La urticaria y el angioedema afectan al menos al 20% de la población en algún momento de sus vidas1 y pueden clasificarse en función de sus características clínicas, de sus factores desencadenantes o de su asociación a diversas enfermedades2–4.

La lesión clínicamente característica de la urticaria es el habón, una placa edematosa, de coloración entre rosada y rojiza, con centro pálido, evanescente y con tamaño variable, que puede confluir dando lugar a morfologías redondeadas o arciformes2.

Las descripciones histopatológicas clásicas de la urticaria incluyen la presencia de edema dérmico, vasodilatación y de un infiltrado perivascular de células mononucleares, principalmente linfocitario, junto con neutrófilos y eosinófilos, en número variable, dispuestos preferentemente entre los haces de colágeno de la dermis3,5. Sin embargo, debido al pequeño número de pacientes estudiados histopatológicamente, a la dificultad para establecer la duración de las lesiones biopsiadas y, tal vez, a otros factores de confusión, las descripciones realizadas son muy variables6.

Los primeros autores en describir la presencia de neutrófilos en las biopsias de urticaria fueron Montgomery et al. en su libro Dermatopathology, en el año 1967, y posteriormente Jones et al. en un artículo publicado en el British Journal of Dermatology en 19837,8. Ya en 1985 Peters y Winkelmann consideraron la existencia de una entidad diferente, a la que denominaron urticaria neutrofílica (UN), caracterizada clínicamente por habones en los que el estudio histopatológico mostraba neutrófilos dentro y en la pared de las vénulas dérmicas en ausencia de leucocitoclasia, hemorragia y necrosis fibrinoide9. En un estudio retrospectivo posterior Winkelmann et al. observaron un infiltrado neutrofílico dérmico difuso en 23 casos (8,7%) o la presencia de neutrófilos tapizando o invadiendo la pared de las vénulas en otros 19 casos (7,1%), con lo que hasta en un 15,8% de sus 265 casos de urticaria crónica se observaban infiltrados predominantemente neutrofílicos, ampliándose así el concepto histopatológico de UN8.

En estudios posteriores sobre histopatología de la urticaria el número de neutrófilos parece estar aumentado en la dermis de la urticaria aguda respecto a otros tipos de urticaria y en la dermis reticular de los pacientes afectos por urticaria por presión6. Además, parece existir una relación directa entre el número de neutrófilos y el de eosinófilos6.

En cuanto a las características clínicas o a las comorbilidades de los pacientes con UN, en 8 de los pacientes inicialmente descritos por Winkelmann se estudiaron, sin encontrar datos concluyentes respecto a la existencia de alteraciones en el hemograma, en el proteinograma o en cuanto a la presencia de signos de autoinmunidad5. En artículos posteriores se menciona que las urticarias con infiltrado predominantemente neutrofílico o UN podrían caracterizarse por brotes de menor duración y por un aumento de los reactantes de fase aguda, en cuya patogenia parecen implicados la interleucina 3 (IL-3) y el factor de necrosis tumoral alfa (FNT-α)10, aunque existen pocos estudios centrados en sus características diferenciales respecto a las urticarias con infiltrado predominantemente no neutrofílico.

Más recientemente, en 2009, Kieffer et al. definieron un subgrupo de urticarias neutrofílicas caracterizadas por presentar lesiones de hasta 48 horas de evolución, no edematosas, en el que la distribución del infiltrado y la presencia de escaso edema lo hacía, según dichos autores, más similar a una dermatosis neutrofílica aguda11. Este subgrupo, que denominaron dermatosis neutrofílica urticarial y del que recopilaron 9 casos, presentaba infiltrados neutrofílicos intersticiales en hileras o aislados sin daño vascular, y estaría especialmente asociado a enfermedad reumatológica11.

El principal diagnóstico diferencial histopatológico de la UN es la urticaria vasculitis (UV). En teoría la UN se distinguiría de la UV por la presencia en esta última de daño vascular, determinado por áreas de necrosis fibrinoide en las vénulas poscapilares1. No obstante, en la mayoría de publicaciones sobre UV no se usan criterios diagnósticos rigurosos, y así en las series publicadas de UV se observa fibrina solo en el 9,9% de los casos12, y muchos casos presentan un infiltrado predominantemente neutrofílico con alteraciones vasculares sutiles o inexistentes1. Así, algunos casos publicados como UV hipocomplementémica mostraban hallazgos clínicos e histopatológicos de las lesiones de urticaria totalmente superponibles a los descritos como UN13 e incluso, en un estudio prospectivo de lesiones clínicamente sugestivas de UV, se observó que no existía vasculitis en la mayoría de los casos y que las lesiones que estaban histopatológicamente caracterizadas por un predominio de polimorfonucleares estaban más asociadas con la presencia de fibrina, leucocitoclasia, hipocomplementemia o anemia12. Este problema de solapamiento entre ambas entidades ya fue señalado por Winkelmann en su descripción inicial de la UN, cuando comentó que su histopatología peculiar podía sugerir una vasculitis subyacente5, aunque esta hipótesis no ha sido explorada posteriormente. Para complicar aún más el panorama no se conoce la incidencia real de vasculitis leucocitoclásica ni su significado pronóstico en otros tipos de urticaria en los que ha sido descrita, como por ejemplo en la urticaria solar14,15 o en la urticaria a frigore16–18.

Por tanto, la urticaria con infiltrado inflamatorio predominantemente neutrofílico o UN es una entidad clinicopatológica que se solapa parcialmente con la UV, y sobre la que existen numerosas incógnitas, entre ellas su incidencia real y su asociación o no a una mayor incidencia de enfermedades sistémicas, especialmente reumatológicas.

El objetivo principal del presente trabajo ha sido comparar la presencia de enfermedades reumatológicas asociadas a los casos de urticaria englobados bajo el término urticaria neutrofílica (entendida como urticaria con infiltrado inflamatorio predominantemente neutrofílico) respecto a la urticaria con infiltrado sin predominio neutrofílico o linfocítica.

Nuestros objetivos secundarios han sido analizar los datos epidemiológicos e histopatológicos de la UN y compararlos con los del resto de urticarias no englobadas en dicha clasificación, así como con los hallazgos previamente descritos en la literatura.

El diseño del estudio es retrospectivo y descriptivo, localizando los casos de urticaria biopsiados a través de la base de datos del Servicio de Anatomía Patológica de nuestro centro durante el período comprendido entre el 1 de enero de 1999 y el 28 de junio de 2009.

Los criterios de inclusión y exclusión considerados se hallan referidos en la tabla 1.

Se han analizado 84 pacientes en los que tanto el acceso a los datos clínicos como histopatológicos pudo ser completo, y en los que se descartó con seguridad que no correspondían a otras entidades.

Análisis histopatológico

Las muestras se fijaron en formaldehído tamponado al 10% durante al menos 24 horas y se procesaron rutinariamente con secciones de 5 micrómetros de grosor teñidas con hematoxilina-eosina. Cada muestra fue examinada a distintos aumentos (hasta x400) y evaluada por dos especialistas, un patólogo y un dermatólogo (JFF y MLV) de manera independiente. Las discrepancias existentes entre ambos se resolvieron con la colaboración de un tercer especialista (un dermatólogo, JSP). En cada caso se analizaron una serie de aspectos que se encuentran reflejados en la tabla 2.

Tabla 2.

Aspectos histopatológicos analizados

Variable histopatológica	Modo de codificación
Grado de edemaIntensidad del infiltrado inflamatorioLeucocitoclasia	Leve, leve-moderado, moderado, moderado-intenso, muy intenso
Distribución predominante del infiltrado	Perivascular superficial, perivascular superficial y profundo, intersticial
Hallazgos vasculares	Ninguno, vasodilatación, infiltración de la pared vascular sin desestructuración de la misma, infiltración de la pared vascular con desestructuración de la misma
Dermatitis de la interfase	Ausente o presente

Según los hallazgos histopatológicos la biopsia más representativa de cada paciente se incluyó dentro de uno de los siguientes grupos:

• 1)

  Urticaria con infiltrado predominantemente no neutrofílico, llamado de ahora en adelante también caso control.

• 2)

  Urticaria con infiltrado inflamatorio predominantemente neutrofílico, que incluye varios subapartados: a) neutrofilia dérmica difusa; b) venulitis neutrofílica; c) mixto (neutrofilia dérmica difusa más venulitis neutrofílica); y d) neutrofilia predominantemente intravascular.

Las definiciones utilizadas en las categorías antes citadas aparecen especificadas en la tabla 3. En las figuras 1-4 se ilustran ejemplos prototipo de cada una de ellas.

Tabla 3.

Definiciones histopatológicas de los diferentes tipos de urticaria usadas en este estudio

Nombre del grupo	Definición histológica
Urticaria con infiltrado sin predominio neutrofílico	Existencia de edema e infiltrado inflamatorio de intensidad variable, formado mayoritariamente por linfocitos y/o leucocitos polimorfonucleares eosinófilos en diversas proporciones
Urticaria neutrofílica (4 subgrupos)
Neutrofilia dérmica difusa o intersticial	Presencia de un número significativo de neutrófilosa en el intersticio
Venulitis neutrofílica	Existencia de neutrófilos de localización en la pared de los vasos independientemente de la desestructuración o no de la misma
Mixto	Presencia en un mismo corte de características de venulitis neutrofílica y de neutrofilia dérmica difusa
Neutrofilia predominantemente intravascular	Existencia de una proporción significativa (>40%) de vasos caracterizados por vasodilatación y presencia mayoritaria >70% de neutrófilos en su luz o por la existencia de uno o más vasos de calibre moderado (a partir de vénula o arteriola) con luz completamente ocupada por neutrófilos

a

Número significativo de neutrófilos: en el intersticio la presencia de más de 10-15 neutrófilos por campo de gran aumento (×200), en dos o más campos, sean adyacentes o no, siempre y cuando se encuentren en un mismo corte histológico.

Figura 1.

Urticaria convencional: epidermis normal. Dermis con edema. Infiltrados linfocíticos perivasculares leve-moderados. Vasodilatación (H-E ×10).

(0.42MB).

Figura 2.

Neutrofilia dérmica intersticial: epidermis normal. Edema intenso en dermis. Infiltrado intersticial. Vasos dilatados (H-E x10).

(0.45MB).

Figura 3.

Venulitis neutrofílica. A. epidermis y dermis normal. Infiltrado inflamatorio en la pared de los vasos (H-E ×4). B. Presencia de polimorfonucleares neutrófilos y eosinófilos localizados en el interior de la pared de un vaso (H-E ×20).

(0.58MB).

Figura 4.

Predominio de polimorfonucleares intravasculares. Vasodilatación ligera-moderada con luz completamente ocupada por polimorfonucleares neutrófilos (H-E ×10).

(0.41MB).

Análisis clínico

De las historias clínicas de todos los pacientes se recogieron: edad, género, antecedentes personales, historia presente o pasada de tabaquismo, ingesta crónica de fármacos, fecha de la primera visita, tiempo de evolución de la enfermedad, frecuencia de los brotes, localización de los mismos, tipo de lesión (lesión elemental, duración de la misma, presencia o no de lesión residual tras su resolución y sintomatología), sintomatología sistémica asociada, valor de hemoglobina, recuento de leucocitos con fórmula, glucemia, transaminasas, velocidad de sedimentación globular (VSG), presencia de autoanticuerpos, alteraciones del complemento, parásitos en heces y niveles séricos de IgE. Pueden verse ejemplos de las lesiones de los pacientes incluidos en la figura 5.

Figura 5.

A. Múltiples lesiones habonosas parcialmente confluyentes con morfología circinada afectando la espalda de una mujer con urticaria aguda. B. Placas eritemato-edematosas bien delimitadas, ovaladas, algo infiltradas sin componente epidérmico.

(0.38MB).

Los datos obtenidos fueron analizados usando el paquete estadístico SPSS, en su decimoctava versión. El análisis de significación estadística se realizó con G-Stat, versión 2.0.

Respecto al objetivo principal de nuestro estudio —la existencia o no de enfermedades reumatológicas asociadas a UN— no hemos encontrado una mayor proporción de las mismas ni en el grupo de urticarias neutrofílicas ni en sus subtipos histológicos. De acuerdo con la literatura revisada las diferencias esperadas de incidencia de enfermedades reumatológicas entre UN y urticaria con infiltrado sin predominio neutrofílico se estiman al menos entre el 30 y el 50%. Con ello la potencia de nuestro estudio, realizado con un total de 84 pacientes, para encontrar diferencias no debidas al azar es de aproximadamente un 80%.

En nuestra serie un 14,6% de los pacientes con UN presentaba una enfermedad reumatológica, así como un 22,2% de las urticarias con infiltrado de predominio no neutrofílico. Por el contrario, el grupo de Kieffer et al. encontraba presencia de enfermedad reumatológica hasta en un 77,7% de sus casos. En dicho artículo se definía bajo el término dermatosis neutrofílica urticarial la presencia de lesiones eritematosas de duración inferior a 48 horas, poco pruriginosas e histológicamente caracterizadas por importante afectación neutrofílica intersticial y perivascular con neutrófilos entre los haces de colágeno, aisladamente o en fila india11. Curiosamente, aunque uno de sus criterios de exclusión era la presencia de edema, éste puede observarse en las microfotografías de su trabajo11. Tras la lectura crítica de su artículo consideramos que la entidad que nosotros hemos englobado dentro de la categoría de neutrofilia dérmica difusa sería, al menos histopatológicamente, superponible con su denominada dermatosis neutrofílica urticarial. Además, en el 59% de nuestros pacientes de la categoría de neutrofilia dérmica difusa las lesiones clínicas no eran evanescentes. Por tanto, nuestros resultados discrepan de los descritos previamente por el grupo de Kieffer et al. y refuerzan la ausencia de asociación de la UN con otras patologías, como se ha descrito inicialmente5. No obstante, nuestro estudio no es directamente comparable con el suyo, ya que nuestros criterios no excluían lesiones histopatológicamente edematosas ni requerían presencia de brotes recurrentes.

Aparte del solapamiento existente entre UN y UV, comentado previamente, las revisiones actuales de urticaria no consideran la UN como un subtipo definido2. Estos dos factores nos han obligado a definir unos criterios y unos patrones histopatológicos para clasificar las biopsias de urticaria de nuestro estudio. Por otra parte, el infiltrado inflamatorio que puede observarse en las biopsias de urticaria evidencia un proceso dinámico subyacente y así, Sabroe et al., en un estudio realizado en 22 pacientes con urticaria crónica idiopática a los que se les biopsiaba en dos ocasiones (una lesión de menos de 4 horas y otra de más 12 horas de evolución) demostraron ese dinamismo, observando un predominio de los polimorfonucleares en los vasos y en su pared en las lesiones más recientes, con una tendencia a su distribución intersticial en lesiones de mayor tiempo de evolución19. En nuestro estudio hemos identificado un grupo de pacientes con infiltrado neutrofílico en la dermis a la vez que en la pared de algunos vasos, y ese sería un dato a favor de la teoría del dinamismo del infiltrado inflamatorio en los habones8.

En nuestra serie un 57,1% de pacientes presentaba un patrón de urticaria con predominio de neutrófilos. Un 17,9% correspondía a casos de neutrofilia dérmica difusa. Winkelmann et al. encontraron únicamente un 15,8% de urticarias con predominio de neutrófilos, de ellas un 8,7% de neutrofilia dérmica difusa/intersticial8. En un 26% de los casos observaban acentuación perivascular8, que nosotros hemos encontrado en la mayoría de nuestros casos. Por otra parte, Toppe et al. observaron un patrón de predominio de neutrófilos en un 55% de las urticarias clínicamente agudas y en un 18% de las crónicas. Un 29,1% de sus biopsias mostraban presencia de neutrófilos dentro o en la pared de los vasos10. Como hemos comentado anteriormente, un estudio de Sabroe et al. sugería la dependencia de la distribución de los neutrófilos en función del tiempo de evolución de la lesión19. Aunque en nuestros casos no se conocía con exactitud la duración del habón previa a la realización de la biopsia, en nuestro centro se suelen elegir habones recientes y esto podría tener relación con la mayor incidencia de UN encontrada en nuestra serie. Además, pese a que no se tuvieron en cuenta datos clínicos en nuestros criterios de inclusión, las urticarias biopsiadas en nuestro centro eran aquellas en las que existían hallazgos clínicos sugestivos de la denominada UV y, en menor medida, casos con clínica atípica que producía dudas diagnósticas o con mala evolución con el tratamiento. Nuestro hallazgo de que son más frecuentes los casos de UN en los pacientes con urticaria aguda concuerda también con el aumento de neutrófilos encontrados en la dermis en la urticaria aguda respecto a otros tipos de urticaria descrito por Toppe et al.6.

Winkelmann et al. consideraron que la escasa leucocitoclasia, la ausencia de necrosis fibrinoide y la escasez o ausencia de extravasación hemática en los cortes histopatológicos revisados podían servir para diferenciar los casos de UN de los de vasculitis leucocitoclásica y de UV5. En función de nuestros hallazgos histológicos dicha afirmación no parece tan clara, ya que se han encontrado grados variables de daño vascular. En las biopsias de urticaria, en un porcentaje variable de hasta el 52% de los pacientes, se pueden encontrar densos infiltrados perivasculares con leucocitoclasia, y más raramente pequeños focos de necrosis fibrinoide20. En nuestros pacientes con UN solo en un 6,3% se observaba un claro daño vascular con desestructuración parietal, aunque sin necrosis fibrinoide. Con criterios de daño vascular más laxos hasta un 60,4% de nuestros pacientes con UN podrían considerarse casos de UV. Por el contrario, en las urticarias con infiltrados predominantemente no neutrofílicos no había alteraciones vasculares. Nuestro estudio sugiere que la disparidad en los datos respecto a la frecuencia de daño vascular encontrada entre las diferentes series de urticaria de la literatura podría deberse a la inclusión de un porcentaje variable de UN en las mismas.

Analíticamente la única diferencia estadísticamente significativa fue en los recuentos de leucocitos en sangre periférica, que fueron mayores en UN, hallazgo ya descrito previamente.

Las principales limitaciones de nuestro estudio, derivadas de su diseño retrospectivo, son la falta de homogeneidad en los datos clínicos, analíticos y en la duración del seguimiento clínico de los pacientes, hechos que han impedido el análisis de algunos datos. Además, teniendo en cuenta que el tipo de infiltrado inflamatorio en la urticaria es tiempo-dependiente, al tratarse de un proceso dinámico, la ausencia de información exacta y fiable acerca de las horas de evolución de los habones biopsiados no nos ha permitido estudiar las posibles diferencias de composición del infiltrado y la evolución temporal del mismo. Este hecho, unido a la falta de criterios de UN generalmente aceptados, hace que la selección de los casos de UN y de urticaria con infiltrado sin predominio neutrofílico no nos permita descartar que, en algunos casos, las diferencias encontradas puedan deberse a la realización de biopsias sobre lesiones de diferentes tiempos de evolución, por lo que la interpretación de los datos es aún más compleja.

La presencia de un infiltrado inflamatorio predominantemente neutrofílico en las biopsias de urticaria es un hecho frecuente (57,1%), especialmente en pacientes con urticaria aguda. Ninguno de los diferentes patrones histopatológicos encontrados en la UN parece asociarse en mayor proporción a enfermedad reumatológica respecto a las urticarias con infiltrados predominantemente no neutrofílicos.

La UN podría ser un patrón de reacción existente entre la urticaria con infiltrado sin predominio neutrofílico y la UV con necrosis fibrinoide, si bien la presencia frecuente de daño vascular en los pacientes con UN, así como su solapamiento con la UV, requeriría la realización de un estudio preferentemente prospectivo comparando UN y UV con la finalidad de comprobar si son o no entidades diferentes.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.