Entre octubre de 2008 y marzo de 2011 se realizó un estudio prospectivo de todos los casos diagnosticados de HI, que fueron atendidos en la consulta monográfica de dermatología pediátrica de nuestro hospital. La evolución de los pacientes se siguió hasta agosto de 2011. En cada uno de ellos se registró el tipo de hemangioma, su fase evolutiva, localización, tamaño, color, distribución, presencia o no de ulceración y sintomatología asociada. Los HI de cabeza de localización segmentaria o situados en la línea media fueron sometidos a pruebas de imagen (RMN, angioRMN o ecografía), exploración cardiológica y oftalmológica; los HI de localización periorbitaria fueron sometidos a examen oftalmológico y las lesiones focales, profundas o mixtas, de gran tamaño (>5cm) fueron estudiadas mediante eco-doppler. A los pacientes con HI múltiples (5 o más) se les realizó además una ecografía hepática. En los HI múltiples y en los de gran tamaño se realizó una determinación de TSH.

Las variables cualitativas se han expresado en frecuencia y porcentaje, mientras que las cuantitativas en media y desviación estándar. Para contrastar si las variables cuantitativas siguen una distribución normal se ha aplicado el test Kolmogorov-Smirnov. Para comparar las variables cualitativas entre sí se ha utilizado el test de la Chi cuadrado y para comparar variables cualitativas con variables cuantitativas el test de la «t» de Student con la corrección de Levene. El nivel de significación estadística se estableció con una p≤0,05. Todos los datos han sido recogidos y procesados mediante el paquete estadístico SPSS versión 17.0.

Desde la publicación del artículo de Leauté-Labrezze et al. en el año 20082 se han realizado múltiples estudios para constatar la efectividad del tratamiento oral con propranolol en los hemangiomas infantiles, aunque pocas series incluyen más de 20 pacientes3,5,6,10,11,13–15, y apenas existen estudios de carácter prospectivo6. Destacamos en España los artículos recientemente publicados por Bagazgoitia et al.14 que incluyen 71 pacientes en un estudio multicéntrico retrospectivo y el de Bernabeu et al.3, un estudio descriptivo observacional de 28 casos. Nuestro estudio se ha efectuado prospectivamente en una cohorte de 20 pacientes para evaluar tanto la efectividad global y la seguridad como los diferentes factores que podrían influir en la respuesta de los HI al tratamiento con propranolol.

Las características epidemiológicas de los pacientes estudiados se corresponden con los de los HI en general17 y los incluidos en otras series14. Predominan el sexo femenino, la localización en la cabeza-cuello, la distribución focal, el tipo superficial y la fase proliferativa. La edad predominante en la que se inició el tratamiento fue a los 2-3 meses, y solo se ha utilizado en dos niñas mayores de 12 meses.

La mayoría de niños no habían recibido tratamiento previo, y a los 5 pacientes que habían recibido tratamiento con corticoides sin respuesta se les retiró la medicación progresivamente.

Algunos pacientes presentaban HI con varios problemas que podían justificar su tratamiento, sin embargo se consideró solo el motivo principal para instaurar el propranolol, que fue en la mayoría de casos (50%) el crecimiento rápido del hemangioma, para evitar el compromiso de estructuras adyacentes, destacando 4 casos (20%) con afectación periocular y compromiso de la apertura del ojo. Estos hallazgos coinciden con la tendencia actual de utilización del propranolol para HI de alto riesgo18. Destacamos asimismo la ulceración como segunda causa para iniciar el tratamiento.

El estudio cardiológico previo al inicio del tratamiento fue predominantemente normal en nuestros pacientes, y a pesar de que se detectaron 2 casos de CIA y un ductus arterioso persistente, estos hallazgos no impidieron el inicio del tratamiento tras la consulta con cardiología infantil. Asimismo, no se detectaron alteraciones en la RMN ni en el estudio oftalmológico, excepto en el caso 1 en que se apreciaron unos vasos retinianos tortuosos, sin otras alteraciones aparte del cierre ocular.

En cuanto a la posología del propranolol, en general, existe evidencia suficiente de que la dosis de 2mg/kg/día es la indicada, que es la que hemos empleado en nuestro estudio. Asimismo, se recomienda su administración en 3 tomas teniendo en cuenta la farmacocinética del fármaco. Sin embargo, algunos autores han utilizado dosis de 3mg/kg/día7, mientras que otros proponen empezar con dosis más bajas e incrementarlas progresivamente, según los controles15,19, e incluso ir doblando la dosis hasta 4mg/kg/día si no existe respuesta3,15. Conviene señalar que el propranolol oral no está comercializado para su uso en lactantes, por lo que es necesario recurrir a su preparación magistral. En nuestros pacientes su elaboración en el Servicio de Farmacia del hospital ha permitido adecuar la concentración de la solución al progresivo incremento de peso del lactante, y por tanto ha garantizado su correcta administración y posología. La fórmula magistral elaborada sin estabilizantes y con sacarosa permite administrar el fármaco sin incorporar posibles sustancias alergénicas que podrían ser nocivas para niños de tan corta edad. Sin embargo, el mejor excipiente está por establecer, teniendo en cuenta que se ha descrito algún caso de caries precoz en relación con el uso de un preparado de propranolol con sucrosa20, aunque no está claro si el propio efecto bloqueador beta del propranolol al disminuir la salivación puede favorecer la aparición de caries.

Existe un claro consenso de que antes de iniciar el tratamiento con propranolol para un HI debe efectuarse una valoración cardiológica previa12,14,16. La exclusión de casos con historia de hiperreactividad bronquial, el seguimiento analítico para descartar hipoglucemia, así como la monitorización de la TA y la FC son premisas ineludibles. El debate se centra en la mejor manera de monitorizar el uso de propranolol. Según algunos autores el riesgo de hipotensión y bradicardia, sobre todo en lesiones voluminosas o múltiples, puede comprometer el gasto cardíaco. Asimismo, se ha hablado del riesgo de hiperglucemia21 asociando secuelas neurológicas permanentes6,21. Estos posibles efectos han inducido a algunos autores a desarrollar una pauta de tratamiento con hospitalización durante 48 horas, empezando por una dosis de 0,16mg/kg/día, que se incrementa gradualmente, si los niveles de glucosa y las constantes son normales hasta la dosis de 2mg/kg/día9,19. Por otra parte, la larga experiencia en el uso de propranolol en lactantes con cardiopatías congénitas, desde etapas muy tempranas y a dosis mayores, no avalaría este supuesto, excepto durante la primera semana de vida, en la que la especial labilidad de los niños desaconseja su uso. La seguridad del propranolol se ha comprobado incluso en niños de muy bajo peso22. De forma excepcional se han descrito otros efectos adversos como diarrea23 o hipercaliemia24, y aunque en la mayoría de series publicadas los efectos secundarios detectados son escasos y de poca consideración siguen prevaleciendo los mensajes de prudencia ante la generalización del uso de este fármaco. Del mismo modo que otros autores5,8, en nuestros pacientes optamos por un seguimiento ambulatorio, y en ninguno de ellos hemos observado alteraciones en las cifras de glucemia ni durante su tratamiento atribuibles a una posible hipoglucemia. De hecho, este posible efecto adverso se podría evitar administrando el fármaco con las comidas y evitando su uso en lactantes menores de un mes, así como su uso simultáneo con corticoides orales que pueden incrementar dicho riesgo21. En este sentido, sería aconsejable advertir a los padres de los posibles síntomas de la hipoglucemia para que acudieran al hospital en caso de presentarlos.

Las cifras de TA, tanto sistólica como diastólica, y la FC se han mantenido en todos los casos y en todas las revisiones dentro de los percentiles normales por edad y sexo. La toma de TA por personal entrenado es quizás uno de los puntos a tener en cuenta en el control de estos niños, ya que en caso contrario se pueden distorsionar los valores. La curva de ganancia ponderal se ha ajustado en todos los casos dentro de los valores de referencia. Asimismo, un paciente, al que por error se le administró una dosis 8 veces mayor de la que le correspondía no presentó problemas, hecho ya referido con anterioridad25. El riesgo de que se desencadene una crisis asmática ha de tenerse muy en cuenta, evitando dicho tratamiento o interrumpiéndolo en pacientes con episodios de bronquiolitis, como ocurrió en uno de nuestros pacientes. El propranolol estaría formalmente contraindicado en el asma bien establecido, en el que sea necesario el uso continuo de broncodilatadores. El hecho de que la mitad de nuestros pacientes con respuesta excelente hubieran recibido tratamiento previo con corticoides orales refleja la gravedad de los HI de estos pacientes.

Queremos señalar que en nuestra experiencia el control ambulatorio de estos pacientes bajo supervisión ha sido efectivo y satisfactorio, y como han propuesto algunos autores quizás podría reducir los costes derivados de la hospitalización5.

En cuanto a la eficiencia, en nuestros casos la respuesta global obtenida ha sido predominantemente excelente, y en ninguno se ha considerado nula. A pesar de las limitaciones que puedan atribuirse al sistema de valoración de la respuesta que hemos utilizado en nuestros pacientes, podemos afirmar, al igual que en otros estudios, que el propanolol es efectivo para el tratamiento de los HI. Es importante destacar en este punto que no existe un consenso en cuanto a la forma de medir y ponderar la respuesta al tratamiento (5 expertos, valoración de color-tamaño, etc.) que varía según los diferentes estudios3,10,14. El tipo de valoración que hemos realizado es similar a la de Bayleis et al.26, si bien hemos sido más exigentes al requerir un 100% de concordancia entre los dos evaluadores y al incluir la escala de valoración paterna. Desde nuestro punto de vista, aunque no se haya referido en publicaciones previas, sería importante tener en cuenta la apreciación de los padres para la valoración final de la eficacia del tratamiento, ya que son una pieza fundamental en el adecuado seguimiento y la adherencia al tratamiento. Tal vez este consenso sería una herramienta a definir en un futuro por los expertos.

En cuanto a la relación entre la efectividad global y la localización del HI observamos que en todos los casos de localización periorbitaria obtuvimos una rápida apertura palpebral, con la consiguiente mejoría en el pronóstico de la visión del ojo afecto, coincidiendo con la experiencia positiva descrita por otros autores11,14. Es de destacar el caso número 1 (fig. 1), en el que la exploración oftalmológica previa al inicio del tratamiento objetivó la existencia de unos vasos retinianos tortuosos, siendo la valoración posterior prácticamente normal. Otros autores han observado mejoría de otras alteraciones oculares, como microftalmia o astigmatismo27. Por tanto, la indicación del propranolol en los HI periorbitarios está bastante clara, y de hecho este fármaco se ha posicionado como de primera línea en estos casos13. Sin embargo, destacamos el caso de un HI en el párpado cuyo tratamiento se inició tardíamente, a los 17 meses, cuya respuesta clínica fue mínima. En cuanto a los HI en otras localizaciones destacamos en nuestra serie que en los HI nasales se obtuvo una respuesta variable, ya que solo fue excelente en un caso (fig. 2), mientras que en el cuero cabelludo la respuesta fue excelente (fig. 3). Resaltamos asimismo la ausencia de casos con compromiso de las vías respiratorias. Finalmente hemos tratado un caso de hemangiomatosis neonatal benigna, sin hemangiomas viscerales, en que se decidió iniciar el tratamiento ante el aumento progresivo del número de lesiones que aumentaban en 2 al día hasta llegar a 23 elementos, consiguiéndose frenar la aparición de nuevas lesiones y la reducción de las lesiones previas. En la literatura se ha descrito algún caso de hemangiomatosis neonatal difusa asociada a hemangiomas viscerales que han respondido al tratamiento con propranolol28.

Hemos constatado la rápida resolución de la ulceración en todos los casos, independientemente de la localización en labio (fig. 4), espalda, brazo o cara. Todos los HI ulcerados habían recibido corticoides orales con anterioridad que se retiraron rápidamente al introducir el propranolol, por lo que no consideramos que hayan tenido un efecto determinante en la respuesta terapéutica obtenida. El tiempo de cicatrización, que se correspondería con el de la respuesta máxima, osciló entre 2 y 6 meses (tiempo medio: 4,2 meses). Algunos autores obtienen excelentes respuestas en los HI ulcerados y recomiendan el propranolol como una opción terapéutica de primera línea en los HI ulcerados9. Sin embargo, en otros trabajos la resolución de la ulceración no ha sido satisfactoria en la mayoría de casos3, por lo que está aún por confirmar si el propranolol supondrá una clara alternativa a la corticoterapia oral o al láser, como se ha propuesto29.

Queremos destacar la rapidez de acción en un elevado porcentaje de casos, ya percibida por los padres a los 2 días del inicio del tratamiento, que ya notaban cambio de color y ablandamiento del hemangioma, y que se pudo constatar en la segunda revisión, a los 5 días. En los casos en que existía oclusión ocular la apertura del ojo se consiguió en menos de una semana (fig. 1). En cuanto a la respuesta máxima la obtuvimos de modo preponderante antes de los 5 meses del inicio del tratamiento. Solo en 3 de nuestros casos el inicio de respuesta fue tardío (un mes). Los hallazgos presentados en este estudio coinciden con los existentes en la literatura, tanto en la rapidez de acción3,11,12 como en el pico de respuesta máxima del fármaco14. En los casos en que la respuesta se obtuvo precozmente el beneficio global ha sido bueno o excelente, mientras que aquellos en que el inicio de respuesta fue tardío la eficacia ha sido menor. Estos casos quizás podrían considerarse como respondedores parciales, y cabría plantearse la posibilidad de aumentar la dosis de manera precoz.

La mayoría de los casos han seguido tratamiento durante 6-7 meses; en un caso se prolongó durante 14 meses y 3 pacientes siguen aún con propranolol. Este es un punto importante, ya que como se ha demostrado, el propranolol ejerce su efecto no solo en la fase proliferativa, sino incluso después, por lo que no está claro cuándo es el mejor momento de suspender el tratamiento30. En los casos presentados, siguiendo la tendencia existente, hemos prolongado el tratamiento durante unos 6 meses o hasta finalizada la fase proliferativa para evitar el rebrote. En 2 de los casos (caso 1 y 10) se produjo un rebrote al reducir la dosis de propranolol y tras suspenderlo en otro (caso 8), lo que obligó a reintroducirlo y prolongar el tiempo de tratamiento. Se ha demostrado que el propranolol también actúa una vez finalizada la fase de proliferación del hemangioma y que en caso de tener que instaurar un segundo ciclo de tratamiento actuaría de nuevo con la misma eficacia4.

La mayoría de efectos secundarios que han presentado nuestros pacientes han sido de poca relevancia e inespecíficos, aunque descritos en relación con el propranolol como alteraciones del sueño, excesiva tranquilidad o intranquilidad, pérdida del apetito o frialdad acral. No hemos encontrado otras alteraciones de mayor gravedad como hipoglucemia, hipotensión, diarrea, hipocaliemia o alteraciones respiratorias, y el episodio de bronquiolitis observado en un caso no impidió seguir con el tratamiento una vez conseguido su control.

Hay que tener en cuenta que el propranolol produce una mejoría importante y global de los HI evitando el progreso de la fase proliferativa y acelerando su involución, sin que se consiga su desaparición completa en la mayoría de casos, ya que puede persistir el HI, pero con menor volumen y color más claro. Algunas secuelas, como el cambio de color, las telangiectasias o las cicatrices pueden observarse incluso en los casos en que la respuesta al tratamiento ha sido excelente. La presencia de una coloración periférica hemosiderótica puede ser transitoria y atribuible a la extravasación hemática tras la destrucción vascular. A pesar de estas secuelas, probablemente, una vez alcanzada la respuesta máxima al tratamiento y estabilizada la lesión, el HI no conseguiría mejorar, aun alargando indefinidamente el tratamiento con propranolol.

En conclusión, aun con las limitaciones propias de un trabajo con un reducido número de casos, consideramos que el propranolol es un medicamento eficaz y rápido en su acción para el tratamiento de los HI, aunque estos no lleguen a desaparecer totalmente y en la mayoría de casos persistan cambios de color, volumen, telangiectasias o cicatrices superficiales al concluir el tratamiento. Asimismo, se trata de un medicamento seguro, sin efectos secundarios importantes, cuyo control se puede seguir ambulatoriamente.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.