La urticaria crónica espontánea (UCE) es una enfermedad prevalente caracterizada por la aparición espontánea de habones pruriginosos, angioedema o ambos, que persisten durante un período de tiempo superior a 6 semanas. Este proceso se suele extender durante aproximadamente un año en el 70% de los pacientes, aunque puede persistir más de 5 años en hasta un 15%1, acompañándose del deterioro de la calidad de vida del paciente.

En la actualidad disponemos de 2 fármacos cuyo uso está aprobado en Europa y Estados Unidos para el tratamiento de la UCE: los antihistamínicos H1 no sedantes (anti-H1) y el anticuerpo monoclonal omalizumab. Los anti-H1 son seguros y baratos y en las directrices actuales de Europa y Estados Unidos aparecen recomendados como tratamiento inicial de los pacientes con UCE2,3. Sin embargo, en más del 50% de los pacientes1 no se alcanza un buen control de la enfermedad con las dosis estándar.

El omalizumab, anticuerpo monoclonal humanizado recombinante, ha mostrado tener un nivel de eficacia alto en ensayos clínicos en fase iii, y su uso está aprobado para el tratamiento de UCE moderada-grave resistente a los anti-H1. Sin embargo, la información disponible sobre el uso del omalizumab en la vida real es reducida (a dosis iguales y con los mismos parámetros y criterios de evaluación de la respuesta a los manejados en los ensayos clínicos en fase iii)2,4,5.

La actividad de la enfermedad en el caso de la UCE puede ser evaluada en la práctica real y en los ensayos clínicos mediante la puntuación de actividad urticarial semanal (UAS7), un sencillo sistema de puntuación propuesto en la versión 20176 de las directrices de la EAACI/GA2LEN/ EDF/WAO. A través de él, el paciente cuenta el número diario de habones (rango: 0-ninguno a 3-grave) y cuantifica diariamente la intensidad del picor (rango: 0-ninguno a 3-grave) durante 7 días consecutivos, con una puntuación total máxima de 42. UAS7 nos permite comparar los resultados obtenidos en diferentes estudios y centros, además de ser una herramienta útil tanto en ensayos clínicos como en la práctica clínica diaria7.

Son escasos los estudios que evalúan la respuesta en la vida real del UAS7 con omalizumab a dosis de 300mg/4 semanas, en las semanas 12 y 247–18. Los estudios en el mundo real y los ensayos clínicos aleatorizados han de ser comparados ya que puede haber diferencias entre ambas poblaciones de pacientes; por ejemplo, se excluyeron de los ensayos clínicos los pacientes que presentaban urticaria inducible o pacientes que teniendo UCE se les diagnosticaron comorbilidades graves (historial de cáncer, infestación parasitaria, historial de anafilaxia, embarazo, tratamiento 30 días antes con ciclosporina, etc.)2,4,5.

El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia y seguridad del omalizumab en la vida real y compararlas con la eficacia y seguridad referidas en los ensayos clínicos. También quisimos identificar posibles predictores de respuesta al omalizumab.

Llevamos a cabo una revisión retrospectiva de todos los pacientes con UCE moderada-grave (UAS≥16) tratados con omalizumab desde febrero del 2014 hasta septiembre del 2017 en el Departamento de Dermatología del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, hospital universitario de referencia (Barcelona, España). La recogida de datos se hizo a partir de los registros médicos y del registro prospectivo iniciado en el 2009, con la aprobación del Comité Ético local (16/049 [OBS]). En el estudio se incluyeron, previa obtención del consentimiento informado, todos aquellos pacientes que empezaron a tomar omalizumab para el tratamiento de la UCE en nuestro centro.

De acuerdo con la ficha técnica del producto, y las directrices Europeas6, en este estudio solo se han incluido aquellos pacientes con UCE que no habían respondido a dosis altas de anti-H1 (hasta 4 veces la dosis autorizada) y que habían recibido la dosis autorizada de omalizumab (300mg/4 semanas) durante al menos 12 semanas. La administración del omalizumab tuvo lugar en las instalaciones del hospital de día y fue llevada a cabo por personal médico y de enfermería experimentado.

Los datos recopilados incluyen: datos demográficos (edad, peso, altura, e índice de masa corporal); duración del la UCE previa al inicio del tratamiento con omalizumab; valores basales, en la semana 12 y en la 24 del UAS7; administración previa o simultánea de inmunosupresores (ciclosporina A, azatioprina, micofenolato mofetil y/o metotrexato) y otros tratamientos (montelukast); efectos adversos (EA); angioedema concomitante; urticaria inducible concomitante; y uso de corticosteroides. Los parámetros analíticos estudiados incluyeron recuentos sanguíneos y de leucocitos, determinaciones estándar de bioquímica sérica, proteína C reactiva sérica, niveles de inmunoglobulina E total y del complemento (C3 y C4), niveles plasmáticos del dímero D, títulos de los anticuerpos antinucleares, y títulos de anticuerpos antitiroideos. La urticaria de larga duración se fijó en los 18 meses tras el análisis estadístico y fue consistente con la mediana de la duración de la enfermedad en una cohorte de Barcelona publicada recientemente19.

Los valores UAS7 de cada paciente se registraron 2 veces al día durante una semana al inicio del estudio, antes de empezar el tratamiento, y previamente a las visitas de las semanas 12 y 24 del tratamiento. De acuerdo con lo publicado en los ensayos clínicos2,4,5, el resultado del tratamiento se definió conforme a los valores UAS7 como «respuesta clínica» (UAS7≤6) y «respuesta completa» (UAS7=0).

Se registraron todos los EA y se clasificaron en leves, moderados y graves. Todas las reacciones cutáneas que tuvieron lugar en el lugar de la administración sin acompañamiento de sintomatología sistémica se consideraron como EA leves; las reacciones anafilácticas o la muerte se valoraron como EA graves, y los restantes EA relacionados con la administración del omalizumab se calificaron como de intensidad moderada.

El omalizumab es un anticuerpo monoclonal aprobado para el tratamiento de la UCE moderada-grave. La dosis autorizada conforme a la aprobación de la Agencia Europea de Medicamentos (ficha técnica del producto) es de 300mg/4 semanas y de 150-300mg/4 semanas según el etiquetado de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). Los pacientes tratados con 300mg muestran mejores respuestas si los comparamos con los que reciben dosis de 75-150mg, y las dosificaciones más altas se asocian con un mejor control del angioedema5.

Los estudios en la vida real publicados previamente muestran una heterogeneidad muy marcada cuando se compara con el porcentaje de respondedores al omalizumab. En los ensayos clínicos se observan diferencias en la dosificación, definición de respuesta y punto temporal de evaluación de resultados, como se muestra en la tabla 3. En muchos estudios en la vida real se define respuesta al tratamiento como mejoría clínica, criterio subjetivo que hace difíciles las comparaciones. Metz et al.20 fueron los primeros en utilizar UAS7 en la práctica clínica en la vida real, siendo empleado a continuación por otros autores8–11,13–15,17,20 con clasificación UAS7=0 (respuesta completa) o UAS7≤6 (respuesta). Estamos de acuerdo con la recomendación de las directrices EAACI/GA2LEN/EDF/WAO para la urticaria de que el UAS7 debe ser el método estándar de medida y la segmentación UAS7=0/UAS7≤6 el criterio de eficacia, tal y como sucede en los ensayos clínicos.

Más aún, los puntos temporales de evaluación en los estudios en la vida real no han sido especificados8,9,11,12,14,15,18,20 o han discrepado (i.e. semana 4)8 con respecto a aquellos empleados en los principales ensayos clínicos2,4,5, a saber, semana 12 y semana 24. La respuesta tardía solo puede ser evaluada por los resultados registrados en la semana 24, como sucede en los ensayos clínicos ASTERIA I y GLACIAL4,5,8, y en el estudio en la vida real de Büyüköztürk et al.8. No obstante, en ninguno de dichos estudios se aportó información alguna en términos de respuesta completa o clínica, y Büyüköztürk et al. solo especificaron la reducción absoluta en el UAS7.

Se ha demostrado que la respuesta al tratamiento con omalizumab en los estudios en la vida real son mejores que los ensayos clínicos2,4,5,7–18,20, tal y como se detalla en la tabla 3. En nuestra cohorte, las tasas de respuesta clínica (UAS7≤6) y de respuesta completa (UAS7=0) en la semana 12 también fueron más numerosas que en los ensayos clínicos ASTERIA I y II y el GLACIAL, si bien en los estudios anteriores en la vida real las tasas de «respuesta» fueron más altas que en nuestra cohorte, probablemente debido a la elección del criterio clínico como medida de resultado en vez de la UAS78–10,13,15. No se puede comparar la tasa de respuesta en la semana 24, ya que tanto en GLACIAL como en ASTERIA I solo se incluyen los datos de seguridad y de la Escala de intensidad del picor (Cuestionario Itch Severity, ISS), y en el ASTERIA II no se incorpora una evaluación en la semana 24.

La duración media de la UCE fue mucho mayor en los estudios pivotales, aproximadamente 7 años (rango 6,1-7,4), frente a los aproximadamente 2 años de nuestra serie, lo que podría proporcionar una explicación de las diferencias en la respuesta¸ como lo indican las tasas de respuesta más bajas en la semana 12 observadas en aquellos pacientes de nuestra serie en los que la duración de la sintomatología fue mayor.

No se observan diferencias entre nuestra cohorte y los estudios pivotales, en relación con la edad media, el UAS7 basal, la presencia de angioedema, y el uso previo de corticosteroides. La media del índice de masa corporal de los pacientes de nuestra cohorte fue 25,1 (IC 95%; 24; 2-26), mientras que en GLACIAL y ASTERIA I y II fueron de 29,4 y 29,3, respectivamente. Curto-Barredo et al. 21 identificaron recientemente el índice de masa corporal como un predictor de respuesta parcial a la dosis de 300mg, y de mejor respuesta con dosis más altas. Sin embargo, no encontramos ninguna asociación estadísticamente significativa en nuestra serie.

De acuerdo con Maurer et al.1, la urticaria inducible es un predictor negativo de respuesta, y fue un criterio de exclusión en los ensayos pivotales. Aunque 17 (35,4%) de nuestros pacientes presentaron urticaria inducible en algún momento del curso de su enfermedad, este no fue un factor pronóstico en relación con la respuesta al omalizumab en ningún momento en nuestra cohorte de estudio. A diferencia de los hallazgos realizados por Maurer et al.1, los altos valores basales para el UAS7 no resultaron ser un factor pronóstico negativo con relación a la respuesta al omalizumab.

En nuestra población de estudio, las tasas de respuesta completa aumentaron con el tiempo mientras que las tasas de respuesta clínica descendieron desde la semana 12 a la semana 24. Pacientes con respuesta clínica en la semana 12 perdieron este estatus en la semana 24. Por otro lado, el estatus de respuesta completa tendía a ser constante a lo largo del tiempo; 25 de los 48 pacientes mantuvieron la respuesta completa desde la semana 12 a la 24, incluidos 5 pacientes que interrumpieron tratamiento en la semana 12 por presentar respuesta completa.

La presencia de angioedema se ha asociado también con un descenso en la respuesta terapéutica al omalizaumab1. En nuestra cohorte en la vida real, un historial de angioedema se relacionó con una mayor probabilidad de respuesta completa en la semana 24; no se hallaron asociaciones significativas en otros momentos y con la respuesta clínica. Sin embargo, las limitaciones del UAS7 para evaluar el angioedema pueden estar influyendo en este resultado. Por el contrario, nuestros datos son consistentes con los de Tonacci et al.22, que encontraron que la respuesta clínica al tratamiento con omalizumab en pacientes con UCE es independiente de la gravedad de la enfermedad o de los niveles de inmunoglobulina E al inicio del estudio.

En cuanto al tratamiento previo de la UCE, en los estudios ASTERIA solo se incluyeron como terapia de base las dosis aprobadas de anti-H1, mientras que en el GLACIAL se admitió el empleo de dosis de anti-H1 más altas así como de otros tipos de terapias de base. En un análisis post-hoc no se encontró relación entre la intensidad del tratamiento previo y la respuesta a omalizumab22, lo que coincide con los datos de nuestra cohorte. Por otro lado, la OR para respuesta completa a la semana 12 se aproximó a 4:1 en aquellos pacientes que no habían sido tratados previamente con agentes inmunosupresores. En nuestra población de estudio fue común el tratamiento previo con inmunosupresores (31,3 vs. 9,5% en el estudio GLACIAL). Se ha descrito que pacientes no pretratados con inmunosupresores presentan una mejor respuesta al omalizumab14, lo que es consistente con nuestros resultados.

Las limitaciones de este estudio, si lo comparamos con los estudios pivotales, son la naturaleza observacional del mismo, la falta de un grupo control, las limitaciones de la escala de medición y el pequeño tamaño de la muestra.

En conclusión, esta revisión retrospectiva de una cohorte de 48 pacientes consecutivos tratados en la práctica clínica real con omalizumab 300mg/4 semanas durante al menos 12 semanas muestra, en la semana 12, unas tasas de respuesta numéricamente mejores que los ensayos clínicos aleatorizados2,4,5. En la semana 24, más del 50% de los pacientes tenían una respuesta completa como se define en el UAS7. La UCE de larga duración (≥18 meses) se asoció con una menor probabilidad de responder al omalizumab en diferentes momentos. Se observó una tendencia semejante para los tratamientos inmunosupresores previos. En nuestra cohorte, la seguridad del perfil del omalizumab fue congruente con la de los ensayos clínicos, con unos efectos secundarios mínimos, tolerables e infrecuentes.

Serán necesarios más estudios para confirmar nuestros resultados y su aplicabilidad a otras poblaciones de pacientes.

X. Cubiró y E. Rozas-Muñoz declaran no tener conflictos de intereses. L. Puig, E. Serra-Baldrich y J. Spertino han sido retribuidos como ponentes y han participado en ensayos clínicos patrocinados por Novartis.