El metotrexato es uno de los medicamentos inmunosupresores más utilizados por el dermatólogo. El especialista está familiarizado tanto con su prescripción como con el reconocimiento de sus efectos adversos, incluida la intoxicación por dicho fármaco. A continuación, se describen dos casos de intoxicación por metotrexato con un desenlace distinto.

Un hombre de 86 años, hipertenso e hipotiroideo, inició el tratamiento con metotrexato 10mg/semanal oral para la dermatitis atópica. El paciente tomó por error durante cinco días consecutivos la dosis prescrita. Ello desencadenó un empeoramiento progresivo de las lesiones cutáneas, que adquirieron una coloración violácea y se observó un despegamiento epidérmico en las lesiones previamente eccematosas. No presentó afectación de las mucosas. El estudio analítico mostró un fracaso renal agudo asociado a un fallo medular. Los niveles plasmáticos de metotrexato estaban dentro de los parámetros normales (< 0,05μM). El paciente fue ingresado en aislamiento inverso y fue tratado con ácido folínico intravenoso 15mg cada seis horas, alcalinización de la orina con bicarbonato, y filgrastim (Neupogen®, G-CSF) 480 mcg cada 24 horas. La impetiginización de las lesiones fue tratada con piperacilina 4g/tazobactam 500mg cada ocho horas. A las 96 horas del ingreso el paciente falleció por una pancitopenia grave y un fallo multiorgánico sistémico (fig. 1).

Figura 1.

Caso 1. Placas inflamatorias violáceas en tronco con erosiones y ulceraciones (A, B); Caso 2. Coloración violácea y ulceración en las placas de psoriasis localizadas en ambos codos (C, D).

(0,4MB).

Un hombre de 69 años, con una insuficiencia renal crónica en hemodiálisis, inició el tratamiento con metotrexato 10mg/semanal subcutáneo para una psoriasis en placas que presentaba desde ocho años antes. A las dos semanas de iniciar el tratamiento presentó un empeoramiento de las lesiones, con un aumento del dolor y prurito. La coloración violácea de las placas y la extensión de la descamación más allá de los límites de las lesiones sugirió una intoxicación por el fármaco. No se observaron signos de ulceración ni de necrosis. Las mucosas estaban respetadas. Las pruebas complementarias mostraron unos niveles normales de metotrexato (< 0,05μM) y una trombocitopenia de 104x103 μL (valores normales 120-450x103 μL). Se administró tratamiento con folinato 15mg oral cada seis horas. A la semana el paciente mostró un empeoramiento leve de la trombopenia, asociada a una leucopenia de 2,8x103 μL (3,6-10,5x103 μL) y una anemia con una hemoglobina de 12g/dL (13,2-16,6g/dL). A las dos semanas del inicio del cuadro se constató una resolución completa de todos los parámetros analíticos lo que permitió el alta hospitalaria sin incidencias.

El metotrexato es un antagonista del ácido fólico que inhibe de manera irreversible la enzima dihidrofolato reductasa y la timidilato sintetasa, lo que interfiere en las síntesis de ADN y ARN y, por lo tanto, en la proliferación celular1,2. Las dosis más frecuentemente utilizadas en dermatología oscilan entre los 7,5 y los 17,5mg semanales. A pesar de la baja incidencia de casos de intoxicación por metotrexato, existen ciertos factores de riesgo que deben ser rápidamente reconocidos por el dermatólogo3 (tabla 1).

La intoxicación por metotrexato suele deberse a errores terapéuticos por sobredosificación (toma diaria del tratamiento en vez de semanal), principalmente si la prescripción es en comprimidos como ocurrió en el primer caso, o bien por el inicio o continuación del fármaco en presencia de una disfunción renal, como en el segundo caso, hepática o de médula ósea previa4. Las manifestaciones clínicas son heterogéneas. Es importante tener en cuenta que el desarrollo de erosiones y/o úlceras sobre las lesiones de la dermatosis previa (dermatitis o psoriasis) son consideradas un signo cutáneo temprano de pancitopenia, junto con la mucositis. En los pacientes con una psoriasis el dolor sobre las placas suele ser desproporcionado, sobre todo en las lesiones de localización acral. Como ocurrió en el primer caso, la depresión de la médula ósea aumenta el riesgo de neutropenia, sepsis y fallo multiorgánico con hemorragias, insuficiencia cardiaca, respiratoria, renal y hepática5.

La monitorización de los niveles plasmáticos de metotrexato es controvertida y parece poco útil, ya que su vida media en individuos sanos es aproximadamente seis a ocho horas, cuya concentración suele ser de <0,01μM 24 horas después de la última administración6. Múltiples fármacos pueden influir en la biodisponibilidad del fármaco (tabla 1). El ingreso hospitalario es mandatorio. El inicio de ácido folínico intravenoso hasta normalizar el hemograma y la resolución de las lesiones cutáneas es clave en el pronóstico del paciente. La toxicidad medular puede tratarse con filgrastim (Neupogen®, G-CSF), un factor estimulante de las colonias de granulocitos que actúa sobre las células hematopoyéticas estimulando la proliferación y la diferenciación, acelerando así la recuperación mieloide7. La alcalinización de la orina (pH> 7,5) aumenta la excreción del fármaco. El uso de resincolestiramina disminuye la absorción digestiva inhibiendo la circulación enterohepática del metotrexato4. En el caso 2, donde el paciente estaba en hemodiálisis, la evolución fue favorable, lo que sugiere que debe considerarse en la intoxicación por este fármaco.

En resumen, la intoxicación por metotrexato es un evento de baja incidencia, pero de carácter grave, donde la sospecha e inicio precoz del tratamiento jugará a favor del pronóstico del paciente.