El FCAS o urticaria familiar por frío es el síndrome de menor agresividad de todas las criopirinopatías. Las manifestaciones clínicas se inician en el primer año de vida, y a menudo son perceptibles ya desde el periodo neonatal, siendo característica la existencia de un lapso de entre 2 y 7horas desde la exposición al frío y la aparición de la clínica, la cual suele desaparecer tras aproximadamente unas 12horas2. Las lesiones no son provocadas por el contacto con objetos fríos.

Además de la clínica cutánea descrita es característica de esta enfermedad la aparición en los brotes de fiebre, escalofríos, inyección conjuntival, sudoración, mareos, artromialgias, fatiga y cefalea. Es muy rara en este síndrome la aparición de amiloidosis secundaria, observándose solo en un 2% de los casos. De forma concomitante a los brotes se ha visto que estos pacientes presentan en sangre periférica una marcada leucocitosis.

Este síndrome, conocido también como síndrome urticaria-sordera-amiloidosis, es una entidad similar a la anterior, pero con mayor gravedad clínica en los pacientes afectos. Aunque también es habitual su aparición durante la infancia, se ha visto que los pacientes lo inician en un intervalo de edades más variable. Se han descrito múltiples factores desencadenantes, siendo los más frecuentes el calor y el frío.

NOMID es la más grave de las criopirinopatías. Los primeros síntomas suelen aparecer poco después del nacimiento. Se ha descrito que en un 70% de los pacientes las lesiones comienzan en el periodo neonatal, y casi en el 100% antes de los 6 meses de edad.

Muchos de los casos son esporádicos y la mutación en el gen NLRP3 en línea germinal solo está presente en un 55-60% de los pacientes, lo que sugiere una importante heterogeneidad genética, con una gran variedad de mutaciones somáticas3,4. Con motivo de esta gran heterogeneidad, algunos autores proponen un cribado previo a la petición de estudios genéticos cuando se sospecha una criopirinopatía, proponiendo como posibles criterios el haber presentado al menos 3 episodios recurrentes de fiebre moderada y urticaria, una edad de comienzo de la enfermedad <20 años y la presencia de niveles elevados de PCR4.

Clínica cutánea

En estos pacientes también es característica la presencia de una erupción urticariforme migratoria y no pruriginosa, destacando que a diferencia de lo que ocurre en las otras criopirinopatías las lesiones permanecen durante toda la vida y no se relacionan con desencadenantes claros, como el frío (fig. 2). La biopsia de estas lesiones muestra un infiltrado inflamatorio mixto, compuesto de linfocitos, neutrófilos y eosinófilos, con distribución perivascular superficial y profunda, junto a una hidradenitis neutrofílica ecrina5 (fig. 3).

Figura 2.

NOMID. Erupción urticarforme permanente, con carácter migratorio.

(0,15MB).

Figura 3.

NOMID. Infiltrado inflamatorio mixto perivascular superficial y profundo, asociado a un infiltrado neutrofílico en la glándula ecrina (H-E×20).

(0,58MB).

La FMF es un síndrome autoinflamatorio que se transmite de forma autosómica recesiva. Se produce por mutaciones en el gen MEFV, localizado en el cromosoma 16p13, que codifica la proteína pirina/marenostrina. Hasta el momento han sido descritas más de 200 mutaciones para el gen MEFV, siendo las mutaciones en homozigosis en M694V las que asocian una mayor gravedad de la enfermedad. Sin embargo, el diagnóstico es fundamentalmente clínico ya que, en un porcentaje de pacientes con clínica típica de FMF no se encuentra la mutación, debido probablemente a la implicación de otros factores en su desarrollo y a la posible existencia de mutaciones localizadas en otros genes.

El TNF es una citocina inflamatoria que desempeña un papel fundamental en la pirexia, la caquexia, la producción de otras citocinas, la expresión de moléculas de adhesión, la activación leucocitaria y la resistencia contra patógenos celulares. El receptor del TNF (TNFR) actúa antagonizando y regulando estas acciones del TNF circulante. TRAPS está producido por una mutación en el gen TNFR que se traduce en la disregulación e hiperfunción del TNF. Este síndrome se hereda con un patrón autosómico dominante, con presencia de mutaciones en el gen TNFRSF1A, que codifica para el receptor i del TNF (también conocido como p55 o CD120a). La gran mayoría de mutaciones identificadas, que son cambios puntuales de un nucleótido por otro en el gen TNFRSF1A, se localizan en los exones 2, 3 y 4 del gen, que codifican para los dominios extracelulares del receptor i del TNF. También se han descrito mutaciones de novo en algunos pacientes.

El HIDS se puede dividir en 2 entidades: el clásico, asociado con la mutación genética en el gen MVK y su variante, sin esta mutación genética ni evidencia bioquímica de una reducción de la actividad enzimática asociada a la misma. Estas variantes se han relacionado con mutaciones de baja penetrancia en el gen TNFRSF1A, presentando con frecuencia estos pacientes una clínica más larvada. El gen mutado en los HIDS clásicos es el de la mevalonato quinasa, localizado en el cromosoma 12q24. Aunque típicamente los niveles de IgD suelen estar elevados no siempre es así, y cuando lo están, estos no se correlacionan con la gravedad y la frecuencia de los episodios. Por tanto, dado que está descrito que los niveles de IgD pueden encontrarse dentro de la normalidad, parece que no son responsables directos de las manifestaciones del HIDS, sino que aumentan por un proceso autoinflamatorio inicial desencadenado por traumatismos, vacunas, estrés u otros.

El síndrome PLAID (deficiencia de anticuerpos asociados a PLCG2 y disregulación del sistema inmune), también conocido como urticaria atípica familiar por frío, es un cuadro de reciente descripción asociado a inmunodeficiencia, hipogammaglobulinemia y fenómenos autoinmunitarios, causado por deleciones en el gen PLCG2 (fosfolipasaC, gamma 2). Los pacientes consultan por cuadros de urticaria, eritema, ardor y granulomas tras la exposición al frío, que pueden asociarse con fiebre, infecciones sinusales y pulmonares recurrentes, asma y enfermedades autoinmunes. Entre las alteraciones en los análisis de sangre destacan el aumento de IgE, los niveles bajos de IgM, IgG, IgA y linfocitos B CD19 circulantes junto a la detección de ANA positivos.

El síndrome APLAID (deficiencia de anticuerpos asociados a PLCG2 y disregulación del sistema inmune con fenómenos autoinflamatorios) es un cuadro similar relacionado con trastornos autoinflamatorios causado por mutaciones puntuales en PLCG2, que asocia bronquiolitis, infecciones pulmonares recurrentes, celulitis, artralgias, enterocolitis, leve inmunodeficiencia sin autoanticuerpos y afectación ocular importante con erosiones, ampollas o ulceraciones corneales, hipertensión ocular y cataratas. Las alteraciones en los análisis son similares a las vistas en el PLAID, pero aquí los ANA son negativos. En el síndrome PLAID la mutación resulta en un aumento de la función y señalización de PLCC2, y en el síndrome APLAID la mutación ocasiona un umbral disminuido para la activación de PLCC2. Ambos síndromes tienen expresión cutánea muy variada, desde cuadros urticariformes inducidos por frío a erupciones vesiculopustulosas que empeoran con el calor, y que pueden ser comunes en ambas entidades. Los granulomas fijos son más frecuentes en el PLAID y las erupciones vesiculoampollosas y las placas recurrentes de celulitis estéril son más frecuentes en el APLAID. En estos cuadros el estudio histopatológico muestra un infiltrado inflamatorio denso de distribución intersticial y perivascular en la dermis, compuesto de neutrófilos, linfocitos, histiocitos y eosinófilos, con fenómenos de vasculitis leucocitoclástica con cariorrexis manifiesta. La mutación descrita en el síndrome APLAID ocasiona un aumento del calcio intracelular, que podría actuar como activador del inflamasoma NLRP3 generando IL-1 (lo que explica una respuesta parcial al tratamiento con anti-IL-1). Según las variantes mutacionales se pueden generar cuadros fenotípicos diferentes, tanto cutáneos como sistémicos, unos inducidos por el frío y otros sin estar relacionados con dicha exposición8,9.

El síndrome AISLE o síndrome autoinflamatorio con linfedema es debido a mutaciones en el gel MDFIC, que contiene el dominio inhibidor de la familia MyoD.

A este síndrome, descrito por Grandemange, se le conoce por las siglas en inglés de artritis autoinflamatoria y disqueratosis asociadas a NLRP1. Una activación constitutiva de NLRP1 conlleva un aumento de la función de la caspasa 1, y con ello un incremento de la producción de IL18.

Es típico que desde el nacimiento o en los primeros meses de vida los pacientes presenten placas eritematosas generalizadas con pústulas en la superficie, simulando una psoriasis pustulosa. Puede acompañarse de una descamación difusa ictiosiforme, y con frecuencia se respetan las palmas y las plantas. Son comunes las aftas o ulceraciones en la mucosa oral y los cambios ungueales en forma de pits o anoniquia. Las biopsias cutáneas muestran paraqueratosis con pústulas subcórneas o espongiformes de neutrófilos en la epidermis, e infiltración dérmica neutrofílica con afectación variable del folículo piloso, los vasos sanguíneos y las glándulas ecrinas, con una marcada sobreexpresión de IL-17 en técnicas inmunohistoquímicas10.

Los brotes suelen acompañarse de fiebre, conjuntivitis, infiltrados pulmonares con distrés respiratorio, episodios trombóticos y alteraciones óseas características como periostitis, osificaciones heterotópicas, fusión vertebral cervical y episodios crónicos de osteomielitis multifocal estéril. Esta última, que con frecuencia afecta las epífisis de los huesos largos, puede ocasionar retraso del crecimiento. En el análisis sanguíneo hay un aumento de reactantes de fase aguda, anemia crónica leve y leucocitosis con neutrofilia sin fiebre asociada. Si la respuesta autoinflamatoria es grave puede ocasionar fracaso multiorgánico y exitus10. Además de su relación con partos pretérmino se han descrito mutaciones que ocasionan afectación multiorgánica intraútero y muerte11.

Las lesiones cutáneas en el DITRA se inician de forma aguda como una erupción pustulosa generalizada sobre una base eritematosa12 (fig. 4), muy similar a un brote de psoriasis pustulosa generalizada (PPG), que evoluciona en brotes, con posterior descamación difusa superficial. En algunos casos se puede presentar como una psoriasis vulgar o como lesiones pustulosas de localización acral con destrucción ungueal en forma de acrodermatitis continua. Muchos de los pacientes que presentan brotes de psoriasis pustulosa generalizada, sin clínica previa de psoriasis vulgar, podrían presentar esta mutación genética del DITRA. La frecuencia de los brotes es muy variable entre pacientes, cronificándose en algunos de ellos como placas eritematosas sin pústulas12. La histopatología muestra las características típicas de la PPG con paraqueratosis, acantosis psoriasiforme y pústulas espongiformes, presentando en el infiltrado un predominio de linfocitos T CD8, CD3 y macrófagos.

Figura 4.

DITRA. Erupción pustulosa generalizada de contornos policíclicos sobre una base eritematosa, semejante a un brote de psoriasis pustuloso generalizado.

(0,23MB).

Los brotes cutáneos tienen una frecuencia variable y se asocian con fiebre elevada, malestar y astenia, sin afectación de otros órganos a nivel sistémico. Por lo general estos brotes comienzan en la infancia, pero también existen algunos casos de inicio en el adulto. Se han identificado múltiples desencadenantes como infecciones bacterianas y virales, menstruación, embarazo o fármacos, entre otros. En el DITRA es más llamativa la fiebre elevada y el mal estado general asociado, pero la afectación sistémica es menos importante que en la deficiencia del antagonista del receptor de la interleucina-1, implicando en la mayoría de los casos solo la piel. En el análisis destaca la elevación de los reactantes de fase aguda y el lactato, presentando niveles bajos de albúmina, cinc y calcio.

Es característico que se inicie en la infancia y que empeore de forma importante al llegar a la pubertad. Consiste en formas graves de acné quístico, con fenómeno de patergia y úlceras recurrentes estériles con bordes violáceos sobreelevados periféricos, muy similares a las observadas en el pioderma gangrenoso. También se ha reportado su asociación con psoriasis y rosácea15.

En ocasiones se ha descrito la aparición de fiebre, que aparece de manera no constante y sin ningún tipo de patrón y que se asocia con los episodios recurrentes de artritis erosiva estéril. Esta artritis puede ser espontánea o desencadenada tras un traumatismo menor, y aunque suele disminuir en frecuencia después de la pubertad, en ocasiones persiste en la edad adulta provocando una importante discapacidad. Otras manifestaciones clínicas menos frecuentes son la otitis recurrente, la papilomatosis faríngea, la linfadenopatía, la esplenomegalia, la trombocitopenia, la hipergammaglobulinemia, la anemia hemolítica y la pancitopenia inducida por sulfonamida.

No es típica ni característica la afectación cutánea en el síndrome de Majeed, siendo más frecuentes los cuadros pustulosos. También se han descrito dermatosis similares al síndrome de Sweet y a la psoriasis.

Cada exacerbación de la osteomielitis se acompaña de fiebre alta, dolor y tumefacción de las grandes articulaciones. Los focos de osteomielitis son más frecuentes en las clavículas, el esternón y los huesos largos, siendo más rara la afectación de los cuerpos vertebrales y la mandíbula. Esta inflamación crónica ocasiona retraso en el crecimiento, con baja estatura y contracturas en flexión, pudiendo objetivarse en las radiografías lesiones osteolíticas y zonas de esclerosis.

Es característica la presencia de múltiples pústulas faciales y lesiones pioderma gangrenoso-like17.

El cuadro cutáneo suele acompañarse de fiebre, artromialgias con miositis y elevación de los reactantes de fase aguda.

Lo más habitual es que los pacientes presenten pequeñas úlceras aftosas en escaso número en los labios o en la mucosa oral que curan sin dejar cicatriz, acompañadas de un eritema inespecífico urticariforme generalizado de intensidad variable en un pequeño porcentaje de pacientes.

Es frecuente que aparezcan faringoamigdalitis agudas de repetición con cultivos negativos y adenopatías cervicales. Pueden acompañarse además de síntomas constitucionales, dolor abdominal, cefalea, artralgias, tos, náuseas o diarrea. Al igual que los demás síndromes de fiebres periódicas presentan elevación de los reactantes de fase aguda en el brote agudo.

La manifestación cutánea más relevante es la aparición de graves úlceras orales que conducen a cicatrices deformantes y microstomía.

Los pacientes suelen presentar, además de las úlceras orales, fallo de medro, infecciones de repetición y trombocitopenia.

La clínica es muy similar a la observada en la enfermedad de Behçet de inicio pediátrico con ulceraciones orales y genitales.

Los pacientes suelen presentar como clínica acompañante fiebre, mal estado general e inflamación ocular, junto a artralgias y artritis de inicio temprano.

La clínica cutánea es heterogénea con lesiones de eritema nudoso, pústulas, úlceras necrosantes, tromboflebitis superficial y vasculitis, lesiones similares al pioderma gangrenoso o síndrome de Sweet, entre otras, presentando un fenómeno de patergia positivo. Las úlceras aftosas orales recidivantes son la primera manifestación en un elevado porcentaje de casos; suelen ser múltiples, dolorosas y curar sin dejar cicatriz en contraposición con las úlceras genitales, que sí dejan unas características cicatrices planas. Es característico encontrar en el estudio histopatológico fenómenos de vasculitis neutrofílica y/o trombosis.

La afectación ocular es la principal causa de morbilidad. La más relevante es la uveítis posterior, pero también presentan uveítis anterior e iridociclitis con hipopion. En ocasiones se acompaña de artritis y de un gran abanico de manifestaciones secundarias a la vasculitis sistémica, como trombosis arteriales y venosas, aneurismas, clínica digestiva y neurológica.