Los procesos de autoinmunidad se producen por una alteración en la regulación de uno o más componentes de la respuesta inmune. El desarrollo de autoinmunidad es un fenómeno multifactorial, donde factores genéticos, epigenéticos y ambientales desempeñarían un papel importante en la iniciación y mantenimiento del proceso.

Los síndromes autoinmunes inducidos por fármacos han sido descritos desde hace varios años, siendo el lupus eritematoso inducido por fármacos (LEIF) el ejemplo clásico.

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad sistémica autoinmune de etiología desconocida. No obstante, se ha observado que múltiples fármacos pueden inducir un cuadro clínico similar al del LES, conocido como LEIF, síndrome lupus-like, lupus eritematoso medicamentoso o lupus relacionado con fármacos1. Este cuadro se desarrolla en pacientes sin historia previa de esta enfermedad autoinmune y supone el 10-15% de los casos de LES2.

En la última década ha habido un aumento significativo de casos de autoinmunidad inducida por fármacos. Hasta la fecha más de 90 fármacos han sido implicados en el desarrollo de LEIF. El número de medicaciones involucradas ha aumentado exponencialmente, quizás debido al desarrollo y uso de nuevos fármacos en la última década. Fármacos como los biológicos, que han sido creados para interferir en pasos específicos de la respuesta inmune, pueden acarrear alteraciones significativas en esta respuesta inmunitaria. La evidencia de una relación causal es indudable para fármacos como la hidralacina, la procainamida, la isoniacida, la quinidina y la clorpromacina. Los fármacos con mayor riesgo asociado son procainamida e hidralacina, con aproximadamente una incidencia del 20% para la procainamida3 y un 5-8% para la hidralacina4 durante tratamientos de al menos un año a las dosis estándar. El resto de fármacos tiene un riesgo bajo basándonos en la escasez de los casos descritos en la literatura.

Aunque no existen en la actualidad criterios bien establecidos para su diagnóstico, está ampliamente aceptada la definición del lupus eritematoso sistémico inducido por fármacos (LESIF) como una patología consistente en el desarrollo de unos síntomas parecidos a los del LES (normalmente fiebre, afectación musculoesquelética y serositis) que ocurren paralelamente con la toma continuada de un fármaco (al menos durante un mes) y que se resuelve tras la interrupción del mismo. Este cuadro se acompaña normalmente de hallazgos serológicos, con una positividad de anticuerpos antinucleares (ANA) así como de anticuerpos antihistona. La diferenciación del LES idiopático del LESIF puede ser en ocasiones muy difícil, ya que ambas entidades suelen tener las mismas manifestaciones clínicas y similares hallazgos serológicos e histopatológicos. Algunos hallazgos serológicos, y sobre todo la completa recuperación tras la suspensión del fármaco responsable, son datos que servirán de ayuda para realizar un correcto diagnóstico.

La incidencia del LEIF se ha estimado entre 15.000 y 30.000 casos nuevos por año en Estados Unidos, lo que podría suponer hasta un 10-15% de los casos de la forma idiopática de LES1. Al contrario de lo que ocurre en el LES idiopático, donde la proporción de mujeres afectadas es claramente superior a la de hombres, en el LESIF la proporción entre hombres y mujeres es similar5. Además, en el LESIF la edad de los afectados es más avanzada, ya que es este grupo de edad el que más frecuentemente recibe los fármacos implicados. Asimismo, se ha observado una prevalencia hasta 6 veces mayor en personas de raza blanca sobre la raza negra6. La procainamida es el fármaco que hasta la fecha se ha asociado con mayor frecuencia al LESIF3.

La etiopatogenia del LEIF es desconocida en la actualidad. Probablemente sea la consecuencia de una conjunción de factores dependientes del fármaco responsable, así como de los propios pacientes.

El LEIF se diferencia de otras reacciones de hipersensibilidad a fármacos por varios motivos. En primer lugar, no existe evidencia de la existencia de linfocitos T-fármaco específicos o anticuerpos, y los autoantígenos diana no se afectan directamente por el fármaco inductor. Además, se necesitan meses o años para que se desarrolle el LEIF dependiendo de la dosis acumulada del fármaco. Finalmente, la recurrencia de la sintomatología después de la reintroducción del fármaco generalmente ocurre al cabo de uno a 2 días, indicando la ausencia de hipersensibilidad inmune. Se piensa que es necesaria cierta susceptibilidad genética para que se produzca un LEIF. Este hecho está apoyado por la observación de que los pacientes con familiares con LES tienen mayor probabilidad de desarrollar un LEIF. Además, se conoce que el desarrollo de un LEIF se ha asociado con el estatus de acetilador del individuo, el cual está predeterminado genéticamente7. Los individuos que son acetiladores lentos son homocigotos para el gen recesivo que controla la actividad de la enzima hepática acetil-transferasa. Esta enzima está implicada en el metabolismo de ciertos fármacos que provocan LEIF como la procainamida, la isoniacida y la hidralacina. Se ha descrito que los acetiladores lentos tratados con hidralacina o procainamida desarrollan ANA más rápidamente y a títulos más altos que los acetiladores rápidos, y además presentan con mayor frecuencia síntomas de LEIF. Recientemente la hipótesis de la susceptibilidad genética ha adquirido mayor relevancia por el descubrimiento del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA). Se ha visto que ciertos haplotipos del HLA como el HLA-DR2, HLA-DR4 y HLA-DR3, además del estado de acetilador lento y el alelo C4 nulo podrían estar asociados con el desarrollo de autoinmunidad8. Por otra parte, se piensa que son necesarios varios eventos secuenciales para el desarrollo del LEIF9. En primer lugar, parece que ocurre una biotransformación del fármaco implicado en un producto reactivo. Estos metabolitos reactivos tendrían la capacidad de formar complejos estables con macromoléculas propias, o directamente de estimular a los linfocitos y se iniciaría una anomalía inmunológica que provocaría una importante alteración del sistema inmune. En la biotransformación del fármaco se ha demostrado que los neutrófilos activados en la sangre periférica son capaces de participar en el metabolismo oxidativo de muchos fármacos que inducen LEIF como la procainamida, la hidralacina, la quinidina, la fenitoína, la sulfona, el propiltiuracilo, la penicilamina, la clorpromacina, la isoniacida y la carbamacepina, lo que favorecería la formación de metabolitos que provocarían autoinmunidad10. Se ha demostrado que existe una gran correlación entre la susceptibilidad de un fármaco a su transformación oxidativa mediada por la mieloperoxidasa y la tendencia del mismo a inducir un lupus eritematoso10.

La formación de metabolitos reactivos con características similares podría explicar porqué diversos fármacos química y farmacológicamente distintos pueden inducir manifestaciones clínicas similares y son capaces de provocar autoinmunidad.

En la segunda parte del proceso se produciría una autoinmunidad por los fármacos o sus metabolitos. Se han propuestos varias hipótesis para explicar cómo se produciría este proceso. Una de ellas postula que algunos fármacos podrían inducir LEIF a través de alteraciones en la metilación del ADN de los linfocitos T11. La metilación del ADN tiene un papel primordial en la regulación de la expresión de los genes y la diferenciación celular. Fármacos como la procainamida o la hidralacina son inhibidores de la ADN metil-transferasa y disminuyen la metilación del ADN. La hipometilación del ADN de los linfocitos T alteraría los perfiles de expresión génica de los linfocitos T y su función. La segunda hipótesis afirma que los linfocitos T específicos para el fármaco podrían activar linfocitos B autorreactivos. La última hipótesis propone que el fármaco no estimularía directamente el linfocito T maduro, sino que previene la adquisición de novo de autotolerancia si está presente en el timo durante el desarrollo de la célula T12,13. Se ha demostrado que los linfocitos T se generan en el timo durante toda la vida, y se ha observado que la inyección de un metabolito de la procainamida en el interior del timo produce de forma tardía anticuerpos anti-([H2A-H2B]-ADN)14. Por otra parte, se piensa que muchos fármacos tienen la capacidad de interaccionar con proteínas nucleares como las histonas15. Esta interacción determina la formación de moléculas que expresarían nuevos determinantes antigénicos y favorecerían la producción de anticuerpos antihistona. Además, la estructura molecular de ciertos fármacos es similar a aquellas de las bases purínicas, lo que favorecería una reactividad cruzada con el ADN16. El mecanismo por el cual se produce autoinmunidad con los anti-TNFα parece que difiere del resto de los fármacos causantes de LEIF. Según algunas hipótesis la unión del anticuerpo anti-TNFα a la superficie celular induciría la apoptosis en las células17. Esto provocaría una liberación de autoantígenos nucleosomales y la inducción de anticuerpos anti-ADNds. Otra hipótesis señala que estos fármacos provocarían el cambio de perfil de linfocitos T helper. En el LES se considera que existe un perfil de citocinas de linfocitos T helper tipo 2 con una activación significativa de los linfocitos B. Los anti-TNFα bloquean la citocina de Th1 TNF-α, lo que podría provocar un cambio en el sistema inmunológico a un perfil Th2 con la producción de autoanticuerpos y el desarrollo de clínica lupus-like. La última hipótesis postula que el papel de las infecciones bacterianas favorecidas por la terapia anti-TNFα podría ser un estimulante que conduciría a una activación policlonal de los linfocitos B y a una producción de anticuerpos18.

Respecto a la correlación etiopatológica del lupus eritematoso cutáneo subagudo inducido por fármacos (LECSIF), en un reciente artículo publicado por Sontheimer et al., se pone de manifiesto que la mayoría de los fármacos inductores de LECSIF a la vez producen reacciones de fotosensibilidad y fotoliquenoides. Eso justifica que recientemente se describa el LECSIF como un ejemplo de respuesta isomórfica fotoinducida en un paciente inmunogenéticamente predispuesto19. Otra posibilidad siguiendo el mismo esquema etiológico es que una inflamación cutánea producida por un fármaco fotosensible pueda modificar la respuesta inmune innata resultando en un aumento local de la producción de interferón (IFN) clase i por parte de las células dendríticas. La disregulación en su producción y el disbalance resultante en la cascada (por ejemplo, la producción de CXCL9-11 con el consiguiente reclutamiento de linfocitos citotóxicos T CXCR3) se produce en la mayoría de dermatitis de interfase incluyendo el LES.

El espectro clínico del LEIF incluye desde una afectación cutánea limitada a una afectación sistémica que generalmente es leve2. El inicio suele ser normalmente insidioso. Además, las manifestaciones clínicas serán muy variadas en función de la forma clínica de LEIF.

Lupus eritematoso cutáneo subagudo inducido por fármacos

El LECSIF es similar al LECS idiopático en términos de manifestaciones clínicas y hallazgos serológicos. Al igual que la forma idiopática es más prevalente en mujeres, aunque la población afectada suele ser de mayor edad26. El tiempo de latencia entre la toma del fármaco y el inicio de las lesiones oscila entre 4 y 20 semanas. Las manifestaciones cutáneas se caracterizan por la aparición de una erupción cutánea localizada en zonas fotoexpuestas como la cara, el escote y la cara extensora de los brazos, constituida por lesiones descamativas con patrón papuloescamoso (fig. 1) o anular (figs. 2 y 3), que curan en semanas o meses sin dejar cicatriz27. En el LECSIF las lesiones pueden ser más diseminadas y extenderse a áreas no fotoexpuestas como el tercio inferior de la espalda.

Figura 1.

Mujer de 29 años con antecedente de epilepsia y lupus eritematoso subagudo inducido por carbamazepina de 9 años de evolución. Nótese la intensa afectación cutánea con lesiones pápulo-escamosas psoriasiformes en el tórax y en la región facial. (A) Gran afectación de los brazos y los antebrazos (B) con zonas poiquilodérmicas. Grandes placas eritemato-descamativas que comprenden toda la superficie de la espalda (C) y gran parte del abdomen. (D) Ha sido imposible retirar el fármaco debido al mal control de las crisis epilépticas con otros fármacos.

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Figura 2.

Mujer de 54 años con antecedente de epilepsia y lupus eritematoso subagudo de 2 meses de evolución tras la toma de oxcarbazepina. Lesiones eritematosas y descamativas de morfología anular en la región lumbar (A), en la espalda (B) y en los brazos (C). La sintomatología desapareció 3 meses después de suspender el antiepiléptico.

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Figura 3.

Paciente mujer de 79 años con antecedente de carcinoma de ovario metastásico. Lesiones compatibles clínica e histopatológicamente con lupus eritematoso subagudo de 2 meses de evolución en la espalda. En los últimos meses refería la toma de bisoprolol. Las lesiones desaparecieron tras retirar el fármaco.

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Algunos autores señalan que en el LECSIF las formas ampollosas son más frecuentes que en el LECS idiopático28. En cuanto a las manifestaciones extracutáneas como artritis, serositis y afectación visceral hay que resaltar que suelen estar ausentes en el LECSIF29. Las manifestaciones hematológicas como anemia, leucopenia y plaquetopenia suelen ser muy raras. La mayoría de los pacientes mejoran su sintomatología tras 8 semanas de la suspensión del fármaco y los anticuerpos anti-Ro suelen desaparecer en un periodo de 8 meses26.

Lupus eritematoso cutáneo crónico inducido por fármacos

Las manifestaciones clínicas suelen ser las clásicas lesiones discoides cutáneas en zonas fotoexpuestas como la cara, el tronco superior y los brazos (fig. 4). Las manifestaciones sistémicas, al igual que en la variante idiopática, suelen estar ausentes. Según la literatura el tiempo trascurrido desde la toma del fármaco hasta el desarrollo de los síntomas es de unos 8 meses. Las manifestaciones clínicas suelen resolverse en unas 5 semanas tras la retirada del fármaco30.

Figura 4.

A y B. Paciente de 82 años con lesiones eritemato-descamativas en la región facial y en los brazos de 9 meses de evolución. El diagnóstico histopatológico fue compatible con un lupus discoide crónico. Previamente había empezado a tomar hidroclorotiazida. Las lesiones desaparecieron varios meses después de retirar el fármaco.

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Deberemos sospechar un LESIF ante todo paciente que esté recibiendo un tratamiento con un fármaco de forma continuada durante meses o años y desarrolle ANA y al menos uno de los síntomas de LES idiopático. Para el diagnóstico es necesario que el afectado tenga una historia previa negativa de LES y que carezca de afectación renal o neurológica grave. Esta sospecha se confirmará cuando tras la retirada del fármaco implicado tanto las alteraciones clínicas como inmunológicas desaparezcan. La mayoría de los pacientes con LESIF no cumplen los 4 criterios de la Asociación Americana de Reumatología (AAR) para el diagnóstico del LES. Los hallazgos serológicos también son de importancia en el diagnóstico. Se suele observar la presencia en sangre periférica de anticuerpos antihistonas, en especial los anticuerpos dirigidos frente al complejo ([H2A-H2B]-ADN), y ausencia de anti-ADNds, anti-Sm, anti-RNP, anti-Ro y anti-La. Al contrario que en el LES idiopático no se suele observar hipocomplementemia. Aunque no existen criterios diagnósticos estandarizados, se han propuesto una serie de criterios diagnósticos para definir el LESIF:

• 1.

  Tratamiento continuado con un fármaco durante al menos un mes.

• 2.

  No tener historia previa de LES antes de utilizar el fármaco.

• 3.

  Presencia de un cuadro caracterizado por fiebre, artritis, malestar general y mialgias.

• 4.

  Positividad de los anticuerpos antihistona (en especial IgG frente al complejo ([H2A-H2B]- ADN) y anti-ADNss. Negatividad de los anticuerpos anti-ADNds y anti-ENA.

La positividad de estos anticuerpos suele desaparecer meses después de la retirada del fármaco culpable. La seroconversión a unos ANA positivos en un paciente en tratamiento con un fármaco que potencialmente puede inducir un LESIF no obliga a suspender el tratamiento, ya que solo un pequeño porcentaje de estos pacientes desarrollarán un LESIF. Respecto al diagnóstico del LECSIF y del LECCIF tampoco existen unos criterios bien definidos. Un test de provocación con el fármaco sospechoso que reproduzca las lesiones cutáneas es un hallazgo contundente, pero rara vez se ha comunicado en la literatura. El diagnóstico de estas entidades es más probable si se trata de un primer episodio de lesiones similares clínica e histológicamente a las del lupus cutáneo en pacientes de edad media y avanzada, coincidiendo con la toma de un fármaco de reciente incorporación, es decir, que exista una correlación temporal y una mejoría del cuadro tras su retirada. El estudio inmunológico en algunos de los casos revisados de LECSIF realza la importancia de los anticuerpos anti-Ro en detrimento de los anticuerpos antihistona, cuyo papel es más cuestionado en esta entidad.

Aunque la utilidad de las pruebas epicutáneas no ha sido evaluada en el diagnóstico del LEIF, sí nos pueden ser de ayuda en el diagnóstico diferencial con otras toxicodermias en su fase inicial, como el síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica y el síndrome DRESS. Un trabajo reciente ha demostrado su utilidad en el diagnóstico de estas patologías en casos producidos por carbamacepina, fármaco potencialmente causante también de LEIF90.

El manejo del LEIF consiste en la retirada del fármaco implicado. El tratamiento farmacológico debería estar reservado a los casos refractarios, los cuales realmente suelen ser casos de lupus preexistentes exacerbados por un fármaco concreto. Aunque las manifestaciones cutáneas del LEIF desaparecen normalmente después de unas semanas tras la retirada del fármaco, la resolución completa puede demorarse varios meses, haciendo necesario el uso de un tratamiento farmacológico. Las manifestaciones cutáneas del LESIF como la vasculitis cutánea, además de las lesiones cutáneas de LECSIF, pueden ser transitoriamente tratadas con corticoides sistémicos a las dosis indicadas para las formas idiopáticas, corticoides tópicos e hidroxicloroquina. En los casos más resistentes podrían utilizarse fármacos inmunosupresores como la talidomida, la azatioprina, la ciclofosfamida y el micofenolato mofetilo. En el LECCIF los corticoides tópicos en combinación con la hidroxicloroquina suelen ser efectivos. En esta forma clínica los esteroides sistémicos y la talidomida deben reservarse para casos refractarios.

El LEIF es un síndrome semejante al lupus idiopático que ocurre como consecuencia de la exposición a un número cada vez mayor de fármacos. Con el desarrollo de nuevos tratamientos para multitud de patologías se prevé que la incidencia de esta entidad aumente de forma significativa, especialmente con el auge de los fármacos que modulan la respuesta inmunológica. Sus manifestaciones clínicas o serológicas se resuelven normalmente después de la retirada del fármaco. Además del LESIF existen 2 formas cutáneas bien establecidas denominadas LECCIF y LECSIF. Aunque la forma crónica cutánea es muy infrecuente, la variante cutánea subaguda está considerada como la forma más frecuente de LEIF.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.