Patrón de dermatitis de cabeza y cuello en pacientes tratados con dupilumab: diagnóstico diferencial y tratamiento

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Dupilumab es un anticuerpo monoclonal dirigido frente al receptor α de la IL-4, disminuyendo la activación de células que expresan este receptor, principalmente los linfocitos Th2. La disminución de la polarización de linfocitos Th naïve a Th2 implica una disminución de la secreción de citocinas IL-4, IL-13 e IL-5, con sus consecuentes funciones. La polarización de linfocitos Th naïve será hacia Th1 y Th17, con el aumento de la secreción de sus citocinas.El bloqueo terapéutico dirigido frente a ciertas citocinas o sus receptores produce ciertas modificaciones inmunológicas. Por un lado, el beneficio fisiopatológico dirigido, aunque algunos pacientes presentarán reacciones paradójicas, como se ha publicado para otras terapias, principalmente descritas en la psoriasis.Los resultados publicados en la fase 3 de los ensayos clínicos con dupilumab no destacaron la persistencia o aparición de novo de la dermatitis de cabeza y cuello, que puede alcanzar hasta el 10% de los casos analizados en práctica clínica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">1</a>. Zhu et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">2</a> publicaron la aparición o persistencia de dermatitis facial en 14 pacientes tratados con dupilumab. Soria et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">3</a> publicaron los resultados observados en un total de 1.000 pacientes con dermatitis atópica tratados con dupilumab, donde 10 de ellos presentaron una dermatitis de cabeza y cuello de nueva aparición, frente a 32 pacientes que mostraron un agravamiento de la misma durante el tratamiento biológico. Esta situación clínica incluso llegó a ser un motivo por el que se suspendió el tratamiento en algunos pacientes.La descripción de hallazgos relacionados con este tema obliga a considerar las posibles dermatosis localizadas en la cabeza y el cuello en los pacientes tratados con dupilumab. Para ello habrá que explorar detenidamente cuáles son las peculiaridades de las lesiones en estos pacientes.En primer lugar, se propone la hipersensibilidad a Malassezia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">4</a> como principal motivo por el que estos pacientes muestran un empeoramiento de la dermatitis facial o la aparición de novo de la misma. Lesiones pitiriasiformes localizadas en el cuero cabelludo (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>), asociadas o no a lesiones faciales localizadas en áreas seborreicas, serán indicadoras de un cuadro de dermatitis seborreica. La detección de IgE específica frente a Malassezia spp. y un cultivo positivo de este hongo pueden orientar el diagnóstico. La etiopatogenia todavía no ha sido bien definida. Estudios como el de Adalsteinsson et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">5</a> proponen que los linfocitos Th2 son la principal célula del sistema inmunitario adaptativo que regula la convivencia con este hongo comensal. La respuesta terapéutica a antifúngicos orales o tópicos ha demostrado ser eficaz en estos casos.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Otra de las dermatosis que parece tener protagonismo en la dermatitis de cabeza y cuello en los pacientes tratados con dupilumab es la rosácea. El 6,4% de 94 pacientes tratados con dupilumab mostraron un cuadro de rosácea inflamatoria confirmado histológicamente con un aumento del parásito Demodex<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">6</a>. Se propone la proliferación de Demodex tras la polarización a Th1 y Th17 como origen etiopatogénico. Los episodios de flushing no parecen ser la principal manifestación clínica, a diferencia del eritema de base con pápulas inflamatorias localizadas principalmente en el área malar. El estudio histológico mostrará la presencia abundante de Demodex folliculorun, aunque quizá el estudio directo con test adhesivo puede demostrar la presencia del parásito con métodos menos invasivos. Es importante recordar el uso del dermatoscopio en esta entidad, cuyos hallazgos también han sido publicados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">7</a>. El tratamiento con ivermectina tópica o tetraciclinas por vía oral serán de elección en estos casos.La persistencia de dermatitis palpebral, o bien la aparición de novo, posiblemente sea la situación que mayor complejidad diagnóstica, y también terapéutica, nos encontremos en la práctica clínica. En este punto, será necesario descartar la presencia de una dermatitis alérgica de contacto (DAC). Los principales culpables serán las fragancias y conservantes, aunque otros, como los surfactantes (derivados del coco como el cocamidopropil betaína), son ingredientes frecuentes en cosméticos de uso capilar. Según los artículos publicados por Raffi et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">8</a> y Zhu et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">9</a>, no existe interferencias entre la realización de pruebas epicutáneas y tratamiento continuo con dupilumab. La DAC autotransportada mano-cara no debe ser olvidada, donde los acrilatos encabezan la lista de alérgenos culpables, sobre todo en mujeres.En aquellos pacientes que muestren un empeoramiento de la dermatitis de cabeza y cuello de carácter estacional, la sensibilización a neumoalérgenos puede ser otro de los motivos. La determinación de IgE específicas y la colaboración con Alergología es fundamental para confirmar esta situación. A pesar del tratamiento con antihistamínicos, estos pacientes no suelen mejorar de las lesiones cutáneas, lo que obliga a indicar recomendaciones específicas de exposición ambiental, uso de inhibidores tópicos de la calcineurina durante la época del neumoalérgeno, etc.Considerando lo comentado anteriormente, es evidente que habrá casos complejos donde no encontremos el motivo de la dermatitis de cabeza y cuello que presenta nuestro calcine urina paciente. La publicación de nuevos hallazgos y el aumento de la información al respecto ampliarán el conocimiento del tema expuesto. Sin embargo, la dermatitis de cabeza y cuello persistente o de nueva aparición en el contexto de pacientes en tratamiento con dupilumab no debería ser un motivo de suspensión del tratamiento. Las peculiaridades clínicas podrán facilitar al dermatólogo el tratamiento adyuvante adecuado para cada paciente. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se reúnen las características clínicas, las pruebas complementarias a solicitar y los tratamientos recomendados.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:2 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 454 "Ancho" => 805 "Tamanyo" => 85144 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Dermatitis pitiriasiforme de novo en cuero cabelludo en paciente tratado con dupilumab a los 2 meses de iniciar el tratamiento." ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dermatosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Clínica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Prueba complementaria \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; 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ARTÍCULO DE OPINIÓN

Patrón de dermatitis de cabeza y cuello en pacientes tratados con dupilumab: diagnóstico diferencial y tratamiento

Patterns of Head and Neck Dermatitis in Patients Treated With Dupilumab: Differential Diagnosis and Treatment

F.J. Navarro-Triviño, R. Ruiz-Villaverde

Corresponding author

fntmed@gmail.com

Autor para correspondencia.

Departamento de Eccema de Contacto e Inmunoalergia, Dermatología, Hospital Universitario San Cecilio, Granada, España

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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La dermatitis at&#243;pica es una enfermedad inflamatoria cr&#243;nica de la piel&#44; muy frecuente en la etapa infantil&#44; y cada vez m&#225;s consultada y diagnosticada en el adulto&#46; Dupilumab es un anticuerpo monoclonal dirigido frente al receptor &#945; de la IL-4&#44; disminuyendo la activaci&#243;n de c&#233;lulas que expresan este receptor&#44; principalmente los linfocitos Th2&#46; La disminuci&#243;n de la polarizaci&#243;n de linfocitos Th na&#239;ve a Th2 implica una disminuci&#243;n de la secreci&#243;n de citocinas IL-4&#44; IL-13 e IL-5&#44; con sus consecuentes funciones&#46; La polarizaci&#243;n de linfocitos Th na&#239;ve ser&#225; hacia Th1 y Th17&#44; con el aumento de la secreci&#243;n de sus citocinas&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El bloqueo terap&#233;utico dirigido frente a ciertas citocinas o sus receptores produce ciertas modificaciones inmunol&#243;gicas&#46; Por un lado&#44; el beneficio fisiopatol&#243;gico dirigido&#44; aunque algunos pacientes presentar&#225;n reacciones parad&#243;jicas&#44; como se ha publicado para otras terapias&#44; principalmente descritas en la psoriasis&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados publicados en la fase 3 de los ensayos cl&#237;nicos con dupilumab no destacaron la persistencia o aparici&#243;n de novo de la dermatitis de cabeza y cuello&#44; que puede alcanzar hasta el 10&#37; de los casos analizados en pr&#225;ctica cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Zhu et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> publicaron la aparici&#243;n o persistencia de dermatitis facial en 14 pacientes tratados con dupilumab&#46; Soria et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> publicaron los resultados observados en un total de 1&#46;000 pacientes con dermatitis at&#243;pica tratados con dupilumab&#44; donde 10 de ellos presentaron una dermatitis de cabeza y cuello de nueva aparici&#243;n&#44; frente a 32 pacientes que mostraron un agravamiento de la misma durante el tratamiento biol&#243;gico&#46; Esta situaci&#243;n cl&#237;nica incluso lleg&#243; a ser un motivo por el que se suspendi&#243; el tratamiento en algunos pacientes&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La descripci&#243;n de hallazgos relacionados con este tema obliga a considerar las posibles dermatosis localizadas en la cabeza y el cuello en los pacientes tratados con dupilumab&#46; Para ello habr&#225; que explorar detenidamente cu&#225;les son las peculiaridades de las lesiones en estos pacientes&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En primer lugar&#44; se propone la hipersensibilidad a <span class="elsevierStyleItalic">Malassezia</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> como principal motivo por el que estos pacientes muestran un empeoramiento de la dermatitis facial o la aparici&#243;n de novo de la misma&#46; Lesiones pitiriasiformes localizadas en el cuero cabelludo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#44; asociadas o no a lesiones faciales localizadas en &#225;reas seborreicas&#44; ser&#225;n indicadoras de un cuadro de dermatitis seborreica&#46; La detecci&#243;n de IgE espec&#237;fica frente a Malassezia spp&#46; y un cultivo positivo de este hongo pueden orientar el diagn&#243;stico&#46; La etiopatogenia todav&#237;a no ha sido bien definida&#46; Estudios como el de Adalsteinsson et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> proponen que los linfocitos Th2 son la principal c&#233;lula del sistema inmunitario adaptativo que regula la convivencia con este hongo comensal&#46; La respuesta terap&#233;utica a antif&#250;ngicos orales o t&#243;picos ha demostrado ser eficaz en estos casos&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra de las dermatosis que parece tener protagonismo en la dermatitis de cabeza y cuello en los pacientes tratados con dupilumab es la ros&#225;cea&#46; El 6&#44;4&#37; de 94 pacientes tratados con dupilumab mostraron un cuadro de ros&#225;cea inflamatoria confirmado histol&#243;gicamente con un aumento del par&#225;sito <span class="elsevierStyleItalic">Demodex</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Se propone la proliferaci&#243;n de <span class="elsevierStyleItalic">Demodex</span> tras la polarizaci&#243;n a Th1 y Th17 como origen etiopatog&#233;nico&#46; Los episodios de flushing no parecen ser la principal manifestaci&#243;n cl&#237;nica&#44; a diferencia del eritema de base con p&#225;pulas inflamatorias localizadas principalmente en el &#225;rea malar&#46; El estudio histol&#243;gico mostrar&#225; la presencia abundante de <span class="elsevierStyleItalic">Demodex folliculorun&#44;</span> aunque quiz&#225; el estudio directo con test adhesivo puede demostrar la presencia del par&#225;sito con m&#233;todos menos invasivos&#46; Es importante recordar el uso del dermatoscopio en esta entidad&#44; cuyos hallazgos tambi&#233;n han sido publicados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; El tratamiento con ivermectina t&#243;pica o tetraciclinas por v&#237;a oral ser&#225;n de elecci&#243;n en estos casos&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La persistencia de dermatitis palpebral&#44; o bien la aparici&#243;n de novo&#44; posiblemente sea la situaci&#243;n que mayor complejidad diagn&#243;stica&#44; y tambi&#233;n terap&#233;utica&#44; nos encontremos en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; En este punto&#44; ser&#225; necesario descartar la presencia de una dermatitis al&#233;rgica de contacto &#40;DAC&#41;&#46; Los principales culpables ser&#225;n las fragancias y conservantes&#44; aunque otros&#44; como los surfactantes &#40;derivados del coco como el cocamidopropil beta&#237;na&#41;&#44; son ingredientes frecuentes en cosm&#233;ticos de uso capilar&#46; Seg&#250;n los art&#237;culos publicados por Raffi et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a> y Zhu et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; no existe interferencias entre la realizaci&#243;n de pruebas epicut&#225;neas y tratamiento continuo con dupilumab&#46; La DAC autotransportada mano-cara no debe ser olvidada&#44; donde los acrilatos encabezan la lista de al&#233;rgenos culpables&#44; sobre todo en mujeres&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En aquellos pacientes que muestren un empeoramiento de la dermatitis de cabeza y cuello de car&#225;cter estacional&#44; la sensibilizaci&#243;n a neumoal&#233;rgenos puede ser otro de los motivos&#46; La determinaci&#243;n de IgE espec&#237;ficas y la colaboraci&#243;n con Alergolog&#237;a es fundamental para confirmar esta situaci&#243;n&#46; A pesar del tratamiento con antihistam&#237;nicos&#44; estos pacientes no suelen mejorar de las lesiones cut&#225;neas&#44; lo que obliga a indicar recomendaciones espec&#237;ficas de exposici&#243;n ambiental&#44; uso de inhibidores t&#243;picos de la calcineurina durante la &#233;poca del neumoal&#233;rgeno&#44; etc&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Considerando lo comentado anteriormente&#44; es evidente que habr&#225; casos complejos donde no encontremos el motivo de la dermatitis de cabeza y cuello que presenta nuestro calcine urina paciente&#46; La publicaci&#243;n de nuevos hallazgos y el aumento de la informaci&#243;n al respecto ampliar&#225;n el conocimiento del tema expuesto&#46; Sin embargo&#44; la dermatitis de cabeza y cuello persistente o de nueva aparici&#243;n en el contexto de pacientes en tratamiento con dupilumab no deber&#237;a ser un motivo de suspensi&#243;n del tratamiento&#46; Las peculiaridades cl&#237;nicas podr&#225;n facilitar al dermat&#243;logo el tratamiento adyuvante adecuado para cada paciente&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se re&#250;nen las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas&#44; las pruebas complementarias a solicitar y los tratamientos recomendados&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dermatosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Cl&#237;nica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Prueba complementaria&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dermatitis seborreica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lesiones pitiriasiformes &#40;escama blanquecina &#171;seca&#187;&#41; sobre eritema anaranjado en &#225;reas seborreicas y cuero cabelludo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Cultivo microbiol&#243;gicoIgE <span class="elsevierStyleItalic">Malassezia</span>Prick test <span class="elsevierStyleItalic">Malassezia</span> spp&#46;Biopsia cut&#225;nea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Antif&#250;ngicos oralesFluconazol 150 mg&#47;semana 2 dosisItraconazol 50-100 mg&#47;d&#237;a 7-14 d&#237;asAntif&#250;ngicos t&#243;picosClotrimazolFenticonazolKetoconazol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ros&#225;cea&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Flushing &#40;menos frecuente&#41;Eritema malarP&#225;pulas eritematosasP&#250;stulas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Biopsia punchEstudio in vivo con test adhesivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Ivermectina t&#243;pica 1&#37;Doxiciclina oralIsotretino&#237;na oral&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dermatitis al&#233;rgica de contacto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Eccema localizado en p&#225;rpados y l&#237;nea de implantaci&#243;n de pelo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Pruebas epicut&#225;neasSerie est&#225;ndarSerie fraganciasSerie cosm&#233;ticosCosm&#233;ticos propios&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Evitar el al&#233;rgenoCorticoides t&#243;picos de media potenciaInhibidores t&#243;picos de la calcineurina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Dermatitis aerotransportada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Eccema facial con afectaci&#243;n de &#225;reas de pliegues como los p&#225;rpados y la zona retroauricular&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">IgE espec&#237;ficas frente a neumoal&#233;rgenosPrick test espec&#237;ficos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Antihistam&#237;nicos oralesCorticoides t&#243;picos de media potenciaInhibidores t&#243;picos de la calcineurina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Article information

ISSN: 00017310
Original language: Spanish

DOI:10.1016/j.ad.2021.06.010

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2022 August	116	66	182
2022 July	98	65	163
2022 June	119	96	215
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2021 December	175	83	258
2021 November	40	63	103

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