FORO DE RESIDENTES
FR - Nuevos fármacos para el manejo del acné
RF - New Drugs for Managing Acne
F. Alamon-Reig, M.C. Bois, D. Morgado-Carrasco
Corresponding author
Servicio de Dermatología, Hospital Clínic de Barcelona, Universitat de Barcelona, Barcelona, España
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Los retinoides tópicos, el peróxido de benzoilo, diversos antibióticos y la isotretinoína son los pilares terapéuticos desde hace décadas. La aprobación reciente de un nuevo antibiótico por la <span class="elsevierStyleItalic">U. S. Food and Drug Administration</span> para las formas moderadas-severas del acné, junto con otros nuevos fármacos en desarrollo, podrían incrementar el arsenal terapéutico.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La sareciclina es un derivado de las tetraciclinas con un espectro antibiótico reducido (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>) y una probabilidad menor de generar una resistencia antibiótica. Los ensayos clínicos SC1401 (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>968) y SC1402 (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1.034) incluyeron pacientes con un acné moderado-severo, aleatorizándolos a recibir sareciclina o placebo. El principal parámetro evaluado fue el <span class="elsevierStyleItalic">Investigator's Global Assessment</span> (IGA) <span class="elsevierStyleItalic">success,</span> equivalente a la reducción de<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 puntos en el IGA y alcanzar una puntuación de 0 (sin lesiones) o 1 (con apenas lesiones) a las 12 semanas. Dicho criterio fue alcanzado por un 21,9 y un 22,6%, respectivamente, en el grupo tratado con sareciclina, frente a un 10,5 y un 15,3% en el grupo placebo (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,0001 y p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,0038). Los efectos adversos más frecuentes fueron náuseas, nasofaringitis y cefalea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. El ensayo clínico PR-10411 (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>285) comparó la efectividad de 3 dosis diferentes de sareciclina (0,75, 1,5 y 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg) frente a placebo, evaluando la reducción de las lesiones en la semana 12. Se alcanzaron unos resultados significativos en los grupos de 1,5 y 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg, con una reducción de las lesiones<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50%, sin observar una diferencia entre los 2 grupos de mayor dosificación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. Estos estudios motivaron la aprobación de sareciclina, el primer fármaco sistémico aprobado para el acné por la <span class="elsevierStyleItalic">U. S. Food and Drug Administration</span> en más de 40 años. Otra alternativa antibiótica novedosa es la minociclina 4% tópica, tetraciclina con una actividad bactericida contra el <span class="elsevierStyleItalic">Cutinebacterium acnes</span> y una absorción sistémica prácticamente nula. El ensayo aleatorizado FX2017-22 (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1.488) la comparó frente a placebo, con una reducción significativa de las lesiones inflamatorias en la semana 12 (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,0001) y una mejoría del IGA (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,0001) en el grupo intervención<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente, se ha alcanzado una mayor comprensión de la sebogénesis, la cual sería modulada por andrógenos, el sistema endocannabinoide y múltiples mediadores proinflamatorios como la histamina y los leucotrienos, lo que ha abierto nuevas líneas de investigación terapéutica. Entre los tratamientos tópicos, la clascoterona, antagonista competitivo del receptor de andrógenos, demostró una superioridad frente al placebo en 2 ensayos fase 3, evaluados mediante IGA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. La clascoterona sería el primer antiandrógeno sin una repercusión hormonal sistémica y podría ser utilizado en los hombres. El cannabidiol es un cannabinoide no psicotrópico con unas propiedades antiinflamatorias, sebostáticas y antimicrobianas que ha demostrado una tolerancia buena en estudios fase 1b. Actualmente, se está finalizando un ensayo fase 2 (fármaco BTX1503), que evalúa la efectividad del cannabidiol tópico en el acné. Entre los tratamientos sistémicos, un ensayo clínico aleatorizado (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100) mostró que la combinación de levocetirizina (antihistamínico no sedante) e isotretinoína era superior y presentaba menos efectos adversos que el tratamiento exclusivo con isotretinoína<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Se han obtenido unos resultados similares utilizando desloratadina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Los antihistamínicos modularían la sebogénesis y disminuirían los efectos adversos de los retinoides.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desarrollo de estos nuevos fármacos podría modificar el tratamiento del acné. Es fundamental conocerlos y conseguir una mayor eficacia y seguridad en el tratamiento de esta afección.</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:1 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1479691" "palabras" => array:6 [ 0 => "Acné" 1 => "Tratamiento" 2 => "Sareciclina" 3 => "Clascoterona" 4 => "Minociclina" 5 => "Cannabidiol" ] ] ] ] "multimedia" => array:1 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">C. acnes: Cutinebacterium acnes;</span> EMA: <span class="elsevierStyleItalic">European Medicines Agency;</span> FDA: <span class="elsevierStyleItalic">U. S. Food and Drug Administration;</span> IGF-1: factores de crecimiento similares a la insulina tipo 1; NF-κB: factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas; RAR: Receptor del ácido retinoico.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fármaco \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diana terapéutica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mecanismo de acción \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Vía de administración \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Efectos adversos frecuentes \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Aprobación por la FDA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Aprobación por la EMA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SareciclinaAntibiótico derivado de las tetraciclinas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">C. acnes</span> (anaerobio grampositivo) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inhibe la síntesis proteica bacteriana uniéndose a la subunidad 30S ribosomal. También presenta un efecto antiinflamatorio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg una vez al día por vía oral \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Náuseas, nasofaringitis y cefalea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí, en octubre de 2018 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">ClascoteronaAntiandrógeno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Receptor de andrógenos cutáneo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Bloquea la acción androgénica, al competir con la dihidrotestosterona por su unión al receptor, y de esa forma inhibir la transcripción de genes sensibles a andrógenos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Crema al 1% vía tópicaDos veces al día \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Eritema y prurito en sitio de aplicación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">TazarotenoRetinoide tópico de tercera generación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Receptor de retinoides cutáneo (RAR) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Regula la expresión génica, modulando la proliferación, hiperplasia y diferenciación celular, evitando así la formación del tapón hiperqueratósico en el folículo pilosebáceo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Espuma al 0,1% vía tópica una vez al día \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Irritación y sequedad cutánea en el sitio de aplicación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sí, en 2012Relanzado al mercado recientemente \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Minociclina tópicaAntibiótico (FMX101 4%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">C. acnes</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"><span class="elsevierStyleItalic">Antibiótico de amplio espectro, bactericida, inhibe la síntesis proteica del C. acnes</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Espuma al 4%, vía tópicaUna vez al día \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Irritación en sitio de aplicación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CannabidiolCannabinoide no psicotrópico (BTX 1503) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sistema endocannabinoide cutáneo (receptores CB1/CB2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Activa los receptores CB1 y CB2 epidérmicos, pudiendo aumentar la metilación del ADN de los queratinocitos, vía MAP cinasa p38, e inhibir su proliferación. También regula la producción de sebo mediante la vía TRPV4 en la glándula sebácea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Formulación líquida, vía tópicaUna a 2 veces al día \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Eritema local \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Olumacostat glasaretilAntiandrógeno (DRM01) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Antiandrógeno \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Evita la síntesis de ácidos grasos saturados, inhibiendo a la acetil coenzima A carboxilasa; e indirectamente, previene el crecimiento del <span class="elsevierStyleItalic">C. acnes</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Gel al 7,5%, vía tópicaDos veces al día \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Irritación y sequedad cutánea en el sitio de aplicación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Epigallocatechin-3-gallateCatequina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Seborregulador y antiinflamatorio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inhibe la proliferación de sebocitos y la síntesis de lípidos vía IGF-1, disminuye la inflamación al inhibir al NF-κB y al activador de la proteína 1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Solución al 1%, vía tópicaDos veces al día \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Eritema local \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2835227.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Características de los nuevos fármacos aprobados o en desarrollo para el tratamiento del acné</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:6 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0035" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Once-daily oral sarecycline 1.5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/day is effective for moderate to severe acne vulgaris: Results from two identically designed, phase 3, randomized double-blind clinical trials" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "A. 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|---|---|---|---|
| 2024 November | 68 | 24 | 92 |
| 2024 October | 470 | 143 | 613 |
| 2024 September | 494 | 127 | 621 |
| 2024 August | 560 | 153 | 713 |
| 2024 July | 482 | 127 | 609 |
| 2024 June | 510 | 120 | 630 |
| 2024 May | 464 | 123 | 587 |
| 2024 April | 422 | 112 | 534 |
| 2024 March | 509 | 139 | 648 |
| 2024 February | 623 | 119 | 742 |
| 2024 January | 679 | 98 | 777 |
| 2023 December | 528 | 76 | 604 |
| 2023 November | 589 | 99 | 688 |
| 2023 October | 545 | 102 | 647 |
| 2023 September | 412 | 75 | 487 |
| 2023 August | 459 | 71 | 530 |
| 2023 July | 522 | 86 | 608 |
| 2023 June | 454 | 75 | 529 |
| 2023 May | 524 | 144 | 668 |
| 2023 April | 474 | 102 | 576 |
| 2023 March | 432 | 83 | 515 |
| 2023 February | 304 | 114 | 418 |
| 2023 January | 216 | 102 | 318 |
| 2022 December | 255 | 100 | 355 |
| 2022 November | 257 | 122 | 379 |
| 2022 October | 266 | 140 | 406 |
| 2022 September | 202 | 85 | 287 |
| 2022 August | 224 | 105 | 329 |
| 2022 July | 219 | 103 | 322 |
| 2022 June | 220 | 86 | 306 |
| 2022 May | 247 | 98 | 345 |
| 2022 April | 216 | 99 | 315 |
| 2022 March | 203 | 150 | 353 |
| 2022 February | 257 | 138 | 395 |
| 2022 January | 154 | 71 | 225 |
| 2021 December | 93 | 50 | 143 |
| 2021 November | 102 | 58 | 160 |
| 2021 October | 158 | 92 | 250 |
| 2021 September | 139 | 94 | 233 |
| 2021 August | 136 | 80 | 216 |
| 2021 July | 10 | 30 | 40 |
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