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Las formas moderadas-graves pueden representar entre 41 y 69&#37; de los pacientes con DA en Espa&#241;a&#44; sobre la base de diferentes criterios de gravedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">5&#44;6</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La DA moderada-grave tiene un impacto econ&#243;mico importante&#44; que afecta a la calidad de vida y a la esfera psicosocial de los pacientes y sus familiares&#44; principalmente a causa del prurito&#44; que puede desencadenar cuestiones relacionadas con el sue&#241;o y trastornos psiqui&#225;tricos &#40;p&#46; ej&#46;&#44; ansiedad&#44; depresi&#243;n&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">4&#8211;7</span></a>&#46; En los pacientes adultos&#44; la DA puede afectar tambi&#233;n a la productividad laboral<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;6</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo del tratamiento es reducir los s&#237;ntomas y el n&#250;mero de recidivas&#44; y controlar al mismo tiempo la enfermedad a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">8&#8211;10</span></a>&#46; En el momento de realizar el estudio&#44; los tratamientos recomendados en las gu&#237;as para las formas moderadas-graves inclu&#237;an corticosteroides t&#243;picos e inhibidores de la calcineurina&#44; fototerapia&#44; corticosteroides orales a corto plazo&#44; inmunosupresores convencionales &#40;ciclosporina&#44; micofenolato de mofetilo&#44; azatioprina y metotrexato&#44; no estando indicados los tres &#250;ltimos para DA&#41;&#44; y el anticuerpo monoclonal dupilumab<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;11&#44;12</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque diversos estudios recientes han descrito la carga de la enfermedad en Espa&#241;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#44; existe evidencia limitada sobre el uso de los tratamientos a lo largo del tiempo y el impacto econ&#243;mico de la enfermedad en condiciones de pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudio describi&#243; las caracter&#237;sticas sociodemogr&#225;ficas y cl&#237;nicas&#44; los patrones terap&#233;uticos&#44; el URS y los costes en adultos con DA que iniciaron tratamiento con f&#225;rmacos sist&#233;micos o fototerapia en el &#225;mbito del mundo real en Espa&#241;a&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Pacientes y m&#233;todos</span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Dise&#241;o del estudio</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudio longitudinal&#44; retrospectivo y no intervencionista basado en las historias cl&#237;nicas electr&#243;nicas incluidas en la base de datos Big-Pac en Espa&#241;a&#44; que fue realizado para describir las caracter&#237;sticas sociodemogr&#225;ficas&#47;cl&#237;nicas&#44; patrones de tratamiento&#44; URS y costes asociados&#46; Se incluy&#243; en el mismo a los pacientes adultos con DA que hab&#237;an iniciado recientemente un tratamiento con f&#225;rmacos sist&#233;micos &#40;inmunosupresores orales&#44; corticosteroides sist&#233;micos&#44; o f&#225;rmacos biol&#243;gicos&#41; o fototerapia entre el 01&#47;01&#47;2012 y el 31&#47;12&#47;2016 &#40;es decir&#44; periodo de inclusi&#243;n&#59; <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Se realiz&#243; seguimiento a los pacientes durante tres a&#241;os&#44; desde la fecha de inicio del primer tratamiento sist&#233;mico o fototerapia &#40;es decir&#44; fecha &#237;ndice&#41;&#44; hasta el 31&#47;12&#47;2019&#46; Se utiliz&#243; un periodo pre-&#237;ndice de dos a&#241;os para verificar que no se hab&#237;an documentado previamente registros de f&#225;rmacos sist&#233;micos o fototerapia&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se respet&#243; la confidencialidad de los datos &#40;an&#243;nimos y disociados&#41; en cumplimiento de la Ley Org&#225;nica 3&#47;2018&#44; de 5 de diciembre sobre Protecci&#243;n de datos personales y garant&#237;a de derechos &#40;<a href="https://www.boe.es/eli/es/lo/2018/12/05/3">https&#58;&#47;&#47;www&#46;boe&#46;es&#47;eli&#47;es&#47;lo&#47;2018&#47;12&#47;05&#47;3</a>&#41;&#46; El estudio fue aprobado por el Comit&#233; de &#201;tica del Consorci Sanitari de Terrassa &#40;Barcelona&#44; Espa&#241;a&#41;&#44; y fue realizado conforme a los principios &#233;ticos de la Declaraci&#243;n de Helsinki y la legislaci&#243;n aplicable en Espa&#241;a&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Fuente de los datos</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos se obtuvieron de la base de datos Big-Pac &#40;<span class="elsevierStyleItalic">Atrys Health-Real Life Data</span>&#44; Madrid&#44; Espa&#241;a&#41;&#44; que recopila historias cl&#237;nicas electr&#243;nicas anonimizadas de atenci&#243;n primaria y secundaria&#44; registros de dispensaci&#243;n de f&#225;rmacos y otras bases de datos complementarias de siete regiones espa&#241;olas&#46; La poblaci&#243;n asignada a los centros de salud de los que se extrajeron los datos inclu&#237;a a 1&#46;867&#46;108 habitantes en el momento de la extracci&#243;n&#44; pudiendo considerarse representativos de la poblaci&#243;n espa&#241;ola<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; La base de datos est&#225; registrada en <span class="elsevierStyleItalic">European Network of Centers for Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance</span> &#40;ENCePP&#174;&#41; &#40;<a href="http://www.encepp.eu/encepp/viewResource.htm?id=29236">http&#58;&#47;&#47;www&#46;encepp&#46;eu&#47;encepp&#47;viewResource&#46;htm&#63;id&#61;29236&#35;</a>&#41;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Poblaci&#243;n de estudio</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se incluy&#243; a los pacientes que cumplieron los criterios de inclusi&#243;n siguientes en la fecha &#237;ndice&#58; a&#41; con registro de diagn&#243;stico de DA previo a la fecha &#237;ndice&#44; de acuerdo con los c&#243;digos <span class="elsevierStyleItalic">International Classification of Diseases&#44; Ninth Revision&#44; Clinical Modification</span> &#40;ICD-9-CM&#41; &#40;691&#46;8 &#8211; otras DA y estados relacionados&#44; o 692&#46;9 &#8211; dermatitis de contacto y otros eccemas&#44; causa inespec&#237;fica&#44; incluyendo &#171;al&#233;rgico&#187; o &#171;at&#243;pico&#187; en el campo de diagn&#243;stico &#171;descripci&#243;n&#187; de la base de datos&#41;&#44; b&#41; iniciaron tratamiento con fototerapia o f&#225;rmacos sist&#233;micos entre el 01&#47;01&#47;2012 y el 31&#47;12&#47;2016&#44; c&#41; edad de al menos 18 a&#241;os&#44; d&#41; paciente incluido en el programa de prescripciones para la obtenci&#243;n de las recetas m&#233;dicas &#40;con registro constatado de la dosis diaria&#44; el intervalo de tiempo y la duraci&#243;n de cada tratamiento administrado&#59; dos o m&#225;s recetas durante el periodo de seguimiento&#41;&#59; e&#41; con dos o m&#225;s registros sanitarios&#44; f&#41; continuamente registrados en la base de datos durante al menos tres a&#241;os desde la fecha &#237;ndice&#46; Se excluy&#243; a los pacientes cuando&#58; a&#41; hab&#237;an sido derivados a otros centros&#44; estaban desplazados o fuera del &#225;rea&#44; b&#41; estaban permanentemente institucionalizados&#44; c&#41; ten&#237;an una enfermedad terminal o d&#41; ten&#237;an antecedentes de fototerapia o medicaci&#243;n sist&#233;mica en el periodo de dos a&#241;os previo a la fecha &#237;ndice&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Solo se incluy&#243; en el an&#225;lisis a los pacientes con c&#243;digo ICD-9-CM relacionado con DA documentado durante al menos una prescripci&#243;n de tratamiento sist&#233;mico durante el periodo de inclusi&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Criterios de valoraci&#243;n y variables del estudio</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se obtuvieron los datos sociodemogr&#225;ficos y cl&#237;nicos en la fecha &#237;ndice&#44; o previamente a la misma&#44; incluyendo edad&#44; sexo&#44; IMC&#44; tiempo desde el diagn&#243;stico de DA&#44; edad al iniciarse la DA&#46; Se describieron las comorbilidades cl&#237;nicamente relevantes m&#225;s frecuentes &#40;frecuencia<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#37;&#41; sobre la base de los c&#243;digos ICD-9-CM &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0085">Material Suplementario Tabla 1</a>&#41;&#46; Se calcularon el n&#250;mero medio &#40;DE&#41; de comorbilidades por paciente&#46; Se extrajeron los tratamientos t&#243;picos para DA en los seis meses previos a la fecha &#237;ndice&#44; as&#237; como los tratamientos concomitantes seleccionados &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0085">Material Suplementario Tabla 2</a>&#59; c&#243;digos ATC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#41;&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se obtuvieron los tratamientos sist&#233;micos y la fototerapia en la fecha &#237;ndice y a lo largo del periodo de seguimiento&#46; Se construyeron l&#237;neas de tratamiento &#40;L&#237;nea 1&#44; L&#237;nea 2&#44; L&#237;nea 3 o L&#237;nea &#62; 3&#41;&#46; Se registraron el&#40;los&#41; primer&#40;os&#41; tratamiento&#40;s&#41; o fototerapia&#40;s&#41; iniciado&#40;s&#41; dentro del periodo de inclusi&#243;n &#40;tratamiento &#237;ndice o terapia de primera l&#237;nea&#41; prescritos en monoterapia o combinaci&#243;n &#40;cuando se prescrib&#237;a m&#225;s de un f&#225;rmaco el mismo d&#237;a&#41;&#46; Para las l&#237;neas de tratamiento subsiguientes se defini&#243; la combinaci&#243;n como el uso concomitante de dos o m&#225;s f&#225;rmacos sist&#233;micos o fototerapia&#46; Los cambios del tratamiento &#237;ndice o las l&#237;neas de tratamiento subsiguientes incluyen&#58; a&#41; discontinuaci&#243;n&#58; fin del tratamiento sist&#233;mico o fototerapia con la existencia de un intervalo entre dispensaciones sucesivas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>60 d&#237;as de duraci&#243;n&#44; b&#41; cambio&#58; fin del tratamiento sist&#233;mico o fototerapia con inicio de un nuevo tratamiento sist&#233;mico dentro del periodo de 60 d&#237;as siguiente al fin del tratamiento previo o c&#41; adici&#243;n&#58; inicio de un nuevo tratamiento sist&#233;mico o fototerapia mientras se sigue prescribiendo el tratamiento previo&#46; La duraci&#243;n del tratamiento para un f&#225;rmaco espec&#237;fico se determin&#243; como el tiempo &#40;d&#237;as&#41; desde el inicio de dicho f&#225;rmaco a la fecha de discontinuaci&#243;n o cambio&#46; El tratamiento sist&#233;mico continuo durante el seguimiento de tres a&#241;os se defini&#243; como la falta de discontinuaci&#243;n del tratamiento sist&#233;mico &#40;excluyendo corticosteroides orales&#41; dentro de dicho periodo de tiempo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El URS se describi&#243; sobre la base de los recursos registrados durante el periodo de seguimiento de tres a&#241;os&#44; utiliz&#225;ndose para calcular los costes sanitarios asociados &#40;consultas m&#233;dicas&#44; d&#237;as de hospitalizaci&#243;n&#44; visitas a urgencias&#44; solicitudes de diagn&#243;stico o terapia&#44; prescripci&#243;n de f&#225;rmacos&#41; y los costes no sanitarios &#40;es decir&#44; d&#237;as de baja&#41;&#46; Solo se consider&#243; para el an&#225;lisis el URS asociado a los c&#243;digos ICD-9-CM dermatol&#243;gicos&#44; exceptuando los d&#237;as de baja&#44; ya que no tienen c&#243;digo ICD-9-CM vinculado&#46; Los costes se expresaron como coste medio por paciente &#40;media&#47;unidad&#41; por a&#241;o&#44; as&#237; como el coste total en el periodo de seguimiento de tres a&#241;os&#46; Los costes unitarios se detallan en el <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0085">Material Suplementario Tabla 3</a> &#40;a&#241;o 2019&#41;&#46; Las tarifas se obtuvieron de la contabilidad anal&#237;tica&#44; exceptuando lo referente a medicaci&#243;n y d&#237;as de baja&#46; Las prescripciones m&#233;dicas se cuantificaron conforme al precio de venta al p&#250;blico por envase en el momento de la prescripci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Los d&#237;as de baja se consideraron en virtud del salario medio interprofesional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Este estudio no consider&#243; los costes directos no sanitarios pagados por el paciente&#47;familiar&#44; ya que no est&#225;n registrados en la base de datos&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">An&#225;lisis estad&#237;sticos</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos fueron analizados descriptivamente&#46; Para las variables categ&#243;ricas se aportaron las frecuencias absolutas y relativas&#46; Las variables continuas fueron reportadas utilizando medias&#44; desviaci&#243;n est&#225;ndar &#40;DE&#41;&#44; mediana&#44; y percentiles 25&#176; y 75&#176; de la distribuci&#243;n &#40;rango intercuart&#237;lico&#41;&#46; Los resultados se presentaron de manera global y por tratamiento &#237;ndice&#46; Cuando faltaron datos&#44; se aport&#243; el n&#250;mero de valores ausentes&#46; Se utiliz&#243; el programa SPSSWIN&#44; versi&#243;n 23 para el an&#225;lisis&#46;</p></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Resultados</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De los 1&#46;867&#46;108 pacientes incluidos en la base de datos Big-Pac&#44; se incluyeron 1&#46;995 en el an&#225;lisis &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#sec0085">Supl&#46; fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Caracter&#237;sticas sociodemogr&#225;ficas y cl&#237;nicas</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La edad media &#40;DE&#41; en la fecha de &#237;ndice fue de 59&#44;8 &#40;17&#44;3&#41; a&#241;os&#44; siendo mujeres 64&#44;4&#37; de los pacientes &#40;n &#61; 1&#46;285&#41;&#46; Entre los pacientes de los que se dispon&#237;a de datos &#40;n &#61; 1&#46;189&#41;&#44; el IMC medio &#40;DE&#41; fue de 29&#44;5 &#40;6&#41; kg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; El tiempo medio &#40;DE&#41; desde el diagn&#243;stico de DA fue de 23&#44;2 &#40;13&#44;4&#41; a&#241;os&#44; correspondiendo 84&#37; al inicio de la DA en adultos&#46; Las principales comorbilidades fueron ansiedad general &#40;37&#44;9&#37;&#41;&#44; hipertensi&#243;n arterial &#40;35&#44;9&#37;&#41; y dislipidemia &#40;35&#44;3&#37;&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Los antibi&#243;ticos&#44; antihistam&#237;nicos y antidepresivos estuvieron presentes en 46&#44;8&#37;&#44; 29&#44;9&#37; y 26&#44;7&#37; de los pacientes en la fecha &#237;ndice&#44; respectivamente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Patrones de tratamiento</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los primeros tratamientos sist&#233;micos o fototerapia que iniciaron los pacientes en la fecha &#237;ndice &#40;es decir&#44; L&#237;nea 1&#41; fueron &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#58; corticosteroides orales &#40;83&#44;6&#37;&#59; n &#61; 1&#46;668&#41;&#44; inmunosupresores &#40;12&#44;8&#37;&#59; n &#61; 256 principalmente ciclosporina &#91;5&#44;3&#37;&#93; y metotrexato &#91;3&#44;9&#37;&#93;&#41;&#44; f&#225;rmacos biol&#243;gicos &#40;0&#44;8&#37;&#59; n &#61; 15&#41;&#44; otros f&#225;rmacos sist&#233;micos &#40;4&#44;3&#37;&#59; n &#61; 86&#41; y fototerapia &#40;0&#44;2&#37;&#59; n &#61; 3&#41;&#46; La mayor&#237;a de los pacientes recibieron estos primeros tratamientos sist&#233;micos como monoterapia &#40;98&#44;4 vs&#46; 1&#44;7&#37; en combinaci&#243;n&#44; siendo los corticosteroides orales la principal terapia en combinaci&#243;n&#41;&#46; La mediana de la duraci&#243;n &#40;RIC&#41; de las terapias de primera l&#237;nea se presenta en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Del n&#250;mero total de pacientes incluidos en el estudio &#40;n &#61; 1&#46;995&#41;&#44; 50&#44;7&#37; &#40;n &#61; 1&#46;011&#41;&#44; 11&#44;7&#37; &#40;n &#61; 233&#41; y 3&#44;5&#37; &#40;n &#61; 70&#41; requirieron una segunda&#44; tercera o cuarta l&#237;nea de tratamiento sist&#233;mico&#44; respectivamente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46; El n&#250;mero medio &#40;DE&#41; de l&#237;neas de tratamiento sist&#233;mico o fototerapia fue de 1&#44;7 &#40;0&#44;8&#41;&#46; Como se muestra en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#44; el uso de corticosteroides orales fue alto en todas las l&#237;neas de tratamiento &#40;83&#44;6&#37; en la L&#237;nea 1&#44; 86&#44;8&#37; en la L&#237;nea 2&#44; 74&#44;7&#37; en la L&#237;nea 3 y 84&#44;3&#37; en las L&#237;neas &#62; 3&#41;&#44; mientras que los inmunosupresores fueron m&#225;s frecuentemente utilizados en l&#237;neas posteriores &#40;12&#44;8&#37; en la L&#237;nea 1&#44; 14&#44;5&#37; en la L&#237;nea 2&#44; 38&#44;6&#37; en la L&#237;nea 3&#44; y 30&#37; en la L&#237;neas &#62; 3&#41;&#46; Los f&#225;rmacos biol&#243;gicos fueron m&#225;s frecuentemente utilizados en la L&#237;neas 2 &#40;11&#44;4&#37;&#41; y 3 &#40;13&#44;3&#37;&#41;&#46; El porcentaje de pacientes que recibieron fototerapia fue de 11&#44;2&#37;&#46; Durante el periodo de seguimiento de tres a&#241;os&#44; 12&#44;6&#37; &#40;n &#61; 252&#41; de los pacientes recibi&#243; tratamiento sist&#233;mico de manera continua &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a>&#41;&#46; Las trayectorias terap&#233;uticas fueron heterog&#233;neas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Uso de recursos sanitarios y costes asociados</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El coste anual medio &#40;DE&#41; por paciente fue de 1&#46;278&#8364; &#40;2&#46;079&#8364;&#41;&#44; con los componentes de costes siguientes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0030">fig&#46; 6</a>&#41;&#58; 470&#8364; &#40;36&#44;8&#37;&#41; bajas por enfermedad&#44; 200&#8364; &#40;15&#44;7&#37;&#41; consultas al especialista&#44; 187&#8364; &#40;14&#44;7&#37;&#41; hospitalizaci&#243;n&#44; 167&#8364; &#40;13&#44;1&#37;&#41; medicaci&#243;n&#44; 128&#8364; &#40;10&#37;&#41; consultas de atenci&#243;n primaria&#44; 83&#8364; &#40;6&#44;5&#37;&#41; solicitudes de pruebas diagn&#243;sticas&#44; y 42&#8364; &#40;3&#44;3&#37;&#41; visitas a urgencias&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0030"></elsevierMultimedia><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El coste total por paciente en los tres a&#241;os de seguimiento fue de 3&#46;835&#8364; &#40;6&#46;238&#8364;&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 5</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Discusi&#243;n</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estudio Derma-Atopic caracteriz&#243; la carga cl&#237;nica&#44; terap&#233;utica y econ&#243;mica de la DA en una poblaci&#243;n adulta del mundo real tratada con f&#225;rmacos sist&#233;micos en Espa&#241;a&#46; Dicho estudio aporta una perspectiva sobre el patr&#243;n de uso de los tratamientos sist&#233;micos durante un periodo de tres a&#241;os en Espa&#241;a&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con DA incluidos en el estudio fueron predominantemente mujeres&#44; diagnosticados en la en la edad adulta&#44; con una media de 60 a&#241;os en el momento de iniciarse el tratamiento sist&#233;mico&#44; duraci&#243;n de la enfermedad prolongada y alta carga de comorbilidades &#40;ej&#46;&#58; ansiedad&#44; enfermedades cardiovasculares&#41;&#46; Se encontr&#243; que la edad de inicio del tratamiento sist&#233;mico era consistente con otros estudios&#44; basados en bases de datos sanitarias que inclu&#237;an pacientes de atenci&#243;n primaria y secundaria en Espa&#241;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;13</span></a>&#44; y fuera de Espa&#241;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Por el contrario&#44; los pacientes seleccionados para participar en los estudios de recopilaci&#243;n de datos de atenci&#243;n primaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a>&#44; donde se aplicaron criterios de selecci&#243;n de edad m&#225;s estrictos &#40;p&#46; ej&#46;&#44; adultos de 18 a 65 a&#241;os&#41;&#44; presentaron edades medias m&#225;s bajas&#46; Las comorbilidades coexistentes relacionadas con la DA&#44; tales como asma y rinitis al&#233;rgica &#40;&#8216;marcha at&#243;pica&#8217;&#41;&#44; estuvieron presentes aproximadamente en el 16&#37; de los pacientes del estudio actual&#46; Esta frecuencia fue inferior a la reportada por Bruin Weller et al&#46; <span class="elsevierStyleSup">21</span> en 2020&#44; donde cerca de un tercio de los pacientes con enfermedad moderada&#8211;grave padec&#237;an tambi&#233;n asma&#46; Los tratamientos concomitantes que incluyen antibi&#243;ticos&#44; antihistam&#237;nicos y antidepresivos&#44; estuvieron altamente presentes en la poblaci&#243;n de estudio&#44; lo cual subraya la carga significativa de los s&#237;ntomas de la DA &#40;p&#46; ej&#46;&#44; prurito&#41; y de las comorbilidades&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes analizados en el estudio presentaron un uso considerable de tratamientos sist&#233;micos&#44; y m&#225;s del 50&#37; de ellos requiri&#243; al menos dos l&#237;neas de tratamiento en el periodo de tres a&#241;os del estudio&#46; La primera l&#237;nea de tratamiento se bas&#243; principalmente en cursos cortos de corticosteroides orales&#44; los cuales estuvieron consistentemente presentes en todas las l&#237;neas de tratamiento &#40;tanto en monoterapia como en combinaci&#243;n&#41;&#46; El elevado uso de corticosteroides orales&#44; frente a otras alternativas tales como inmunosupresores&#44; podr&#237;a explicarse por la contribuci&#243;n de los pacientes de atenci&#243;n primaria&#44; adem&#225;s de los de atenci&#243;n secundaria&#44; donde se esperar&#237;a un mayor uso de inmunosupresores&#46; Los pacientes que recibieron inmunosupresores o f&#225;rmacos biol&#243;gicos como primera l&#237;nea&#44; siguieron en tratamiento durante periodos m&#225;s prolongados &#40;media de 117 y 331 d&#237;as&#44; respectivamente&#41;&#46; El uso de inmunosupresores &#40;principalmente ciclosporina y metotrexato&#44; este &#250;ltimo utilizado fuera de indicaci&#243;n&#41; aument&#243; a medida que los pacientes avanzaban en el algoritmo de tratamiento&#44; de acuerdo con las recomendaciones de las gu&#237;as de tratamiento actuales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Resulta interesante que&#44; aunque las directrices limitan el uso de inmunoglobulina intravenosa en los ni&#241;os con enfermedad refractaria&#44; cerca de 4&#37; de los pacientes del estudio&#44; y 20 de los 240 pacientes incluidos en el estudio realizado por Pereyra-Rodriguez et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#44; reportaron el uso de este tratamiento en adultos&#46; Como este estudio aporta una visi&#243;n general sobre el escenario del tratamiento de la DA entre 2013 y 2019&#44; el uso de dupilumab &#40;financiado en Espa&#241;a desde 2020&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> y de otros f&#225;rmacos biol&#243;gicos &#40;fuera de indicaci&#243;n&#41; fue escaso&#46; Se espera que la disponibilidad de f&#225;rmacos biol&#243;gicos y de los inhibidores de la quinasa Janus &#40;JAK&#41; d&#233; lugar a un cambio en el paradigma de tratamiento de la DA moderada-grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#44; lo que requerir&#225; una mayor caracterizaci&#243;n de las v&#237;as terap&#233;uticas en los a&#241;os futuros&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La variabilidad de la pr&#225;ctica cl&#237;nica y las trayectorias terap&#233;uticas observados en el estudio confirma la naturaleza heterog&#233;nea de la enfermedad&#44; que requiere estrategias terap&#233;uticas individualizadas en la pr&#225;ctica rutinaria<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;25&#44;26</span></a>&#46; Cerca de 20&#37; de los pacientes del estudio recibieron tratamientos sist&#233;micos de manera continua a lo largo de un a&#241;o&#44; y un 13&#37; durante el periodo de tres a&#241;os&#46; Estos hallazgos sugieren que&#44; a pesar de que algunos pacientes puedan presentar la enfermedad a causa de un brote agudo que requiera intervenciones farmacol&#243;gicas a corto plazo para el alivio de los s&#237;ntomas&#44; otros desarrollan un curso cr&#243;nico de la enfermedad con lesiones cut&#225;neas persistentes y prurito intenso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la falta de datos sobre las puntuaciones de gravedad&#44; los resultados reportados por el paciente &#40;PRO&#44; del ingl&#233;s patient reported outcomes&#41; y los s&#237;ntomas&#44; limitaron la interpretaci&#243;n de estos resultados&#46; Adem&#225;s&#44; es necesaria la investigaci&#243;n futura que describa el tipo de facultativos que inician y prescriben tratamientos sist&#233;micos &#40;p&#46; ej&#46;&#44; m&#233;dico general frente a dermat&#243;logo&#41; y los patrones de derivaci&#243;n para los pacientes de DA moderada&#8211;grave en el mundo real&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La DA supone una carga econ&#243;mica significativa para el sistema sanitario&#44; los pacientes y sus familiares&#44; especialmente en sus formas m&#225;s graves<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2&#44;28</span></a>&#46; El presente estudio estim&#243; un coste de la DA moderada&#8211;grave en adultos de 1&#46;278&#8364; por paciente y a&#241;o &#40;costes sanitarios&#58; 63&#37;&#59; costes indirectos&#58; 37&#37;&#41;&#46; Un estudio reciente realizado en Catalu&#241;a report&#243; un elevado coste unitario&#44; que ascendi&#243; a 3&#46;397&#8364; para los pacientes con enfermedad grave&#44; y 2&#46;111&#8364; para los pacientes con enfermedad moderada&#44; correspondiendo 75&#44;5&#37; a los costes sanitarios&#44; y 24&#44;5&#37; a los costes indirectos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; En ambos estudios los costes indirectos basados en p&#233;rdidas de productividad estuvieron altamente representados&#44; hallazgo que coincide con la evidencia existente&#44; que sugiere un impacto significativo de la DA en la productividad laboral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudio presenta ciertas limitaciones&#46; La posible imprecisi&#243;n de la codificaci&#243;n diagn&#243;stica para la DA y otras comorbilidades&#44; o la falta de informaci&#243;n en la base de datos sobre el nivel socioecon&#243;mico y el estatus cl&#237;nico&#44; las regiones y hospitales participantes &#40;que son confidenciales&#41;&#44; la adherencia terap&#233;utica&#44; los fenotipos etc&#46;&#44; pueden ser limitaciones potenciales para el estudio&#46; De igual modo&#44; puede existir una sobrerrepresentaci&#243;n de casos de pacientes de mayor edad con DA&#44; lo cual puede limitar la comparaci&#243;n con los estudios que utilizan diferentes fuentes de datos&#46; La validaci&#243;n y representatividad de la base de datos BIG-PAC ha sido previamente explorada&#44; aunque el an&#225;lisis careci&#243; del nivel socioecon&#243;mico y educativo&#44; y del tipo de poblaci&#243;n cubierta &#40;urbana&#47;rural&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Aunque persiste cierta incertidumbre sobre si los resultados obtenidos en el presente estudio podr&#237;an generalizarse a la poblaci&#243;n general de Espa&#241;a&#44; la evidencia publicada utilizando la base de datos BIG-PAC indica que es adecuada para realizar estudios en el &#225;mbito del mundo real para diversas situaciones&#44; incluyendo la DA en Espa&#241;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;30&#8211;33</span></a>&#46; Por otro lado&#44; la base de datos BIG-PAC est&#225; registrada en el inventario ENCePP como fuente de datos elegible para la realizaci&#243;n de estudios sobre farmacoepidemiolog&#237;a y farmacovigilancia en Europa&#46; El tratamiento y los PRO&#44; as&#237; como la incidencia de brotes no fueron registrados&#44; lo cual dificulta la interpretaci&#243;n cl&#237;nica de los resultados&#46; El estudio intent&#243; seleccionar pacientes que iniciaban terapia de f&#225;rmacos sist&#233;micos o fototerapia por primera vez para tratar la DA en la vida adulta&#46; Por este motivo&#44; los pacientes con historia previa de uso de f&#225;rmacos sist&#233;micos o fototerapia en los dos a&#241;os anteriores a la fecha &#237;ndice fueron excluidos&#46; Sin embargo&#44; no se puede descartar el uso previo de f&#225;rmacos sist&#233;micos m&#225;s all&#225; de dichos dos a&#241;os&#46; Adem&#225;s&#44; los costes se basaron en la identificaci&#243;n de recursos asociados a la DA&#44; una aproximaci&#243;n necesaria en ausencia de los c&#243;digos reales vinculados a cada recurso&#46; Por tanto&#44; es posible que se hayan sobreestimado algunos tipos de recursos&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Conclusiones</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudio describi&#243; una poblaci&#243;n de adultos del mundo real con DA&#44; tratados con f&#225;rmacos sist&#233;micos en Espa&#241;a&#46; Los resultados sugieren una alta comorbilidad y carga econ&#243;mica para el sistema sanitario&#44; los pacientes y sus familiares&#46; A pesar de observarse variabilidad en los patrones de tratamiento&#44; los cursos cortos de corticosteroides orales siguieron siendo la principal opci&#243;n de tratamiento&#44; seguida de los inmunosupresores&#44; utiliz&#225;ndose algunos de ellos fuera de indicaci&#243;n&#46; Esto subraya la necesidad de nuevos tratamientos sist&#233;micos indicados para la DA&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Financiaci&#243;n</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudio fue financiado mediante <span class="elsevierStyleGrantSponsor" id="gs1">Eli Lilly and Company</span>&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Conflicto de intereses</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esther Serra ha recibido honorarios por haber actuado de asesora cient&#237;fica y conferenciante para Eli Lilly and Company&#46; Esther Artime&#44; Silvia D&#237;az y Teresa Huete son empleadas y accionistas minoritarias de Eli Lilly and Company&#46; Ignacio Hern&#225;ndez&#44; Laura Lledo y Antoni Sicras son empleados y accionistas minoritarios de Atrys Health S&#46;A&#46; 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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Caracter&#237;sticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">N</span>&#61;1&#46;995&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Grupos de</span><span class="elsevierStyleItalic">edad&#44; n &#40;&#37;&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">680 &#40;34&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">893 &#40;44&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#46;285 &#40;64&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Tiempo desde el diagn&#243;stico de la DA &#40;media DE&#41;&#44; a&#241;os</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">23&#44;2 &#40;13&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">8&#44;8 &#40;1&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;14 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">142 &#40;7&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>14&#8211;17 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">177 &#40;8&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#46;445 &#40;72&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">231 &#40;11&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">IMC &#40;media&#44; DE&#41;&#44; kg&#47;m</span><span class="elsevierStyleSup"><span class="elsevierStyleItalic">2</span></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">29&#44;5 &#40;6&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">N&#250;mero de comorbilidades cr&#243;nicas por paciente&#44; media &#40;DE&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;5 &#40;1&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Tratamientos previos y concomitantes</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Tratamientos</span><span class="elsevierStyleItalic">no sist&#233;micos en los seis meses previos a la fecha &#237;ndice&#44;</span><span class="elsevierStyleItalic">n &#40;&#37;&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Corticosteroides t&#243;picos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">629 &#40;31&#44;5&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Inmunomoduladores t&#243;picos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">38 &#40;1&#44;9&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Tratamientos concomitantes en la fecha &#237;ndice&#44; n &#40;&#37;&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">596 &#40;29&#44;9&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">933 &#40;46&#44;8&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col">Variable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">N</span>&#61;1&#46;995</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Duraci&#243;n por tipo de tratamiento&#44;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">n</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mediana &#40;RIC&#41;&#44; d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">29 &#40;8&#44;8&#8211;53&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Inmunosupresores</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">256&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">116&#44;5 &#40;49&#8211;286&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">106&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">86 &#40;33&#8211;236&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Azatioprina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">39&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">91 &#40;43&#8211;330&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Micofenolato de mofetilo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">33&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">242 &#40;50&#8211;784&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Metotrexato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">78&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">133 &#40;83&#8211;387&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">F&#225;rmacos biol&#243;gicos</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">331 &#40;277&#44;5&#8211;430&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Dupilumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">327&#44;5 &#40;310&#44;8&#8211;344&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Omalizumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">368 &#40;299&#44;5&#8211;495&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">331 &#40;201&#8211;431&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Otros f&#225;rmacos sist&#233;micos</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">86&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">30 &#40;30&#8211;30&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Inmunoglobulinas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">72&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">30 &#40;30&#8211;30&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Interfer&#243;n gamma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">12&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">165&#44;5 &#40;30&#8211;310&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hidroxicloroquina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col">Tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col">L&#237;nea 1<span class="elsevierStyleItalic">N</span>&#61;1&#46;995&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col">L&#237;nea 2<span class="elsevierStyleItalic">N</span>&#61;1&#46;011&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col">L&#237;nea 3<span class="elsevierStyleItalic">N</span>&#61;233&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col">L&#237;nea&#62;3<span class="elsevierStyleItalic">N</span>&#61;70&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col">3 a&#241;os<span class="elsevierStyleItalic">N</span>&#61;1&#46;995&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">n</span> &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Corticosteroides orales</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46;668 &#40;83&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">877 &#40;86&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">174 &#40;74&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">59 &#40;84&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46;706 &#40;85&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="6" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Inmunosupresores</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">256 &#40;12&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">147 &#40;14&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">90 &#40;38&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">21 &#40;30&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">386 &#40;19&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Ciclosporina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">106 &#40;5&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">52 &#40;5&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15 &#40;6&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">163 &#40;8&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Azatioprina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">39 &#40;2&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">19 &#40;1&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9 &#40;3&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;2&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">54 &#40;2&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Micofenolato de mofetilo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">33 &#40;1&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">22 &#40;2&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">20 &#40;8&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;1&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">46 &#40;2&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Metotrexato&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">78 &#40;3&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">55 &#40;5&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">47 &#40;20&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">16 &#40;22&#44;9&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">146 &#40;7&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="6" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">F&#225;rmacos biol&#243;gicos</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15 &#40;0&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">115 &#40;11&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">31 &#40;13&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;2&#44;9&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">143 &#40;7&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Dupilumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 &#40;0&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">24 &#40;2&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">12 &#40;5&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;1&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">34 &#40;1&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Omalizumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4 &#40;0&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">35 &#40;3&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5 &#40;2&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1 &#40;1&#44;4&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">41 &#40;2&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Rituximab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">9 &#40;0&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">56 &#40;5&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">14 &#40;6&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">68 &#40;3&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="6" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Otros f&#225;rmacos sist&#233;micos</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">86 &#40;4&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">86 &#40;4&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Inmunoglobulinas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">72 &#40;3&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">72 &#40;3&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Interfer&#243;n gamma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">12 &#40;0&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hidroxicloroquina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2 &#40;0&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2 &#40;0&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Fototerapia</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">212 &#40;21&#44;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">9 &#40;3&#44;9&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0 &#40;0&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">224 &#40;11&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Variables&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">N</span>&#61;1&#46;995&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;7 &#40;0&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">N&#250;mero de clases de tratamientos sist&#233;micos recibidos&#44; n &#40;&#37;&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#46;169 &#40;58&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">592 &#40;29&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;2 f&#225;rmacos sist&#233;micos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">234 &#40;11&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Pacientes por l&#237;nea de tratamiento&#44; n &#40;&#37;&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>L&#237;nea 1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46;995 &#40;100&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>L&#237;nea 2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#46;011 &#40;50&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>L&#237;nea 3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">233 &#40;11&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;3 l&#237;neas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">70 &#40;3&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">N&#250;mero de pacientes con tratamiento sist&#233;mico continuo&#44; excluyendo corticosteroides orales&#44; n &#40;&#37;&#41;</span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Primer a&#241;o&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">374 &#40;18&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Primeros dos a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">334 &#40;16&#44;7&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Tres a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">252 &#40;12&#44;6&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"><span class="elsevierStyleItalic">N</span>&#61;1&#46;995</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Anual</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " colspan="2" align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tres a&#241;os de seguimiento</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">URS por paciente&#44; media &#40;DE&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Costes por paciente&#44; media &#40;DE&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">URS por paciente&#44; media &#40;DE&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Costes por paciente&#44; media &#40;DE&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Recursos sanitarios&#44; media &#40;DE&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">806 &#8364; &#40;1&#46;545 &#8364;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">2&#46;426 &#8364; &#40;4&#46;117 &#8364;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Consultas al especialista&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;7 &#40;4&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">200 &#8364; &#40;530&#8364;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#44;1 &#40;13&#44;5&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">601 &#8364; &#40;1&#46;590 &#8364;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Hospitalizaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;5 &#40;1&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">187 &#8364; &#40;729&#8364;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&#44;4 &#40;3&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">563 &#8364; &#40;2&#46;187 &#8364;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Medicaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">167 &#8364; &#40;732&#8364;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">501 &#8364; &#40;2&#46;197 &#8364;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Visitas atenci&#243;n primaria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#44;5 &#40;3&#44;1&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">128 &#8364; &#40;72 &#8364;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
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                  \t\t\t\t">16&#44;6 &#40;9&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">385 &#8364; &#40;215 &#8364;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Solicitudes de pruebas diagn&#243;sticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#44;6 &#40;2&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">83 &#8364; &#40;78 &#8364;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">7&#44;7 &#40;7&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">250 &#8364; &#40;235 &#8364;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Visitas a urgencias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;2 &#40;0&#44;8&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">41 &#8364; &#40;103&#8364;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&#44;5 &#40;2&#44;3&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">126 &#8364; &#40;310 &#8364;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="5" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Recursos no sanitarios&#44; media &#40;DE&#41; &#8211; bajas por enfermedad</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4&#44;6 &#40;12&#44;4&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">470 &#8364; &#40;1&#46;253 &#8364;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">13&#44;9 &#40;37&#44;2&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46;410 &#8364; &#40;3&#46;760 &#8364;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " colspan="5" align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span></td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Coste total por paciente&#44; media &#40;DE&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46;278 &#8364; &#40;2&#46;079 &#8364;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#8211;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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Vol. 114. Issue 1.
Pages T9-T18 (January 2023)
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Vol. 114. Issue 1.
Pages T9-T18 (January 2023)
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Características de los pacientes, patrones de tratamiento, uso de recursos y costes en adultos con dermatitis atópica moderada-grave en la práctica habitual en España: Estudio Derma-Atopic
Real-World Treatment Patterns, Resource Use and Costs in Adult Patients With Atopic Dermatitis Receiving Systemic Treatment: Derma-Atopic Study in Spain
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E. Artimea,
Corresponding author
artime_esther@lilly.com

Autor para correspondencia.
, E. Serrab, C. Mertc, S. Díaz-Cerezoa, T. Huetea, I. Hernández-Subirád, L. Lledo-Bryantd, A. Sicras-Mainare
a Departamento Médico, Lilly, Madrid, España
b Servicio de Dermatología, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, España
c SpaincHaaPacs GmbH, Schriesheim, Alemania
d Health Economics and Outcomes Research, Atrys Health, Barcelona, España
e Health Economics and Outcomes Research, Atrys Health, Madrid, España
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E. Artime, E. Serra, C. Mert, S. Díaz-Cerezo, T. Huete, I. Hernández-Subirá, L. Lledo-Bryant, A. Sicras-Mainar
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Resumen
Antecedentes

La dermatitis atópica (DA) moderada-grave tiene un impacto significativo en la vida de los pacientes, muchos de los cuales requieren tratamiento sistémico para controlar los síntomas (p. ej., prurito). Algunos tratamientos son usados fuera de indicación. Este estudio describió características sociodemográficas y clínicas, patrones de tratamiento, uso de recursos sanitarios (URS) y costes asociados en adultos con DA que iniciaron tratamiento sistémico o fototerapia en la práctica habitual.

Métodos

Este estudio observacional retrospectivo de historias clínicas electrónicas en la base de datos BIG-PAC identificó adultos con diagnóstico previo de DA (CIE-9: 691.8 o 692.9) que comenzaron con corticosteroides orales, inmunosupresores, biológicos o fototerapia entre el 01/01/2012 y el 31/12/2016. Se siguió a los pacientes durante tres años desde el inicio del tratamiento, hasta el 31/12/2019. Los datos sobre las características clínicas de los pacientes, patrones de tratamiento, URS y costes se analizaron de forma descriptiva.

Resultados

Los pacientes (n = 1995) tenían una edad media de 60 años, 64% eran mujeres, con una media de 23 años desde el diagnóstico (84% tenían18 años al inicio de la DA). Las principales comorbilidades fueron ansiedad (38%), hipertensión arterial (36%) y dislipidemia (35%). La mayoría de los pacientes utilizaron corticosteroides orales como primer tratamiento sistémico (84%; duración media 29 días) e inmunosupresores en 13% de los pacientes (duración media 117 días, ciclosporina en 5% y metotrexato en 4%). La mitad de los pacientes requirieron una segunda línea de tratamiento sistémico y 12% una tercera. El uso de inmunosupresores y biológicos aumentó simultáneamente con las líneas de tratamiento. Aproximadamente 13% de los pacientes recibieron tratamientos sistémicos de forma continua durante los tres años de seguimiento. El coste medio por paciente a tres años fue de 3.835 euros, con un coste medio anual de 1.278 euros.

Conclusiones

Los resultados sugieren una alta carga económica y de comorbilidad en esta población del mundo real de adultos con DA, y la necesidad de nuevos tratamientos sistémicos indicados para DA.

Palabras clave:
Dermatitis atópica
Estudio observacional
Tratamientos sistémicos
Uso de recursos
Costes sanitarios
Abstract
Background

Moderate–severe atopic dermatitis (AD) has a significant impact on patients’ lives, with many requiring systemic treatment to manage symptoms (e.g., pruritus). Several drugs are used off-label to treat AD. This study describes sociodemographic/clinical characteristics, treatment patterns, health resource use (HRU) and costs in adults with AD who initiated systemic treatment or phototherapy in routine practice.

Methods

This retrospective observational study of electronic medical records in the BIG-PAC database identified adults with prior diagnosis of AD (ICD-9: 691.8 or 692.9) starting oral corticosteroids, immunosuppressants, biologics or phototherapy between 01/01/2012 and 31/12/2016. Patients were followed for 3 years from treatment initiation, up to 31/12/2019. Data on patient characteristics, treatment patterns, HRU and costs were analyzed descriptively.

Results

Patients (N = 1995) had a mean age of 60 years, 64% were female, with a mean time of 23 years since diagnosis (84% were18 years at AD onset). Main comorbidities were anxiety (38%), arterial hypertension (36%) and dyslipidemia (35%). Most patients used oral corticosteroids as first systemic (84%; median duration 29 days) and immunosuppressants in 13% of patients (median duration 117 days, 5% cyclosporine and 4% methotrexate). Half of patients required a second line systemic and 12% a third line. The use of immunosuppressants and biologics increased with treatment lines. About 13% of patients received systemic treatments continuously over the 3-year follow-up. The average 3-year per patient cost was 3835 euros, with an average annual cost of 1278 euros.

Conclusions

Results suggest a high comorbidity and economic burden in this real-world adult population with AD, and the need for systemic treatments indicated for use in AD.

Keywords:
Atopic dermatitis
Observational study
Systemic treatments
Resource use
Healthcare costs
Full Text
Introducción

La dermatitis atópica (DA) es una enfermedad cutánea inflamatoria recidivante crónica1 que se caracteriza por prurito intenso y lesiones eccematosas inflamatorias2. La DA afecta normalmente a 10–20% de los niños, mientras que la prevalencia en adultos se sitúa alrededor de 1 a 10%3–5. Un estudio reciente reveló una prevalencia de la DA del 7,2% en la población adulta en España5. Las formas moderadas-graves pueden representar entre 41 y 69% de los pacientes con DA en España, sobre la base de diferentes criterios de gravedad5,6.

La DA moderada-grave tiene un impacto económico importante, que afecta a la calidad de vida y a la esfera psicosocial de los pacientes y sus familiares, principalmente a causa del prurito, que puede desencadenar cuestiones relacionadas con el sueño y trastornos psiquiátricos (p. ej., ansiedad, depresión)4–7. En los pacientes adultos, la DA puede afectar también a la productividad laboral1,6.

El objetivo del tratamiento es reducir los síntomas y el número de recidivas, y controlar al mismo tiempo la enfermedad a largo plazo8–10. En el momento de realizar el estudio, los tratamientos recomendados en las guías para las formas moderadas-graves incluían corticosteroides tópicos e inhibidores de la calcineurina, fototerapia, corticosteroides orales a corto plazo, inmunosupresores convencionales (ciclosporina, micofenolato de mofetilo, azatioprina y metotrexato, no estando indicados los tres últimos para DA), y el anticuerpo monoclonal dupilumab1,11,12.

Aunque diversos estudios recientes han descrito la carga de la enfermedad en España13,14, existe evidencia limitada sobre el uso de los tratamientos a lo largo del tiempo y el impacto económico de la enfermedad en condiciones de práctica clínica habitual.

Este estudio describió las características sociodemográficas y clínicas, los patrones terapéuticos, el URS y los costes en adultos con DA que iniciaron tratamiento con fármacos sistémicos o fototerapia en el ámbito del mundo real en España.

Pacientes y métodosDiseño del estudio

Estudio longitudinal, retrospectivo y no intervencionista basado en las historias clínicas electrónicas incluidas en la base de datos Big-Pac en España, que fue realizado para describir las características sociodemográficas/clínicas, patrones de tratamiento, URS y costes asociados. Se incluyó en el mismo a los pacientes adultos con DA que habían iniciado recientemente un tratamiento con fármacos sistémicos (inmunosupresores orales, corticosteroides sistémicos, o fármacos biológicos) o fototerapia entre el 01/01/2012 y el 31/12/2016 (es decir, periodo de inclusión; fig. 1). Se realizó seguimiento a los pacientes durante tres años, desde la fecha de inicio del primer tratamiento sistémico o fototerapia (es decir, fecha índice), hasta el 31/12/2019. Se utilizó un periodo pre-índice de dos años para verificar que no se habían documentado previamente registros de fármacos sistémicos o fototerapia.

Figura 1.

Ilustración del diseño del estudio.

(0.15MB).

Se respetó la confidencialidad de los datos (anónimos y disociados) en cumplimiento de la Ley Orgánica 3/2018, de 5 de diciembre sobre Protección de datos personales y garantía de derechos (https://www.boe.es/eli/es/lo/2018/12/05/3). El estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Consorci Sanitari de Terrassa (Barcelona, España), y fue realizado conforme a los principios éticos de la Declaración de Helsinki y la legislación aplicable en España.

Fuente de los datos

Los datos se obtuvieron de la base de datos Big-Pac (Atrys Health-Real Life Data, Madrid, España), que recopila historias clínicas electrónicas anonimizadas de atención primaria y secundaria, registros de dispensación de fármacos y otras bases de datos complementarias de siete regiones españolas. La población asignada a los centros de salud de los que se extrajeron los datos incluía a 1.867.108 habitantes en el momento de la extracción, pudiendo considerarse representativos de la población española15. La base de datos está registrada en European Network of Centers for Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance (ENCePP®) (http://www.encepp.eu/encepp/viewResource.htm?id=29236#)

Población de estudio

Se incluyó a los pacientes que cumplieron los criterios de inclusión siguientes en la fecha índice: a) con registro de diagnóstico de DA previo a la fecha índice, de acuerdo con los códigos International Classification of Diseases, Ninth Revision, Clinical Modification (ICD-9-CM) (691.8 – otras DA y estados relacionados, o 692.9 – dermatitis de contacto y otros eccemas, causa inespecífica, incluyendo «alérgico» o «atópico» en el campo de diagnóstico «descripción» de la base de datos), b) iniciaron tratamiento con fototerapia o fármacos sistémicos entre el 01/01/2012 y el 31/12/2016, c) edad de al menos 18 años, d) paciente incluido en el programa de prescripciones para la obtención de las recetas médicas (con registro constatado de la dosis diaria, el intervalo de tiempo y la duración de cada tratamiento administrado; dos o más recetas durante el periodo de seguimiento); e) con dos o más registros sanitarios, f) continuamente registrados en la base de datos durante al menos tres años desde la fecha índice. Se excluyó a los pacientes cuando: a) habían sido derivados a otros centros, estaban desplazados o fuera del área, b) estaban permanentemente institucionalizados, c) tenían una enfermedad terminal o d) tenían antecedentes de fototerapia o medicación sistémica en el periodo de dos años previo a la fecha índice.

Solo se incluyó en el análisis a los pacientes con código ICD-9-CM relacionado con DA documentado durante al menos una prescripción de tratamiento sistémico durante el periodo de inclusión.

Criterios de valoración y variables del estudio

Se obtuvieron los datos sociodemográficos y clínicos en la fecha índice, o previamente a la misma, incluyendo edad, sexo, IMC, tiempo desde el diagnóstico de DA, edad al iniciarse la DA. Se describieron las comorbilidades clínicamente relevantes más frecuentes (frecuencia5%) sobre la base de los códigos ICD-9-CM (Material Suplementario Tabla 1). Se calcularon el número medio (DE) de comorbilidades por paciente. Se extrajeron los tratamientos tópicos para DA en los seis meses previos a la fecha índice, así como los tratamientos concomitantes seleccionados (Material Suplementario Tabla 2; códigos ATC16).

Se obtuvieron los tratamientos sistémicos y la fototerapia en la fecha índice y a lo largo del periodo de seguimiento. Se construyeron líneas de tratamiento (Línea 1, Línea 2, Línea 3 o Línea > 3). Se registraron el(los) primer(os) tratamiento(s) o fototerapia(s) iniciado(s) dentro del periodo de inclusión (tratamiento índice o terapia de primera línea) prescritos en monoterapia o combinación (cuando se prescribía más de un fármaco el mismo día). Para las líneas de tratamiento subsiguientes se definió la combinación como el uso concomitante de dos o más fármacos sistémicos o fototerapia. Los cambios del tratamiento índice o las líneas de tratamiento subsiguientes incluyen: a) discontinuación: fin del tratamiento sistémico o fototerapia con la existencia de un intervalo entre dispensaciones sucesivas60 días de duración, b) cambio: fin del tratamiento sistémico o fototerapia con inicio de un nuevo tratamiento sistémico dentro del periodo de 60 días siguiente al fin del tratamiento previo o c) adición: inicio de un nuevo tratamiento sistémico o fototerapia mientras se sigue prescribiendo el tratamiento previo. La duración del tratamiento para un fármaco específico se determinó como el tiempo (días) desde el inicio de dicho fármaco a la fecha de discontinuación o cambio. El tratamiento sistémico continuo durante el seguimiento de tres años se definió como la falta de discontinuación del tratamiento sistémico (excluyendo corticosteroides orales) dentro de dicho periodo de tiempo17.

El URS se describió sobre la base de los recursos registrados durante el periodo de seguimiento de tres años, utilizándose para calcular los costes sanitarios asociados (consultas médicas, días de hospitalización, visitas a urgencias, solicitudes de diagnóstico o terapia, prescripción de fármacos) y los costes no sanitarios (es decir, días de baja). Solo se consideró para el análisis el URS asociado a los códigos ICD-9-CM dermatológicos, exceptuando los días de baja, ya que no tienen código ICD-9-CM vinculado. Los costes se expresaron como coste medio por paciente (media/unidad) por año, así como el coste total en el periodo de seguimiento de tres años. Los costes unitarios se detallan en el Material Suplementario Tabla 3 (año 2019). Las tarifas se obtuvieron de la contabilidad analítica, exceptuando lo referente a medicación y días de baja. Las prescripciones médicas se cuantificaron conforme al precio de venta al público por envase en el momento de la prescripción18. Los días de baja se consideraron en virtud del salario medio interprofesional19. Este estudio no consideró los costes directos no sanitarios pagados por el paciente/familiar, ya que no están registrados en la base de datos.

Análisis estadísticos

Los datos fueron analizados descriptivamente. Para las variables categóricas se aportaron las frecuencias absolutas y relativas. Las variables continuas fueron reportadas utilizando medias, desviación estándar (DE), mediana, y percentiles 25° y 75° de la distribución (rango intercuartílico). Los resultados se presentaron de manera global y por tratamiento índice. Cuando faltaron datos, se aportó el número de valores ausentes. Se utilizó el programa SPSSWIN, versión 23 para el análisis.

Resultados

De los 1.867.108 pacientes incluidos en la base de datos Big-Pac, se incluyeron 1.995 en el análisis (Supl. fig. 1).

Características sociodemográficas y clínicas

La edad media (DE) en la fecha de índice fue de 59,8 (17,3) años, siendo mujeres 64,4% de los pacientes (n = 1.285). Entre los pacientes de los que se disponía de datos (n = 1.189), el IMC medio (DE) fue de 29,5 (6) kg/m2. El tiempo medio (DE) desde el diagnóstico de DA fue de 23,2 (13,4) años, correspondiendo 84% al inicio de la DA en adultos. Las principales comorbilidades fueron ansiedad general (37,9%), hipertensión arterial (35,9%) y dislipidemia (35,3%) (fig. 2). Los antibióticos, antihistamínicos y antidepresivos estuvieron presentes en 46,8%, 29,9% y 26,7% de los pacientes en la fecha índice, respectivamente (tabla 1).

Figura 2.

Comorbilidades en la fecha/previo a la fecha índice (frecuencia5%).

(0.16MB).
Tabla 1.

Características sociodemográficas y clínicas

Características  N=1.995 
Edad (media, DE), años  59,8 (17,3) 
Grupos deedad, n (%)
18–44 años  422 (21,2) 
45–64 años  680 (34,1) 
≥65 años  893 (44,8) 
Sexo, % mujeres  1.285 (64,4) 
Tiempo desde el diagnóstico de la DA (media DE), años  23,2 (13,4) 
Edad de inicio de la DA, n (%)  8,8 (1,3) 
<14 años  142 (7,1) 
14–17 años  177 (8,9) 
18–60 años  1.445 (72,4) 
>60 años  231 (11,6) 
IMC (media, DE), kg/m2  29,5 (6)a 
Número de comorbilidades crónicas por paciente, media (DE)  2,5 (1,4) 
Tratamientos previos y concomitantes   
Tratamientosno sistémicos en los seis meses previos a la fecha índice,n (%)
Corticosteroides tópicos  629 (31,5%) 
Inmunomoduladores tópicos  38 (1,9%) 
Tratamientos concomitantes en la fecha índice, n (%)
Antihistamínicos  596 (29,9%) 
Antibióticos  933 (46,8%) 
Antidepresivos  528 (26,7%) 
a

N válido: 1.189.

Patrones de tratamiento

Los primeros tratamientos sistémicos o fototerapia que iniciaron los pacientes en la fecha índice (es decir, Línea 1) fueron (fig. 3): corticosteroides orales (83,6%; n = 1.668), inmunosupresores (12,8%; n = 256 principalmente ciclosporina [5,3%] y metotrexato [3,9%]), fármacos biológicos (0,8%; n = 15), otros fármacos sistémicos (4,3%; n = 86) y fototerapia (0,2%; n = 3). La mayoría de los pacientes recibieron estos primeros tratamientos sistémicos como monoterapia (98,4 vs. 1,7% en combinación, siendo los corticosteroides orales la principal terapia en combinación). La mediana de la duración (RIC) de las terapias de primera línea se presenta en la tabla 2.

Figura 3.

Tratamientos sistémicos/fototerapia iniciados en la fecha índice.

(0.13MB).
Tabla 2.

Duración de los tratamientos índice sistémicos de índice

Variable  N=1.995
Duración por tipo de tratamiento,  n  Mediana (RIC), días 
Corticosteroides orales  1.668  29 (8,8–53) 
Inmunosupresores  256  116,5 (49–286) 
Ciclosporina  106  86 (33–236) 
Azatioprina  39  91 (43–330,5) 
Micofenolato de mofetilo  33  242 (50–784) 
Metotrexato  78  133 (83–387) 
Fármacos biológicos  15  331 (277,5–430) 
Dupilumab  327,5 (310,8–344,3) 
Omalizumab  368 (299,5–495,5) 
Rituximab  331 (201–431) 
Otros fármacos sistémicos  86  30 (30–30) 
Inmunoglobulinas  72  30 (30–30) 
Interferón gamma  12  165,5 (30–310,5) 
Hidroxicloroquina  100 (87–113) 

Nota: La fototerapia no se presenta en esta tabla, ya que se basa en sesiones y no en tratamiento continuo.

Del número total de pacientes incluidos en el estudio (n = 1.995), 50,7% (n = 1.011), 11,7% (n = 233) y 3,5% (n = 70) requirieron una segunda, tercera o cuarta línea de tratamiento sistémico, respectivamente (fig. 4). El número medio (DE) de líneas de tratamiento sistémico o fototerapia fue de 1,7 (0,8). Como se muestra en la tabla 3, el uso de corticosteroides orales fue alto en todas las líneas de tratamiento (83,6% en la Línea 1, 86,8% en la Línea 2, 74,7% en la Línea 3 y 84,3% en las Líneas > 3), mientras que los inmunosupresores fueron más frecuentemente utilizados en líneas posteriores (12,8% en la Línea 1, 14,5% en la Línea 2, 38,6% en la Línea 3, y 30% en la Líneas > 3). Los fármacos biológicos fueron más frecuentemente utilizados en la Líneas 2 (11,4%) y 3 (13,3%). El porcentaje de pacientes que recibieron fototerapia fue de 11,2%. Durante el periodo de seguimiento de tres años, 12,6% (n = 252) de los pacientes recibió tratamiento sistémico de manera continua (tabla 4). Las trayectorias terapéuticas fueron heterogéneas (fig. 5).

Figura 4.

Líneas de tratamiento sistémico/fototerapia en el periodo de seguimiento de tres años.

(0.14MB).
Tabla 3.

Distribución de los tratamientos sistémicos/fototerapia por línea terapéutica

Tratamiento  Línea 1N=1.995  Línea 2N=1.011  Línea 3N=233  Línea>3N=70  3 añosN=1.995 
  n (%)  n (%)  n (%)  n (%)  n (%) 
Corticosteroides orales  1.668 (83,6)  877 (86,8)  174 (74,7)  59 (84,3)  1.706 (85,5) 
Inmunosupresores  256 (12,8)  147 (14,5)  90 (38,6)  21 (30)  386 (19,4) 
Ciclosporina  106 (5,3)  52 (5,1)  15 (6,4)  0 (0%)  163 (8,2) 
Azatioprina  39 (2,0)  19 (1,9)  9 (3,9)  2 (2,9)  54 (2,7) 
Micofenolato de mofetilo  33 (1,7)  22 (2,2)  20 (8,6)  1 (1,4%)  46 (2,3) 
Metotrexato  78 (3,9)  55 (5,4)  47 (20,2)  16 (22,9%)  146 (7,3) 
Fármacos biológicos  15 (0,8)  115 (11,4)  31 (13,3)  2 (2,9%)  143 (7,2) 
Dupilumab  2 (0,1)  24 (2,4)  12 (5,2)  1 (1,4%)  34 (1,7) 
Omalizumab  4 (0,2)  35 (3,5)  5 (2,2)  1 (1,4%)  41 (2,1) 
Rituximab  9 (0,5)  56 (5,5)  14 (6,0)  0 (0)  68 (3,4) 
Otros fármacos sistémicos  86 (4,3)  0 (0)  0 (0)  0 (0)  86 (4,3) 
Inmunoglobulinas  72 (3,6)  0 (0)  0 (0)  0 (0)  72 (3,6) 
Interferón gamma  12 (0,6)  0 (0)  0 (0)  0 (0)  12 (0,6) 
Hidroxicloroquina  2 (0,1)  0 (0)  0 (0)  0 (0)  2 (0,1) 
Fototerapia  3 (0,2)  212 (21,0)  9 (3,9)  0 (0)  224 (11,2) 
Tabla 4.

Líneas de tratamiento sistémico/fototerapia durante el periodo de seguimiento de tres años

Variables  N=1.995 
Número de líneas (media, DE)  1,7 (0,8) 
Número de clases de tratamientos sistémicos recibidos, n (%)
1 fármaco sistémico  1.169 (58,6) 
2 fármacos sistémicos  592 (29,7) 
>2 fármacos sistémicos  234 (11,7) 
Pacientes por línea de tratamiento, n (%)
Línea 1  1.995 (100) 
Línea 2  1.011 (50,7) 
Línea 3  233 (11,7) 
>3 líneas  70 (3,5) 
Número de pacientes con tratamiento sistémico continuo, excluyendo corticosteroides orales, n (%)
Primer año  374 (18,8) 
Primeros dos años  334 (16,7) 
Tres años  252 (12,6) 
Figura 5.

Secuencia de las líneas de tratamiento sistémico/fototerapia.

(0.29MB).
Uso de recursos sanitarios y costes asociados

El coste anual medio (DE) por paciente fue de 1.278€ (2.079€), con los componentes de costes siguientes (fig. 6): 470€ (36,8%) bajas por enfermedad, 200€ (15,7%) consultas al especialista, 187€ (14,7%) hospitalización, 167€ (13,1%) medicación, 128€ (10%) consultas de atención primaria, 83€ (6,5%) solicitudes de pruebas diagnósticas, y 42€ (3,3%) visitas a urgencias.

Figura 6.

Componentes del coste anual por paciente.

(0.15MB).

El coste total por paciente en los tres años de seguimiento fue de 3.835€ (6.238€) (tabla 5).

Tabla 5.

Uso de recursos sanitarios y costes asociados

  N=1.995
  AnualTres años de seguimiento
  URS por paciente, media (DE)  Costes por paciente, media (DE)  URS por paciente, media (DE)  Costes por paciente, media (DE) 
Recursos sanitarios, media (DE)  –  806 € (1.545 €)  –  2.426 € (4.117 €) 
Consultas al especialista  1,7 (4,5)  200 € (530€)  5,1 (13,5)  601 € (1.590 €) 
Hospitalización  0,5 (1,1)  187 € (729€)  1,4 (3,4)  563 € (2.187 €) 
Medicación  –  167 € (732€)  –  501 € (2.197 €) 
Visitas atención primaria  5,5 (3,1)  128 € (72 €)  16,6 (9,3)  385 € (215 €) 
Solicitudes de pruebas diagnósticas  2,6 (2,4)  83 € (78 €)  7,7 (7,3)  250 € (235 €) 
Visitas a urgencias  0,2 (0,8)  41 € (103€)  0,5 (2,3)  126 € (310 €) 
Recursos no sanitarios, media (DE) – bajas por enfermedad  4,6 (12,4)  470 € (1.253 €)  13,9 (37,2)  1.410 € (3.760 €) 
Coste total por paciente, media (DE)  –  1.278 € (2.079 €)  –  3.835 € (6.238 €) 
Discusión

El estudio Derma-Atopic caracterizó la carga clínica, terapéutica y económica de la DA en una población adulta del mundo real tratada con fármacos sistémicos en España. Dicho estudio aporta una perspectiva sobre el patrón de uso de los tratamientos sistémicos durante un periodo de tres años en España.

Los pacientes con DA incluidos en el estudio fueron predominantemente mujeres, diagnosticados en la en la edad adulta, con una media de 60 años en el momento de iniciarse el tratamiento sistémico, duración de la enfermedad prolongada y alta carga de comorbilidades (ej.: ansiedad, enfermedades cardiovasculares). Se encontró que la edad de inicio del tratamiento sistémico era consistente con otros estudios, basados en bases de datos sanitarias que incluían pacientes de atención primaria y secundaria en España6,13, y fuera de España20. Por el contrario, los pacientes seleccionados para participar en los estudios de recopilación de datos de atención primaria21,22, donde se aplicaron criterios de selección de edad más estrictos (p. ej., adultos de 18 a 65 años), presentaron edades medias más bajas. Las comorbilidades coexistentes relacionadas con la DA, tales como asma y rinitis alérgica (‘marcha atópica’), estuvieron presentes aproximadamente en el 16% de los pacientes del estudio actual. Esta frecuencia fue inferior a la reportada por Bruin Weller et al. 21 en 2020, donde cerca de un tercio de los pacientes con enfermedad moderada–grave padecían también asma. Los tratamientos concomitantes que incluyen antibióticos, antihistamínicos y antidepresivos, estuvieron altamente presentes en la población de estudio, lo cual subraya la carga significativa de los síntomas de la DA (p. ej., prurito) y de las comorbilidades.

Los pacientes analizados en el estudio presentaron un uso considerable de tratamientos sistémicos, y más del 50% de ellos requirió al menos dos líneas de tratamiento en el periodo de tres años del estudio. La primera línea de tratamiento se basó principalmente en cursos cortos de corticosteroides orales, los cuales estuvieron consistentemente presentes en todas las líneas de tratamiento (tanto en monoterapia como en combinación). El elevado uso de corticosteroides orales, frente a otras alternativas tales como inmunosupresores, podría explicarse por la contribución de los pacientes de atención primaria, además de los de atención secundaria, donde se esperaría un mayor uso de inmunosupresores. Los pacientes que recibieron inmunosupresores o fármacos biológicos como primera línea, siguieron en tratamiento durante periodos más prolongados (media de 117 y 331 días, respectivamente). El uso de inmunosupresores (principalmente ciclosporina y metotrexato, este último utilizado fuera de indicación) aumentó a medida que los pacientes avanzaban en el algoritmo de tratamiento, de acuerdo con las recomendaciones de las guías de tratamiento actuales1. Resulta interesante que, aunque las directrices limitan el uso de inmunoglobulina intravenosa en los niños con enfermedad refractaria, cerca de 4% de los pacientes del estudio, y 20 de los 240 pacientes incluidos en el estudio realizado por Pereyra-Rodriguez et al.12, reportaron el uso de este tratamiento en adultos. Como este estudio aporta una visión general sobre el escenario del tratamiento de la DA entre 2013 y 2019, el uso de dupilumab (financiado en España desde 2020)23 y de otros fármacos biológicos (fuera de indicación) fue escaso. Se espera que la disponibilidad de fármacos biológicos y de los inhibidores de la quinasa Janus (JAK) dé lugar a un cambio en el paradigma de tratamiento de la DA moderada-grave24, lo que requerirá una mayor caracterización de las vías terapéuticas en los años futuros.

La variabilidad de la práctica clínica y las trayectorias terapéuticas observados en el estudio confirma la naturaleza heterogénea de la enfermedad, que requiere estrategias terapéuticas individualizadas en la práctica rutinaria13,25,26. Cerca de 20% de los pacientes del estudio recibieron tratamientos sistémicos de manera continua a lo largo de un año, y un 13% durante el periodo de tres años. Estos hallazgos sugieren que, a pesar de que algunos pacientes puedan presentar la enfermedad a causa de un brote agudo que requiera intervenciones farmacológicas a corto plazo para el alivio de los síntomas, otros desarrollan un curso crónico de la enfermedad con lesiones cutáneas persistentes y prurito intenso27. Sin embargo, la falta de datos sobre las puntuaciones de gravedad, los resultados reportados por el paciente (PRO, del inglés patient reported outcomes) y los síntomas, limitaron la interpretación de estos resultados. Además, es necesaria la investigación futura que describa el tipo de facultativos que inician y prescriben tratamientos sistémicos (p. ej., médico general frente a dermatólogo) y los patrones de derivación para los pacientes de DA moderada–grave en el mundo real.

La DA supone una carga económica significativa para el sistema sanitario, los pacientes y sus familiares, especialmente en sus formas más graves1,2,28. El presente estudio estimó un coste de la DA moderada–grave en adultos de 1.278€ por paciente y año (costes sanitarios: 63%; costes indirectos: 37%). Un estudio reciente realizado en Cataluña reportó un elevado coste unitario, que ascendió a 3.397€ para los pacientes con enfermedad grave, y 2.111€ para los pacientes con enfermedad moderada, correspondiendo 75,5% a los costes sanitarios, y 24,5% a los costes indirectos6. En ambos estudios los costes indirectos basados en pérdidas de productividad estuvieron altamente representados, hallazgo que coincide con la evidencia existente, que sugiere un impacto significativo de la DA en la productividad laboral29.

Este estudio presenta ciertas limitaciones. La posible imprecisión de la codificación diagnóstica para la DA y otras comorbilidades, o la falta de información en la base de datos sobre el nivel socioeconómico y el estatus clínico, las regiones y hospitales participantes (que son confidenciales), la adherencia terapéutica, los fenotipos etc., pueden ser limitaciones potenciales para el estudio. De igual modo, puede existir una sobrerrepresentación de casos de pacientes de mayor edad con DA, lo cual puede limitar la comparación con los estudios que utilizan diferentes fuentes de datos. La validación y representatividad de la base de datos BIG-PAC ha sido previamente explorada, aunque el análisis careció del nivel socioeconómico y educativo, y del tipo de población cubierta (urbana/rural)15. Aunque persiste cierta incertidumbre sobre si los resultados obtenidos en el presente estudio podrían generalizarse a la población general de España, la evidencia publicada utilizando la base de datos BIG-PAC indica que es adecuada para realizar estudios en el ámbito del mundo real para diversas situaciones, incluyendo la DA en España13,30–33. Por otro lado, la base de datos BIG-PAC está registrada en el inventario ENCePP como fuente de datos elegible para la realización de estudios sobre farmacoepidemiología y farmacovigilancia en Europa. El tratamiento y los PRO, así como la incidencia de brotes no fueron registrados, lo cual dificulta la interpretación clínica de los resultados. El estudio intentó seleccionar pacientes que iniciaban terapia de fármacos sistémicos o fototerapia por primera vez para tratar la DA en la vida adulta. Por este motivo, los pacientes con historia previa de uso de fármacos sistémicos o fototerapia en los dos años anteriores a la fecha índice fueron excluidos. Sin embargo, no se puede descartar el uso previo de fármacos sistémicos más allá de dichos dos años. Además, los costes se basaron en la identificación de recursos asociados a la DA, una aproximación necesaria en ausencia de los códigos reales vinculados a cada recurso. Por tanto, es posible que se hayan sobreestimado algunos tipos de recursos.

Conclusiones

Este estudio describió una población de adultos del mundo real con DA, tratados con fármacos sistémicos en España. Los resultados sugieren una alta comorbilidad y carga económica para el sistema sanitario, los pacientes y sus familiares. A pesar de observarse variabilidad en los patrones de tratamiento, los cursos cortos de corticosteroides orales siguieron siendo la principal opción de tratamiento, seguida de los inmunosupresores, utilizándose algunos de ellos fuera de indicación. Esto subraya la necesidad de nuevos tratamientos sistémicos indicados para la DA.

Financiación

Este estudio fue financiado mediante Eli Lilly and Company.

Conflicto de intereses

Esther Serra ha recibido honorarios por haber actuado de asesora científica y conferenciante para Eli Lilly and Company. Esther Artime, Silvia Díaz y Teresa Huete son empleadas y accionistas minoritarias de Eli Lilly and Company. Ignacio Hernández, Laura Lledo y Antoni Sicras son empleados y accionistas minoritarios de Atrys Health S.A. en España.

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