Foro de Residentes
FR -Inmunoterapia en el carcinoma de células de Merkel
RF- Immunotherapy in Merkel Cell Carcinoma
M.F. García-Gil
, M. Ramírez-Lluch, M.A. Concellón-Doñate
Corresponding author
Servicio de Dermatología y Venereología, Hospital Clínico Universitario Lozano BlesaZaragoza, España
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Estos fármacos han abierto el campo de la inmuno-oncología en este tumor y han mostrado resultados prometedores con unas tasas de respuesta elevadas de entre 56% y 71%, y una mediana libre de progresión de nueve meses en los pacientes que no han sido tratados previamente con quimioterapia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2-4</span></a> además de una mejor tolerancia en comparación con la quimioterapia.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No obstante, estos fármacos igualmente presentan múltiples reacciones adversas; entre las más habituales se encuentran: fatiga, alteraciones analíticas, reacciones relacionadas con la perfusión o reacciones adversas de origen inmunitario, como el hipotiroidismo, la colitis, la miositis, o la diabetes mellitus insulino-dependiente, entre otras.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente, las dianas terapéuticas más estudiadas y prometedoras en el CCM se dirigen a bloquear al receptor de la molécula de muerte programada 1 (PD-1) o a su ligando (ligando de la molécula de muerte programada 1 [PD-L1]), ambos implicados en una vía de señalización que participa en los mecanismos de evasión inmune o de resistencia adaptativa tumoral.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El pembrolizumab fue el primer anticuerpo monoclonal que demostró una regresión tumoral en pacientes con CCM en un estudio multicéntrico realizado por Nghiem y col, en el que objetivaron una respuesta terapéutica tanto en tumores polimiavirus positivos como negativos, con unas tasas de respuesta del 44% y del 62%, respectivamente, y una mediana de supervivencia libre de progresión de nueve meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con respecto a avelumab, se dispone de datos de eficacia procedentes de dos ensayos clínicos; el primero de ellos evaluó la respuesta terapéutica en pacientes que habían fracasado a la quimioterapia convencional con tasas de respuesta objetivas del 33%,<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a> mientras que el segundo ensayo clínico mostró mejores resultados en pacientes que no habían recibido quimioterapia previa, con unas tasas de respuesta objetiva del 62,1%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Como consecuencia de estos resultados, avelumab consiguió su aprobación en 2017 por la <span class="elsevierStyleItalic">Food and Drug Administration</span> (FDA) y la Agencia Europea del Medicamento (EMA) para el tratamiento de primera línea del CCM metastásico.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El nivolumab es otra terapia dirigida que está en fase de evaluación en un ensayo clínico fase 1/2. Los resultados preliminares son esperanzadores tanto en pacientes que recibieron quimioterapia previa como en los que no, con unas tasas de respuesta objetiva del 63% y del 71%, respectivamente, y una mediana de respuesta de dos meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen otras dianas terapéuticas emergentes, como el bloqueo selectivo de la señal inhibitoria del antígeno citotóxico de los linfocitos T (CTLA-4) con fármacos como el ipilimumab. Con este fármaco existen ensayos clínicos en marcha tanto en adyuvancia tras la extirpación tumoral, como para la enfermedad metastásica, tanto en monoterapia como en combinación junto a inhibidores de PD-1 como el nivolumab, aunque todavía no se dispone de resultados preliminares.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente también está aumentando el interés por nuevas dianas dirigidas contra la angiogénesis tumoral, ya que el CCM expresa factores de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factores de crecimiento derivados de plaquetas y <span class="elsevierStyleSmallCaps">C</span>-kit. Pese a ello, respecto a estas vías solo disponemos de datos de series de casos con fármacos como pazopanib o cabozantinib, con los que se ha descrito una estabilización de la enfermedad metastásica entre 5 y 41 meses, y respuesta completa en un caso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusión, la inmunoterapia ha demostrado unas tasas de respuesta objetiva elevadas en pacientes inmunocompetentes; no obstante, hay pocos estudios que hayan evaluado la respuesta en pacientes inmunodeprimidos o que hayan recibido quimioterapia previa, condiciones habituales en estos pacientes. Asimismo, a pesar de los importantes avances logrados, se han comunicado distintos efectos adversos a la inmunoterapia, falta de respuesta y progresión de la enfermedad después de la respuesta inicial, por tanto creemos que se hace necesaria la identificación de nuevas estrategias terapéuticas en el CCM.</p></span>" "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:1 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1380603" "palabras" => array:6 [ 0 => "Carcinoma de células de Merkel" 1 => "Tratamiento" 2 => "Inmunoterapia" 3 => "Molécula de muerte programada 1 (PD-1)" 4 => "Ligando de la molécula de muerte programada 1 (PD-L1)" 5 => "Antígeno citotóxico de los linfocitos T (CTLA-4)" ] ] ] ] "multimedia" => array:1 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">N: número de pacientes; IV: intravenoso; SLP: supervivencia libre de progresión; R: referencia bibliográfica; RC: respuesta completa; RP: respuesta parcial; EE: enfermedad estable; PE: progresión de la enfermedad.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fármaco (Ensayo clínico) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Diana \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">N \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tasa de respuesta objetiva \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tipo de respuestaN (porcentaje) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Quimioterapia previa(N.° terapias) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mediana de seguimiento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">MedianaSLP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">R \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pembrolizumab(CITN-09) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PD1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 mg/kg IV cada 3 semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">26 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">56% (IC 95%, 35%-76%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RC 4 (16%)RP 10 (40%)EE 1 (4%)PE 9 (36%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7,6 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Avelumab(JAVELIN Merkel 200 trial A) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PD-L1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10 mg/kg IV cada 2 semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">88 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">33.0%(IC 95%, 23.3%-43.8%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RC 10 (11.4%)RP 19 (21.6%)EE 9 (10.2%)PE 32 (36.4%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SÍ(1-4) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">16,4 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2,7 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Avelumab(JAVELIN Merkel 200 trial B) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PD-L1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10 mg/kg IV cada 2 semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">29 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">62.1%(IC 95%, 42.3%-79.3%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RC 4 (13.8%)RP 14 (48.3%)EE 3 (10.3%)PE 7 (24.1%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5,1 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9,1 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Nivolumab(CheckMate 358) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">PD1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">240<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg IV cada 2 semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">71%(IC 95%, 42%–92%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RC 3 (21%)RP 7 (50%)EE 3 (21%)PE 1 (7%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5,9 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">- \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">63%(IC 95%, 25%–92%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">RC 0 (0%)RP 5 (63%)EE 1 (13%)PE 2 (25%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">SÍ(1-2) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2616685.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Datos de los principales ensayos clínicos contra PD1/PD-L1 en CCM avanzado</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:6 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Response rates and durability of chemotherapy among 62 patients with metastatic Merkel cell carcinoma" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "J.G. 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| Year/Month | Html | Total | |
|---|---|---|---|
| 2024 November | 5 | 5 | 10 |
| 2024 October | 113 | 49 | 162 |
| 2024 September | 118 | 29 | 147 |
| 2024 August | 145 | 56 | 201 |
| 2024 July | 116 | 28 | 144 |
| 2024 June | 143 | 32 | 175 |
| 2024 May | 147 | 35 | 182 |
| 2024 April | 130 | 24 | 154 |
| 2024 March | 125 | 29 | 154 |
| 2024 February | 105 | 36 | 141 |
| 2024 January | 128 | 34 | 162 |
| 2023 December | 109 | 14 | 123 |
| 2023 November | 146 | 29 | 175 |
| 2023 October | 123 | 29 | 152 |
| 2023 September | 91 | 37 | 128 |
| 2023 August | 70 | 11 | 81 |
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| 2023 June | 97 | 27 | 124 |
| 2023 May | 92 | 22 | 114 |
| 2023 April | 54 | 15 | 69 |
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| 2023 February | 66 | 25 | 91 |
| 2023 January | 69 | 17 | 86 |
| 2022 December | 61 | 35 | 96 |
| 2022 November | 100 | 57 | 157 |
| 2022 October | 108 | 50 | 158 |
| 2022 September | 69 | 42 | 111 |
| 2022 August | 82 | 56 | 138 |
| 2022 July | 69 | 50 | 119 |
| 2022 June | 68 | 34 | 102 |
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| 2022 April | 79 | 31 | 110 |
| 2022 March | 62 | 67 | 129 |
| 2022 February | 60 | 46 | 106 |
| 2022 January | 46 | 37 | 83 |
| 2021 December | 62 | 48 | 110 |
| 2021 November | 63 | 59 | 122 |
| 2021 October | 85 | 79 | 164 |
| 2021 September | 80 | 57 | 137 |
| 2021 August | 61 | 52 | 113 |
| 2021 July | 55 | 50 | 105 |
| 2021 June | 129 | 71 | 200 |
| 2021 May | 69 | 52 | 121 |
| 2021 April | 106 | 99 | 205 |
| 2021 March | 72 | 52 | 124 |
| 2021 February | 73 | 50 | 123 |
| 2021 January | 163 | 75 | 238 |
| 2020 December | 0 | 17 | 17 |
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