El complejo de la esclerosis tuberosa (TSC) es una genodermatosis de herencia autosómica dominante caracterizada por la formación multisistémica de tumoraciones hamartomatosas. La patogenia de esta enfermedad se debe a mutaciones en los genes TSC1 y TSC2, que van a producir una activación constitutiva de mTORC1. Esta estimulación se traduce en una proliferación y diferenciación celular descontrolada cuya consecuencia son los hamartomas que aparecen a distintos niveles (cutáneos, cerebrales, renales, etc.) y que van a causar la clínica característica de estos pacientes. La implicación directa de la vía de mTOR en la patogenia de esta enfermedad ha hecho que diferentes mTORi hayan sido utilizados para paliar sus manifestaciones cutáneas y sistémicas. Los buenos resultados del uso oral de everolimus en el tratamiento de astrocitomas subependimarios de células gigantes8 y angiomiolipomas renales9 han permitido su aprobación en ficha técnica para estas indicaciones. Recientes estudios han demostrado también una buena eficacia y perfil de seguridad en el tratamiento de la linfangioleiomiomatosis10, indicación recientemente aprobada para sirolimus por la FDA11.

Dentro de las múltiples manifestaciones cutáneas del TSC, las máculas hipomelanóticas y los angiofibromas faciales (AF) son las más frecuentes. Clásicamente, el tratamiento de los AF se ha basado en técnicas destructivas locales como el láser de CO2 o la electrocoagulación, lo que está ligado a un elevado riesgo de secuelas12. La importante mejoría observada en los AF de un paciente en tratamiento con sirolimus oral13 ha llevado a la utilización de diferentes formulaciones tópicas para tratar estos tumores con concentraciones que varían del 0,015 al 1%14–17. De esta manera se han obtenido buenos resultados (fig. 3), minimizando los potenciales efectos adversos derivados de la administración sistémica de sirolimus. Tan solo en los pacientes en los que sirolimus se aplicó en forma de solución se observó irritación local (4,8% de los casos)18, resultando el resto de las formulaciones bien toleradas. Sirolimus también ha sido empleado tópicamente con buena respuesta en máculas hipomelanóticas19 y en un paciente con fibromas periungueales20. La formulación tópica de everolimus tan solo ha sido utilizada en un paciente aislado con AF21.

Figura 3.

Paciente con angiofibromas faciales asociados a esclerosis tuberosa antes (a) y 6 meses después de iniciar tratamiento con sirolimus tópico (b).

(0.17MB).

Las rasopatías son alteraciones del desarrollo debidas a mutaciones germinales en la vía RAS/MAPK, que se caracterizan por un amplio espectro de manifestaciones cutáneas y sistémicas22. Dentro de las rasopatías nos encontramos con la neurofibromatosis y los síndromes de Legius, Costello, Noonan, Leopard y cardiofaciocutáneo. La conexión de la vía RAS/MAPK con el eje PI3K-Akt-TSC-mTOR ha despertado el interés en los mTORi como posibles alternativas terapéuticas en estos pacientes. En un reciente ensayo clínico fase ii23, el uso de sirolimus oral ha mostrado una modesta disminución del crecimiento de los neurofibromas plexiformes con una toxicidad aceptable. Actualmente se encuentra en marcha un ensayo clínico fase ii sobre la administración oral de everolimus en pacientes con neurofibromatosis tipo 1, y ha finalizado otro ensayo fase i sobre el uso de sirolimus tópico para las manifestaciones cutáneas de esta rasopatía, sin que dispongamos de datos por el momento.

El síndrome de Birt-Hogg-Dubé se caracteriza por mutaciones en el gen de la foliculina, el cual está implicado en la vía de mTOR. Estos pacientes presentan tricofoliculomas faciales, lesiones muy similares a los angiofibromas faciales del TSC. Sin embargo, el uso de sirolimus tópico no ha mostrado ningún beneficio en estos pacientes24.

Inicialmente incluido dentro del espectro del síndrome de Birt-Hogg-Dubé, esta rara entidad se caracteriza por la aparición precoz en la región facial de tumores fibrovasculares denominados fibromas discoides. Existe un artículo publicado sobre la mejoría de las lesiones de 2 gemelos afectos de este trastorno tratados con sirolimus tópico al 1%25.

La paquioniquia congénita es un trastorno de herencia autosómica dominante que se caracteriza por la aparición de queratodermia palmoplantar focal dolorosa, hiperqueratosis subungueal, quistes epidermoides y leucoqueratosis oral. Presenta varias formas clínicas en función de las mutaciones que se presenten en los genes encargados de codificar las queratinas K6a, K6b, K6c, K16 o K17. Sirolimus ha demostrado inhibir la proliferación de queratinocitos mediante el bloqueo de la expresión de la queratina K6a, lo que clínicamente se ha relacionado con una mejoría ostensible de la queratodermia plantar observada en 3 pacientes tratados con sirolimus oral26. Estos datos han motivado la promoción de un ensayo clínico con sirolimus tópico para el tratamiento de esta queratodermia plantar.

Los síndromes de poliposis hamartomatosas incluyen un grupo de trastornos genéticos de herencia autosómica dominante que se caracterizan por el desarrollo de pólipos hamartomatosos gastrointestinales, así como otras manifestaciones extradigestivas entre las que destacan diferentes alteraciones dermatológicas27. Dentro de los síndromes de poliposis hamartomatosas se incluye el síndrome tumoral hamartomatoso asociado a PTEN, que agrupa un grupo heterogéneo de trastornos clínicos que comparten una mutación germinal en PTEN, supresor del eje PI3K-Akt. En espera de datos, existe un ensayo clínico fase ii completado sobre el uso de sirolimus oral en pacientes con síndrome tumoral hamartomatoso asociado a PTEN.

Klumpen et al.28 trataron a un paciente con síndrome de Peutz-Jeghers que desarrolló un carcinoma pancreático con everolimus oral. Observaron una mejoría parcial del tumor y la desaparición de los pólipos colónicos, sin que se hiciera referencia al efecto sobre los lentigos del paciente.

En los casos en los que el síndrome de poliposis juvenil se asocia a mutaciones en SMAD4, puede asociarse al síndrome de telangiectasia hemorrágica hereditaria o Rendu-Osler-Weber, entidad en la que sirolimus provocó una remisión tanto de las lesiones cutáneas como de las intestinales en un paciente29.

Las malformaciones vasculares capilares son malformaciones congénitas que pueden aparecer de forma esporádica o asociadas a síndromes genéticos como el síndrome de Sturge-Weber. Relacionadas con mutaciones en GNAQ, hasta un 70% de los casos asociados a síndrome de Sturge-Weber presentan una activación de la vía Akt30. Recientemente ha sido publicado un ensayo clínico fase ii en el que trataron a pacientes con malformaciones vasculares capilares asociadas a síndrome de Sturge-Weber con láser de colorante pulsado y rapamicina tópica. Las zonas tratadas con la terapia combinada mostraron una mayor respuesta en comparación con las tratadas con láser o placebo31.

El síndrome PHACE se caracteriza por la asociación de grandes hemangiomas faciales y otros trastornos vasculares subyacentes, como malformaciones cerebrales de la fosa posterior, anomalías de las arterias cerebrales y alteraciones cardiacas, aórticas y oculares. La gran deformación y los problemas funcionales producidos por estos hemangiomas, así como los problemas de seguridad observados con el uso de propranolol oral en algunos de estos pacientes, han motivado la búsqueda de otras alternativas terapéuticas. Existe un caso publicado con buena respuesta del componente cutáneo a sirolimus oral y sin complicaciones en el resto de las alteraciones vasculares32.

El hemangioendotelioma kaposiforme es un tumor vascular infantil poco frecuente que puede infiltrar estructuras profundas, como músculo o hueso, y asociarse al fenómeno de Kassabach-Merrit, poniendo en peligro la vida del paciente. Sirolimus33 y everolimus34 han permitido la disminución o estabilización del tamaño de las lesiones, así como el control de los síntomas asociados (trombocitopenia, coagulopatía) en casos aislados de hemangioendotelioma kaposiforme refractarios a otros tratamientos.

Existen casos clínicos publicados sobre el uso de sirolimus en otras anomalías vasculares, como las malformaciones linfáticas y venosas33, los linfangioendoteliomas benignos35, los hemangioendoteliomas asociados al síndrome de Maffucci36, el síndrome del nevus azul en tetina de goma37 o malformaciones vasculares complejas.

La enfermedad injerto contra huésped (EICH) es una complicación que puede llegar a presentarse en un 80% de los trasplantes de precursores hematopoyéticos alogénicos. En un reciente metaanálisis, el tratamiento con sirolimus ha demostrado ser útil en la prevención del desarrollo de EICH aguda, sin mostrar una disminución del riesgo relativo con respecto a la forma crónica38. Tanto sirolimus39 como everolimus40 han mostrado eficacia en el control de los síntomas de la EICH crónica con bajas tasas de disfunción del injerto y microangiopatía trombótica. Sirolimus, además, ha mostrado resultados prometedores en pacientes con EICH aguda resistente a corticoides41. Sin embargo, los mTORi siguen siendo un tratamiento de segunda línea en la cura de la EICH aguda y crónica, por detrás de los corticoides, asociados o no a inhibidores de la calcineurina42,43. En un estudio realizado en 34 pacientes que presentaban formas esclerodermiformes de EICH crónica44, los mTORi mostraron un porcentaje de respuesta global del 76%, por lo que estos autores consideran a sirolimus y everolimus como una buena opción terapéutica en estas formas especialmente refractarias de la enfermedad.

Estos datos observados en pacientes con EICH crónica han llevado a la utilización de mTORi en enfermedades esclerosantes. Su et al.45 condujeron un ensayo clínico piloto en 18 pacientes con esclerosis sistémica difusa en el que sirolimus mostró una eficacia similar al metotrexato.

La activación de la vía PI3K/Akt/mTOR en placas de psoriasis y piel perilesional46 ha llevado a teorizar sobre el potencial uso de los mTORi en esta enfermedad. Un ensayo clínico evidenció que la combinación de sirolimus a dosis subterapéuticas de ciclosporina (1,25mg/Kg) era tan eficaz como ciclosporina a dosis altas, presentando un mejor perfil de seguridad renal. Sin embargo, su uso en monoterapia no mostró mejoría en el tratamiento de la psoriasis47. El empleo de sirolimus tópico a concentraciones mucho mayores de las utilizadas en otras indicaciones (2,2-8%) tampoco ha demostrado una efectividad clínicamente relevante48. Tan solo existen 2 casos clínicos sobre el uso de everolimus oral en pacientes con psoriasis49,50. En ambos casos se combinó con otros inmunosupresores (ciclosporina y tacrolimus) que los pacientes estaban tomando previamente para evitar el rechazo del injerto.

La acción preventiva del uso de sirolimus en la aparición de acantolisis suprabasal en un modelo animal51 explicaría un posible efecto beneficioso del uso de los mTORi en el pénfigo vulgar. Sin embargo, la evidencia actual en enfermedades ampollosas se reduce a 3 casos de pénfigo oral tratados con sirolimus tópico sin mejoría52, y un caso de pénfigo vulgar tratado con sirolimus oral en combinación con dosis altas de inmunoglobulinas intravenosas durante la fase de mantenimiento53. Everolimus ha sido recientemente relacionado con la inducción de 2 casos de penfigoide ampolloso54, por lo que el posible papel beneficioso de los mTORi en enfermedades ampollosas autoinmunes está muy cuestionado.

Tan solo existe un estudio clínico en pacientes con liquen plano oral erosivo, en el que Soria et al.55 trataron a 7 mujeres con sirolimus tópico. Obtuvieron una respuesta completa en 4 pacientes y parcial en 3, con buena tolerancia de la formulación.

Aunque existen casos aislados de pacientes con carcinomas basocelulares tratados con everolimus56, la prevención del cáncer cutáneo no melanoma es una de las principales utilidades atribuida a los mTORi. Existen múltiples ensayos clínicos que demuestran una disminución en la incidencia de cáncer cutáneo no melanoma en pacientes trasplantados en tratamiento con sirolimus en comparación con inhibidores de la calcineurina. Knoll et al. observaron en un metaanálisis que englobaba a 5.876 pacientes trasplantados procedentes de 21 ensayos clínicos una reducción del riesgo de desarrollo de cáncer cutáneo no melanoma del 56%, así como una disminución global del riesgo de cáncer de cualquier localización en pacientes en tratamiento con sirolimus. Este estudio evidenció una mayor disminución del riesgo en los pacientes tratados con otras terapias inmunosupresoras que posteriormente fueron sustituidas por sirolimus57.

Existen 3 ensayos clínicos fase ii en pacientes con melanoma metastásico en los que everolimus ha sido administrado en combinación con otros agentes biológicos como bevacizumab58, o asociado a regímenes de mono (temozolamida)59 o poliquimioterapia (paclitaxel+carboplatino)60. Mientras la combinación con bevacizumab mostró un modesto beneficio, con tasas de respuesta del 12% y de enfermedad estable en el 58% de los casos, el uso de everolimus junto con agentes citostáticos no mostró ninguno.

Por su parte, la asociación de temsirolimus con sorafenib en pacientes con melanoma metastásico no mostró eficacia61, mientras que combinado con bevacizumab se consiguieron mejores resultados en pacientes con BRAF no mutado62.

Sirolimus ha mostrado una gran efectividad en el tratamiento de la afectación cutánea y visceral del sarcoma de Kaposi en pacientes trasplantados63, lo que ha llevado a algunos autores a considerarlo como el fármaco inmunosupresor de primera elección en este subgrupo de pacientes e incluso a utilizarlo de forma tópica64.

Sin embargo, la escasa experiencia en el uso de everolimus en pacientes con sarcoma de Kaposi suscita una mayor controversia. Aunque existen casos clínicos aislados en los que se obtiene una resolución completa de lesiones cutáneas y sistémicas65, un reciente ensayo clínico en 11 pacientes con sarcoma de Kaposi clásico ha mostrado una eficacia reducida66 con aparición de nuevas lesiones durante el tratamiento.

Estudios in vitro han mostrado una activación excesiva de la vía mTOR en células de pacientes con síndrome de Sézary y linfomas cutáneos de células T, lo que apunta a los mTORi como una posible alternativa terapéutica.

Witzig et al. han publicado recientemente un ensayo clínico fase ii en el que trataron con everolimus oral a 16 pacientes con linfomas T67. Siete de ellos correspondían a micosis fungoides en estadios iiB (6) y iii (1), de los cuales 3 obtuvieron respuestas parciales (43%). Actualmente, existe un ensayo clínico fase ii en marcha sobre el tratamiento con everolimus de linfomas cutáneos de células T refractarios.