El metotrexato (ácido 4-amino-N10-metilpteroil glutámico) es un análogo de la aminopterina (ácido 4-amino-pteroil glutámico), un antagonista del ácido fólico introducido en 1948 para el tratamiento de la leucemia aguda pediátrica, al que sustituyó por su perfil de toxicidad más favorable. El primer estudio sobre la eficacia de este tratamiento en la psoriasis se remonta a 19581, y en 1972 se publicaron las primeras directrices sobre su empleo en Dermatología2, pero hasta no hace mucho ha sido escasa la evidencia científica disponible sobre su uso en el tratamiento de la psoriasis.

Los nuevos datos de los que disponemos en cuanto a la eficacia del metotrexato en la psoriasis, que permiten considerarlo como el estándar terapéutico dentro de los tratamientos sistémicos clásicos, y la disponibilidad de presentaciones por vía subcutánea, que mejoran la biodisponibilidad y la conveniencia de la administración de metotrexato, justifican esta revisión.

El metotrexato se puede administrar por vía oral, subcutánea, intramuscular o intravenosa; para el tratamiento de la psoriasis, a la dosis habitual de 7,5 hasta 25mg/semana, casi siempre se emplea la vía oral o subcutánea. La biodisponibilidad del metotrexato por vía oral a dosis bajas es alta (un 70%)3, aunque variable entre individuos; a dosis superiores a unos 15mg/semana disminuye hasta un 30%, ya que la absorción del metotrexato por el tracto gastrointestinal viene determinada por un transportador saturable, el reduced folate carrier 1 (transportador de folato reducido [RFC])3. Por este motivo, y por su mayor tolerabilidad gastrointestinal, se tiende a preferir la vía parenteral en estos casos4, aunque la administración oral en dosis separadas puede mejorar la biodisponibilidad5. La absorción oral de metotrexato, que se produce fundamentalmente en el yeyuno proximal, no se ve reducida por la ingesta de alimentos, pero sí en el contexto de malabsorción o enfermedad inflamatoria intestinal. La biodisponibilidad del metotrexato administrado por vía parenteral es similar, independientemente de la vía.

Tras la absorción un 10% del metotrexato es objeto de conversión hepática en un metabolito parcialmente inactivo, el 7-hidroximetotrexato, lo que reduce las concentraciones plasmáticas de metotrexato. La capacidad de catabolización de metotrexato a 7-hidroximetotrexato a través de la aldehído oxidasa es muy variable (las diferencias interindividuales relativas van de 1 a 14), con una distribución bimodal entre la población. Los catabolizadores rápidos tienen una menor respuesta terapéutica a metotrexato; por otra parte, el ácido fólico (a diferencia del folínico) inhibe esta catabolización, y podría contribuir a aumentar los niveles de metotrexato en los catabolizadores rápidos6. El 7-hidroximetotrexato compite por la captación celular del metotrexato a través de RFC, que también internalizan los folatos reducidos y el ácido fólico, aunque con baja afinidad. Las alteraciones cuantitativas o cualitativas de los RFC, al igual que los niveles elevados de folato exógeno compitiendo por el receptor, pueden determinar una resistencia mediada por transporte a la acción terapéutica del metotrexato. Recientemente se ha descrito un polimorfismo del gen del RCF1 que predice la respuesta terapéutica al metotrexato en pacientes japoneses con artritis reumatoide7, lo que ilustra el potencial futuro de los estudios farmacogenéticos con vistas a mejorar los resultados del tratamiento.

El metotrexato, al igual que el 7-hidroximetotrexato, es objeto de metabolización intracelular a mono y poliglutamatos, que son los principales responsables de la inhibición de diversas enzimas, por lo que sus niveles intracelulares se correlacionan con la actividad terapéutica del metotrexato (que en realidad es un profármaco)5. La vía de administración determina en parte tanto la biodisponibilidad como la conjugación intracelular del metotrexato: la sustitución de la vía oral de administración por la vía parenteral determina un incremento de un 37% en la concentración de poliglutamatos de cadena muy larga y una disminución del 31% en la actividad de la enfermedad en pacientes con artritis reumatoide8. Los poliglutamatos se liberan lentamente del interior de la célula por la acción de transportadores de eflujo activos, lo que puede contribuir a prolongar la eliminación del fármaco y determina diferencias farmacogenéticas9: aunque la variabilidad genética en cuanto a las enzimas que intervienen en el metabolismo del metotrexato no se ha demostrado por el momento que tenga relevancia clínica en la psoriasis10, existen diferencias en cuanto a la eficacia y al riesgo de toxicidad asociadas con la variabilidad genética en los transportadores de eflujo de poliglutamatos11.

Por lo que respecta a la distribución, un 35-50% del metotrexato circulante se une a la albúmina (frente a un 91-95% del 7-OH metotrexato), y alcanza sus máximas concentraciones en el riñón, el hígado, la vesícula biliar, el bazo, la piel y los hematíes; la concentración en estos últimos puede reflejar la posible toxicidad hematológica y la acumulación hepática del fármaco. El metotrexato tiende a acumularse en el compartimiento extravascular, por lo que debe extremarse la precaución cuando se administra a pacientes con derrame pleural, ascitis o edema masivo, por el riesgo de toxicidad al reabsorberse el fluido extravascular.

En cuanto al aclaramiento del metotrexato, el 65-80% del fármaco se excreta por los riñones sin metabolizar (en su mayor parte en las primeras 12 horas después de la administración) y un 20-35% es objeto de secreción biliar y se metaboliza o transfiere a otros compartimentos. La filtración glomerular es la principal responsable de la excreción renal, siendo menos importantes la secreción y reabsorción tubulares; por lo que respecta a la secreción biliar adquiere importancia en pacientes con insuficiencia renal, en los que disminuye el aclaramiento del fármaco y aumenta el riesgo de toxicidad. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal determinan disminuciones limitadas y transitorias en las concentraciones séricas del fármaco, debido a su baja-media unión a proteínas y su elevada distribución tisular.

La semivida terminal del metotrexato en suero es aproximadamente de 7-10 h, pero puede prolongarse hasta 26 h en algunos pacientes; las concentraciones intraeritrocitarias permanecen estables durante 9 días, mientras que las séricas se vuelven indetectables al cabo de 52 h12. Aunque se puede establecer el aclaramiento individual de metotrexato con solo 2 determinaciones (a los 30 y 120 minutos después de la administración), ello no resulta útil para definir el régimen terapéutico óptimo en la artritis reumatoide13. La lista de interacciones medicamentosas del metotrexato es amplia, pero no se han descrito diferencias en las concentraciones séricas de metotrexato entre grupos de pacientes tratados o no con diversos antiinflamatorios no esteroideos;14 en cualquier caso, es muy importante recordar que se debe disminuir la dosis de metotrexato en los ancianos (>65 años) y en pacientes con insuficiencia renal15.

Se han propuesto diversos mecanismos de acción, entre los que destaca por su trascendencia en el tratamiento de enfermedades inflamatorias la promoción de la liberación de adenosina con la consiguiente supresión de la inflamación3.

El metotrexato inhibe la proliferación de las células neoplásicas impidiendo la síntesis de novo de purinas y pirimidinas como consecuencia de la inhibición irreversible de la dihidrofolato reductasa, responsable de la producción de tetrahidrofolato; aunque la administración de dosis elevadas de ácido fólico o folínico puede revertir este efecto, no es este el mecanismo que justifica la administración de suplementos de folato para prevenir la toxicidad del metotrexato en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, como la artritis reumatoide o la psoriasis, sin que disminuya de forma significativa la eficacia del tratamiento16.

Probablemente en estas enfermedades el mecanismo de acción más importante del metotrexato tenga que ver con la actividad antiinflamatoria de la adenosina a través de receptores específicos, recientemente descrita17. El metotrexato, tanto en modelos animales de inflamación como en pacientes con artritis reumatoide, induce la liberación extracelular de adenosina, que actúa como agente antiinflamatorio a través de receptores específicos, en concreto los de tipo A218, que también intervienen en la patogenia de la fibrosis hepática19.

El metotrexato, especialmente en forma de poliglutamato (la forma en que se acumula en el interior de las células) inhibe la aminoimidazol carboxamida ribonucleótido (AICAR) transformilasa20. En consecuencia se produce una acumulación intracelular de AICAR, que inhibe competitivamente la adenosín monofosfato desaminasa; el aumento de este sustrato determina su liberación al exterior de la célula y su conversión en adenosina por acción de la ecto-5’-nucleotidasa (CD73)21,22. La adenosina tiene una semivida muy corta (segundos) en sangre periférica y fluidos corporales, por lo que es extremadamente difícil determinar sus niveles; la mayoría de los estudios publicados se basan en el bloqueo de sus efectos biológicos mediante inhibidores de su metabolismo o sus receptores23,24, o en el empleo de modelos experimentales en ratones carentes de CD7321 y en otras cepas de ratones25.

La cafeína, un antagonista poco selectivo de los receptores de adenosina, bloquea sus efectos antiinflamatorios in vitro y en modelos animales de artritis26, por lo que es posible que la ingesta de café y otras bebidas con cafeína pudiera interferir con la actividad terapéutica (¿y tóxica?) del metotrexato. Esta hipótesis se ve apoyada por algunos estudios27, aunque no se ha confirmado en un estudio retrospectivo de pacientes con artritis reumatoide28, ni se ha observado ninguna relación entre la dosis de mantenimiento y el consumo de café en pacientes con psoriasis o artritis psoriásica29.

Aunque la acción antiproliferativa del metotrexato explica la estomatitis, anemia, leucopenia y alopecia, la liberación de adenosina puede contribuir a explicar otros efectos adversos del metotrexato: la acción sobre sus receptores A1 y A2B estimula la esteatosis hepática30, mientras que la unión a sus receptores A2A interviene en el desarrollo de fibrosis31 y cirrosis hepática29. Algunos pacientes refieren una marcada astenia el día que toman metotrexato, que podría estar relacionada con la liberación de adenosina en el sistema nervioso central32 y podría mejorar con la administración de aminofilina33.

Otro posible mecanismo de acción del metotrexato podría basarse en su acción inhibitoria sobre la proliferación de los linfocitos T estimulada por antígeno, tanto in vitro como en pacientes tratados con el fármaco34, o en la inducción de apoptosis en linfocitos T activados33, posiblemente también mediada por receptores de adenosina35.

La acción del metotrexato en la psoriasis podría venir asimismo determinada por la supresión de la activación de los linfocitos T (a través de mecanismos dependientes de folato) y la expresión alterada de moléculas de adhesión; la adenosina también estaría implicada en este mecanismo36.

En los últimos años se han producido algunos cambios en el patrón de uso del metotrexato, tanto por parte de los reumatólogos como de los dermatólogos. Una reciente revisión concluye que la biodisponibilidad del metotrexato por vía oral disminuye a dosis superiores a 17,5mg45, lo que hace preferible la vía parenteral. Se ha publicado un ensayo clínico en el que se compara la eficacia y seguridad del metotrexato por vía oral y subcutánea en pacientes con artritis reumatoide46. A las 48 semanas alcanzaron el objetivo terapéutico American College of Rheumatology 20 (ACR 20) el 78% de los pacientes tratados por vía subcutánea, frente al 70% de los que recibieron metotrexato oral; por lo que se refiere a la incidencia de efectos adversos también se observó una diferencia (66% frente a 62%), aunque en este caso no fue estadísticamente significativa. En los pacientes que no respondían a la dosis de 15mg por vía oral, un 30% consiguió alcanzar la respuesta ACR 20 cuando se cambió la vía de administración. Este estudio representa la primera prueba formal de la mayor eficacia del metotrexato por vía subcutánea47, y cabe esperar que los resultados puedan extrapolarse al tratamiento de la psoriasis, aunque todavía no existe evidencia científica al respecto. La principal ventaja de la administración subcutánea es la mayor biodisponibilidad; se ha demostrado que cuando se pasa de la vía oral a la administración subcutánea de metotrexato (manteniendo la dosis) el aumento de efectividad en la artritis reumatoide se acompaña de un incremento en los niveles de poliglutamato intraeritrocitario, aunque pueden ser necesarios 6 meses hasta alcanzar el nuevo estado de equilibrio48.

Basándose en esta respuesta superior en el tratamiento de la artritis reumatoide se ha efectuado un análisis farmacoeconómico en España que indica que los costes adicionales del tratamiento con metotrexato por vía subcutánea se verían compensados por su mejora en efectividad49. En la tabla 1 se incluye un análisis de coste-efectividad incremental (sin análisis de sensibilidad o intervalos de confianza, por razones de espacio), que muestra el predominio del metotrexato subcutáneo sobre diversas alternativas terapéuticas (ciclosporina, adalimumab, infliximab) en el tratamiento de la psoriasis moderada a grave, a partir de los datos de los ensayos clínicos comparativos publicados.

En el tratamiento de la psoriasis la mayoría de dermatólogos (97%) y reumatólogos (80%) en Canadá inician el tratamiento por vía oral, pero eventualmente pasan a prescribirlo por vía parenteral un menor porcentaje de dermatólogos (49% frente a 96%) y la preferencia por la vía subcutánea también es menor entre los dermatólogos (63% frente a 98%)50.

Teniendo en cuenta que la utilidad de la dosis de prueba está siendo cuestionada (es una práctica frecuente iniciar el tratamiento con dosis de 10 a 15mg, con una adecuada selección de los pacientes)51, las ventajas en cuanto a eficacia45 y tolerabilidad gastrointestinal52 de la vía subcutánea en pacientes con artritis reumatoide probablemente puedan extrapolarse a los pacientes con psoriasis, y parece razonable suponer que se ampliará el uso del metotrexato por vía subcutánea en el ámbito dermatológico. A ello contribuirá sin duda la mayor familiarización de los pacientes dermatológicos con el empleo de inyecciones subcutáneas y la introducción de formulaciones con una mayor concentración de metotrexato (50mg/ml) en jeringas precargadas, que proporciona una mayor tolerabilidad y conveniencia53 y es preferida a la presentación con 10mg/ml por la mayoría de los pacientes tratados con dosis de 20mg semanales54. Por otra parte, las presentaciones monodosis permiten eliminar el impacto medioambiental y la exposición del personal sanitario, derivado de la manipulación y eventual desecho del contenido no aprovechado del vial o las jeringas55, lo que representa una ventaja adicional.

El autor ha recibido honorarios de Gebro Pharma y Pfizer como conferenciante y/o asesor y/o investigador en ensayos clínicos, así como de Marge Medica Books por la coordinación y coautoría de: Metotrexato y psoriasis. Barcelona: Marge Medica Books; 2012, patrocinado por Gebro Pharma.