Anticorps anti-médicament, auto-anticorps et traitements biologiques du psoriasisAnti-drug antibodies, auto-antibodies and biotherapy in psoriasis

https://doi.org/10.1016/S0151-9638(12)70112-6Get rights and content

Résumé

La mise sur le marché d’un nombre important de thérapies biologiques ciblées (anticorps monoclonaux, protéines de fusion) a placé ces produits au centre des stratégies de prise en charge des formes modérées et sévères du psoriasis, de la polyarthrite rhumatoïde et de la maladie de Crohn. Une des préoccupations liée à l’administration de ces molécules est que, parce que la plupart sont des glycoprotéines immunogènes, elles induisent une réponse immune indésirable qui s’accompagne de la production d’anticorps antimédicament spécifiques (ADA). Le développement de thérapies ciblées reposant sur des molécules du soi (à partir de séquences géniques humaines), comme des anticorps « humains » recombinants, ou des protéines de fusion, a aidé à réduire la production d’ADA, mais ceci ne permet pas d’éviter toute immunogénicité. Une perte d’efficacité et des problèmes de tolérance comme des réactions anaphylactiques ou des vascularites accompagnent le développement d’ADA. A côté des réactions immunitaires vis-à vis-des biothérapies, phénomène global qui concerne toute cette classe, certaines molécules comme les anti-TNFα peuvent en plus entraîner une réponse auto-immune, qui se manifeste notamment par la production d’anticorps antinucléaires (ACAN). Le développement d’ACAN a été associé au lupus induit, et dans le psoriasis il pourrait être un marqueur d’échec au traitement par anti-TNFα. En se centrant sur le psoriasis, cet article fait le point sur les conséquences et les défis liés au développement d’anticorps anti-biothérapies et d’autoanticorps en thérapeutique humaine.

Summary

The approval of substantial numbers of targeted biologic therapies (e.g., monoclonal antibodies, fusion proteins) for treatment of inflammatory diseases has positioned these drugs as important to fight chronic disorders such as psoriasis, rheumatoid arthritis and Crohn's disease. One of the concerns raised with the administration of biologic therapies is that because most of them are immunogenic glycoproteins they induce undesirable immune response leading to the generation of specific anti-drug antibodies (ADA). The development of “self” derived protein therapeutics (comprised of human germline sequence), such as recombinant “human” antibodies, helped to reduce the production of ADA but did not avoid all immunogenicity. Reduced efficacy and safety issues such as anaphylaxis or vasculitis accompany the development of ADA. In addition to immune reactions directed against the biologic therapies as a whole, some of them such as anti-TNFα are able to induce auto-immune response, notably antinuclear antibody (ANA). ANA development was associated with induced lupus and in psoriasis it was suggested that it may act as a marker of treatment failure to anti-TNFα. With a focus on psoriasis, this paper makes a current point on the consequences and challenges of the development of anti-drug antibodies and auto-immunity in patients who receive biologic therapies.

Introduction

Les deux principaux problèmes liés à la réponse immune de l’hôte chez les patients psoriasiques recevant des biothérapies sont le développement d’anticorps spécifiques dirigés contre le produit administré et l’apparition de signes biologiques et cliniques d’auto-immunité observés lors de l’emploi des anti-TNFα.

Section snippets

Anticorps dirigés contre les biothérapies

L’immunogénicité des biothérapies se traduit par le développement d’anticorps contre ces molécules (antidrug antibodies ou ADA). Les ADA présents dans le sérum des patients peuvent être de multiples isotypes (IgM, IgG, IgE) et sous classes (IgG1-4). Il s’agit le plus souvent d’anticorps qui se fixent avec une forte affinité à la molécule thérapeutique.

Conséquences de la présence des ADA

Avec des variations en fonction de la biothérapie et de la maladie considérée, la présence d’ADA a régulièrement été associée à un arrêt plus fréquent et plus précoce du traitement, en lien essentiellement avec la survenue de réactions d’hypersensibilité et une absence, une insuffisance ou une perte de la réponse thérapeutique. Ce phénomène est documenté dans la maladie de Crohn et les rhumatismes inflammatoires chroniques avec une molécule chimérique comme l’infliximab [8,26,27], et avec une

Adaptation de la prise en charge par évaluation immunopharmacologique

La présence d’ADA et le taux sérique de la molécule sont deux paramètres permettant d’ajuster la stratégie des biothérapies en termes d’efficacité et de tolérance.

Sur le plan de l’efficacité la combinaison des deux paramètres permet de discerner si l’absence primaire de réponse ou la perte de réponse est imputable au développement d’ADA ou relève d’autres mécanismes. Plusieurs cas de figures peuvent être identifiés:

Auto-immunité chez les patients sous anti-TNF

Quelle que soit l’indication, l’administration d’anti-TNFα s’accompagne fréquemment d’anomalies traduisant une auto-immunité (voir la mise à jour des fiches thérapeutiques du Club Rhumatisme et Inflammation) [49].

Le plus souvent, il s’agit de l’apparition isolée d’ACAN (20 à 50 % des patients) et d’anticorps anti-ADN natif (15 à 20 % des patients) [50], [51], [52]. Le phénomène est plus fréquent avec l’infliximab qu’avec les autres anti-TNFα [52], [53], [54]. Ce sont majoritairement des

Conclusion

La réponse immune de l’hôte chez un patient traité par biothérapie a une influence notable sur la réponse clinique et la tolérance. Au-delà de l’évaluation de l’auto-immunité chez les patients symptomatiques, le dosage des ADA et des taux résiduels des bio-médicaments pourrait permettre d’optimiser leur utilisation. Pour des raisons de coût, il faut déterminer le type de dosage, la technique et la stratégie pertinents et facilement utilisables en clinique dans le psoriasis. Dans la maladie de

Déclarations d’intérêts

D. Jullien: essais cliniques: en qualité d’investigateur principal, coordonnateur ou expérimentateur principal et en qualité de co-investigateur, expérimentateur non principal, collaborateur à l’étude (Pfizer, Schering-Plough); interventions ponctuelles: activités de conseil (Pfizer, Schering-Plough, Janssen, Abbott); conférences: invitations en qualité d’intervenant (Pfizer, Schering-Plough, Janssen, Abbott).

Références (66)

  • J.B. Quiniou et al.

    Reprise Du Traitement Par L’Ustekinumab après son interruption: Résultats des essais cliniques de phase I II, PHOENIX 1 et ACCEPT, menés chez des patients atteints de psoriasis modéré à sévère

    Ann Dermatol Venereol

    (2011)
  • A. Menter et al.

    Adalimumab therapy for moderate to severe psoriasis: A randomized, controlled phase III trial

    J Am Acad Dermatol

    (2008)
  • A. Moore et al.

    A randomized, open-label trial of continuous versus interrupted etanercept therapy in the treatment of psoriasis

    J Am Acad Dermatol

    (2007)
  • T. Pham et al.

    TNF alpha antagonist therapy and safety monitoring

    Joint Bone Spine

    (2011)
  • N. Shakoor et al.

    Drug-induced systemic lupus erythematosus associated with etanercept therapy

    Lancet

    (2002)
  • D.A. Wetter et al.

    Lupus-like syndrome attributable to anti-tumor necrosis factor alpha therapy in 14 patients during an 8-year period at Mayo Clinic

    Mayo Clin Proc

    (2009)
  • S. Vermeire et al.

    Autoimmunity associated with anti-tumor necrosis factor alpha treatment in Crohn's disease: a prospective cohort study

    Gastroenterology

    (2003)
  • P. Stas et al.

    Immunogénicité de protéines d’intérêt thérapeutique: les anticorps monoclonaux thérapeutiques

    Med Sci (Paris)

    (2009)
  • K. Bendtzen et al.

    Individual medicine in inflammatory bowel disease: monitoring bioavailability, pharmacokinetics and immunogenicity of anti-tumour necrosis factor-alpha antibodies

    Scand J Gastroenterol

    (2009)
  • E.C. Ebert et al.

    Non-response to infliximab may be due to innate neutralizing anti-tumour necrosis factoralpha antibodies

    Clin Exp Immunol

    (2008)
  • G.M. Bartelds et al.

    Clinical response to adalimumab: relationship to anti-adalimumab antibodies and serum adalimumab concentrations in rheumatoid arthritis

    Ann Rheum Dis

    (2007)
  • R.N. Maini et al.

    Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis

    Arthritis Rheum

    (1998)
  • E. Ducourau et al.

    Antibodies toward infliximab are associated with low infliximab concentration at treatment initiation and poor infliximab maintenance in rheumatic diseases

    Arthritis Res Ther

    (2011)
  • S. Vermeire et al.

    Effectiveness of concomitant immunosuppressive therapy in suppressing the formation of antibodies to infliximab in Crohn's disease

    Gut

    (2007)
  • E. Adisen et al.

    Anti-infliximab antibody status and its relation to clinical response in psoriatic patients: A pilot study

    J Dermatol

    (2010)
  • K. Bendtzen et al.

    Individualized monitoring of drug bioavailability and immunogenicity in rheumatoid arthritis patients treated with the tumor necrosis factor alpha inhibitor infliximab

    Arthritis Rheum

    (2006)
  • A. Menter et al.

    A randomized comparison of continuous vs. intermittent infliximab maintenance regimens over 1 year in the treatment of moderate-to-severe plaque psoriasis

    J Am Acad Dermatol

    (2007)
  • C. Zhu et al.

    Immunogenicity assessement of ustekinumab in phase 3 studies in patients with moderate to severe plaque psoriasis

  • M. Svenson et al.

    Monitoring patients treated with anti-TNF-alpha biopharmaceuticals: assessing serum infliximab and anti-infliximab antibodies

    Rheumatology (Oxford)

    (2007)
  • G.M. Bartelds et al.

    Anti-adalimumab antibodies in rheumatoid arthritis patients are associated with interleukin-10 gene polymorphisms

    Arthritis Rheum

    (2009)
  • S. Tyring et al.

    Long-term safety and efficacy of 50 mg of etanercept twice weekly in patients with psoriasis

    Arch Dermatol

    (2007)
  • F. Baert et al.

    Influence of immunogenicity on the longterm efficacy of infliximab in Crohn's disease

    N Engl J Med

    (2003)
  • T.R. Radstake et al.

    Formation of antibodies against infliximab and adalimumab strongly correlates with functional drug levels and clinical responses in rheumatoid arthritis

    Ann Rheum Dis

    (2009)
  • Cited by (0)

    View full text