La isotretinoína es un retinoide ampliamente utilizado en el acné y en múltiples dermatosis. Además de sus propiedades comedolíticas, seborreguladoras y antiinflamatorias, la isotretinoína parece inhibir las metaloproteinasas de la matriz extracelular y aumentar la producción de colágeno i y iii7. En un estudio prospectivo (n=20), se administró isotretinoína oral (20mg 3 veces/sem, 12 semanas). Se realizaron biopsias cutáneas antes, al finalizar el tratamiento y 12 semanas después, y se observó un significativo incremento de la densidad del colágeno y fibras más gruesas. Un 65% de las pacientes mostró una mejoría en el aspecto y distribución de las fibras elásticas. Todas las pacientes refirieron un incremento en la calidad de su piel8.

Dos estudios previos también habían mostrado una mejoría histológica de la elastosis solar, además de parámetros clínicos, como la textura cutánea, profundidad de las arrugas y color de la piel9,10. Sin embargo, un ensayo clínico aleatorizado (ECA) (n=32) no encontró diferencias clínicas ni histológicas entre el grupo que recibió isotretinoína oral (20mg 3 veces/sem) junto a fotoprotección tópica y cremas emolientes y el grupo control con emolientes y fotoprotección11. En una reciente revisión sistemática7, que incluyó 6 estudios, 3 de ellos ECA (tabla 2) (251 pacientes en total), se concluyó que la isotretinoína podría ser útil en el tratamiento del envejecimiento cutáneo. Sin embargo, no hay evidencia suficiente para recomendarla por encima de los tratamientos tópicos y se deben tener en cuenta sus potenciales efectos adversos, como la sequedad mucocutánea, alteraciones lipídicas y hepáticas y la teratogenicidad, entre otros.

El colágeno representa el 75% del peso de la matriz extracelular y es la principal proteína estructural cutánea. El colágeno hidrolizado oral (CHO) se obtiene a través de la hidrólisis enzimática del colágeno natural de diversas fuentes (pescado, cerdo, pollo, entre otros)12. Al ser digerido, se degrada en dipéptidos y tripéptidos, que son absorbidos a nivel gastrointestinal, llegan al torrente sanguíneo y se depositan mayoritariamente en la piel. Estos dipéptidos estimulan el metabolismo, migración y proliferación de los fibroblastos e incrementan la producción de colágeno y de ácido hialurónico12-14. Existe un creciente interés en estos productos, especialmente por el CHO en polvo15. En una revisión sistemática y un metaanálisis12, que incluyó 19 ECA doble ciego, se evaluó el efecto del CHO en el envejecimiento cutáneo. Los ECA seleccionados incluían un total de 1.125 individuos. La posología de CHO utilizada fue de entre 372mg y 12g al día. En la mayoría de los ECA se administraron de 2,5 a 5g/día durante 8-12 semanas. La inmensa mayoría de los estudios reveló un aumento de la elasticidad cutánea y reducción de las arrugas faciales tras la suplementación con CHO. El efecto positivo se mantuvo alrededor de 30 días después de finalizado el tratamiento. No se observaron efectos adversos asociados. Algunos ECA también revelaron una disminución de la fragilidad cutánea en pacientes ancianos hospitalizados tras procedimientos de enfermería y una optimización de la cicatrización después de procedimientos con láser. El metaanálisis reveló que el CHO se asoció a un aumento de la densidad (z=0,48; p=0,002), elasticidad (z=2,31; p=0,02) e hidratación cutánea (z=2,58; p=0,010) y a la reducción significativa de las arrugas faciales (z=–1,11; p=0,009). Una de las limitaciones del metaanálisis fue la heterogeneidad en la composición y origen del CHO utilizado, así como su concentración, vehículo (sólido o líquido) y formulación.

En otro ECA reciente (n=46) no incluido en el metaanálisis (tabla 3), se observó un aumento significativo de la ecogenicidad de la dermis, así como una reducción de la elastosis y una mejoría de la apariencia de las fibras de colágeno en la microscopia confocal en el grupo que recibió CHO durante 90 días16. Así también, en otro ECA doble ciego17 (n=99), la administración de 1g o 5g de CHO se asoció a un aumento significativo del contenido de agua del estrato córneo en ambos grupos y a una reducción de la pérdida transepidérmica de agua en el grupo que recibió 5g/día de CHO.

Un estudio reciente demostró en un modelo animal que la administración de una mezcla (1:1 o 3:1) de colágeno hidrolizado (colágeno tripéptido) junto a galacto-oligosacáridos disminuía los parámetros clínicos de fotoenvejecimiento y la inflamación secundaria a la exposición a radiación UV-B18.

El ácido hialurónico (AH) es un mucopolisacárido ampliamente distribuido en el tejido conectivo. La piel contiene el 50% del AH corporal, que es sintetizado por queratinocitos y fibroblastos. El AH regula el balance hídrico y mantiene la estructura cutánea. Los suplementos de AH se pueden obtener de fuentes animales o de fermentación bacteriana. Su absorción depende del peso molecular y puede alcanzar el 93,6%19. En un ECA reciente doble ciego (n=60) se observó que la administración de 200mg/día de AH oral durante 28 días aumentó significativamente la hidratación y elasticidad cutánea y que disminuyó objetivamente la pérdida transepidérmica de agua y las arrugas faciales. Un 63% de las participantes refirió una disminución de las arrugas faciales y un 90%, aumento de la elasticidad. No se reportaron efectos adversos19. Otro ECA doble ciego (n=40) que evaluó la administración de 120mg/día durante 12 semanas reportó una significativa disminución de las arrugas y un aumento del contenido de agua del estrato córneo, de la elasticidad y grosor cutáneos20. En ECA previos (tabla 4)21-23 y otros estudios de diseño prospectivo24 se han observado resultados similares.

Un estudio con un suplemento alimenticio oral derivado de la cáscara de huevo, la cual contiene AH y colágeno, mostró un aumento en la elasticidad cutánea, reducción de la pigmentación cutánea y una altísima satisfacción de los pacientes con relación a la suavidad e hidratación de la piel y al aspecto del pelo y uñas25. Un ECA doble ciego (n=88) de similares características reveló una disminución de las arrugas perioculares y un incremento del grosor y del crecimiento del cabello26.

El ácido tranexámico (AT) es un inhibidor de la plasmina y presenta un potente efecto antiinflamatorio y despigmentante. Múltiples ECA avalan la efectividad del AT oral en el melasma27. Debemos recordar que el melasma presenta características como neovascularización, daño de la membrana basal y elastosis solar, que sugieren que sería un trastorno de fotoenvejecimiento28. El AT parece disminuir indirectamente la activación de la metaloproteinasa 1 y reducir las citocinas proinflamatorias, como la interleucina 6 y el factor de necrosis tumoral alfa; también disminuye la expresión de metaloproteinasa 9 y la generación de especies reactivas del oxígeno29 y aumenta la síntesis de AH30. Además, parece incrementar la proliferación de fibroblastos y la generación de colágeno31.

Diversos estudios en modelos animales han mostrado una reducción de las arrugas31, de los signos de envejecimiento cutáneo30, del fotoenvejecimiento32 e incluso cierto incremento de la longevidad de los ratones no expuestos a radiación ultravioleta29.

El AT oral presenta un buen perfil de seguridad33. No hemos encontrado estudios clínicos prospectivos que evalúen su impacto en el envejecimiento cutáneo.

Las mujeres pueden perder un 30% del colágeno cutáneo en los primeros 5 años posmenopausia34 y presentar una disminución de la elasticidad cutánea de un 0,55% anual35. El impacto de la terapia de reemplazo hormonal (TRH) estrogénica (2mg 17B estradiol/10mg didrogesterona) en la piel de mujeres posmenopáusicas fue evaluado en un ECA doble ciego (n=40). A los 7 meses de tratamiento se observó un incremento del grosor, de la hidratación y de la elasticidad cutánea36. Otro estudio (n=55) mostró que mujeres posmenopáusicas en TRH con estrógenos y testosterona presentaban un 48% más de contenido de colágeno en la piel37. Otro estudio similar (n=25) observó un contenido de colágeno III significativamente mayor en las mujeres tratadas38. Asimismo, un amplio estudio prospectivo (n=176) encontró un aumento de la elasticidad cutánea del 5,2% tras 12 meses de TRH35.

Otros autores que evaluaron la viscoelasticidad cutánea (n=200) describieron un aumento significativo de la elasticidad39. Sin embargo, en un amplio ECA (n=485) no se encontraron diferencias en las arrugas faciales ni en la flacidez cutánea entre las mujeres menopáusicas tratadas con TRH y el grupo placebo40.

En cuanto a otras hormonas, niveles bajos de hormona del crecimiento (HC) pueden ser detectados en ancianos. En estos individuos se observa una disminución drástica del grosor cutáneo41. La terapia con HC en individuos con deficiencia de esta hormona ha mostrado en 2 estudios incrementar el grosor de la piel (epidermis+dermis)41,42. La administración de HC puede producir ginecomastia y síndrome del túnel carpiano como efectos secundarios.

El Polipodium leucotomos es un helecho procedente de América central y Sudamérica, y exhibe propiedades antiinflamatorias y antioxidantes. Estudios clínicos han mostrado que el extracto de P. leucotomos reduce el eritema inducido por radiación ultravioleta, el daño al ADN y que puede servir como adyuvante en dermatosis fotoinducidas o fotoagravadas y en trastornos de la pigmentación, como vitíligo o melasma, entre otras43,44. Presenta un excelente perfil de seguridad. Múltiples estudios in vitro, en modelos animales y en humanos, indican que podría mitigar el fotoenvejecimiento inducido por radiación ultravioleta y luz visible43.

Recientemente, un ECA doble ciego (n=30) mostró un incremento de la dosis eritemática mínima, de la capacidad antioxidante de la piel, de la hidratación cutánea, de mejoría del aspecto de la piel y de la elasticidad, tras la ingesta de un suplemento alimenticio que contenía P. leucotomos y té verde, entre otros antioxidantes45.

La coenzima Q10 es antioxidante y antiinflamatoria. En un ECA doble ciego (n=33), la administración oral de coenzima Q10 se asoció a una disminución de las arrugas y a aumento de la suavidad cutánea, pero sin impacto en la hidratación cutánea, grosor de la dermis ni cambios en la dosis eritemática mínima46. Otro ECA doble ciego (n=34) mostró que la ingesta de un suplemento alimenticio que contenía coenzima Q10, CHO, vitaminas C y A y biotina durante 12 semanas redujo las arrugas faciales e incrementó la densidad de la dermis. No hubo diferencias en la hidratación cutánea ni en el grosor dérmico47.

El sulfato de glucosamina oral es ampliamente utilizado en la artrosis. Es fundamental para la síntesis de glicoproteínas, glicolípidos, glicosaminoglicanos y proteoglicanos. Un ensayo clínico (n=8) mostró que la administración de 250mg de glucosamina durante 8 semanas inducía un aumento de la expresión de colágeno I y III, y de hialuronano sintasa48. En un ECA ciego (n=53), la ingesta de un suplemento alimenticio que contenía glucosamina, minerales y antioxidantes disminuyó significativamente el número de arrugas y de líneas finas faciales49.

El glutatión presenta propiedades antioxidantes, antitumorales, antivirales y antimelanogénicas50. Se ha administrado por vía oral o intravenosa para disminuir la pigmentación cutánea y el fotoenvejecimiento. Dos recientes revisiones sistemáticas de la literatura, que incluyeron 3 ECA, no encontraron evidencia suficiente para recomendar su utilización en este contexto50,51.

Un ECA reciente (n=124), no incluido en las revisiones previas, mostró que la administración de 250mg de glutatión junto a 500mg de L-cistina durante 12 semanas reducía significativamente los lentigos solares y máculas hiperpigmentadas en mujeres asiáticas. La ingesta de 250mg de glutatión no fue significativamente superior al placebo52. En otro ECA reciente (n=46) se observó una disminución de la pigmentación cutánea tras la ingesta de una combinación de 600mg de glutatión, 50mg de ácido α-lipoico y 4mg de cinc durante 8 semanas. Aquellos pacientes que recibieron glutatión oral junto a glutatión tópico al 2% tuvieron mejores resultados53. Sin embargo, un ECA multicéntrico (n=83) no encontró diferencias estadísticamente significativas entre la administración de esta combinación de glutatión oral y el placebo54.

La melatonina es una hormona secretada por la glándula pineal, pero también es sintetizada y metabolizada en la piel. Presenta potentes propiedades antioxidantes, antiinflamatorias, inmunomoduladoras y antitumorales55. Se ha observado in vivo e in vitro que puede atenuar los efectos deletéreos de la radiación ultravioleta y aumentar la capacidad antioxidante de la piel55. No hemos encontrado estudios clínicos sobre su uso en el envejecimiento cutáneo.

Un fármaco prometedor es la metformina, ampliamente utilizada en el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2. Múltiples estudios han demostrado que la metformina reduce la incidencia de enfermedades relacionadas con el envejecimiento, como enfermedades cardiovasculares, neurológicas y cáncer, así como la mortalidad global56, tanto en individuos diabéticos como en no diabéticos57, y estudios en modelos animales han mostrado un incremento en la longevidad58. Actualmente, está en curso el estudio Targeting Aging with Metformin (TAME), un amplio ensayo clínico aleatorizado y multicéntrico para determinar los efectos de la metformina en el envejecimiento humano59. No hemos encontrado estudios clínicos de metformina en el tratamiento del envejecimiento cutáneo.

El extracto de pino marítimo francés es una mezcla de bioflavonoides, potentes antioxidantes y antiinflamatorios. Estudios clínicos han mostrado diversas acciones antienvejecimiento, propiedades cardio- y neuroprotectoras, mejoría de las molestias osteoarticulares, urológicas y de las derivadas del climaterio60, así como un efecto fotoprotector y modulador de la pigmentación cutánea61. Diversos ECA han revelado que la administración de pino marítimo francés disminuye significativamente los signos de envejecimiento facial, como arrugas y lentigos solares62,63, e incrementa la expresión de hialuronano sintasa y colágeno de tipo I64. Otro ECA (n=76) mostró que la administración de pino marítimo francés durante 12 semanas aumentó la elasticidad e hidratación cutánea y disminuyó el oscurecimiento de la piel en asiáticos que trabajaban con alta contaminación del aire65. No se reportaron efectos adversos relevantes.

La ingesta de una combinación de 210mg de un complejo marino junto a vitamina C, cinc y otros antioxidantes se asoció, en 2ECA dirigidos por el mismo grupo de autores (n=15266 y n=7267) y en estudios clínicos prospectivos68,69, a una mejoría del aspecto facial. Sin embargo, un amplio ECA multicéntrico (n=194) no encontró diferencias significativas con el placebo70. El metaanálisis de los resultados de estos estudios (un total de 480 pacientes) reveló un efecto favorable de la formulación en la apariencia facial70.

Múltiples antioxidantes y antiinflamatorios orales, como los derivados de las vitaminas A, C, D y E, polifenoles del té verde, niacinamida y oligoelementos como el cinc, entre muchos otros, podrían ayudar a disminuir los signos del envejecimiento cutáneo. Sin embargo, los estudios disponibles evalúan frecuentemente combinaciones de antioxidantes, utilizan metodología variable y, con frecuencia, los resultados no han sido replicados por otros autores71. Actualmente, no existe una adecuada evidencia clínica que permita hacer recomendaciones sobre el uso de suplementos alimenticios para el manejo del envejecimiento cutáneo y algunos autores proponen cautela antes de indicar suplementos vitamínicos o alimenticios a individuos bien nutridos72. Así también, extractos de plantas como Aloe vera, Citrus paradisi, Rosmarinus officinalis, Cyclopia intermedia e Hydrangea serrata son agentes prometedores73, pero la evidencia clínica es aún escasa.

En cuanto a los alimentos, 2ECA (n=91 y n=31) revelaron que la ingesta de almendras, alimentos con alta concentración de vitamina E, en una cantidad correspondiente al 20% de la ingesta calórica diaria, se asoció a una reducción significativa de las arrugas y pigmentación facial74,75. Así también, la ingesta de 85 g/día de mango redujo significativamente la profundidad de las arrugas faciales en un ECA (n=36). Sin embargo, la ingesta de 250 g de este fruto se asoció a un aumento de la profundidad y del largo de las arrugas76. En un amplio estudio de cohortes (n=4.025), la ingesta incrementada de vitamina C se asoció a una disminución de la probabilidad de tener arrugas faciales y sequedad cutánea y la ingesta de ácido linoleico, con menor atrofia y sequedad cutánea. Por el contrario, un incremento en el consumo de 17 g de grasa y de 50 g de hidratos de carbono se asoció a mayor probabilidad de presentar arrugas y atrofia cutánea4.

Ha cobrado especial interés el estudio de la senescencia celular, caracterizada por la detención del ciclo celular, cambios en el epigenoma, transcriptoma, protoma y secretoma. Algunos marcadores de senescencia celular son niveles intracelulares incrementados de ADN de doble hebra dañado y fragmentado, de lipofuscina, de inhibidores del ciclo celular, como p16 y p21, y la presencia de un fenotipo secretor proinflamatorio. La presencia crónica de células senescentes se ha relacionado con el envejecimiento y con enfermedades cutáneas82. La destrucción de células senescentes puede disminuir la carcinogénesis y la incidencia de enfermedades relacionadas con el envejecimiento y prolongar la sobrevida en modelos animales83.

El uso de agentes selectivos dirigidos contra las células senescentes de la dermis podría ser un tratamiento prometedor del envejecimiento cutáneo. Sin embargo, existen dudas sobre sus efectos colaterales, ya que, paradójicamente, la presencia transitoria de estas células puede ser beneficiosa durante la embriogénesis y la cicatrización de heridas82.

Un enfoque más conservador sería el uso de senomórficos, agentes capaces de modular las características contraproducentes de células senescentes y reiniciar la proliferación celular. Ejemplos de estas moléculas son inhibidores de mTOR, como la rapamicina. La administración puntual de este fármaco ha demostrado en modelos animales revertir diversas características de los fibroblastos senescentes84, proteger contra el daño de la radiación ultravioleta85 y reiniciar su proliferación84.

La metformina también ha presentado propiedades senomórficas en fibroblastos pulmonares86 y los flavonoides y extractos de plantas, como la S. virgaurea, son agentes con la capacidad de modular la senescencia celular82.

El uso de senolíticos y senomórficos parece una alternativa prometedora en el manejo del envejecimiento humano. La realización de estudios clínicos es necesaria para evaluar su efectividad y seguridad real.