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aquellos pacientes con tumores que expresan esta mutaci&#243;n pueden beneficiarse tanto de la inmunoterapia como de las terapias dirigidas&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo de esta revisi&#243;n es proporcionar elementos objetivos basados en la evidencia m&#225;s reciente para facilitar la toma de decisiones en cuanto a la primera elecci&#243;n de tratamiento sist&#233;mico&#44; o secuencia de tratamiento &#243;ptima&#44; en el paciente con melanoma avanzado con mutaci&#243;n BRAF V600&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Estrategias terap&#233;uticas para el paciente con melanoma avanzado</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente existen dos estrategias para el tratamiento sist&#233;mico del paciente con melanoma tanto en el escenario de adyuvancia como en el de enfermedad metast&#225;sica irresecable&#58; inmunoterapia y terapias dirigidas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a la inmunoterapia&#44; el melanoma cut&#225;neo es un tipo tumoral con alta inmunogenicidad&#44; derivada de una elevada carga mutag&#233;nica consecuencia de la exposici&#243;n solar que lo desencadena<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Esta inmunogenicidad se traduce en la liberaci&#243;n de autoant&#237;genos tumorales que&#44; procesados por las c&#233;lulas presentadoras de ant&#237;geno&#44; interact&#250;an con receptores linfocitarios favorecedores de la respuesta inmune&#44; conocidos como puntos de control inmunol&#243;gico <span class="elsevierStyleItalic">&#40;immune checkpoints&#41;</span>&#44; que pueden ser de dos tipos&#58; CTLA4 y PD1&#46; La inmunoterapia del melanoma se basa en el uso de inhibidores de puntos de control inmunol&#243;gico &#40;<span class="elsevierStyleItalic">immune checkpoint inhibitors</span> &#91;IPCI&#93;&#41;&#44; anticuerpos anti-CTLA4 y anti-PD1 que act&#250;an bloqueando estos receptores antagonistas&#44; y con ello favoreciendo la actuaci&#243;n de los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T frente a las c&#233;lulas tumorales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las terapias diana o dirigidas est&#225;n orientadas a contrarrestar los efectos de mutaciones som&#225;ticas presentes en las c&#233;lulas tumorales y que favorecen una proliferaci&#243;n celular descontrolada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; La mutaci&#243;n del gen <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> est&#225; presente aproximadamente en el 50&#37; de los melanomas cut&#225;neos&#44; de las cuales el 90&#37; se corresponden con la mutaci&#243;n BRAF V600E<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46; Esta prevalencia de la mutaci&#243;n BRAF en melanoma cut&#225;neo lleva a que las terapias dirigidas solo se puedan ofrecer aproximadamente en la mitad de los pacientes con melanoma&#46; La terapia diana efectiva actual requiere la administraci&#243;n simult&#225;nea de inhibidores de BRAF y MEK&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Factores cl&#237;nicos y terap&#233;uticos para la toma de decisiones sobre la primera l&#237;nea de tratamiento sist&#233;mico</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La toma de decisiones en cuanto a la primera l&#237;nea de tratamiento sist&#233;mico debe tener en cuenta los perfiles diferenciales de ambas estrategias&#44; factores relacionados con el medicamento en s&#237;&#44; factores individuales del paciente &#40;comorbilidades&#41;&#44; as&#237; como los propios del tumor &#40;comportamiento&#44; progresi&#243;n&#44; etc&#46;&#41; &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Factores relacionados con el medicamento</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El seguimiento a largo plazo de los ensayos cl&#237;nicos tanto de la monoterapia con anti-PD1 &#40;nivolumab&#44; pembrolizumab&#41; como de los reg&#237;menes combinados de inhibidores de BRAF-MEK proporcionan supervivencias globales a los 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os en alrededor del 50&#37; de los pacientes tratados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Sin embargo&#44; el r&#233;gimen de inmunoterapia combinada ipilimumab-nivolumab es el esquema terap&#233;utico que proporciona los mejores resultados de supervivencia a largo plazo&#44; por lo que inicialmente se considera a esta combinaci&#243;n como primera l&#237;nea preferida en pacientes con melanoma metast&#225;sico no resecable<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#8211;10</span></a>&#46; No obstante&#44; debido al mayor riesgo de toxicidad grave asociado a esta combinaci&#243;n&#44; la terapia inicial con monoterapia anti-PD1 &#40;nivolumab&#44; pembrolizumab&#41; es igualmente aceptada como primera l&#237;nea terap&#233;utica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los inhibidores de los puntos de control inmunol&#243;gico y las terapias dirigidas presentan diferencias sustanciales en cuanto al patr&#243;n de respuesta terap&#233;utica&#46; Los inhibidores de BRAF-MEK&#44; por su propio mecanismo de acci&#243;n&#44; se asocian con una <span class="elsevierStyleItalic">respuesta terap&#233;utica m&#225;s r&#225;pida</span> que los anti-PD1 y anti-CTLA4&#46; Esta diferente din&#225;mica de respuesta terap&#233;utica se explicita en las curvas de supervivencia de los ensayos cl&#237;nicos de cada una de estas opciones&#44; que muestran un inicio m&#225;s &#171;amesetado&#187; en los pacientes tratados con terapia diana&#44; mejor supervivencia en el corto plazo&#44; frente a una ca&#237;da inicial m&#225;s abrupta de la supervivencia en los tratados con inmunoterapia hasta que comienza a observarse su beneficio sobre la supervivencia &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Por el contrario&#44; el tratamiento con IPCI se asocia a una respuesta terap&#233;utica m&#225;s duradera&#44; incluso despu&#233;s de la suspensi&#243;n del tratamiento&#46; En el caso de las terapias diana&#44; la suspensi&#243;n del tratamiento suele seguirse de una r&#225;pida progresi&#243;n de la enfermedad&#44; por lo que se considera una opci&#243;n de tratamiento mantenido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#46; Aparte de este patr&#243;n de respuesta terap&#233;utica&#44; ambas estrategias presentan un <span class="elsevierStyleItalic">perfil de seguridad</span> tambi&#233;n diferente&#46; La inmunoterapia suele acompa&#241;arse de efectos t&#243;xicos de grado<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3-4 en el 14&#37; de los pacientes tratados con anti-PD1&#44; y en hasta el 45&#37; de los tratados con ipilimumab&#44; efectos inmunomediados que con frecuencia son irreversibles<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#46; Sin embargo&#44; los inhibidores de BRAF-MEK se asocian a toxicidad moderada-grave&#44; grado<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3-4&#44; en el 41&#37; de los pacientes&#44; con frecuencia reversibles con el ajuste de dosis o con la suspensi&#243;n del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por &#250;ltimo&#44; ambos grupos terap&#233;uticos presentan tambi&#233;n diferente <span class="elsevierStyleItalic">v&#237;a de administraci&#243;n</span>&#44; lo que puede representar un elemento a considerar entre las preferencias del paciente &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Factores cl&#237;nicos del paciente</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Factores cl&#237;nicos individuales&#44; como las comorbilidades o los tratamientos concomitantes&#44; son tambi&#233;n elementos relevantes en la decisi&#243;n sobre la primera l&#237;nea terap&#233;utica&#46; En este sentido&#44; se ha observado un riesgo de acontecimientos adversos inmunomediados significativamente mayor en pacientes con melanoma tratados con inmunoterapia y con enfermedad autoinmune basal&#44; con respecto a pacientes sin enfermedad autoinmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Estos resultados se repitieron en otro estudio sobre melanoma y otros tipos de c&#225;ncer tratados con anti-PD1&#44; con una mayor frecuencia de toxicidad inmunomediada en pacientes con enfermedad autoinmune previa &#40;65&#44;9&#37; vs&#46; 39&#44;9&#37;&#41;&#44; aunque la diferencia no fue significativa en cuanto a efectos t&#243;xicos graves &#40;grado<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3-4&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; La combinaci&#243;n de ipilimumab-nivolumab en pacientes con enfermedad autoinmune previa desencaden&#243; una reagudizaci&#243;n de la enfermedad de base en el 33&#37; de los pacientes&#44; riesgo que se observ&#243; especialmente en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal y cuadros reumatol&#243;gicos&#44; y en aquellos con tratamiento inmunosupresor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Igualmente&#44; se ha observado un aumento del riesgo de progresi&#243;n y muerte en pacientes con c&#225;ncer en tratamiento con IPCI y que recib&#237;an corticosteroides por cualquier motivo &#40;tratamiento paliativo&#44; met&#225;stasis cerebrales&#44; etc&#46;&#41; frente a los que no tomaban corticosteroides &#40;HR&#58; 1&#44;54&#59; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; 1&#44;24-1&#44;91&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#41;&#44; resultados que se mantuvieron en los estudios sobre pacientes con melanoma &#40;HR&#58; 1&#44;75&#59; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; 1&#44;07-2&#44;88&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;03&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; En pacientes trasplantados tambi&#233;n se ha observado una tasa de rechazo del &#243;rgano del 50&#37;&#44; aunque en estos estudios se redujo el r&#233;gimen de inmunosupresi&#243;n en la mayor&#237;a de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Sin embargo&#44; cuando se ha mantenido la inmunosupresi&#243;n la frecuencia de rechazo se redujo de forma llamativa &#40;6&#37; de rechazo recuperable con respuesta tumoral&#44; 6&#37; de rechazo irrecuperable con respuesta tumoral&#41;&#44; por lo que se sugiere que el mantenimiento de la inmunosupresi&#243;n durante el tratamiento con IPCI podr&#237;a no afectar a la eficacia de la inmunoterapia y podr&#237;a reducir el riesgo de rechazo del trasplante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; En cualquier caso&#44; y considerando los datos disponibles&#44; en pacientes con melanoma BRAF mutado y enfermedad autoinmune y&#47;o tratamiento inmunosupresor una primera l&#237;nea basada en terapias diana podr&#237;a ser una opci&#243;n prudente en el paciente con melanoma avanzado&#44; siempre que no prevalezcan otros factores cl&#237;nicos a priorizar&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La capacidad funcional del paciente con melanoma avanzado <span class="elsevierStyleItalic">&#40;performance status&#41;</span> ha sido estudiada como un factor predictor de respuesta terap&#233;utica&#44; a pesar de que los ensayos cl&#237;nicos no incluyen a pacientes con capacidad funcional reducida &#40;PS<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#41;&#46; Un metaan&#225;lisis demostr&#243; que el tratamiento con IPCI mejor&#243; la supervivencia independientemente del <span class="elsevierStyleItalic">performance status</span> del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Sin embargo&#44; en pacientes tratados con dabrafenib-trametinib se demostr&#243; una diferencia significativa en la supervivencia libre de progresi&#243;n en pacientes con capacidad funcional reducida &#40;PS<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 vs&#46; PS<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Factores relacionados con el tumor</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La carga o volumen tumoral&#44; la velocidad de progresi&#243;n y los s&#237;ntomas asociados a esta din&#225;mica de progresi&#243;n son factores que deben incorporarse a la toma de decisiones sobre la primera l&#237;nea terap&#233;utica&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relaci&#243;n con la <span class="elsevierStyleItalic">carga tumoral</span> y la <span class="elsevierStyleItalic">velocidad de progresi&#243;n</span>&#44; un an&#225;lisis agregado de los ensayos cl&#237;nicos sobre dabrafenib-trametinib demostr&#243; una mayor supervivencia a los 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os de los pacientes con LDH normal&#44; con menos de tres localizaciones metast&#225;sicas y menor enfermedad medible<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; No obstante&#44; en el escenario de baja carga tumoral los IPCI tambi&#233;n han demostrado mejores resultados de supervivencia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;26</span></a>&#46; Sin embargo&#44; es posible que el perfil de toxicidad que ofrecen los inhibidores de BRAF-MEK y la posibilidad de seguir contando con la inmunoterapia en caso de reca&#237;da sean factores favorecedores para priorizar las terapias diana como primera l&#237;nea terap&#233;utica en pacientes con baja carga tumoral&#46; De hecho&#44; un reciente editorial en el que se pregunta sobre el papel de los inhibidores de BRAF-MEK en el tratamiento del melanoma defiende la indicaci&#243;n de los iBRAF-MEK en pacientes con la menor carga tumoral&#44; y entre ellos los candidatos a adyuvancia&#46; En este escenario&#44; los resultados son similares a la inmunoterapia y&#44; adem&#225;s&#44; la eficacia de la terapia anti-PD1 en caso de reca&#237;da durante el tratamiento con inhibidores de BRAF es elevada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pero los inhibidores de BRAF-MEK&#44; en este caso por su rapidez de respuesta&#44; podr&#237;an tambi&#233;n priorizarse como primera l&#237;nea terap&#233;utica en pacientes con tumores en fase de crecimiento r&#225;pido sintom&#225;tico y con compromiso vital inminente&#46; En este caso&#44; independientemente de una duraci&#243;n de una respuesta terap&#233;utica m&#225;s corta&#44; la prioridad consistir&#237;a en alcanzar el control de la enfermedad en el menor tiempo posible&#46; Con este objetivo&#44; la gu&#237;a cl&#237;nica EADO recomienda el uso de iBRAF-MEK como primera l&#237;nea en pacientes con tumores mutados&#44; alta carga tumoral y curso agresivo o LDH elevada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El impacto de la progresi&#243;n tumoral y la sintomatolog&#237;a asociada se relaciona tambi&#233;n con la <span class="elsevierStyleItalic">localizaci&#243;n de las met&#225;stasis</span>&#44; como ocurre en el paciente con met&#225;stasis cerebrales en progresi&#243;n&#44; acompa&#241;ado habitualmente de sintomatolog&#237;a tratada con corticosteroides&#44; y por lo tanto probablemente mejores candidatos a una primera l&#237;nea terap&#233;utica basada en iBRAF-MEK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; En el paciente con diseminaci&#243;n tumoral de alta carga&#44; aunque sin riesgo vital inminente&#44; la doble inmunoterapia con ipilimumab-nivolumab&#44; por la supervivencia demostrada&#44; se considerar&#237;a el tratamiento de primera elecci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;9&#44;29&#44;30</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Propuesta para la toma de decisiones en el paciente con melanoma BRAF mutado</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Tratamiento adyuvante y neoadyuvante</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los IPCI y las terapias dirigidas han demostrado beneficios de supervivencia libre de enfermedad despu&#233;s de la resecci&#243;n completa de la met&#225;stasis &#40;adyuvancia&#41;&#46; Por ello&#44; las gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica recomiendan terapia adyuvante con anti-PD1 en todos los pacientes con melanoma estadios<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IIIA-IIID como r&#233;gimen preferido&#44; independientemente del estatus BRAF&#44; o con inhibidores de BRAF-MEK para aquellos con mutaci&#243;n BRAF V600<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;11</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A partir de los resultados de los ensayos fase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>III&#44; la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> &#40;FDA&#41; ha autorizado la adyuvancia en pacientes con tumores primarios&#44; no metast&#225;sicos&#44; de alto riesgo &#40;estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IIB-IIC&#41;&#44; por lo que la gu&#237;a NCCN ya incluye la recomendaci&#243;n de monoterapia con pembrolizumab en este escenario cl&#237;nico &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">10&#44;31</span></a>&#44; indicaci&#243;n que no se encuentra autorizada en nuestro medio&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto al novedoso escenario de neoadyuvancia&#44; los estudios iniciales de ipilimumab-nivolumab antes de la disecci&#243;n ganglionar demostraron respuestas patol&#243;gicas completas en el 61&#37; de los ganglios metast&#225;sicos&#44; aunque con una frecuencia de toxicidad grado<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3-4 del 22&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Un ensayo fase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>II acaba de demostrar un claro beneficio de supervivencia libre de enfermedad a los 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os en los pacientes tratados con pembrolizumab antes y despu&#233;s de la intervenci&#243;n &#40;neoadyuvancia &#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>adyuvancia&#41; con respecto a los tratados solo despu&#233;s de la disecci&#243;n ganglionar&#44; adyuvancia &#40;72&#37; vs&#46; 49&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;004&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La decisi&#243;n en cuanto a la estrategia preferida en pacientes con melanoma <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> mutado en este escenario cl&#237;nico tambi&#233;n deber&#225; considerar el perfil de comorbilidades del paciente y la toxicidad esperada del medicamento&#46; En este sentido&#44; en pa&#237;ses en los que la adyuvancia con dabrafenib-trametinib est&#225; autorizada&#44; y siguiendo la recomendaci&#243;n de inhibidores de BRAF-MEK en pacientes con baja carga tumoral&#44; las terapias dirigidas parecen resultar una opci&#243;n de primera elecci&#243;n en el escenario de adyuvancia en pacientes con melanoma BRAF mutado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Secuencia de tratamiento sist&#233;mico inicial del paciente con melanoma <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> mutado y met&#225;stasis irresecables</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de las evidencias basadas en comparaciones indirectas&#44; mecanismos de acci&#243;n&#44; perfiles de seguridad y v&#237;as de administraci&#243;n&#44; la reciente publicaci&#243;n del ensayo cl&#237;nico fase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>III DREAMseq aporta evidencia directa en cuanto a la secuencia de tratamiento sist&#233;mico inicial en pacientes con tumores <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> mutado&#46; Este ensayo ha comparado&#44; en pacientes con melanoma metast&#225;sico irresecable y mutaci&#243;n BRAFV600 sin tratamiento previo para la enfermedad metast&#225;sica ni adyuvancia&#44; el inicio de tratamiento con ipilimumab-nivolumab seguido de dabrafenib-trametinib en caso de progresi&#243;n&#44; con la secuencia de inicio dabrafenib-trametinib seguido de ipilimumab-nivolumab en caso de progresi&#243;n &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; La supervivencia global a los 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os ha resultado claramente a favor del inicio con ipilimumab-nivolumab &#40;71&#44;8&#37; vs&#46; 51&#44;5&#37;&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#41;&#46; Esta ventaja de supervivencia se mantuvo en todos los subgrupos de pacientes&#44; incluso en aquellos que supuestamente muestran mejor respuesta inicial con dabrafenib-trametinib &#40;<span class="elsevierStyleItalic">performance status</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44; LDH normal&#44; carga tumoral baja consistente en menos de tres localizaciones metast&#225;sicas&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la tasa de respuesta objetiva global fue similar en los pacientes iniciados con ipilimumab-nivolumab que con dabrafenib-trametinib &#40;46&#44;0&#37; vs&#46; 43&#44;0&#37;&#41;&#46; Sin embargo&#44; en caso de progresi&#243;n y cambio de tratamiento&#44; dabrafenib-trametinib mantuvo una respuesta terap&#233;utica similar a la alcanzada como primera l&#237;nea &#40;47&#44;8&#37;&#41;&#44; mientras que ipilimumab-nivolumab alcanz&#243; una respuesta objetiva inferior a la alcanzada como primera l&#237;nea &#40;29&#44;6&#37;&#41;&#44; resultados que sugieren que ipilimumab-nivolumab parece menos efectivo despu&#233;s de progresi&#243;n a una primera l&#237;nea con dabrafenib-trametinib<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; En cuanto a la seguridad&#44; las diferencias en la frecuencia de eventos adversos de grado &#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 no fueron significativas en ambas secuencias de tratamiento&#44; aunque s&#237; se observ&#243; una mayor frecuencia de eventos t&#243;xicos de grado<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4 en el grupo de inicio con ipilimumab-nivolumab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos resultados llevan a los autores a concluir que en pacientes con melanoma <span class="elsevierStyleItalic">BRAF</span> mutado la combinaci&#243;n ipilimumab-nivolumab&#44; seguida de iBRAF-MEK en caso necesario&#44; deber&#237;a ser la secuencia terap&#233;utica de elecci&#243;n en la mayor&#237;a de los pacientes&#46; Sin embargo&#44; esto puede no ser aplicable a pacientes tratados previamente con inmunoterapia o que hayan recibido adyuvancia con anti-PD1&#44; anti-CTLA4 o inhibidores de BRAF-MEK&#44; pacientes que fueron excluidos del ensayo cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Por otra parte&#44; aunque no ha sido analizado en un ensayo cl&#237;nico comparativo&#44; las comparaciones indirectas de los datos a largo plazo de los ensayos pivotales&#44; as&#237; como los datos de registros de pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; pueden respaldar igualmente el tratamiento inicial con monoterapia anti-PD1&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el ensayo fase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>II SECOMBIT&#44; aunque sin comparaciones formales&#44; la secuencia inicial de ipilimumab-nivolumab seguida de encorafenib-binimetinib alcanz&#243; la mejor supervivencia global a los 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os &#40;62&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; La mejor tasa de respuesta global de ipilimumab-nivolumab &#40;57&#44;9&#37;&#41; se observ&#243; cuando la combinaci&#243;n fue administrada en una secuencia s&#225;ndwich consistente en encorafenib-binimetinib durante 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas seguido de nivolumab-ipililumab&#44; y encorafenib-binimetinib en caso de progresi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; Los autores del estudio destacan que esta estrategia &#171;s&#225;ndwich&#187; puede incrementar la respuesta inicial manteniendo el beneficio a largo plazo &#40;Ensayo fase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>II EBIN-EORTC ClinicalTrials&#46;gov identifier&#58; NCT03235245&#41;&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las conclusiones derivadas del ensayo cl&#237;nico DREAMseq&#44; junto con las evidencias indirectas y la experiencia previa con iBRAF-MEK&#44; permiten plantear un algoritmo de toma de decisiones orientado a individualizar el tratamiento en funci&#243;n de todas las circunstancias concurrentes&#44; optimizando los resultados de supervivencia y al mismo tiempo reduciendo la variabilidad en la pr&#225;ctica cl&#237;nica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; No obstante&#44; esta propuesta quedar&#225; pendiente de revisi&#243;n a medida que los ensayos cl&#237;nicos&#44; actualmente en desarrollo y que exploran diferentes secuencias de tratamiento&#44; contin&#250;en ofreciendo resultados relevantes para la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conflicto de intereses</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estrategia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Medicamento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mecanismo de acci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">V&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dosificaci&#243;n en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Inhibidores de puntos de control inmune</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ipilimumab 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#44; cada 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas&#44; hasta un total de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>dosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Nivolumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Nivolumab 240<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas o 480<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Pembrolizumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">i&#46;v&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Pembrolizumab 200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas o 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ipilimumab-nivolumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Anti-CTLA4 &#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Anti-PD1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">i&#46;v&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Nivolumab 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg y ipilimumab 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg cada 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas las primeras 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>dosis&#46; A continuaci&#243;n&#44; nivolumab 240<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas o 480<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Terapias dirigidas</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dabrafenib &#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Trametinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">iBRAF-MEK&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Dabrafenib 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#46;Trametinib 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Vemurafenib &#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Cobimetinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">iBRAF-MEK&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Vemurafenib 960<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#46;Cobimetinib 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h durante 21<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as&#44; seguido de 7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>d&#237;as de descanso&#44; en ciclos repetidos de forma mantenida&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Encorafenib &#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Binimetinib&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Encorafenib 450<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#46;Binimetinib 45<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" scope="col">Relacionados con el medicamento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col">Relacionados con el tumor&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col">Factores cl&#237;nicos del paciente&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Resultados de supervivencia&#8226; Inicio de la respuesta&#8226; Duraci&#243;n de la respuesta&#8226; Toxicidad&#8226; V&#237;a de administraci&#243;n&#8226; Aspectos regulatorios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Carga tumoral&#8226; Velocidad de progresi&#243;n&#8226; Localizaci&#243;n metast&#225;sica&#58; met&#225;stasis cerebrales&#8226; Sintomatolog&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#8226; Enfermedad autoinmune&#8226; Inmunosupresores&#58; corticoides&#44; otros&#8226; Trasplante de &#243;rgano s&#243;lido&#8226; <span class="elsevierStyleItalic">Performance status</span>&#8226; Preferencia personal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Medicamento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Adyuvancia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Met&#225;stasis irresecable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ipilimumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No autorizado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AEMPS&#58; tratamiento del melanoma avanzado &#40;irresecable o metast&#225;sico&#41; en adultos y adolescentes de 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os y mayores&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Nivolumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AEMPS&#58; adultos con melanoma con met&#225;stasis ganglionar despu&#233;s de resecci&#243;n completa&#46;Indicaci&#243;n limitada a pacientes con melanoma estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IIIC y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IIID despu&#233;s de resecci&#243;n completa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>FDA&#58; Pacientes con melanoma estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IIB-IIC despu&#233;s de resecci&#243;n completa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">AEMPS&#58; tratamiento del melanoma avanzado &#40;irresecable o metast&#225;sico&#41; en adultos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pembrolizumab&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">AEMPS&#58; melanoma con met&#225;stasis ganglionar despu&#233;s de resecci&#243;n completa&#46;Indicaci&#243;n limitada a pacientes con melanoma estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IIIC y<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IIID despu&#233;s de resecci&#243;n completa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&#46;FDA&#44; EMA&#58; adultos y adolescentes de 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os o m&#225;s con melanoma estadio<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IIB&#44; IIC y III despu&#233;s de resecci&#243;n completa&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">AEMPS&#58; tratamiento en adultos y adolescentes a partir de 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os de edad con melanoma avanzado &#40;irresecable o metast&#225;sico&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Páginas 48-55 (enero 2024)
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Inmunoterapia vs. terapia diana en el paciente con melanoma avanzado y mutación BRAF V600, ¿por cuál comenzar?
Immunotherapy and Targeted Therapy in Patients With Advanced Melanoma and the V600 BRAF Mutation: Which One First?
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D. Moreno-Ramírez
Autor para correspondencia
dmoreno@e.derma-org

Autor para correspondencia.
, A. Fernández-Orland, L. Ferrándiz
Unidad de Melanoma, Servicio de Dermatología Médico-Quirúrgica y Venereología, Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla, España
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Tabla 1. Medicamentos para el tratamiento sistémico del melanoma actualmente disponibles en la práctica clínica
Tabla 2. Factores que deben considerarse en la toma de decisiones sobre la primera línea de tratamiento sistémico en pacientes con melanoma avanzado
Tabla 3. Indicaciones y situación regulatoria de las diferentes opciones de inmunoterapia y terapia dirigida disponibles en la actualidad
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Resumen

El paciente con melanoma avanzado, metastásico o de alto riesgo, cuenta con opciones de tratamiento sistémico, inmunoterapia y terapias dirigidas, que han mejorado significativamente su supervivencia. El 50% de los pacientes con melanoma presentan mutación del gen BRAF. La toma de decisiones en cuanto a la secuencia óptima de tratamiento sistémico debe tener en cuenta factores relacionados con el medicamento, factores clínicos del paciente, así como los propios del tumor. Aunque la combinación ipilimumab-nivolumab es la que proporciona mejores resultados de supervivencia en todos los pacientes, la toxicidad asociada y el perfil de las terapias diana las puede hacer recomendables como primera línea en pacientes en determinadas situaciones clínicas. El objetivo de esta revisión es proporcionar un algoritmo de toma de decisiones en cuanto a la primera línea de tratamiento sistémico, inmunoterapia vs. terapias dirigidas, en el paciente con melanoma avanzado con mutación BRAF.

Palabras clave:
Melanoma
Inmunoterapia
Terapias dirigidas
Inhibidores de BRAF
Inhibidores de BRAF-MEK
Tratamiento adyuvante
Anti-PD1
Anti-CTLA4
Tratamiento neoadyuvante
Abstract

Systemic treatment with immunotherapy or targeted therapy can significantly improve survival in patients with advanced (metastatic or high-risk) melanoma. Fifty percent of patients with melanoma have a BRAF mutation. Decisions on optimal sequencing of systemic treatments should take into account drug- and tumor-related factors and patient characteristics. Although the combination of ipilimumab and nivolumab is associated with the best survival outcomes, it is associated with significant toxicity. Targeted therapy may be a more favorable option in certain clinical situations. We review the literature on immunotherapy and targeted therapy in melanoma and present an algorithm for guiding decision-making on their use as first-line systemic treatments for advanced BRAF-mutated melanoma.

Keywords:
Melanoma
Immunotherapy
Targeted therapy
BRAF inhibitors
BRAF-MEK inhibitors
Adjuvant treatment
PD1 inhibitors
CTLA4 inhibitors
Neoadjuvant therapy
Texto completo
Introducción

El tratamiento sistémico del paciente con melanoma metastásico ha experimentado una transformación destacable durante la última década. La supervivencia global estimada en la séptima edición de la American Joint Committe on Cancer, inferior al 20% a los 5años para los pacientes con estadioIV, se ha incrementado hasta el 50% en los pacientes tratados con inmunoterapia y terapias dirigidas (inhibidores de BRAF y M)1,2. Si bien la inmunoterapia representa la única opción terapéutica en pacientes con tumores sin mutación del gen BRAF, aquellos pacientes con tumores que expresan esta mutación pueden beneficiarse tanto de la inmunoterapia como de las terapias dirigidas.

El objetivo de esta revisión es proporcionar elementos objetivos basados en la evidencia más reciente para facilitar la toma de decisiones en cuanto a la primera elección de tratamiento sistémico, o secuencia de tratamiento óptima, en el paciente con melanoma avanzado con mutación BRAF V600.

Estrategias terapéuticas para el paciente con melanoma avanzado

Actualmente existen dos estrategias para el tratamiento sistémico del paciente con melanoma tanto en el escenario de adyuvancia como en el de enfermedad metastásica irresecable: inmunoterapia y terapias dirigidas (tabla 1).

Tabla 1.

Medicamentos para el tratamiento sistémico del melanoma actualmente disponibles en la práctica clínica

Estrategia  Medicamento  Mecanismo de acción  Vía  Dosificación en la práctica clínica 
Inhibidores de puntos de control inmuneIpilimumab  Anti-CTLA4  i.v.  Ipilimumab 3mg/kg, cada 3semanas, hasta un total de 4dosis 
Nivolumab  Anti-PD1  i.v.  Nivolumab 240mg cada 2semanas o 480mg cada 4semanas 
Pembrolizumab  Anti-PD1  i.v.  Pembrolizumab 200mg cada 3semanas o 400mg cada 6semanas 
Ipilimumab-nivolumab  Anti-CTLA4 +Anti-PD1  i.v.  Nivolumab 1mg/kg y ipilimumab 3mg/kg cada 3semanas las primeras 4dosis. A continuación, nivolumab 240mg cada 2semanas o 480mg cada 4semanas 
Terapias dirigidasDabrafenib +Trametinib  iBRAF-MEK  Oral  Dabrafenib 150mg/12h.Trametinib 2mg/24
Vemurafenib +Cobimetinib  iBRAF-MEK  Oral  Vemurafenib 960mg/12h.Cobimetinib 60mg/24h durante 21días, seguido de 7días de descanso, en ciclos repetidos de forma mantenida 
Encorafenib +Binimetinib  iBRAF-MEK  Oral  Encorafenib 450mg/24h.Binimetinib 45mg/12

En cuanto a la inmunoterapia, el melanoma cutáneo es un tipo tumoral con alta inmunogenicidad, derivada de una elevada carga mutagénica consecuencia de la exposición solar que lo desencadena3. Esta inmunogenicidad se traduce en la liberación de autoantígenos tumorales que, procesados por las células presentadoras de antígeno, interactúan con receptores linfocitarios favorecedores de la respuesta inmune, conocidos como puntos de control inmunológico (immune checkpoints), que pueden ser de dos tipos: CTLA4 y PD1. La inmunoterapia del melanoma se basa en el uso de inhibidores de puntos de control inmunológico (immune checkpoint inhibitors [IPCI]), anticuerpos anti-CTLA4 y anti-PD1 que actúan bloqueando estos receptores antagonistas, y con ello favoreciendo la actuación de los linfocitosT frente a las células tumorales4.

Las terapias diana o dirigidas están orientadas a contrarrestar los efectos de mutaciones somáticas presentes en las células tumorales y que favorecen una proliferación celular descontrolada5. La mutación del gen BRAF está presente aproximadamente en el 50% de los melanomas cutáneos, de las cuales el 90% se corresponden con la mutación BRAF V600E6,7. Esta prevalencia de la mutación BRAF en melanoma cutáneo lleva a que las terapias dirigidas solo se puedan ofrecer aproximadamente en la mitad de los pacientes con melanoma. La terapia diana efectiva actual requiere la administración simultánea de inhibidores de BRAF y MEK.

Factores clínicos y terapéuticos para la toma de decisiones sobre la primera línea de tratamiento sistémico

La toma de decisiones en cuanto a la primera línea de tratamiento sistémico debe tener en cuenta los perfiles diferenciales de ambas estrategias, factores relacionados con el medicamento en sí, factores individuales del paciente (comorbilidades), así como los propios del tumor (comportamiento, progresión, etc.) (tabla 2).

Tabla 2.

Factores que deben considerarse en la toma de decisiones sobre la primera línea de tratamiento sistémico en pacientes con melanoma avanzado

Relacionados con el medicamento  Relacionados con el tumor  Factores clínicos del paciente 
• Resultados de supervivencia• Inicio de la respuesta• Duración de la respuesta• Toxicidad• Vía de administración• Aspectos regulatorios  • Carga tumoral• Velocidad de progresión• Localización metastásica: metástasis cerebrales• Sintomatología  • Enfermedad autoinmune• Inmunosupresores: corticoides, otros• Trasplante de órgano sólido• Performance status• Preferencia personal 
Factores relacionados con el medicamento

El seguimiento a largo plazo de los ensayos clínicos tanto de la monoterapia con anti-PD1 (nivolumab, pembrolizumab) como de los regímenes combinados de inhibidores de BRAF-MEK proporcionan supervivencias globales a los 5años en alrededor del 50% de los pacientes tratados2. Sin embargo, el régimen de inmunoterapia combinada ipilimumab-nivolumab es el esquema terapéutico que proporciona los mejores resultados de supervivencia a largo plazo, por lo que inicialmente se considera a esta combinación como primera línea preferida en pacientes con melanoma metastásico no resecable8–10. No obstante, debido al mayor riesgo de toxicidad grave asociado a esta combinación, la terapia inicial con monoterapia anti-PD1 (nivolumab, pembrolizumab) es igualmente aceptada como primera línea terapéutica10,11.

Los inhibidores de los puntos de control inmunológico y las terapias dirigidas presentan diferencias sustanciales en cuanto al patrón de respuesta terapéutica. Los inhibidores de BRAF-MEK, por su propio mecanismo de acción, se asocian con una respuesta terapéutica más rápida que los anti-PD1 y anti-CTLA4. Esta diferente dinámica de respuesta terapéutica se explicita en las curvas de supervivencia de los ensayos clínicos de cada una de estas opciones, que muestran un inicio más «amesetado» en los pacientes tratados con terapia diana, mejor supervivencia en el corto plazo, frente a una caída inicial más abrupta de la supervivencia en los tratados con inmunoterapia hasta que comienza a observarse su beneficio sobre la supervivencia (fig. 1)2. Por el contrario, el tratamiento con IPCI se asocia a una respuesta terapéutica más duradera, incluso después de la suspensión del tratamiento. En el caso de las terapias diana, la suspensión del tratamiento suele seguirse de una rápida progresión de la enfermedad, por lo que se considera una opción de tratamiento mantenido12,13. Aparte de este patrón de respuesta terapéutica, ambas estrategias presentan un perfil de seguridad también diferente. La inmunoterapia suele acompañarse de efectos tóxicos de grado3-4 en el 14% de los pacientes tratados con anti-PD1, y en hasta el 45% de los tratados con ipilimumab, efectos inmunomediados que con frecuencia son irreversibles14,15. Sin embargo, los inhibidores de BRAF-MEK se asocian a toxicidad moderada-grave, grado3-4, en el 41% de los pacientes, con frecuencia reversibles con el ajuste de dosis o con la suspensión del tratamiento16.

Figura 1.

Patrón de respuesta de la inmunoterapia combinada anti-CTLA4 y terapia dirigida con inhibidores de BRAF-MEK.

Fuente: adaptado de Michielin et al.2.

(0.18MB).

Por último, ambos grupos terapéuticos presentan también diferente vía de administración, lo que puede representar un elemento a considerar entre las preferencias del paciente (tabla 1).

Factores clínicos del paciente

Factores clínicos individuales, como las comorbilidades o los tratamientos concomitantes, son también elementos relevantes en la decisión sobre la primera línea terapéutica. En este sentido, se ha observado un riesgo de acontecimientos adversos inmunomediados significativamente mayor en pacientes con melanoma tratados con inmunoterapia y con enfermedad autoinmune basal, con respecto a pacientes sin enfermedad autoinmune17. Estos resultados se repitieron en otro estudio sobre melanoma y otros tipos de cáncer tratados con anti-PD1, con una mayor frecuencia de toxicidad inmunomediada en pacientes con enfermedad autoinmune previa (65,9% vs. 39,9%), aunque la diferencia no fue significativa en cuanto a efectos tóxicos graves (grado3-4)18. La combinación de ipilimumab-nivolumab en pacientes con enfermedad autoinmune previa desencadenó una reagudización de la enfermedad de base en el 33% de los pacientes, riesgo que se observó especialmente en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal y cuadros reumatológicos, y en aquellos con tratamiento inmunosupresor19.

Igualmente, se ha observado un aumento del riesgo de progresión y muerte en pacientes con cáncer en tratamiento con IPCI y que recibían corticosteroides por cualquier motivo (tratamiento paliativo, metástasis cerebrales, etc.) frente a los que no tomaban corticosteroides (HR: 1,54; IC95%: 1,24-1,91; p=0,0001), resultados que se mantuvieron en los estudios sobre pacientes con melanoma (HR: 1,75; IC95%: 1,07-2,88; p=0,03)20. En pacientes trasplantados también se ha observado una tasa de rechazo del órgano del 50%, aunque en estos estudios se redujo el régimen de inmunosupresión en la mayoría de los pacientes21. Sin embargo, cuando se ha mantenido la inmunosupresión la frecuencia de rechazo se redujo de forma llamativa (6% de rechazo recuperable con respuesta tumoral, 6% de rechazo irrecuperable con respuesta tumoral), por lo que se sugiere que el mantenimiento de la inmunosupresión durante el tratamiento con IPCI podría no afectar a la eficacia de la inmunoterapia y podría reducir el riesgo de rechazo del trasplante21. En cualquier caso, y considerando los datos disponibles, en pacientes con melanoma BRAF mutado y enfermedad autoinmune y/o tratamiento inmunosupresor una primera línea basada en terapias diana podría ser una opción prudente en el paciente con melanoma avanzado, siempre que no prevalezcan otros factores clínicos a priorizar.

La capacidad funcional del paciente con melanoma avanzado (performance status) ha sido estudiada como un factor predictor de respuesta terapéutica, a pesar de que los ensayos clínicos no incluyen a pacientes con capacidad funcional reducida (PS2). Un metaanálisis demostró que el tratamiento con IPCI mejoró la supervivencia independientemente del performance status del paciente22. Sin embargo, en pacientes tratados con dabrafenib-trametinib se demostró una diferencia significativa en la supervivencia libre de progresión en pacientes con capacidad funcional reducida (PS1 vs. PS=0)23,24.

Factores relacionados con el tumor

La carga o volumen tumoral, la velocidad de progresión y los síntomas asociados a esta dinámica de progresión son factores que deben incorporarse a la toma de decisiones sobre la primera línea terapéutica.

En relación con la carga tumoral y la velocidad de progresión, un análisis agregado de los ensayos clínicos sobre dabrafenib-trametinib demostró una mayor supervivencia a los 2años de los pacientes con LDH normal, con menos de tres localizaciones metastásicas y menor enfermedad medible24. No obstante, en el escenario de baja carga tumoral los IPCI también han demostrado mejores resultados de supervivencia25,26. Sin embargo, es posible que el perfil de toxicidad que ofrecen los inhibidores de BRAF-MEK y la posibilidad de seguir contando con la inmunoterapia en caso de recaída sean factores favorecedores para priorizar las terapias diana como primera línea terapéutica en pacientes con baja carga tumoral. De hecho, un reciente editorial en el que se pregunta sobre el papel de los inhibidores de BRAF-MEK en el tratamiento del melanoma defiende la indicación de los iBRAF-MEK en pacientes con la menor carga tumoral, y entre ellos los candidatos a adyuvancia. En este escenario, los resultados son similares a la inmunoterapia y, además, la eficacia de la terapia anti-PD1 en caso de recaída durante el tratamiento con inhibidores de BRAF es elevada27.

Pero los inhibidores de BRAF-MEK, en este caso por su rapidez de respuesta, podrían también priorizarse como primera línea terapéutica en pacientes con tumores en fase de crecimiento rápido sintomático y con compromiso vital inminente. En este caso, independientemente de una duración de una respuesta terapéutica más corta, la prioridad consistiría en alcanzar el control de la enfermedad en el menor tiempo posible. Con este objetivo, la guía clínica EADO recomienda el uso de iBRAF-MEK como primera línea en pacientes con tumores mutados, alta carga tumoral y curso agresivo o LDH elevada11.

El impacto de la progresión tumoral y la sintomatología asociada se relaciona también con la localización de las metástasis, como ocurre en el paciente con metástasis cerebrales en progresión, acompañado habitualmente de sintomatología tratada con corticosteroides, y por lo tanto probablemente mejores candidatos a una primera línea terapéutica basada en iBRAF-MEK28. En el paciente con diseminación tumoral de alta carga, aunque sin riesgo vital inminente, la doble inmunoterapia con ipilimumab-nivolumab, por la supervivencia demostrada, se consideraría el tratamiento de primera elección8,9,29,30.

Propuesta para la toma de decisiones en el paciente con melanoma BRAF mutadoTratamiento adyuvante y neoadyuvante

Los IPCI y las terapias dirigidas han demostrado beneficios de supervivencia libre de enfermedad después de la resección completa de la metástasis (adyuvancia). Por ello, las guías de práctica clínica recomiendan terapia adyuvante con anti-PD1 en todos los pacientes con melanoma estadiosIIIA-IIID como régimen preferido, independientemente del estatus BRAF, o con inhibidores de BRAF-MEK para aquellos con mutación BRAF V60010,11 (tabla 3).

Tabla 3.

Indicaciones y situación regulatoria de las diferentes opciones de inmunoterapia y terapia dirigida disponibles en la actualidad

Medicamento  Adyuvancia  Metástasis irresecable 
Ipilimumab  No autorizado  AEMPS: tratamiento del melanoma avanzado (irresecable o metastásico) en adultos y adolescentes de 12años y mayores 
Nivolumab  AEMPS: adultos con melanoma con metástasis ganglionar después de resección completa.Indicación limitada a pacientes con melanoma estadioIIIC yIIID después de resección completaaFDA: Pacientes con melanoma estadioIIB-IIC después de resección completa  AEMPS: tratamiento del melanoma avanzado (irresecable o metastásico) en adultos 
Pembrolizumab  AEMPS: melanoma con metástasis ganglionar después de resección completa.Indicación limitada a pacientes con melanoma estadioIIIC yIIID después de resección completaa.FDA, EMA: adultos y adolescentes de 12años o más con melanoma estadioIIB, IIC y III después de resección completa  AEMPS: tratamiento en adultos y adolescentes a partir de 12años de edad con melanoma avanzado (irresecable o metastásico) 
Ipilimumab-nivolumab  FDA, EMA, AEMPS: no autorizado  AEMPS: tratamiento del melanoma avanzado (irresecable o metastásico) en adultos 
Dabrafenib +Trametinib  FDA, EMA: melanoma estadioIII, con mutación BRAF V600, después de resección completa.No financiado en Españab  AEMPS: adultos con melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600 
Vemurafenib +Cobimetinib  FDA, EMA, AEMPS: no autorizado  AEMPS: adultos con melanoma no resecable o metastásico con una mutación BRAF V600 
Encorafenib +Binimetinib  FDA, EMA, AEMPS: no autorizado  AEMPS: adultos para el tratamiento del melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600 

AEMPS: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios; EMA: European Medicines Agency; FDA: Food and Drug Administration.

a

La Dirección General de Cartera Común de Servicios del Sistema Nacional de Salud (SNS) de España ha emitido resolución de financiación para pembrolizumab y nivolumab limitando su utilización al tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma en estadiosIIIC yIIID y con afectación de los ganglios linfáticos, que hayan sido sometidos a resección completa.

b

La Dirección General de Cartera Básica de Servicios del SNS y Farmacia ha emitido la resolución de no financiación para la combinación de trametinib y dabrafenib en adyuvancia de melanoma en estadioIII con mutación V600 de BRAF.

A partir de los resultados de los ensayos faseIII, la Food and Drug Administration (FDA) ha autorizado la adyuvancia en pacientes con tumores primarios, no metastásicos, de alto riesgo (estadioIIB-IIC), por lo que la guía NCCN ya incluye la recomendación de monoterapia con pembrolizumab en este escenario clínico (tabla 3)10,31, indicación que no se encuentra autorizada en nuestro medio.

En cuanto al novedoso escenario de neoadyuvancia, los estudios iniciales de ipilimumab-nivolumab antes de la disección ganglionar demostraron respuestas patológicas completas en el 61% de los ganglios metastásicos, aunque con una frecuencia de toxicidad grado3-4 del 22%32. Un ensayo faseII acaba de demostrar un claro beneficio de supervivencia libre de enfermedad a los 2años en los pacientes tratados con pembrolizumab antes y después de la intervención (neoadyuvancia +adyuvancia) con respecto a los tratados solo después de la disección ganglionar, adyuvancia (72% vs. 49%; p=0,004)33.

La decisión en cuanto a la estrategia preferida en pacientes con melanoma BRAF mutado en este escenario clínico también deberá considerar el perfil de comorbilidades del paciente y la toxicidad esperada del medicamento. En este sentido, en países en los que la adyuvancia con dabrafenib-trametinib está autorizada, y siguiendo la recomendación de inhibidores de BRAF-MEK en pacientes con baja carga tumoral, las terapias dirigidas parecen resultar una opción de primera elección en el escenario de adyuvancia en pacientes con melanoma BRAF mutado27.

Secuencia de tratamiento sistémico inicial del paciente con melanoma BRAF mutado y metástasis irresecables

Además de las evidencias basadas en comparaciones indirectas, mecanismos de acción, perfiles de seguridad y vías de administración, la reciente publicación del ensayo clínico faseIII DREAMseq aporta evidencia directa en cuanto a la secuencia de tratamiento sistémico inicial en pacientes con tumores BRAF mutado. Este ensayo ha comparado, en pacientes con melanoma metastásico irresecable y mutación BRAFV600 sin tratamiento previo para la enfermedad metastásica ni adyuvancia, el inicio de tratamiento con ipilimumab-nivolumab seguido de dabrafenib-trametinib en caso de progresión, con la secuencia de inicio dabrafenib-trametinib seguido de ipilimumab-nivolumab en caso de progresión (fig. 2). La supervivencia global a los 2años ha resultado claramente a favor del inicio con ipilimumab-nivolumab (71,8% vs. 51,5%; p=0,01). Esta ventaja de supervivencia se mantuvo en todos los subgrupos de pacientes, incluso en aquellos que supuestamente muestran mejor respuesta inicial con dabrafenib-trametinib (performance status0, LDH normal, carga tumoral baja consistente en menos de tres localizaciones metastásicas)34. Además, la tasa de respuesta objetiva global fue similar en los pacientes iniciados con ipilimumab-nivolumab que con dabrafenib-trametinib (46,0% vs. 43,0%). Sin embargo, en caso de progresión y cambio de tratamiento, dabrafenib-trametinib mantuvo una respuesta terapéutica similar a la alcanzada como primera línea (47,8%), mientras que ipilimumab-nivolumab alcanzó una respuesta objetiva inferior a la alcanzada como primera línea (29,6%), resultados que sugieren que ipilimumab-nivolumab parece menos efectivo después de progresión a una primera línea con dabrafenib-trametinib34. En cuanto a la seguridad, las diferencias en la frecuencia de eventos adversos de grado ≥3 no fueron significativas en ambas secuencias de tratamiento, aunque sí se observó una mayor frecuencia de eventos tóxicos de grado4 en el grupo de inicio con ipilimumab-nivolumab34.

Figura 2.

Secuencias de tratamiento comparadas en el ensayo clínico DREAMseq de pacientes con melanoma BRAF mutado metastásico irrecable34.

(0.3MB).

Estos resultados llevan a los autores a concluir que en pacientes con melanoma BRAF mutado la combinación ipilimumab-nivolumab, seguida de iBRAF-MEK en caso necesario, debería ser la secuencia terapéutica de elección en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, esto puede no ser aplicable a pacientes tratados previamente con inmunoterapia o que hayan recibido adyuvancia con anti-PD1, anti-CTLA4 o inhibidores de BRAF-MEK, pacientes que fueron excluidos del ensayo clínico34. Por otra parte, aunque no ha sido analizado en un ensayo clínico comparativo, las comparaciones indirectas de los datos a largo plazo de los ensayos pivotales, así como los datos de registros de práctica clínica, pueden respaldar igualmente el tratamiento inicial con monoterapia anti-PD1.

En el ensayo faseII SECOMBIT, aunque sin comparaciones formales, la secuencia inicial de ipilimumab-nivolumab seguida de encorafenib-binimetinib alcanzó la mejor supervivencia global a los 3años (62%)35. La mejor tasa de respuesta global de ipilimumab-nivolumab (57,9%) se observó cuando la combinación fue administrada en una secuencia sándwich consistente en encorafenib-binimetinib durante 8semanas seguido de nivolumab-ipililumab, y encorafenib-binimetinib en caso de progresión35. Los autores del estudio destacan que esta estrategia «sándwich» puede incrementar la respuesta inicial manteniendo el beneficio a largo plazo (Ensayo faseII EBIN-EORTC ClinicalTrials.gov identifier: NCT03235245).

Las conclusiones derivadas del ensayo clínico DREAMseq, junto con las evidencias indirectas y la experiencia previa con iBRAF-MEK, permiten plantear un algoritmo de toma de decisiones orientado a individualizar el tratamiento en función de todas las circunstancias concurrentes, optimizando los resultados de supervivencia y al mismo tiempo reduciendo la variabilidad en la práctica clínica (fig. 3). No obstante, esta propuesta quedará pendiente de revisión a medida que los ensayos clínicos, actualmente en desarrollo y que exploran diferentes secuencias de tratamiento, continúen ofreciendo resultados relevantes para la práctica clínica.

Figura 3.

Toma de decisiones sobre la primera línea de tratamiento sistémico en pacientes con melanoma cutáneo BRAF mutado. 1.La combinación ipilimumab-nivolumab debe considerarse como la primera línea en la mayoría de las situaciones clínicas. 2.Las comparaciones indirectas de los resultados a largo plazo de los ensayos pivotales, así como los datos de registros de práctica clínica, respaldan que la secuencia basada en monoterapia con un anti-PD1 (nivolumab o pembrolizumab) pueda ofrecer los mismos resultados que la terapia inicial con anti-CTLA4 +anti-PD1. 3.El comité multidisciplinar valorará la existencia de factores clínicos y relacionados con la progresión tumoral que favorezcan el inicio del tratamiento sistémico con inhibidores de BRAF-MEK. 4.La necesidad de tratamiento con corticosteroides a dosis altas como tratamiento sintomático de las metástasis cerebrales representa un factor limitante para la inmunoterapia. 5.Parámetros objetivos definitorios de una situación de baja carga tumoral: LDH normal, ≤3localizaciones metastásicas, suma de los diámetros máximos de las lesiones diana <44mm.

ECOG-PS: Eastern Cooperative Oncology Group performance status.

(0.33MB).
Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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