Para optimizar la investigación en el campo de las anomalías vasculares es primordial partir de una clasificación con una nomenclatura precisa y universal. La International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA) fue creada en 1992 con el objetivo de consensuar el conocimiento de las lesiones vasculares entre los profesionales de distintas especialidades médicas (pediatras, dermatólogos, cirujanos vasculares y plásticos, radiólogos y patólogos, entre otros), y es extraordinario el avance científico alcanzado durante los últimos años. La clasificación fue revisada en abril de 2014 (Melbourne), reconociéndose que existen todavía anomalías vasculares de las que no está claramente definido su carácter malformativo o tumoral. El denominado hemangioma verrucoso (HV) es un ejemplo de ello (tabla 1). Imperial y Helwig fueron los que inicialmente consideraron el HV como una variante de malformación vascular que se extiende hasta el tejido subcutáneo y que secundariamente desarrolla una acantosis reactiva de la epidermis e hiperqueratosis1. Sus características clínicas recuerdan a una malformación vascular, lo que ha llevado a que ciertos autores propongan el término «malformación vascular hiperqueratósica» o «malformación verrucosa». Por otro lado, presenta vasos con paredes engrosadas y membrana basal multilamelada, y un perfil inmunohistoquímico positivo para WT1 y GLUT1 que induce a clasificarlo como hemangioma2,3.

Recientemente, un grupo de investigadores del prestigioso Boston Children's Hospital, Harvard Medical School han publicado el descubrimiento de una mutación somática tipo missense en la proteina activada por mitógenos kinasa kinasa kinasa 3 (MAP3K3) causante del HV, y concluyen que la genética reafirma que se trata de una malformación venosa4. Los autores realizaron secuenciación completa del exoma e investigaron la presencia de mutaciones somáticas afectando a un mismo gen en muestras de HV en 6 individuos no emparentados. En 3 de los 6 individuos encontraron una mutación somática missense en el gen MAP3K3 (c.1323C>G [p.Iso441Met]), que posteriormente fue validado a través de droplet digital PCR (ddPCR). Adicionalmente, analizaron el ADN procedente de muestras de otros 4 casos de HV mediante ddPCR, y encontraron la misma mutación en 3 casos. No se observó esta mutación en tejido sano o saliva de los individuos afectos, y tampoco en otras anomalías vasculares que incluyeron hemangiomas, malformaciones capilares, malformaciones linfáticas y malformaciones arteriovenosas. Los resultados vienen respaldados por estudios realizados en ratones modificados genéticamente que han demostrado el papel de la vía de la proteina quinasas activadas por mitógenos (MAPK) en la proliferación y supervivencia de las células endoteliales durante el desarrollo embrionario5. La MAP3K3 es una proteína que participa en la cascada de señalización de la angiopoyetina-1 (ANG1) y tunica intima endotelial kinasa-2 (TIE2), esta última implicada en las malformaciones venosas con una herencia autosómica dominante y en malformaciones venosas esporádicas.

En conclusión, la identificación de una mutación genética en la cascada final de la vía molecular Ang1-TIE2 causante de las malformaciones venosas presenta un punto de inflexión en esta entidad que ha ocasionado una gran confusión en la literatura. Por una parte, este hallazgo ratifica que el llamado hemangioma verrucoso tiene unas características clínico-evolutivas y una genética sugestivas de malformación venosa, a pesar de su reactividad frente a los marcadores inmunohistoquímicos WT1 y GLUT1. Por otra parte, abre esperanzas a una terapéutica dirigida.