratamiento de los linfomas cut&#225;neos de c&#233;lulas B indolentes</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento de los LCCB indolentes &#40;LCCB-CF y LCCB-ZM&#41; es muy similar&#46; Son linfomas altamente radiosensibles&#44; por lo que la radioterapia local con electrones o fotones es una opci&#243;n terap&#233;utica para lesiones tumorales solitarias o agrupadas de abordaje quir&#250;rgico complejo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Se recomienda unas dosis de 20 a 36<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Gy para los LCCB-ZM y 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Gy para LCCB-CF&#44; aunque&#44; recientemente&#44; se han propuesto esquemas de tratamiento con dosis bajas de radiaci&#243;n para reducir la toxicidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;31</span></a>&#46; La opci&#243;n de rituximab intralesional ha demostrado ser eficaz y segura para aquellos casos en los que no son posibles otras opciones&#44; evitando el desarrollo de cicatrices quir&#250;rgicas o alopecia posradioterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; En pacientes con m&#250;ltiples lesiones&#44; suelen recomendarse tratamientos sist&#233;micos &#40;rituximab intravenoso en monoterapia o asociado a monoquimioterapia&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Linfoma cut&#225;neo primario de c&#233;lulas B difuso de c&#233;lulas grandes&#44; tipo piernas</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El LCCB-DG es un proceso linfoproliferativo maligno linfoide de c&#233;lulas grandes &#40;centroblastos&#44; inmunoblastos&#41; con fenotipo de c&#233;lula B activada&#46; Suele observarse en individuos de edad avanzada y presenta una supervivencia a los 5 a&#241;os de un 50&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;18-20</span></a>&#46; El LCCB-DG tipo piernas suele manifestarse con lesiones nodulares o tumores solitarios o agrupados&#44; con tendencia a la ulceraci&#243;n&#46; Aunque se describi&#243; inicialmente en una o ambas piernas&#44; puede desarrollarse en otras localizaciones<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;18-20&#44;33&#44;34</span></a>&#46; El estudio histopatol&#243;gico muestra un infiltrado difuso monomorfo que suele ocupar toda la dermis&#44; afectando ocasionalmente al tejido celular subcut&#225;neo formado por c&#233;lulas redondas de gran tama&#241;o BCL-2&#43;&#47;MUM-1&#43;&#47;FOXP1&#43;&#47;BCL6&#43;&#46; Suelen expresar MYC&#44; IgM&#44; y P63<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;18-20&#44;22&#44;33</span></a>&#46; El perfil gen&#233;tico del LCCB-DG es similar al observado en los linfomas difusos de c&#233;lulas B grandes sist&#233;micos&#44; con mutaciones en genes implicados en la v&#237;a de se&#241;alizaci&#243;n NF-&#954;B &#40;CD79B&#44; PM1CARD11 y MYD88 en 60-75&#37; de los casos&#41;&#44; remodelaci&#243;n del ADN &#40;TBL1XR1&#44; CREBBP&#44; IRF4 y HIST1H1E&#41;&#44; translocaciones o amplificaciones en los genes IgH&#44; BCL6&#44; MYC o FOXP1&#44; as&#237; como deleciones o hipermetilaci&#243;n del promotor de p16<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;33&#44;35&#44;36</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los LCCB-DG se tratan de forma similar a los linfomas difusos sist&#233;micos con rituximab asociado a poliquimoterapia &#40;CHOP&#41; o pautas adaptadas a las comorbilidades de los pacientes&#46; La radioterapia local se utiliza como tratamiento adyuvante o paliativo&#46; El conocimiento exhaustivo de v&#237;as moleculares espec&#237;ficas en estos linfomas agresivos plantea posibilidades de terapias dirigidas&#46; Por otro lado&#44; existen desarrollos con inmunoterapia con inhibidores <span class="elsevierStyleItalic">check-point</span> y la posibilidad de trasplante alog&#233;nico precursores hematopoy&#233;ticos en casos seleccionados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;17&#44;19&#44;20</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Linfoma B de c&#233;lulas grandes intravascular</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El linfoma B de c&#233;lulas grandes intravascular &#40;LCCB-DGIV&#41; es un proceso poco frecuente de evoluci&#243;n agresiva que posee como caracter&#237;stica particular una infiltraci&#243;n linfoide maligna de c&#233;lulas B activadas MUM-1&#43;&#47;BCL2&#43; en el interior de las luces vasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46; El LCCB-DGIV tiende a afectar a distintos &#243;rganos y espec&#237;ficamente a la piel &#40;m&#225;culas&#44; telangiectasias&#41; y el sistema nervioso central&#46; En un n&#250;mero significativo de casos&#44; las lesiones cut&#225;neas son la primera manifestaci&#243;n de este proceso&#44; aunque la mayor&#237;a de los pacientes presentan una enfermedad sist&#233;mica en el momento del diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Entidades provisionales</span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">&#218;lcera mucocut&#225;nea asociada a infecci&#243;n por el virus de Epstein-Barr</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La &#250;lcera mucocut&#225;nea secundaria a VEB se ha incluido como una entidad provisional dentro de la clasificaci&#243;n de neoplasias linfoides&#46; Se observa en individuos de edad avanzada o tratados mediante una situaci&#243;n de inmunosupresi&#243;n&#46; Cl&#237;nicamente&#44; suele manifestarse como una o varias &#250;lceras de bordes bien definidos en la mucosa orofar&#237;ngea o en el tracto gastrointestinal&#46; Ocasionalmente pueden asociar tambi&#233;n lesiones cut&#225;neas&#46; Suele ser un proceso autolimitado&#44; que mejora tras la resoluci&#243;n de la inmunosupresi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;23&#44;38</span></a>&#46; Histol&#243;gicamente&#44; se caracteriza por una ulceraci&#243;n epitelial&#44; con hiperplasia seudoepiteliomatosa y por un infiltrado d&#233;rmico&#47;submucoso polimorfo con linfocitos&#44; inmunoblastos&#44; c&#233;lulas similares a c&#233;lulas de Reed-Sternberg&#44; c&#233;lulas linfoides de peque&#241;o tama&#241;o&#44; c&#233;lulas plasm&#225;ticas y eosin&#243;filos&#44; junto con extensas &#225;reas de necrosis&#46; Las c&#233;lulas at&#237;picas de aspecto bl&#225;stico corresponden a linfocitos B que expresan PAX-5&#43;&#47;OCT-2&#43;&#47;EBER&#43;&#47;CD30&#43;&#47;CD15&#43;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46;</p></span></span></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Otros procesos hematol&#243;gicos no linfoproliferativos con afectaci&#243;n cut&#225;nea predominante o caracter&#237;stica</span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Leucemia de c&#233;lulas dendr&#237;ticas &#40;neoplasia hematod&#233;rmica CD4&#47;CD56&#41;</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es una neoplasia hematol&#243;gica maligna agresiva de c&#233;lulas dendr&#237;ticas precursoras plasmacitoides o mieloides en la que con frecuencia las lesiones cut&#225;neas son la primera manifestaci&#243;n de la enfermedad&#44; aunque la afectaci&#243;n multisist&#233;mica &#40;sangre perif&#233;rica&#44; m&#233;dula &#243;sea&#41; suele hallarse presente en el momento del diagn&#243;stico o hacerse evidente poco despu&#233;s del mismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;39</span></a>&#46; Las lesiones cut&#225;neas habitualmente corresponden a n&#243;dulos solitarios o m&#250;ltiples caracter&#237;sticamente de tonalidad purp&#250;rica de crecimiento r&#225;pido localizados en tronco y polo cef&#225;lico&#44; sin tendencia a la ulceraci&#243;n&#46; Histopatol&#243;gicamente&#44; se observa una infiltraci&#243;n d&#233;rmica difusa formada por una poblaci&#243;n celular monomorfa no epidermotropa con una citomorfolog&#237;a similar a linfoblastos o mieloblastos con expresi&#243;n de CD123&#47;TCL1 y fenotipo CD4&#43;&#47;CD56&#43;&#47;CD8&#8211;&#47;CD7&#177;&#47;CD2&#177;&#47;CD45RA&#43;&#47;CD3&#8211;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;39</span></a>&#46; La quimioterapia agresiva consigue remisiones completas&#44; si bien las reca&#237;das suelen ser precoces y la supervivencia global no suele ser superior a un a&#241;o&#44; por lo que puede plantearse como tratamiento el trasplante de precursores hematopoy&#233;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Recientemente&#44; se ha aprobado&#44; por la Food and Drug Administration&#44; tagraxofusp&#44; prote&#237;na de fusi&#243;n de la toxina dift&#233;rica con interleucina-3&#44; como posible tratramiento de esta entidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Conflicto de intereses</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t">TAC con contraste de t&#243;rax&#44; abdomen y pelvis &#40;importante realizar ventana p&#233;lvica o ECO testicular en los LCCB-DG para descartar linfoma testicular&#41; y en caso de lesiones localizadas en el polo cef&#225;lico tambi&#233;n una TAC cervical Alternativamente&#44; puede realizarse un estudio de extensi&#243;n mediante PET o TAC-PET&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Biopsia de m&#233;dula &#243;sea no necesaria en LCCB-ZM&#44; opcional&#47;recomendable en LCCB-CF&#44; siempre en LCCB-DG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Considerar un cribado de enfermedad autoinmune o afectaci&#243;n territorio MALT por linfoma seg&#250;n cl&#237;nica asociada &#40;en los LCCB-ZM&#41;&#44; as&#237; como mutaciones MYD88 para diagn&#243;stico diferencial proliferaciones linfoplasmac&#237;ticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">El sistema de estadificaci&#243;n TNM de los LCCB es similar al propuesto para los linfomas cut&#225;neos de c&#233;lulas T distintos de la micosis fungoide y el s&#237;ndrome de S&#233;zary<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Article information

ISSN: 00017310
Original language: Spanish

DOI:10.1016/j.ad.2020.09.005

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